RU2536824C1 - Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью - Google Patents
Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536824C1 RU2536824C1 RU2013153426/04A RU2013153426A RU2536824C1 RU 2536824 C1 RU2536824 C1 RU 2536824C1 RU 2013153426/04 A RU2013153426/04 A RU 2013153426/04A RU 2013153426 A RU2013153426 A RU 2013153426A RU 2536824 C1 RU2536824 C1 RU 2536824C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- aminopropyl
- thiadiazole
- cells
- derivatives
- Prior art date
Links
- 0 CC1C[C@](C)(C=*C)NC(C)(C)C1 Chemical compound CC1C[C@](C)(C=*C)NC(C)(C)C1 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы (I) в виде оснований или фармакологически приемлемых солей. В формуле (I) R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, галоген, алкил, R3 означает алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил. 2 табл.
Description
Изобретение относится к области синтеза физиологически активных соединений и может найти применение при изготовлении фармакологических препаратов для лечения онкологических заболеваний.
Злокачественные новообразования устойчиво занимают второе место в структуре заболеваемости и смертности человека. Значительные усилия и средства направляются во всем мире на разработку новых подходов к терапии новообразований и поиск эффективных лекарственных средств. Однако проблема создания адекватного фармакологического инструментария для борьбы с онкологическими заболеваниями далека от своего решения. Ежегодно выходящие на рынок препараты для терапии данного заболевания оказываются либо чересчур специфичными для какого-то одного типа рака, и только на определенной стадии, либо слишком токсичными для организма пациента в целом. При этом разработке высокоэффективных препаратов препятствует высокая гетерогенность раковых структур и обилие мутаций в тех частях клетки, которые могли бы быть потенциальными мишенями терапии.
Существует два принципиально различных подхода к поиску новых противораковых агентов: синтез соединений, направленных на определенную мишень в раковых клетках, способных подавить их рост, и поиск новых цитостатических и цитотоксических агентов среди библиотек органических соединений. При втором подходе механизм антиракового действия вещества чаще всего исследуется после доказательства его эффективности в клинических исследованиях. Учитывая гетерогенность раковых клеток, новые соединения должны быть мультифункциональными, что позволит воздействовать на различные мишени, которые могут быть по-разному доступны в различных раковых клетках.
Производные тиадиазолов обладают сильной ароматичностью циклической системы, что приводит к их высокой стабильности in vitro. У этих соединений, как правило, отсутствует токсичность для высших позвоночных, включая человека. Присоединение к тиадиазольному ядру различных функциональных групп, способных реагировать с различными рецепторами, позволяет получить физиологически активные соединения с превосходными фармакологическими свойствами. Эти вещества проявляют фунгицидную, противобактерицидную, инсектицидную, гербицидную, противовоспалительную, нейростимулирующую и антиконвульсивную активность [N. Siddiqui, P. Ahuja, W. Ahsan, S.N. Pandeya, M.S. Alam // «Thiadiazoles: Progress Report on Biological Activities» Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 2009, 1(1): 19-30]. Некоторые производные 1,2,4-тиадиазола могут быть основой препаратов для борьбы с болезнью Альцгеймера, заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Gupta A., Mishra P., Pandeya S.N. et al. // Eur. J. Med. Chem. 2009. V.44. P.1100-1105]. Эти соединения обладают способностью связываться с рядом G-белоксопряженных рецепторов (опиодных, дофаминовых, аденозиновых) и могут выступать как противовоспалительные агенты [A. Castro, Т. Castano, A. Encinas. W. Porcal, С. Gil. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1644].
Авторам настоящего изобретения удалось обнаружить новые, ранее неизвестные физиологически активные свойства для производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, а именно - высокую противораковую активность.
Изобретение направлено на решение задачи расширения арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых и эффективных лекарств для лечения онкологических заболеваний.
Поставленная задача решается применением производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:
R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, галоген, алкил;
R3 означает алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил;
в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.
Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены, гидрокси- и алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.
Термин "аралкил" означает алкильную группу с концевым необязательно замещенным арильным заместителем.
Термин "гетероаралкил" означает гетероарил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные этилиндол-3-ил, пропил-3-имидазол-1-ил.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную необязательно замещенную циклическую группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода, необязательно включающую гетероатомы N и О в количестве от 1 до 2 (например, циклопропил, циклогексил, пиперазинил, морфолинил).
Синтез указанных соединений описан ранее [Прошин А.Н., Бачурин С.О. Патент РФ №2449997, "5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы", от 10.05.2012; Прошин А.Н., Серков И.В., Бачурин С.О. "Новые бинарные соединения на основе 1,2,4-тиадиазола" ДАН, 2012, 446, №1, с.48-50; Proshin A.N.; Serkov I.V.; Bachurm S.O., "5-Amino-[1,2,4]thiadiazole derivatives", WO 2012050484, Pub. 19.04.2012, EP 2628734, Pub 21.08.2013].
Способность изученных соединений оказывать цитотоксическое действие подтверждена на культурах раковых клеток крысиной глиомы С6 и человеческой остеосаркомы HOS. Во всех экспериментах указанные соединения проявляли умеренную или сильную цитостатическую активность и вызывали гибель раковых клеток в концентрациях от 2 до 100 мкМ.
Таким образом, применение производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4] тиадиазола решает задачу расширения номенклатуры веществ, обладающих способностью ингибировать раковые клетки, т.к. ранее противораковые свойства этих соединений не были известны.
Методика эксперимента
1. Культивирование клеток
Клетки глиомы С6 крысы (клеточный банк Российской коллекции клеточных культур. Институт цитологии РАН, СПб) культивировали при температуре 37°C в атмосфере 5% CO2 в среде DMEM (ПанЭко, Россия), содержавшей 10% телячьей эмбриональной сыворотки (РАА Laboratories, США), 2 мМ глутамина, 25 мМ HEPES [6], 100 ед./мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептомицина и 0.25 мкг/мл амфотерицина В (ПанЭко, Россия).
Клетки человеческой остеосаркомы HOS (клеточный банк Российской коллекции клеточных культур. Институт цитологии РАН, СПб) культивировали при температуре 37°C в атмосфере 5% CO2 в среде Игла MEM с солями Эрла (ПанЭко, Россия), содержавшей 10% телячьей эмбриональной сыворотки (РАА Laboratories, США), 2 мМ аланилглутамина, 1 мМ пирувата натрия, набор заменимых аминокислот для среды MEM (ПанЭко, Россия), 100 ед./мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептамицина и 0.25 мкг/мл амфотерицина В (ПанЭко, Россия).
Прикрепленные клетки снимали с помощью 0.25% раствора трипсина в 0.53 мМ ЭДТА с солями Хэнкса (ПанЭко, Россия). Подсчет клеток выполняли с помощью камеры Горяева.
2. Определение ингибирующей активности веществ
Для анализа цитотоксичности исследуемых веществ культуры клеток рассеивали в 96-луночные планшеты в количестве 1.25×104 клеток/см2 и растили в течение трех дней до плотности 105 клеток/см2 (половина максимальной плотности клеток). Серийные разведения испытуемых веществ в диапазоне 0.1-100 мкМ (финальная концентрация после добавления к клеткам) готовили в ДМСО и растворяли в среде культивирования, после чего добавляли к культуре клеток (три повтора для каждой концентрации) и инкубировали 18 часов. Время инкубации выбирали, исходя из критерия наибольших различий между веществами. Финальная концентрация ДМСО составила 0.5%. К контролю добавляли только ДМСО в финальной концентрации 0.5%. Отдельно был поставлен контроль без ДМСО (нет различий с контролем с 0.5% ДМСО). Для оценки жизнеспособности клеток под действием исследуемых веществ использовали МТТ-тест (оценка восстановления красителя МТТ митохондриями живых клеток) [Mosmann Т. (1983) J. Immunol. Methods, 65, 55-63.]. После удаления среды с исследуемыми веществами клетки инкубировали 1.5 ч с 0.5 мг/мл раствором МТТ (ПанЭко, Россия) в растворе Хэнкса (ПанЭко, Россия). После этого раствор удаляли, растворяли клетки в ДМСО и оценивали количество восстановленного красителя фотометрически при длинах волн 574 и 620 нм с помощью аппарата Эфос 9505 (МЗ Сапфир, Россия). Дополнительно перед проведением МТТ-теста состояние клеток оценивали микроскопически. Каждый эксперимент повторяли три раза. Кривые для вычисления LD50 строили с помощью программы GraphPad Prism 5.0, в ней же проводили дисперсионный анализ данных с применением теста Тьюкея (Tukey). Достоверными считали отличия с p<0.05.
Ниже приведены результаты определения цитотоксической активности производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола и их солей на клетках глиомы С6 крысы (табл.1) и на клетках остеосаркомы человека HOS (табл.2), которые иллюстрируют, но не исчерпывают данное изобретение.
| Таблица 1 | |||||
| Результаты определения цитотоксической активности производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола и их солей на клетках глиомы С6 крысы. | |||||
| № | R1 | R2 | R3 | HCl | LD50, мкМ |
| 1 | Cl | Cl |
 |
- | 6±5 |
| 2 | Cl | Cl |
 |
- | 94±9 |
| 3 | F | Cl |
 |
- | 11±1 |
| 4 | Br | H |
 |
- | 20±2 |
| 5 | Me | H |
 |
- | 79±9 |
| 6 | Me | Cl |
 |
- | 15.9±0.3 |
| 7 | F | Cl |
|
- | 9±11 |
| 8 | Cl | Cl |
|
- | 6±5 |
| 9 | Me | Cl |
|
HCl | 18±8 |
| 10 | Cl | Cl |
 |
2HCl | 10±4 |
| 11 | H | Cl |
|
HCl | 21±4 |
| 12 | H | Cl |
 |
- | 14±4 |
| 13 | Н | Cl |
 |
HCl | 21±8 |
| 14 | Cl | Cl |
 |
HCl | 2.9±0.6 |
| 15 | Cl | Cl | Me | - | 15.4±0.3 |
| 16 | CH(OH)Me | H |
 |
- | 14±2 |
| 17 | H | Cl |
 |
2HCl | 10±4 |
Как видно из этой таблицы, большинство соединений проявляет активность при концентрациях от 2 до 20 мкМ.
| Таблица 2 | |
| Цитотоксическая активность производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола и их солей на клетках остеосаркомы человека HOS (шифр соединений соответствует структурам в табл.1). | |
| № | LD50, мкМ |
| 1 | 20±6 |
| 7 | 51±3 |
| 8 | 26.5±0.7 |
| 10 | 28±6 |
| 17 | 20±7 |
На данной линии клеток активность соединений находилась в пределах 13-50 мкМ.
Claims (1)
- Применение в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:
,
где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, галоген, алкил;
R3 означает алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил;
в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013153426/04A RU2536824C1 (ru) | 2013-12-03 | 2013-12-03 | Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013153426/04A RU2536824C1 (ru) | 2013-12-03 | 2013-12-03 | Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2536824C1 true RU2536824C1 (ru) | 2014-12-27 |
Family
ID=53287478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013153426/04A RU2536824C1 (ru) | 2013-12-03 | 2013-12-03 | Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536824C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2114109C1 (ru) * | 1995-09-19 | 1998-06-27 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 2-амино-1,3,4-тиадиазола, проявляющие антиметастатическую активность |
| RU2449997C1 (ru) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы |
-
2013
- 2013-12-03 RU RU2013153426/04A patent/RU2536824C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2114109C1 (ru) * | 1995-09-19 | 1998-06-27 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 2-амино-1,3,4-тиадиазола, проявляющие антиметастатическую активность |
| RU2449997C1 (ru) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PROSHIN A. N., Novel binary compounds derived from 1,2,4-thiadiazole, Doklady Chemistry, 2012, 446(1), pp.171-173 . SERKOV I. V., Novel hybrid compounds based on amino derivatives of 1,2,4-thiadiazole and docosahexaenoic acid, Doklady Chemistry, 2012, 447(1), pp.238-240 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ECSP21004787A (es) | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 | |
| de Moraes Gomes et al. | New 1, 3-thiazole derivatives and their biological and ultrastructural effects on Trypanosoma cruzi | |
| Ling et al. | Novel β-carboline/hydroxamic acid hybrids targeting both histone deacetylase and DNA display high anticancer activity via regulation of the p53 signaling pathway | |
| RU2445312C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR | |
| CN103179968B (zh) | 作为癌症疗法的芳烃受体(AhR)调节剂 | |
| ES2528485T3 (es) | N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina para su uso en el tratamiento del cáncer resistente a agentes antimitóticos | |
| ES2757598T3 (es) | Compuestos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la vía mTOR | |
| EA201500266A1 (ru) | Ингибиторы репликации вирусов гриппа | |
| CA2728103C (en) | Small molecule inhibitors of n-terminus activation of the androgen receptor | |
| JP2020523282A5 (ru) | ||
| CY1124346T1 (el) | ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΧΡΩΜΑΝΙΟΥ, ΙΣΟΧΡΩΜΑΝΙΟΥ ΚΑΙ ΔΙΥΔΡΟΪΣΟΒΕΝΖΟΦΟΥΡΑΝΙΟΥ ΩΣ mGluR2-APNHTIKOI ΑΛΛΟΣΤΕΡΙΚΟΙ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΕΣ, ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ, ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΑΥΤΩΝ | |
| Gordey et al. | Synthesis and biological activities of 4-N-(anilinyl-n-[oxazolyl])-7-chloroquinolines (n= 3′ or 4′) against Plasmodium falciparum in in vitro models | |
| FR2942476A1 (fr) | Composes de type pyridocarbazole et leurs applications | |
| WO2012129452A2 (en) | Propynoic acid carbamoyl methyl-almides and pharmaceutical compositions and methods based thereon | |
| Qiu et al. | Design and synthesis of fascaplysin derivatives as inhibitors of FtsZ with potent antibacterial activity and mechanistic study | |
| RU2536824C1 (ru) | Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью | |
| US20180305330A1 (en) | Materials and method for inhibiting replication protein a and uses thereof | |
| RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2753480C1 (ru) | 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека | |
| Doležal et al. | Substituted N‑Benzylpyrazine‑2‑Carboxamides, their Synthesis, Hydro‑Lipophilic Properties and Evaluation of their Anti‑Mycobacterial, and Photosynthesis‑Inhibiting Activity | |
| JP2006348021A (ja) | 細胞周期阻害剤 | |
| Ranjith | Synthesis, characterization, and anticancer activity of benzoxazole derivatives | |
| RU2776070C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-1-ЭТОКСИ-4-[((3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКС-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ | |
| WO2019003237A1 (en) | INDOLYLKOJYL METHANE ANALOGUES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF AS INVASION INHIBITOR OF CANCER CELLS AND METASTASES | |
| TW200302091A (en) | Methods of treating sepsis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QA4A | Patent open for licensing |
Effective date: 20160405 |