RU2721335C1 - Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола - Google Patents
Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2721335C1 RU2721335C1 RU2019133769A RU2019133769A RU2721335C1 RU 2721335 C1 RU2721335 C1 RU 2721335C1 RU 2019133769 A RU2019133769 A RU 2019133769A RU 2019133769 A RU2019133769 A RU 2019133769A RU 2721335 C1 RU2721335 C1 RU 2721335C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiadiazol
- phenylamino
- para
- meta
- chloro
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к сокристаллической форме 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола с щавелевой кислотой при молярном соотношении 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола и щавелевой кислоты равном 2:1. Имеет эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Технический результат - сокристалл 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, пригодный для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера, обладающий повышенной растворимостью. 2 пр., 6 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к новому сокристаллу 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера.
Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-
G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.
Известен 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол (1,2,4-тиадиазол),
физиологически активное соединение, принадлежащее к классу пятичленных гетероциклических соединений производных 1,2,4-тиадиазола и проявляющее биологическую активность к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы [Пат. RU 2449997 C1, РФ, 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы / Прошин, А.Н., Бачурин С.О. заявл. 15.02.2011; опубл. 10.05.2012 - 7 стр., ил.]. Производные 1,2,4-тиадиазолов обладают сильной ароматичностью циклической системы, что приводит к их высокой стабильности in vitro. У этих соединений, как правило, отсутствует токсичность для высших позвоночных, включая человека. Присоединение к тиадиазольному ядру различных функциональных групп, способных реагировать с различными рецепторами, позволяет получить физиологически активные соединения с превосходными фармакологическими свойствами. Эти вещества проявляют фунгицидную, противобактерицидную, инсектицидную, гербицидную, противовоспалительную, нейростимулирующую и антиконвульсивную активность [Li, Y.; Geng, J.; Liu, Y.; Yu, S.; Zhao, G. Thiadiazole - A promising structure in medicinal chemistry // ChemMedChem. - 2013. - T. 8. - №. 1. - C. 27-41]. Некоторые производные 1,2,4-тиадиазола обладают высокой противораковой активностью и могут быть использованы в качестве новых и эффективных препаратов для лечения онкологических заболеваний [Пат. RU2536824 C1, РФ, Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью / Прошин, А.Н., Серков, И.В., Акимов, М.Г., Фомина-Агеева, Е.В., Безуглов В.В., Бачурин, С.О. заявл. 03.12.2013; опубл. 27.12.2014 - 7 стр., ил.]. Молекулы, содержащие фармакофорный 1,2,4-тиадиазольный фрагмент, препятствуют агрегации белка бета-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются одной из причин возникновения болезни Альцгеймера [Пат. US 20090215759 A1, США, Modulators of amyloid beta / Baumann, K., Flohr, A., Goetschi, E., Jacobsen, H., Jolidon, S., Luebbers, Т. заявл. 22.02.2008; опубл. 27.08.2009 - 96 стр. , ил.].
Общей проблемой биологически активных соединений, содержащих в своем составе тиадиазольный фрагмент, является низкая растворимость в физиологических жидкостях, что приводит к плохой биодоступности и нестабильной адсорбции из желудочно-кишечного тракта при пероральном введении [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - C. 20889-20896.]. В настоящее время существует множество подходов к решению проблемы повышения скорости растворения и растворимости путем создания новых фармацевтических композиций и систем доставки. В частности, наиболее распространенными методами увеличения биодоступности данного класса соединений являются создание композиций на основе твердых дисперсий с фармацевтически приемлемыми полимерами и наполнителями, получение солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими катионами и анионами, разработка липосомальных лекарственных форм и самоэмульгирующихся композиций, а также синтез пролекарственных форм. Патентных документов, содержащих описание сокристальных форм соединений на основе 1,2,4-тиадиазола, обнаружено не было. Кроме того, литературный и патентный поиск не выявил альтернативных кристаллических форм 1 -[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и фармацевтических композиций, содержащих данное соединение в своем составе. Таким образом, ближайшим аналогом заявленного сокристалла является свободная форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола.
Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера с одновременным повышением растворимости.
Указанный технический результат достигается следующим образом:
Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1,2,4-тиадиазола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
Заявленное изобретение позволяет улучшить показатели кажущейся растворимости (максимальное измеренное в ходе эксперимента значение концентрации лекарственного вещества) в 6.0 раз по сравнению со свободной формой 1,2,4-тиадиазола. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 мин. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu Prominence LC-20AD, оборудованным светодиодным детектором (PDA) SPD-M20A и колонкой Kinetex С-18 (150 mm×4.6 мм, 5 мкм, 100 
). Элюирование целевого соединения производилось с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода - 48:52 об.% и скорости потока 1.0 мл/мин в изократическом режиме. Детектирование производного 1,2,4-тиадиазола проводилось при характеристическом значении длины волны максимума поглощения соединения (283 нм). Калибровочная зависимость площади под хроматографическим пиком соединения была получена с использованием 10 стандартных растворов различных концентраций.
Щавелевая кислота - это двухосновная предельная карбоновая кислота, ее соли содержатся в некоторых растениях, таких как щавель и ревень. Данная органическая кислота легко соединяется с кальцием и способствует его усвоению, оказывает на пищеварительный тракт бактерицидное действие, участвует в метаболизме. Как продукт обмена веществ образуется в тканях организма и вместе с щавелевой кислотой из пищи выделяется с мочой в виде оксалата кальция. При нарушении минерального обмена соли данной кислоты принимают участие в образовании камней в мочевом пузыре и почках. Щавелевая кислота отличается метаболической стойкостью и длительностью действия, обнаруживает выборочное действие на злокачественные клетки, не влияя на здоровые клетки организма. Показано, что щавелевая кислота может быть использована в производстве лечебного препарата противоопухолевого действия по отношению к злокачественным клеткам [Пат. WO 2011119126 A1, Use of lithium oxalate in production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment / Mazilnikov, G.V.; Shimanskiy, A.P.; Lykhoded, Y.A.; Melnik, S.S. заявл. 26.03.2010; опубл. 29.09.2011 - 20 стр., ил.]. Щавелевая кислота часто применяется для модификации кристаллической структуры и физико-химических свойств различных лекарственных соединений путем сокристаллизации. Показано, что сокристаллизация парацетамола с щавелевой кислотой приводит к улучшению механических и прочностных свойств лекарственной композиции при таблетировании [Karki, S.; 
Т.; Fabian, L.; Laity, P.R.; Day, G.M.; Jones, W. Improving mechanical properties of crystalline solids by cocrystal formation: new compressible forms of paracetamol //Advanced materials. - 2009. - T. 21. - №. 38-39. - C. 3905-3909]. Образование сокристалла между кофеином и щавелевой кислотой существенно увеличивает устойчивость новой кристаллической формы алкалоида к атмосферной влажности [Trask А.V.; Motherwell W.D.S.; Jones W. Pharmaceutical cocrystallization: engineering a remedy for caffeine hydration // Crystal Growth & Design. - 2005. - T. 5. - №. 3. - C. 1013-1021]. Также известны примеры использования щавелевой кислоты в качестве коформера для улучшения биодоступности и фармакологической активности лекарственных соединений [Chen, Y.; Li, L.; Yao, J.; Ma, Y.Y.; Chen, J.M.; Lu, Т.B. Improving the solubility and bioavailability of apixaban via apixaban-oxalic acid cocrystal // Crystal Growth & Design. - 2016. - T. 16. - №. 5. - C. 2923-2930; Pan, Y.; Pang, W.; Lv, J.; Wang, J.; Yang, C; Guo, W. Solid state characterization of azelnidipine-oxalic acid co-crystal and co-amorphous complexes: The effect of different azelnidipine polymorphs // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2017. - T. 138. - C. 302-315; Пат. US 8058437 B2, США, (Pyrroloquinoxalinyl) pyrazinecarbohydrazide-oxalic acid co-crystal for treatment of cancer and other diseases / Bauer, V.J.; O'neill, M.H.; Kidon, B.J.; Jansen, В.; заявитель и патентообладатель Novelix Pharmaceuticals Inc, USA; заявл. 08.04.2009; опубл. 10.02.2011 - 34 стр., ил.; Пат.US 8039475 B2, США, Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same / Connelly P.R.; Collier S.; Tauber M.; заявитель и патентообладатель Vertex Pharmaceuticals Inc, USA; заявл. 13.09.2007; опубл. 18.10.2011 - 22 стр., ил.]
Таким образом, щавелевая кислота может использоваться в составе сокристалла с 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-олом в фармацевтических целях.
Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:
• дифракция в рентгеновских лучах (РФА),
• дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
На фиг. 1 представлен типичный профиль РФА сокристалла 1,2,4-тиадиазол:щавелевая кислота (2:1).
На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА свободной формы 1,2,4-тиадиазола (1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола).
На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА щавелевой кислоты в чистом виде.
На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК сокристалла 1,2,4-тиадиазол:щавелевая кислота (2:1).
На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК 1,2,4-тиадиазола в чистом виде.
На фиг. 6 представлены кривая растворения сокристалла 1,2,4-тиадиазол : щавелевая кислота (2:1) и уровень растворимости свободной формы тиадиазола в водном буферном растворе с рН 6.8.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.
- 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол(1,2,4-тиадиазол) был синтезирован в Институте физиологически активных веществ РАН (Московская область, г. Черноголовка). Чистота соединения 98%. Степень чистоты была подтверждена методами ЯМР, ДСК и элементным анализом.
- Безводная щавелевая кислота - фирма производитель «Acros organics», lot 186432500, CAS 144-62-7, чистота 99%.
Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ»
Новый сокристалл 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1 и данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4.
Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.
Пример 1
Смесь 100.00 мг (0.352 ммоль) 1,2,4-тиадиазола и 15.86 мг (0.176 ммоль) щавелевой кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.06 мл этанола (согласно соотношению 0.5 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученные таким образом порошок представлял собой сокристалл 1,2,4-тиадиазол : щавелевая кислота (2:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.
Пример 2
Смесь 100.00 мг (0.352 ммоль) 1,2,4-тиадиазола и 15.86 мг (0.176 ммоль) щавелевой кислоты растворяли в 2 мл этанола при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор фильтровали в 2 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 1,2,4-тиадиазолщавелевая кислота (2:1), что подтверждено данными РФА и ДСК, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.
Claims (1)
- Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанол и щавелевой кислоты составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019133769A RU2721335C1 (ru) | 2019-10-22 | 2019-10-22 | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019133769A RU2721335C1 (ru) | 2019-10-22 | 2019-10-22 | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2721335C1 true RU2721335C1 (ru) | 2020-05-19 |
Family
ID=70735450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019133769A RU2721335C1 (ru) | 2019-10-22 | 2019-10-22 | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2721335C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009126743A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Novelix Pharmaceuticals, Inc. | Novel (pyrroloquinoxalinyl) pyrazinecarbohydrazide-oxalic acid co-crystal for treatment of cancer and other diseases |
| RU2449997C1 (ru) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы |
-
2019
- 2019-10-22 RU RU2019133769A patent/RU2721335C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009126743A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Novelix Pharmaceuticals, Inc. | Novel (pyrroloquinoxalinyl) pyrazinecarbohydrazide-oxalic acid co-crystal for treatment of cancer and other diseases |
| RU2449997C1 (ru) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы |
Non-Patent Citations (9)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8124603B2 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| ES2603962T3 (es) | Co-cristales de tramadol y AINE | |
| CA3056777A1 (en) | Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain | |
| JP2018531280A6 (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| JP2018531280A (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| KR20160023879A (ko) | 결정질 형태의 다사티닙 염 | |
| US20230331679A1 (en) | Naphthalene monoimide compounds and methods thereof | |
| JP6610793B2 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| RU2721335C1 (ru) | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола | |
| ES2811325T3 (es) | Sal de sodio del inhibidor del transportador de ácido úrico y de su forma cristalina | |
| Chi et al. | Sodium salts and solvate of rebamipide: Synthesis, structure, and pharmacokinetic study | |
| US11466008B2 (en) | Co-crystals of neflamapimod (VX-745) | |
| RU2712443C1 (ru) | Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола | |
| JP2021523876A (ja) | 癌治療のためのタミバロテンの新規の結晶形態 | |
| WO2017215521A1 (zh) | Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| JP2014521729A (ja) | ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用 | |
| EP3898569A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
| CN113651689B (zh) | S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法 | |
| US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US10526358B2 (en) | Crystalline forms | |
| AU2020274362B2 (en) | Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| CA2794940A1 (en) | Novel polymorphs and salts | |
| WO2007011701A1 (en) | Novel hydrochloride salts of levodopa | |
| WO2018223859A1 (zh) | 氮杂环丁烷衍生物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| EP2325172A1 (en) | Co-crystals of celecoxib and L-proline |