RU2449997C1

RU2449997C1 - 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы

Info

Publication number: RU2449997C1
Application number: RU2011105263/04A
Authority: RU
Inventors: Алексей Николаевич Прошин (RU); Алексей Николаевич Прошин; Сергей Олегович Бачурин (RU); Сергей Олегович Бачурин
Priority date: 2011-02-15
Filing date: 2011-02-15
Publication date: 2012-05-10

Abstract

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы

где R¹, R², R³ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R¹=H, тогда R²является отличным от водорода или метила. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве веществ, обладающих нейромодулирующей активностью. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:

где R¹, R², R³ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R¹=Н, тогда R² является отличным от водорода или метила.

Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), гидрокси- и алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), алкилы, охарактеризованные выше, низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), низшие алкотиогруппы (например, метилтио и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные бензил, фенилэтил и т.д.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, пиперидин, пиперазин, хинолин и т.д.

Термин "гетероаралкил" означает охарактеризованный выше гетероарил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные этилпиперазин-1-ил, этилиндол-3-ил, пропил-3-имидазол-1-ил.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "алкокси" означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).

В последнее время для создания новых медицинских препаратов используется конструирование 5-членного гетероциклического каркаса как идеального скаффолда-фармакофора, обладающего широким спектром биологической активности [Krchňák V. et al. Chem. Rev. 2002, 102, 61]. В этом аспекте тиадиазольный цикл является одной из привелигированных структур при создании библиотек новых "drug-like" соединений [Pal, M. et al. Org. Chem. 2003, 68, 6806]. В частности [1,2,4]тиадиазолы применяются в качестве основного скаффолда для препаратов различного терапевтического действия, как то: антивоспалительного [Song Y. et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5107.], противосодурожного [Akbarzadeh Т. et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769.], антигипертензивного [Tyagi М. et al. Oriental J. Chem. 2002, 18, 125], нейропротекторного [A.Gupta et al. J. Med. Chem. 2009, 44, 1100].

Особый интерес вызывают производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера [Castro, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1644.]. Также описана способность этих соединений препятствовать агрегации β-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются основными нейропатологическими характеристиками болезни Альцгеймера [Baumann K. et al. "Modulators for Amyloid beta", USPatent Application Publication 20090215759 A1].

Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по воздействию на глутамат-зависимый захват ⁴⁵Ca²⁺ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы влияют на глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.

5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены двумя способами согласно нижеприведенной схеме.

Способ А. 5-N-Монозамещенные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 (R¹=Н) были получены следующим способом. К раствору изотиоцианата (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. Образующаяся изоксазольная тиомочевина 2 по Боултону-Катрицкому in situ рециклизуется в [1,2,4]тиадиазол [Boulton A.J., Katrizky A.R., Hamid A.M. J. Chem. Soc. 1967, 2005]. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Полученный 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол 3 (0.01 М) и первичный амин (0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Согласно данным ЯМР-спектроскопии образующийся в ходе реакции имин 4 перегруппировывается в соответствующий виниламин 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5, который вводили в реакцию восстановления.

Полученный 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5 (0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.01 М). По мере прибавления боргидрида натрия и прохождения реакции осадок растворяется. По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол 6.

Способ Б. 5-N,N-Дизамещенные амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены следующим способом. К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор соответствующего вторичного амина (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Последующие реакции конденсации 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола с первичными аминами и восстановления полученного виниламина 5 проводились аналогично способу А.

Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ А).

К раствору 3-хлор-4-метилфенилизотиоцианата (9.17 г, 0.05 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (4.9 г, 0.05 М) в 50 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропанола (30 мл).

Полученный оксотиадиазол (5.62 г, 0.02 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3.12 г, 0.02 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 7.72 г (в расчете на исходный изотиоцианат 82%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=70-72°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.19 (1Н, д, J 8.6 Гц, NH), 7.33 (1Н, д, J 2.3 Гц, Н_аром), 7.26 (1Н, д, J 8.4 Гц, Н_аром), 7.10 (1Н, дд, J 2.3, 8.1 Гц, Н_аром), 5.11 (1Н, с, =СН), 3.78 (1Н, м, NCH), 2.39 (3Н, с, Ph-СН₃), 2.08 (3Н, с, =С-СН₃), 1.96 (2Н, дд, J3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.28 (6Н, с, 2 СН₃), 1.18 (6Н, с, 2 СН₃), 1.16 (1Н, уш. с, NH), 1.11 (2Н, т, J 12.3 Гц, 2СН).

{2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (4.20 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.74 г (89%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=76-78°С.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.71 (1Н, д, J 2.2 Гц, Н_аром), 7.29 (1Н, дд, J 2.2, 8.4 Гц, Н_аром), 7.17 (1Н. д, J 8.4 Гц, Н_аром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт. J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН₂), 2.31 (3Н, с, Ph-СН₃), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН₃)₂), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН₃)₂), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

Также по способу А были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

[3-(2-Бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-(3-хлор-4-фтор-фенил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=77-79°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 10,80 (1Н, уш. с, NH), 7,42 (1Н, м, NH), 7,30 (5Н, с, Н_аром), 7,17 (2Н, м, Н_аром), 3,80 (2Н, дд, J 12.2, CH₂), 3,28 (1Н, м, СН), 2,94 (2Н, дд, 14.2 Гц, СН₂), 1,21 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃).

(3-Хлор-4-фторфенил)-{3-[2-(4-метоксибензиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы, Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.21 (5Н, м, Н_аром), 6.91 (2Н, м, Н_аром), 3.84 (3Н, с, ОСН₃), 3.81 и 3.69 (2Н, д + д, J 13.0 Гц, ArCHH), 3.25 (1Н, секст, J 6.3 Гц, СН₂СНСН₃), 3.02 (1Н, дд, J 6.7, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 2.85 (1Н, дд, J 6.0, 14.4 Гц, СННСНСН₃), 1.22 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН₂СНСН ₃).

3-{1-Метил-2-[5-(3-метилтио-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этиламино}-бензонитрил.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.43 (5Н, м, Н_аром), 7.23 (2Н, м, Н_аром), 6.89 (1Н, м, Н_аром), 3.45 (1Н, м, СН₂СНСН₃), 2.95 (1Н, м, СННСНСН₃), 2.85 (1Н, м, СННСНСН₃), 2.21 (3Н, с, SCH₃), 1.23 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН₂СНСН ₃).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=108-110°С.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.90 (1Н, дд, J 2.2, 6.5 Гц, Н_аром), 7.45 (1Н, м, Н_аром), 7.20 (1Н, т, J 8.8 Гц, Н_аром), 3.50 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH₂OCH₂), 3.13 (1Н, м, NCH), 2.77 (2Н, дд, J 76.6, 14.2 Гц, СН₂), 2.65 (2Н, кв, J 5.6, Гц, NCH₂), 2.39 (2Н, т, NCH₂), 2.30 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH₂NCH₂), 1.11 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=72-74°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.37 (1Н, м, Н_аром), 7.18 (1Н, с, Н_аром), 7.10 (1Н, м, Н_аром), 3.61 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH₂OCH₂), 3.15 (1Н, м, NCH), 2.78 (2Н, дд, J 7.1, 14.4 Гц, СН₂), 2.62 (2Н, м, NCH₂), 2.33 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH₂NCH₂), 2.30 (2Н, т, NCH₂), 1.59 (2Н, м, NCH₂CH ₂CH₂N), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН₃).

{2-[5-(4-трифторметил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=126-128°С.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.68 (2Н, д, J 8.6 Гц, Н_аром), 7.44 (2Н, д, J 8.6 Гц, Н_аром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН₂), 2.31 (3Н, с, Ph-СН₃), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН₃)₂), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН₃)₂), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

[2-(5-Циклопропиламипо)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил-1-метил-этил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=75-77°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 3.28 (1Н, м, NCH), 2.84 (1Н, тт, J 3.6, 11.6 Гц, NCH), 2.68 (2Н, д, J 6.2 Гц, СН₂), 2.54 (1Н, м, NCH(CH₂)₂), 1.73 (2Н, д, J 12.3 Гц, 2СН), 1.06 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН₃)₂), 1.04 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃), 1.01 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН₃)₂), 0.80-0.50 (6Н, м, NCH(CH ₂)₂, СНН).

2-{2-[5-(4-Фтор-фениламино)-тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этанол.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=97-99°С.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.56 (2Н, дд, J 4.9, 9.1 Гц, 2Н_аром), 7.07 (2Н, т, J 8.7 Гц, 2Н_аром), 4.20 (1Н, уш с, ОН), 3.49 (2Н, т, J 5.3 Гц, CH ₂OH), 3.16 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.0, 14.0 Гц, СН₂), 2.65 (2Н, кв, J 6.0 Гц, NCH₂), 1.10 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃).

(4-Хлор-фенил)-[3-(2-метиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=92-94°С.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.56 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Н_аром), 7.20 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Н_аром), 3.04 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.2, 14.1 Гц, СН₂), 2.35 (3Н, с, NCH₃), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН₃).

4-(2-{2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этил)-фенил сульфамид.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=143-145°С.

Спектр ПМР (CD₃CN), δ, м.д.: 7.93 (1Н, дд, J 2.8, 6.7 Гц, Н_аром), 7.78 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Н_аром), 7.45 (1Н, м, Н_аром), 7.39 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Н_аром), 7.29 (1Н, т, J 8.8 Гц, Н_аром), 3.26 (1Н, м, NCH), 2.97 (1H, м, NCH), 2.85 (4H, м, NCH₂CH₂Ph), 1.15 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃).

Пример 2. [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ Б).

5-Метилизоксазолил-3-изотиоцианат 1.

К охлажденной до 0°С смеси 42.2 мл (0.55 М) тиофосгена, 92.4 г (1.1 М) бикарбоната натрия в 200 мл воды при интенсивном перемешивании в течение часа прикапывали раствор 49.05 г (0,5 М) 3-амино-5-метилизоксазола в 300 мл метиленхлорида. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивали еще 30 минут. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали. Полученное масло перегоняли, отбирая фракцию 39-41°С/1 мм рт.ст.

Выход 36.8 г (52.6%).

Спектр ПМР (CDCl₃, м.д, б): 2,50 (3Н, с, СН₃), 6,00 (1H, с, СН).

Спектр ЯМР¹³С (CDCl₃, м.д., б):172,9 (C₅), 153,1 (С₃), 145,4 (C₇), 100,1 (C₄), 13,2 (С₆). Отнесение сигналов выполнено по протонно-связанным спектрам ЯМР ¹³С.

К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (1.4 г, 0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор гексаметиленимина (0.99 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-азепана 3, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол 3 (2.39 г, 0.01 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1.70 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.86 г (78%).

Желтые кристаллы. Т.пл.=86-88°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.22 (1H, д, J 8.7 Гц, NH), 5.10 (1H, с, =СН), 3.74 (1H, м, NCH), 2.06 (3Н, с, =С-СН₃), 1.96 (2Н, дд, J 3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.88 (4H, м, CH₂NCH₂), 1.64 (8Н, м, (СН₂)₄), 1.28 (6Н, с, 2 СН₃), 1.18 (6Н, с, 2 СН₃), 1.16 (1H, уш. с, NH), 1.07 (2Н, т, J 12.2 Гц, 2СН).

Полученный {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 5 (3.91 г, 0.01 М) суспепдировали в 30 мл метанола, нагревали до 50 и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 6.

Выход: 3.32 г (85%).

Масло. Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 3.26 (1Н, м, NCH), 2.88 (1H, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН₂), 1.83 (4Н, м, CH₂NCH₂), 1.73 (2Н, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.63 (8Н, м, (СН₂)₄), 1.12 (6Н, д, J 2.3 Гц, (СН₃)₂), 1.03 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃), 1.03 (6Н, д, J 2.6 Гц, (СН₃)₂), 0.75 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.65 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН).

Также по способу Б были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

Дибензил-[3-(2-бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин. Бесцветные кристаллы. Т.пл.=103-105°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.31 (15Н, м, Н_аром), 4.67 (4Н, с, N(CH₂)₂), 3.91 и 3.79 (2H, д + д, J 13.0 Гц, ArCHH), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН₂СНСН₃), 2.97 (1H, дд, J 6.5,14.2 Гц, СННСНСН₃), 2.85 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 1.21 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН₂СНСН ₃).

Фуран-2-илметил-{1-метил-2-[5-(4-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-этил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.44 (1H, м, Н_аром), 6.58 (1H, м, Н_аром), 6.38 (1H, м, Н_аром), 4.09 (2H, м, NCH₂), 3.85 (2H, м, N(CHH)₂), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН₂СНСН₃), 3.13 (2H, м, N(CHH)₂), 2.99 (1H, дд, J 6.5, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 2.87 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 1.75 (1H, м, (СНН)₂СНСН₃), 1.66 (1H, м, СНСН₃), 1.30 (1H, м, (СНН)₂СНСН₃), 1.20 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН₂СНСН ₃), 1.00 (3Н, д, J 6.3 Гц, СНСН ₃).

Циклогексил-[1-метил-2-(5-морфолинил-4-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-этил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 3.77 (4Н, т, J 5.5, O(СН₂)₂), 3.47 (4Н, т, J 5.5, N(CH₂)₂), 3.39 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН₂СНСН₃), 2.95 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 2.81 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН₃), 2.58 (1H, м, NCH), 1.91 (2H, м, NCH(CHH)₂), 1.71 (2H, м, NCH(CHH)₂), 1.18 (6H, м, CH ₂CH ₂CH ₂), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН₂СНСН ₃).

2-[5-(Циклопропил-тиофен-2-илмстил-амино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 7.25 (1Н, дд, J 1.4, 5.5 Гц, Н_аром), 7.06 (1Н, дд, J 1.2, 3.5 Гц, Н_аром), 6.94 (1Н, дд, J 3.5, 5.1 Гц, Н_аром), 4.95 (2H, с, CH₂), 3.29 (1Н, м, NCH), 2.93 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.70 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, CH₂), 2.64 (1Н, м, NCH), 1.71 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.12 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН₃)₂), 1.05 (3Н, д, J 6.5 Гц, ССН₃), 1.03 (6H, д, J 4.0 Гц, (СН₃)₂), 0.91 (4Н, м, (СН₂)₂), 0.76 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.67 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН).

{1-Метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 3.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH₂NCH₂), 3.35 (1Н, м, NCH), 2.95 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.78 (2H, д, J 6.0, СН₂), 2.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH₂NCH₂), 2.36 (3Н, с, СН₃), 1.83 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.18 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН₃)₂), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН₃), 1.10 (6H, д, J 2.6 Гц, (СН₃)₂), 0.80 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.70 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

(2-{5-[(4-Диэтиламино-бензил)-пиридин-3-илметил-амино]-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-1-метил-этил)-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d₆), δ, м.д.: 8.42 (2H, м, 2Py-α), 7.60 (1Н, дд, J 1.9,7.9 Гц, Ру-гамма), 7.25 (1Н, дт, J 0.7, 4.7, 7.7 Гц, Ру-β), 7.04 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Н_аром), 6.56 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Н_аром), 4.67 (2H, с, NCH₂), 4.43 (2H, с, NCH₂), 3.33 (4Н, кв, CH₃CH ₂NCH ₂CH₃), 3.27 (1Н, м, NCH), 2.91 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.65 (2H, д, J 6.0 Гц, СН₂), 1.69 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.15 (6H, т, CH ₃CH₂NCH₂CH ₃), 1.12 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН₃)₂), 1.05 (3Н, д. J 6.3 Гц, ССН₃), 1.01 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН₃)₂), 0.73 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.63 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

Пример 3. Нейромодулирующая активность 5-амино-3-(2-аминопропил)-(1,2,4]тиадиазолов.

Нейромодулирующее действие новых соединений исследовалось на Р₂-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа ⁴⁵Ca²⁺ в синаптосомы. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин в концентрации 100 мкМ стимулировал захват ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы на 213±12.4% по сравнению с контролем.

Claims

1. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:

,
где R¹, R², R³ могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что, когда R¹=H, тогда R² является отличным от водорода или метила.

2. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола по п.1, обладающие нейромодулирующей активностью.