ES2676884T3 - Antagonistas de TRPM8 - Google Patents

Antagonistas de TRPM8 Download PDF

Info

Publication number
ES2676884T3
ES2676884T3 ES12812229.8T ES12812229T ES2676884T3 ES 2676884 T3 ES2676884 T3 ES 2676884T3 ES 12812229 T ES12812229 T ES 12812229T ES 2676884 T3 ES2676884 T3 ES 2676884T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thiazol
carboxylate
ethyl
oxy
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12812229.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Alessio Moriconi
Gianluca Bianchini
Sandro Colagioia
Laura Brandolini
Andrea Aramini
Chiara Liberati
Silvia Bovolenta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP11194365.0A external-priority patent/EP2606888A1/en
Application filed by Dompe Farmaceutici SpA filed Critical Dompe Farmaceutici SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2676884T3 publication Critical patent/ES2676884T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X se selecciona de S u O; R1 se selecciona del grupo que consiste en: -OR5 en la que R5 se selecciona de H; alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo; -NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, Nfenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1-il)metilo, -CH2NHR9 en la que R9 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10 en la que R10 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclohexilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3; -OH; -CONH2; CN -tetrazol-5-ilo o 1-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo, -5-(alquil C1-C3)1,2,4 triazol-3-ilo, -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo, -5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; R3 se selecciona de F o H, R4 se selecciona de H, CH3, halógeno, dimetilamino, piridin-4ilo, fenilo, 2- o 4-(halo)fenilo, 2- o 4-(trifluorometil)fenilo y 2- y/o 4-halobenciloxi para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de TRPM8 seleccionada del grupo que consiste en dolor, picazón, trastornos respiratorios inducidos por frío, isquemia, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor, hiperactividad idiopática del detrusor, hiperplasia prostática benigna, ictus, neurodegeneración y trastornos psiquiátricos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Antagonistas de TRPM8
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 2-aril oxazol y tiazol que son útiles para la prevención, reducción del riesgo de, mejora y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del miembro M de la subfamilia de canales catiónicos del receptor de potencial transitorio 8 (en lo sucesivo en el presente documento TRPM8) también conocido como receptor 1 sensible al frío y al mentol (CMR-1), y en particular para la prevención, reducción del riesgo de, mejora y/o tratamiento de picazón, enfermedades del intestino irritable, trastornos respiratorios inducidos y/exacerbados por frío, isquemia, dolor, neurodegeneración, trastornos psiquiátricos, ictus y trastornos urológicos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores.
Antecedentes de la invención
Los canales del receptor de potencial transitorio (TRP) son uno de los grupos de canales iónicos más grandes y, según su homología de secuencia, se clasifican en 6 subfamilias (TRPV, TrPM; TRPA, TRPC, TRPP y TRPML). Los canales TRP son canales selectivos de cationes activados por varios estímulos físicos (tal como la temperatura, la osmolaridad y los estímulos mecánicos) y químicos. TRPM8, que se clonó en 2002, es un canal catiónico no selectivo de la familia TRP expresado en una subpoblación de nervios sensoriales somáticos en el ganglio de la raíz dorsal y los ganglios del trigémino que causa la excitación del nervio sensorial. Se activa mediante temperaturas frías suaves y compuestos sintéticos de mimetismo frío tales como mentol, eucaliptol e icilina [McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. Como muchos otros canales TRP, TRPM8 también está bloqueado por voltaje [Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44], La dependencia del voltaje de TRPM8 se caracteriza por una fuerte rectificación hacia afuera en el potencial transmembrana despolarizado y un cierre rápido y dependiente del potencial en potenciales de membrana negativos. Los agentes de enfriamiento y la aplicación de mentol desplazan la curva de activación hacia potenciales más negativos, aumentando la posibilidad de apertura del canal y potenciando las corrientes hacia dentro en los potenciales de membrana fisiológicos. Otros factores endógenos, tales como los productos de fosfolipasa A2 [Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], endocannabinoides [De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] y PIP2 [Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] también participan en la regulación del canal.
Existe una gran cantidad de evidencia directa e indirecta de un papel fundamental de la actividad del canal TRPM8 en enfermedades tales como dolor, isquemia y picazón, enfermedades del intestino irritable, trastornos respiratorios inducidos y/exacerbados por frío. Además, se ha demostrado que los canales de TRP transducen las señales reflejas que están involucradas en la vejiga hiperactiva de los pacientes con vías reflejas espinales dañadas o anormales [De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8 se activa con temperaturas entre 8 °C y 28 °C y se expresa en las neuronas nociceptivas primarias, incluyendo el urotelio vesical, ganglios de raíz dorsal, A-delta y fibras C. El agua helada intravesical o el mentol también inducen el reflejo de micción espinal mediado por fibra C en pacientes con urgencia e incontinencia urinaria [Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
Además, se sabe que TRPM8 regula las afluencias de concentración de Ca2+ en respuesta a la temperatura fría o a estímulos farmacológicos. Finalmente, en un documento reciente, se ha propuesto el papel potencial de TRPM8 en el asma inducido por frío y en la exacerbación del asma, lo que sugiere que TRPM8 también es un objetivo relevante para el manejo de estas patologías [Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
La expresión del canal en cerebro, pulmón, vejiga, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos, próstata y células inmunes proporciona una posibilidad adicional para la modulación terapéutica de la actividad de TRPM8 en una amplia gama de patologías. En particular, los trastornos o enfermedades que se ha demostrado que se ven afectados por la modulación de TRPM8 son dolor tal como dolor crónico, dolor neuropático incluyendo alodinia fría y neuropatía diabética, dolor postoperatorio, dolor osteoartrítico, dolor artrítico reumatoide, dolor por cáncer, neuralgia, neuropatías, algesia, fibromialgia, lesión nerviosa, migraña, dolores de cabeza; isquemia, neurodegeneración, ictus, trastornos psiquiátricos, incluyendo ansiedad y depresión, y picazón, enfermedades del intestino irritable, trastornos respiratorios inducidos y/o exacerbados por el frío tales como hipertensión pulmonar inducida y/o exacerbada por frío, hipertensión, asma y EPOC; trastornos urológicos tal como síndrome de la vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor (vejiga hiperactiva), incontinencia urinaria, hiperactividad del detrusor neurogénica (hiperflexia del detrusor), hiperactividad del detrusor idiopática (inestabilidad del detrusor), hiperplasia prostática benigna, trastornos del tracto urinario inferior y síntomas del tracto urinario inferior [Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr.Biol. (2006), 16, 1591-1605].
A lo largo de los últimos años, se han descrito varias clases de antagonistas de TRPM8 no peptídicos. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094, y WO 2007/080109 describen derivados de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
benciloxi como antagonistas de TRPM8 para el tratamiento de trastornos urológicos; el documento WO 2007/134107 describe compuestos que llevan fósforo como antagonistas de TRPM8 para el tratamiento de trastornos relacionados con TRPM8; el documento WO 2009/012430 describe sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades asociadas con TRPM8; el documento WO 2010/103381 describe el uso de derivados de piperidina espirocíclicos como moduladores de TRPM8 en la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con TRPM8; y, el documento WO 2010/125831 describe derivados de ácido sulfamoil benzoico como moduladores del receptor TRPM8 y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, dolorosos y urológicos. El documento US 2010/160289 describe compuestos de sulfonamida activos como inhibidores de TRPM8 y su uso en terapia.
Un área terapéutica en la que existe una necesidad particularmente alta del desarrollo de antagonistas de TRPM8 es la de trastornos relacionados con la urología. De hecho, los fármacos y medicamentos tradicionales actualmente disponibles para el tratamiento de la incontinencia urinaria y los trastornos se caracterizan por varios efectos secundarios. Por ejemplo, en este momento, la terapia del síndrome de vejiga hiperactiva se basa en el uso de fármacos, especialmente agentes anticolinérgicos que afectan a los mecanismos de control neural periférico o la contracción del músculo liso del detrusor de la vejiga. Estos fármacos inhiben los nervios parasimpáticos que ejercen un efecto espasmolítico directo sobre el músculo de la vejiga.
El resultado de esta acción es la disminución de la presión intravesicular, un aumento de la capacidad y una reducción en la frecuencia de la contracción de la vejiga. Sin embargo, el uso de agentes anticolinérgicos se asocia con efectos secundarios graves, tal como sequedad de boca, visión anormal, estreñimiento y alteraciones del SNC, que perjudican el cumplimiento general del paciente. Las insuficiencias de las terapias actuales ponen de relieve la necesidad de fármacos novedosos, eficaces y seguros con menos efectos secundarios.
Se han descrito en la técnica compuestos de 2-ariltiazol. El documento US5614520 describe compuestos de 2- ariltiazol como agentes terapéuticos para el tratamiento de hiperuricemia por gota y enfermedades asociadas con la producción de IL-1. Francis et al, J. Med Chem. Vol 34 (7) páginas 2158-2165 describen inhibidores de derivados de
2-ariltiazol de lipoxigenasa. Los documentos US 4153607, EP1321463, Ronkins et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 20(9), páginas 2828-2831, Ilyin et al, Tetrahedron Letters, Vol 47(15), páginas 2649-2653 y Hertzog et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol 16(189), páginas 4723-4727 describen compuestos de
2-aril tiazol y oxazol y su uso para aplicaciones no médicas.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas de TRPM8 con alta selectividad para este receptor específico y un perfil farmacocinético adecuado para su uso en terapia.
Los presentes inventores han encontrado ahora una clase de compuestos de 2-aril oxazol y tiazol que actúan como antagonistas selectivos del miembro M 8 de la subfamilia del canal catiónico del receptor de potencial transitorio (en lo sucesivo en el presente documento denominado TRPM8) y que satisfacen los deseos anteriores.
Estos compuestos son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con la actividad de TRPM8.
Descripción detallada de las figuras
La figura 1 muestra una representación gráfica de una disposición de placas de dilución de compuestos de 384 pocillos usada para la evaluación biológica de los compuestos de la invención como se describe en el Ejemplo 119, en la que: en la Columna 1, los pocillos contienen tampón de ensayo más DMSO al 0,5 %; en la Columna 2: los pocillos alternan el control de la señal máxima en la primera inyección (agente de enfriamiento 10 a 100 pM, correspondiente a EC100) y control de señal mínima en la primera inyección (tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %); en las columnas 3-22: los pocillos contienen tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 % y a cada uno de estos pocillos se le añade un compuesto a ensayar, a concentraciones 3x; en la Columna 23: los pocillos alternan el control de señal máxima en la segunda inyección (Tampón de Ensayo) y el control de señal mínima en la segunda inyección (Capsazepina a 50 mm, correspondiente a IC100); en la Columna 24: los pocillos contienen capsazepina en 8 concentraciones diferentes por duplicado como se indica en el Ejemplo 119.
La figura 2 muestra una representación gráfica de la disposición de placas de activador de 384 pocillos utilizada para la evaluación biológica de los compuestos de la invención como se describe en el Ejemplo 119 en donde los pocillos de la Columna 1 contienen el agente de enfriamiento 10 a 8 concentraciones dosis-respuesta por duplicado a diferentes concentraciones que se indica en el Ejemplo 119; en las Columnas, 2-24, los pocillos contienen el agente de enfriamiento 10 a ECs0 (concentraciones 3x, siendo la más alta final de 20 pM).
La figura 3 muestra un gráfico con una respuesta cinética típica obtenida en el ensayo descrito en el Ejemplo 119(b) para los compuestos de la Tabla 1. La señal expresada como Unidades de Luz Relativa (eje y) se indica frente al tiempo (s (eje x) después de la inyección de una cantidad definida de control/los compuestos de ensayo. CA se refiere a la fase de Adición de compuesto, mientras que TA a la Fase de activación objetivo realizada en presencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
del agonista, para aumentar el control de la señal MÁX, seguido de la inyección de un inhibidor de referencia para la abolición completa de la señal y el registro del control de señal MÍN.
La figura 4 muestra el valor del Efecto máximo posible, medido como se describe en el Ejemplo 120(b), observado después de 2 horas desde el tratamiento con Control (1), Compuesto 10 (2) o Compuesto 45 (3).
Descripción detallada de la invención
Un primer objeto de la presente invención son compuestos de fórmula (I):
imagen1
en la que
X se selecciona de S u O;
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
-OR5 en la que R5 se selecciona de H; alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo; y
-NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1-il)metilo, -CH2NHR9 en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10 en la que
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3; -OH; -CONH2; CN; -tetrazol-5-ilo, 1-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo, 2-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo, 5-(alquil CrC3)1,2,4 triazol-3-ilo, 5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo, 5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
R3 se selecciona de F o H,
R4 se selecciona de H; CH3; halógeno; dimetilamino; piridin-4ilo; fenilo; 2- o 4-(halo)fenilo; 2- o 4-(trifluorometil)fenilo; 2- y/o 4-halobenciloxi para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de TRPM8 seleccionada del grupo que consiste en dolor, picazón, trastornos respiratorios inducidos por frío, isquemia, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor, hiperactividad idiopática del detrusor, hiperplasia prostática benigna, ictus, neurodegeneración y trastornos psiquiátricos.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, dicha enfermedad se selecciona de dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor osteoartrítico, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, fibromialgia, neuropatías, fibromialgia, algesia, lesión nerviosa, migraña, cefalea, picazón, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor, hiperactividad idiopática del detrusor, hiperplasia prostática benigna, ansiedad, depresión e hipertensión pulmonar inducida por frío, EPOC y asma.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, en dichos compuestos de fórmula I, R5 puede seleccionarse de H, alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (cloro)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (metoxi)metilo, propanoílo y CH2CH2NHR6 en la que R6 es como anteriormente. Se prefieren particularmente entre estos compuestos aquellos en los que R5 se selecciona de H, metilo, isobutilo, trifluorometanosulfonilo, bencilo, 4- (trifluorometil)bencilo, (cloro)bencilo, 4-(trifluorometiI)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, 2-isopropil-5- metilciclohexiloxiacetoilo, (metoxi)metilo, propanoílo y CH2CH2NHR6 en la que R6 es como anteriormente. De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, también junto con cualquier realización anterior, en dichos compuestos de fórmula I, R7 puede seleccionarse de H, terc-butoxicarbonilo, acetilo, 4-(trifluorometil)benzoílo, N-fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1-il)metilo, -CH2NHRg en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclopentilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, también junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en dichos compuestos de fórmula I, R10 puede seleccionarse de H, alquilo C1-C3 y 2- isopropN-5-cidohexilo.
De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, también junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en dichos compuestos de fórmula I, R4 puede seleccionarse de H, CH3, F, CI, dimetilamino, preferiblemente en posición para, piridin-4ilo, fenilo, 2-F-fenilo, 2-trifluorometilfenilo y 2- o 4-halobenciloxi, en donde dicho halo es preferiblemente F o Ci.
Un segundo objeto de la presente invención son compuestos de fórmula I, en la que X se selecciona de S u O;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
-OR5 en la que R5 se selecciona de trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, alcoxi (C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y -CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo
-NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminocarbonilo, CH2R8, en la que
R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, -CH2NHR9 en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10 en la que
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, -OH; -CONH2; CN; tetrazol-5-ilo o 1 -(alquil CrC3)tetrazol-5-ilo; 2-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo; 5-(alquil C1-C3)1,2,4 triazol-3-ilo; -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo; -5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
R3 se selecciona de F o H,
R4 se selecciona de H; CH3; halógeno; dimetilamino; piridin-4ilo; fenilo; 2- o 4-(halo)fenilo; 2- o 4-(trifluorometil)fenilo;
2- y/o 4-halobenciloxi; para su uso como un medicamento.
Un tercer objeto de la presente invención son compuestos de fórmula I, en la que X se selecciona de S u O;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
-OR5 en la que R5 se selecciona de H, alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y -CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo
-NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminocarbonilo, CH2R8, en la que
R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, -CH2NHR9 en la que R9 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10, en la que
R10 se selecciona de ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3,
-OH;
CN;
tetrazol-5-ilo o 1 -(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo;
2-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo; 5-(alquil C1-C3)1,2,4 triazol-3-ilo; -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo; -5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
R3 se selecciona de F o H,
R4 se selecciona de H; CH3; halógeno; dimetilamino; piridin-4ilo; fenilo; 2- o 4-(halo)fenilo; 2- o 4-(trifluorometil)fenilo; 2- y/o 4-halobenciloxi; para su uso como un medicamento.
Se prefieren particularmente entre los compuestos de la invención también los compuestos de fórmula I en la que R3 es H. De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, también junto con cualquier realización anterior, en dichos compuestos de fórmula I cuando R3 es F, R3 está en la posición orto del anillo aromático, y R4 es F en la posición para del anillo aromático, y cuando R3 es H, R4 está en la posición para o meta en el anillo aromático. De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, los compuestos de fórmula I se seleccionan de:
ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 4)
4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto n. ° 5) 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto n. ° 6) 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 7)
2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 9)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 10) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 11) 4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 12) 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 13) 2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 14) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 22) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 23) 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 24) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 27) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 28) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 31) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 36) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 38) 4-(2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 39)
4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 40)
4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 41)
2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 42)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 43)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 44)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 45)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 46)
ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 47)
ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 48)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 49)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 50)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 51)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 52)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 53)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 54)
ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 55)
ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 56)
ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 57)
ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 58)
ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 59)
ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 60)
ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 61)
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 62)
clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 63)
4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 64)
2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 65)
2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 66)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 67)
2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 68)
2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 69)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 70)
4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 71)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 72)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 73)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(4-dorofenil)-4-{[2-(cidopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 74) 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 75) 4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 76) 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 77) 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 78) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 79) ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 80) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 81) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 82) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 83) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 84) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 85) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 86) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 87) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 88)
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 90) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 91) ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 92) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (compuesto n. ° 93) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (compuesto n. ° 94) 2-(4-clorofenil)-5-(lH-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 95) 2-(4-clorofenil)-5-(l-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 100)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 101)
3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 102) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 104)
4- hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 105) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 106) 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 107) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 109) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 111) ácido 4-[(4-dorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 112)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 114)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (compuesto n. ° 115)
3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 118).
Un cuarto objeto de la presente invención son los siguientes compuestos para su uso como medicamentos:
ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 4)
4- hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto n. ° 5) 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto n. ° 6) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 10) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 11) 4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 12) 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 13) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 22)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 23) 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 24) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 36) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 38)
4-(2-((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil) -1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (compuesto n. ° 39)
4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 40) 4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 41) 2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 42) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 43) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 44) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 45) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 46) ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 47) ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 48) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 49) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 50) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 51) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 52) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 53) ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 54) ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 55) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 56) ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 57) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 58) ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 59) ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 60) ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 61) 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 62) clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 63) 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 64) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 65) 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 66) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 67) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 68) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 69) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 70) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 71) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 72) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 73) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(ciclopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 74) 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 75) 4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 76) 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 77) 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 78) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 79) ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 80) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 81) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 82) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metil fenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 83) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 84) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 85) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 86) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 87) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 88)
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 90)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(4-dorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 91) ácido 2-(4-dorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 92) 2-(4-dorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (compuesto n. ° 93) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (compuesto n. ° 94) 2-(4-clorofenil)-5-(lH-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 95) 2-(4-clorofenil)-5-(l-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 100)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 101)
3- {4-[(4-dorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 102) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 104)
4- hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 105) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 106) 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 107) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 109) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 111) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 112)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 114)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (compuesto n. ° 115)
3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 118).
De acuerdo con un quinto objeto de la invención, los compuestos de fórmula I se seleccionan de:
ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 4) 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto n. ° 6) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 10) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 11)
4- hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 12) 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 13) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 22) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 23) 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 24) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 36) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 38) 4-(2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 39)
4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 40) 4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 41) 2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 42)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ácido 4-[(4-dorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 43)
ácido 4-[(4-dorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 44)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 45)
ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 46)
ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 47)
ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 48)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 49)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 50)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 51)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 52)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 53)
ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 54)
ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 55)
ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 56)
ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 57)
ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 58)
ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 59)
ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 60)
ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 61)
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 62)
clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 63)
4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 64)
2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 65)
2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 66)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 67)
2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 68)
2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 69)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 70)
4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 71)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 72)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 73)
2-(4-clorofenil)-4-{[2-(ciclopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 74)
2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 75)
4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 76)
4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 77)
2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 78)
ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 79)
ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 80)
ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 81)
4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 82)
4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 83)
4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 84)
4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 85)
4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 86)
4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 87)
4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (compuesto n. ° 88)
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (compuesto n. ° 90) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 91) ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 92) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (compuesto n. ° 93) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (compuesto n. ° 94) 2-(4-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 95) 2-(4-clorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 100)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 101)
3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 102) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 104) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 106)
4- hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 107) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 109)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-[(4-dorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 111) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 112) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (compuesto n. ° 114)
2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (compuesto n. ° 115)
3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (compuesto n. ° 116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto n. ° 117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 118).
Como se describirá en detalle en el Ejemplo 119, los presentes inventores han encontrado que los compuestos 1118 anteriores son antagonistas potentes de TRPM8.
En detalle, todos los compuestos anteriores se han probado en un ensayo basado en células de cribado de alto rendimiento (HTS) para el TRPM8 humano y han mostrado una actividad antagonista con una IC50 por debajo de 30 |jM. Los compuestos 10, 45 y 118 también se han probado en un ensayo de afluencia de calcio, que ha confirmado la actividad antagonista de los compuestos probados.
Para obtener la confirmación de los datos obtenidos in vitro, los compuestos 10, 45 y 118 también se han ensayado en dos modelos in vivo.
En detalle, como se describirá en el Ejemplo 120 y 121, los compuestos 10 y 45 se han ensayado en un modelo de vejiga isovolumétrica, un modelo animal para la evaluación de fármacos activos sobre el dolor inducido por contracciones de la vejiga, y los compuestos 10, 45 y 118 en una lesión por constricción crónica del nervio ciático (CCI), un modelo animal de dolor neuropático.
En el primer modelo, los compuestos mostraron una eficacia significativa para inhibir las contracciones rítmicas de la vejiga y la frecuencia de micción. Además, ninguno de los compuestos modificó la amplitud de la micción (AM) en comparación con los valores iniciales, lo que sugiere que son selectivos para el brazo aferente del reflejo miccional sin efecto sobre la vía eferente.
En el segundo modelo, los compuestos ensayados mostraron una actividad antialodínica significativa tanto en alodinia mecánica como fría.
Como se demostrará en el Ejemplo 122, los compuestos de la invención muestran una alta selectividad para TRPM8 y, por lo tanto, carecen de efectos secundarios debido a la interferencia con otros canales iónicos y GPCR. De hecho, se ha demostrado que tanto 10, 45 como 118 son selectivos en una amplia gama de canales de iones y GPCR.
Además, como se muestra en el Ejemplo 123, los compuestos de la invención tienen un perfil farmacocinético óptimo.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para ser utilizados en terapia.
Por consiguiente, se describen en la presente solicitud los compuestos anteriores para su uso como medicamentos.
También se describen los compuestos anteriores para su uso en la prevención, reducción del riesgo de, mejora y/o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de TRPM8.
De acuerdo con la presente solicitud, por "enfermedad que está asociada con la actividad de TRPM8" se entiende preferiblemente una enfermedad seleccionada de dolor, picazón, enfermedades del intestino irritable, trastornos respiratorios inducidos y/exacerbados por frío, isquemia, neurodegeneración, ictus, trastornos urológicos, y trastornos psiquiátricos. Preferiblemente, dicho dolor se selecciona de dolor crónico, dolor por cáncer, dolor neuropático, que se supone que incluye alodinia fría y neuropatía diabética, dolor postoperatorio, dolor osteoartrítico, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, fibromialgia, algesia, lesión nerviosa, migraña, cefaleas.
Preferiblemente, dicho trastorno respiratorio inducido y/o exacerbado por frío se selecciona de hipertensión pulmonar inducida y/o exacerbada por frío, EPOC y asma.
Preferiblemente, dichos trastornos urológicos se seleccionan de síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor (también conocida como vejiga hiperactiva), incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor (también conocida como hiperflexia del detrusor), hiperactividad idiopática del detrusor (también conocida como inestabilidad del detrusor), hiperplasia prostática benigna, trastornos del tracto urinario inferior y síntomas del tracto urinario inferior.
Preferiblemente, dichos trastornos psiquiátricos se seleccionan de ansiedad y depresión.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Un sexto objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden el al menos uno de dichos compuestos de fórmula I anteriores junto con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización preferida, dicha composición farmacéutica es para la prevención, reducción del riesgo de, mejora y/o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de TRPM8.
De acuerdo con una realización, dicha composición farmacéutica contiene al menos uno de los compuestos anteriores de fórmula I como único principio(s) activo(s). De acuerdo con una realización alternativa, dicha composición farmacéutica contiene al menos uno de los compuestos anteriores de fórmula I junto con al menos otro principio activo.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, también junto con las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas pueden ser para administración intravesical, intravenosa, tópica u oral.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) se formulan convenientemente en composiciones farmacéuticas usando técnicas y excipientes convencionales tales como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, Nueva York, 18a ed., 1990.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como principios activos únicos o junto con otros compuestos terapéuticamente activos.
La administración de los compuestos de la invención puede realizarse mediante instilación intravesical, mediante inyección intravenosa, como un bolo, en preparaciones dermatológicas (cremas, lociones, aerosoles y ungüentos), por inhalación, así como por vía oral en forma de cápsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberación controlada y similares.
La dosis diaria promedio depende de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad, la afección, la edad, el sexo y el peso del paciente. La dosis variará generalmente de 1 a 1500 mg de compuestos de fórmula (I) al día, opcionalmente dividida en múltiples administraciones.
La presente invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos que no se interpretan como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
Síntesis de compuestos preferidos
Los compuestos enumerados en la Tabla IV se han sintetizado siguiendo los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos.
Materiales y métodos
Todos los reactivos se adquirieron en Sigma-Aldrich, Fluorochem y Alfa Aesar y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un instrumento Bruker Avance3 de 400 MHz. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) en relación con el patrón interno. Las abreviaturas se usan de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, a = ancho. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en hercios (Hz). Los espectros analíticos de HPLC-MS se registraron en un Thermo Finnigan Surveyor acoplado con un aparato Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS y equipado con una columna de fase inversa Phenomenex Gemini C18 (10 pM, 4,6 mm x 150 mm). La mezcla de eluyente consistió en tampón de formiato de amonio 10 mM (pH 4,2)/ácido fórmico y acetonitrilo usado de acuerdo con el gradiente de 90:10 a 10:90 a un caudal de 0,200 ml/min. Todos los experimentos con MS se realizaron usando ionización por electronebulización (ESI) en modo de ión positivo.
Todas las reacciones se controlaron mediante cromatografía de capa fina (TLC) realizada sobre placas de gel de sílice Grace Resolv Davisil de 250 pm de espesor, 60 F254, visualizadas mediante UV (254 nm) o tinciones tales como KMnO4, p-anisaldehído y molibdato de amonio cérico (CAM). Las purificaciones cromatográficas se realizaron en columnas de gel de sílice con sílice Grace Resolv Davisil 60. Todas las soluciones orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro o MgSO4 y se concentraron en un evaporador rotatorio. Todos los compuestos usados para ensayos biológicos tienen al menos un 98 % de pureza en base a los resultados analíticos de HPLC monitorizados con longitudes de onda de 220 y 254 nm, a menos que se indique otra cosa.
Procedimiento general A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 8 (0,5 g, 1,8 mmol) (preparado de acuerdo con el Procedimiento general B, véase a continuación) en dioxano (3 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (37 %) (0,3 ml). La mezcla se irradió por microondas (250 W, 150 °C) durante 10 min, después de lo cual el disolvente se eliminó al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC para producir el ácido (0,34 g, 74 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (CD3OD) 8 (ppm): 8,01 (d, 2H, J = 8,6), 7,50 (d, 2H, J = 8,6).
Ejemplo 2
Síntesis de ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (2)
Siguiendo el procedimiento A y partiendo de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9 (0,25 g, 0,94 mmol) (preparado de acuerdo con el Procedimiento general B, véase a continuación), el compuesto 2 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco tras la purificación por HPLC (154 mg, 70 %). 1H RMN (Acetona-cfe) 8 (ppm): 7,94 (d, 2H, J = 7,0), 7,33 (d, 2H, J = 7,0), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 3
Síntesis de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (3)
Siguiendo el procedimiento general A y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 10 (0,2 g, 0,738 mmol) (preparado de acuerdo con el Procedimiento general B, véase a continuación), el compuesto 3 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco tras la purificación por HPLC (120 mg, 68 %). 1H RMN (CD3OD) 8 (ppm): 13,29 (s a, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,71-7,46 (m, 2H).
Ejemplo 4
Síntesis de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (4)
Siguiendo el procedimiento general A y partiendo de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 11 (123 mg, 0,46 mmol) (preparado de acuerdo con el Procedimiento general B, véase a continuación), el compuesto 4 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo tras la purificación por HPLC (78 mg, 71 %). 1H RMN (DMSO-dg) 8 (ppm): 7,93 (d, 2H, J = 7,2), 7,59 (d, 2H, J = 7,1), 2,62 (s, 3H).
Procedimiento general B
Ejemplo 5
Síntesis de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (5)
Se disolvieron bencenocarbotioamida (0,29 g, 2,09 mmol) y 2-cloromalonato de dimetilo (447 pl, 3,5 mmol) en dioxano (50 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante una noche, después de lo cual el disolvente se eliminó al vacío. 5 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (345 mg, 70 %). 1H RMN (dmso-dg) 8 (ppm): 12,3 (s a, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,557,53 (m, 3H), 3,75 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 236,53 (M+1).
Ejemplo 6
Síntesis de 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (6)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 2,4-difluorobencenocarbotioamida disponible en el mercado (80 mg, 0,46 mmol) y 2-cloromalonato de dimetilo (0,75 ml, 5,86 mmol), 6 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (85 mg, 68 %). 1H RMN (CDCl3, TMS) 8 (ppm): 8,41-8,34 (m, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 3,94 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 272,69 (M+1).
Ejemplo 7
Síntesis de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (7)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de bencenocarbotioamida disponible en el mercado (0,2 g, 1,45 mmol) y cloropropanodioato de dietilo (0,3 ml, 1,82 mmol), 7 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (253 mg, 70 %). 1H RMN (dmso-dg) 8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(ppm): 12,3 (s a, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,43 (c, 2H, J = 7,03), 1,42 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 250,53 (M+1); 222,42 (M-28).
Ejemplo 8
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (8)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-clorobencenocarbotioamida disponible en el mercado (2,04 g, 11,93 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 8 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2,42 g, 71 %) por trituración en acetonitrilo. 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm) 9,96 (s a, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,6), 7,45 (d, 2H, J = 8,6), 4,43 (c, 2H, J = 7,0), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 298,36 (M-28+41), 285,42 (M+1), 257,64 (M-28).
Ejemplo 9
Síntesis de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (9)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-metilbencenocarbotioamida disponible en el mercado (123 mg, 0,81 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 9 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (146 mg, 68 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 9,94 (s a, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,1), 7,26 (d, 2H, J = 8,1), 4,62 (c, 2H, J = 7,0), 2,41 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 264,30 (M+1).
Ejemplo 10
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (10)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 3-fluorobencenocarbotioamida disponible en el mercado (223 mg, 1,44 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 10 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (250 mg, 65 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 9,93 (s a), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,40 (c, 2H, J = 7,5),1,40 (t, 3H, J = 7,5); MS (ES1+) m/z: 240,13 (M-27), 282,66 (M-27+41).
Ejemplo 11
Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (11) Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-fluorobencenocarbotioamida disponible en el mercado (243 mg, 1,57 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 11 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (280 mg, 67 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 9,94 (s, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 4,39 (c, 2H, J = 7,0), 1,40 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 240,23 (M- 27).
Ejemplo 12
Síntesis de 4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (12)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de piridin-4-carbotioamida disponible en el mercado (217 mg, 1,57 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 12 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (275 mg, 70 %). 1H RMN (MeOD-d4) 8 (ppm): 9,91 (s a, 1H), 8,70 (d, 2H, J = 5,9), 7,81 (d, 2H, J = 5,9), 4,36 (c, 2H, J = 7,0), 1,35 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 251,81 (M+1).
Ejemplo 13
Síntesis de 2-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxitiazol-5-carboxilato de etilo (13)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-(dimetilamino)bencenocarbotioamida disponible en el mercado (88 mg, 0,48 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 13 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (117 mg, 82 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 11,82 (s a, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,6), 6,77 (d, 2H, J = 9,2), 4,28 (c, 2H, J = 7,03), 3,02 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 293,88 (M+1); 265,83 (M-28); 306,83 (M-28+41).
Ejemplo 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 3-clorobencenocarbotioamida disponible en el mercado (1,47 g, 8,54 mmol) y la cantidad correspondiente de cloropropanodioato de dietilo, 14 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (1,7 g, 71 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 9,98 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,57), 7,49-7,33 (m, 2H), 4,43 (c, 2H, J = 7,03), 1,42 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 297,79 (M-28+41); 284,81 (M+1); 256,76 (M-28).
Ejemplo 15
Síntesis de 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (15)
Se disolvieron 3-bromobencenocarbotioamida (1,00 g, 4,62 mmol) y cloropropanodioato de dietilo (1,0 ml, 6,0 mmol) en dioxano (35 ml). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche, después de lo cual el disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvo 2-(3-bromofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (1,09 g, 72 %) por trituración en acetonitrilo. Un tubo Schlenk secado en estufa equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1,5 ml de una solución acuosa de K2CO3 (2 M, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (140 mg, 0,121 mmol) y tolueno (3 ml). El tubo se tapó con un tapón de goma y se sumergió en un baño de aceite a 80 °C durante 30 min. Después, se añadieron 2-(3'-bromofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol- 5-carboxilato de etilo (188 mg, 0,575 mmol) y ácido 2-trifluorometil-fenilborónico (218 mg, 1,15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C. Después del consumo completo del material de partida (12 h), según se determinó por el análisis de cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo con agua. Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se aisló por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) en forma de un sólido de color amarillo (56 mg, 25 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 10,82 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8,11), 7,86 (d, 2H, J = 7,57), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,16 (c, 2H, J = 7,03), 1,24 (t, 3H, J = 7,03).
Ejemplo 16
Síntesis de 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (16)
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 y partiendo de 2-(3'-bromofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,43 mmol) y ácido 2 fluorofenilborónico (0,12 g, 0,86 mmol). El compuesto 16 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo después de la purificación por HPLC (106 mg, 72 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 10,98 (s a, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 7,58), 7,71 (d, 2H, J = 7,58), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 1H), 4,41 (c, 2H, J = 6,49), 1,41 (t, 3H, J = 6,49).
Ejemplo 17
Síntesis de 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (17)
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 y partiendo de etil 2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,36 mmol) y ácido 2- trifluorometilfenilborónico (136 mg, 0,72 mmol). El compuesto 17 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación del producto en bruto por trituración con acetonitrilo (106 mg, 75 %). 1H RMN (DMSO-dg) 8 (ppm): 10,23 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8,11), 7,86 (d, 2H, J = 7,57), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,477,41 (m, 2H), 4,16 (c, 2H, J = 7,03), 1,24 (t, 3H, J = 7,03).
Ejemplo 18
Síntesis de 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (18)
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 y partiendo de etil 2-(4-bromofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,12 mg, 0,36 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (0,1 mg, 0,72 mmol). El compuesto 18 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración con acetonitrilo (105 mg, 85 %). 1H RMN (DMSO-dg) 8 (ppm): 12,27 (s a, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 7,57), 7,74 (d, 2H, J = 7,57), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,25 (c, 2H, J = 7,03), 1,28 (t, 3H, J = 7,03).
Ejemplo 19
Síntesis de 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (19)
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-(2'-fluorobenciloxi)fenil)-bencenocarbotioamida (0,4 g, 1,53 mmol) y cloropropanodioato de dietilo (0,45 g, 2,29 mmol), el compuesto 19 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (446 mg, 78 %). 1H RMN (DMSO-dej 8 (ppm): 12,10 (s a, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,70), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,33-7,15 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,24 (c, 2H, J = 7,05), 1,29 (t, 3H, J = 7,05).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general B y partiendo de 4-(4'-fluorobenciloxi)fenil)-bencenocarbotioamida (0,31 g, 1,19 mmol) y cloropropanodioato de dietilo (0,35 g, 1,78 mmol), el compuesto 20 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación del producto en bruto por trituración en acetonitrilo (359 mg, 81 %). 1H RMN (DMSO-dej 8 (ppm): 12,06 (s a, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,65), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J = 8,65), 5,18 (s, 2H), 4,22 (c, 2H, J = 7,03), 1,25 (t, 3H, J = 7,03).
Ejemplo 21
Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (21)
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 11 (2,3 g, 8,6 mmol) en CH2CI2 seco (50 ml), se le añadió Et3N (1,4 ml, 10,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluometanosulfónico (1,7 ml, 10,1 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Tras el consumo completo del compuesto de partida, la mezcla se lavó con una solución saturada de NH4CI (80 ml). Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 seco. El compuesto 21 se aisló por cromatografía (hexano/EtOAc) en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,0 g, 87 %). 1H RMN (CDCh, tMs) 8 (ppm): 7,977,92 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,43 (c, 2H, J = 7,0), 1,41 (t, 3H, J = 7,0).
Ejemplo 22
Síntesis de 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (22)
Se disolvió 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9, (0,1 g, 0,379 mmol) en DMF (4 ml). Se añadió K2CO3 (0,11 g, 0,802 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C mientras se agitaba. Después de 15 min, se añadió yodometano (59 pl, 0,95 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 seco y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC para producir el compuesto 22 en forma de un sólido de color blanco (0,080 g, 76 %). 1H RMN (acetona-d6) 8 (ppm): 7,90 (d, 2H, J = 7,6), 7,35 (d, 2H, J = 7,6), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,36-1,24 (m, 3H); MS (ES1+) m/z: 278,55 (M+1).
Ejemplo 23
Síntesis de 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (23)
El compuesto 23 se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para 22 y partiendo de 4-hidroxi- 2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9 (85 mg, 0,32 mmol) y 1-yodo-2-metilpropano (147 mg, 0,80 mmol). El compuesto 23 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (89 mg, 87 %). 1H RMN (CDCl3, TMS) 8 (ppm): 7,87 (d, 2H, J = 8,1), 7,29 (d, 2H, J = 8,1), 4,35 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (m,1H), 1,80 (d, 6H, J = 6,5), 1,38 (t, 3H, J= 7,0); MS (ES1+) m/z: 320,96 (M+1), 264,79 (M-57), 236,77 (M-57-28).
Procedimiento general C
Ejemplo 24
Síntesis de 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (24)
Se disolvió 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 7, (0,2 g, 0,80 mmol) en DMF (2 ml). Se añadió K2CO3 (0,22 g, 1,604 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C mientras se agitaba. Después de 15 min, se añadió 1- (bromometil)benceno (164 mg, 0,96 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 seco y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC para producir el compuesto 24 en forma de un sólido de color blanco (241 mg, 89 %). 1H RMN (CDCh, TmS) 8 (ppm): 8,07,9 (m, 4H), 7,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,48-7,28 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,0), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 340,19 (M+1).
Ejemplo 25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general C partiendo de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi- 1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 8 (111 mg, 0,39 mmol) y 1-(bromometil)-3-clorobenceno (96 mg, 0,47 mmol). El compuesto 25 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido después de la purificación por HPLC (138 mg, 87 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,79 (d, 2H, J = 7,1), 7,71 (d, 1H, J = 7,0), 7,42-7,27 (m, 5H), 5,73 (s, 2H), 4,29 (c, 2H), 1,38 (t, 3H); MS (ES1+) m/z: 409,03 (M+1).
Ejemplo 26
Síntesis de 4-[(3-clorobencM)oxi]-2-(3-fluorofeml)-1,3-tiazol-5-carboxMato de etilo (26)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4- hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 10 (0,1 g, 0,37 mmol) y 1-(bromometil)-3-clorobenceno (91 mg, 0,44 mmol). El compuesto 26 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (113 mg, 78 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,97 (m, 1H), 7,84-7,71 (m, 3H), 7,58-7,27 (m, 4H), 5,69 (s, 2H), 4,38 (c, 2H), 1,41 (t, 3H); MS (ES1+) m/z; 392,71 (M+1).
Ejemplo 27
Síntesis de 4-(4-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (27)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 7, (58 mg, 0,23 mmol), 1-cloro-4-(clorometil)benceno (92,6 mg, 0,57 mmol), el compuesto 27 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (75 mg, 86 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,94-7,92 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 5H), 7,35-7,33 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,33 (c, 2H, J = 7,0), 1,36 (t, 2H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 374,89 (M+1).
Ejemplo 28
Síntesis de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (28)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 14 (0,3 g, 1,06 mmol) y 1-cloro-4-(clorometil)benceno (426,7 mg, 2,65 mmol), el compuesto 28 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (302 mg, 70 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,5), 7,51-7,36 (m, 6H), 5,62 (s, 2H), 4,35 (c, 2H, J = 5,6), 1,39 (t, 3H, J = 5,6); MS (ES1+) m/z: 409,03 (M+1).
Ejemplo 29
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (29)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9, (0,1 g, 0,401 mmol) y 1-cloro-4-(clorometil)benceno (0,161 g, 1,00 mmol), el compuesto 29 se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,112 g, 72 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,85 (d, 2H, J = 8,1), 7,51 (d, 2H, J = 8,6), 7,36 (d, 2H, J = 8,1), 7,27 (d, 2H, J = 7,6), 5,62 (s, 2H), 4,35 (c, 2H, J = 7,03), 2,42 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J= 7,03); MS (ES1+) m/z: 389,02 (M+1).
Ejemplo 30
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (30)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4- hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 10 (0,105 g, 0,39 mmol) y 1-(bromometil)-4-clorobenceno (96 mg, 0,47 mmol. El compuesto 30 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por HPLC (119 mg, 78 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,8), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,55-7,41 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 4,35 (c, 2H, J = 5,6), 1,39 (t, 3H, J = 5,6); MS (ES1+) m/z: 392,6 (M+1).
Ejemplo 31
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (31)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-fenil-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 7, (0,12 g, 0,48 mmol) y 1-cloro-2-(clorometil)benceno (0,2 g, 1,2 mmol), el compuesto 31 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HpLC del producto en bruto (117 mg, 65 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 8,0-7,9 (m, 3H), 7,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,48-7,28 (m, 5H), 5,77 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,0), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 374,99 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 11, (0,27 g, 1,01 mmol) y 1-cloro-2-(clorometil)benceno (0,41 g, 2,52 mmol), el compuesto 32 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (261 mg, 66 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,99-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 7,5), 7,41 (d, 1H, J = 9,0), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,3), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 392,97 (M+1).
Ejemplo 33
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (33)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 8 (37 mg, 0,13 mmol) y 1-cloro-2-(clorometil)benceno (52 mg, 0,32 mmol), el compuesto 33 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (40 mg, 75 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,91 (d, 2H, J = 8,6), 7,76 (d, 1H, J = 7,0), 7,46-7,29 (m, 5H), 5,75 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 5,6), 1,40 (t, 3H, J = 5,6); MS (ES1+) m/z: 409,03 (M+1).
Ejemplo 34
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (34)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 14, (0,18 g, 0,63 mmol) y 1-cloro-2-(clorometil)benceno (254 mg, 1,57 mmol), el compuesto 34 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (167 mg, 65 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 5H), 5,76 (s, 2H), 4,38 (c, 2H, J = 5,6), 1,41 (t, 3H, J = 5,6); MS (ES1*) m/z; 409,31 (M+1).
Ejemplo 35
Síntesis de 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (35)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-p-tolil-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9, (0,18 g, 0,68 mmol) y 1-cloro-2-(clorometil)benceno (273 mg, 1,69 mmol), el compuesto 35 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (181 mg, 74 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,87 (d, 2H, J = 8,6), 7,78 (d, 1H, J = 7,0), 7,45-7,32 (m, 5H), 5,75 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,3), 2,42 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 389,00 (M+H).
Ejemplo 36
Síntesis de 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (36)
Se disolvieron 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 7 (0,1 g, 0,401 mmol) y piridina (0,036 ml, 0,48 mmol) en CH2CI2 (5 ml). Se añadió lentamente cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (0,154 g, 0,802 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el producto en bruto se purificó por HPLC produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,126 g, 74 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 8,37 (d, 2H, J = 8,1), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,81 (d, 2H, J = 8,1), 7,527,45 (m, 3H), 4,26 (c, 2H, J = 7,6), 1,21 (t, 3H, J = 7,6); MS (ES1+) m/z:422,99 (M+1).
Ejemplo 37
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (37)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36 y partiendo de 2- (3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 10 (83 mg, 0,31 mmol). El compuesto 37 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por HPLC (110 mg, 81 %).
1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,96-7,79 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 6H), 4,35 (c, 2H, J = 6,8), 1,39 (t, 3H, J = 6,6); MS (ES1+) m/z: 440,33 (M+1).
Ejemplo 38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 36 y partiendo de 4- hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 9 (72 mg, 0,27 mmol). El compuesto 38 se obtuvo en forma de un sólido de color rojo después de la purificación por HpLC (99 mg, 83 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,83 (d, 2H, J = 8,1), 7,50 (d, 2H J = 8,1), 7,36 (d, 2H, J = 8,1), 7,30 (d, 2H, J = 7,6), 4,31 (c, 2H, J = 7,03), 2,39 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J= 7,03); MS (ES1+) m/z: 436,4 (M+1).
Ejemplo 39
Síntesis de 4-(2-((1R,2S,5R)-2-¡soprop¡l-5-met¡lc¡clohex¡lox¡)aceto¡lox¡)-2-(4-met¡lfeml)-1,3-t¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo (39)
Siguiendo el procedimiento adoptado para la preparación del compuesto 36 y partiendo de 4-hidroxi-2-p-tolil-1,3- tiazol-5-carboxilato de etilo 9 (0,15 g, 0,57 mmol) y cloruro de 2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetilo (265 mg, 1,14 mmol), el compuesto 39 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (196 mg, 75 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,85 (d, 2H, J = 8,1), 7,27 (d, 2H, J = 7,0), 4,53 (s, 2H), 4,35 (c, 2H, J = 7,0), 3,38 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,20-1,97 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,43 (m, 1H) 1,40 (m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0), 1,09-1,07 (m, 6H); MS (ES1+) m/z: 461,28 (M+1), 433,22 (M-28), 264,79 (M-196).
Ejemplo 40
Síntes¡s de 4-[(benc¡lcarbamo¡l)ox¡]-2-(4-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo (40)
Se añadió 1-(isocianatometil)benceno (28,7 mg, 0,21 mmol) a una solución de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo 8 (50 mg, 0,18 mmol) en tolueno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 h y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró en acetato de etilo para dar el compuesto 40 en forma de un sólido de color blanco (57 mg, 65 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 8,00-7,90 (m, 2H), 7,54-7,30 (m, 6H), 5,65 (s a,1H), 4,53 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03 Hz); MS (ES1+) m/z: 418,09 (M+1), 325,91 (M- 92); 284,75 (M-134).
Ejemplo 41
Síntes¡s de 4-(2-am¡noetox¡)-2-(4-clorofen¡l)-1,3-t¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo (41)
Siguiendo el procedimiento adoptado para la preparación del compuesto 36 y partiendo de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi- 1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 8, (0,2 g, 0,704 mmol) y 2-bromoetanamina (218 mg, 1,76 mmol), el compuesto 41 se obtuvo en forma de un sólido de color parduzco (178 mg, 77 %). 1H RMN (MeOD-d4) 8 (ppm): 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,82 (m, 2H), 4,38 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,48 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS (ES1+) m/z: 327,90 (M+1), 368,96 (M+41), 297,78 (M-43); 284,77 (M-44); 256,73 (M-44-27).
Ejemplo 42
Síntes¡s de 2-(4-clorofen¡l)-4-{2-[(furan-2-¡lmet¡l)am¡no]etox¡}-1,3-t¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo (42)
Se mezclaron 4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 41 (0,15 g, 0,46 mmol) y furan-2- carbaldehído (48 mg, 0,51 mmol) en MeOH seco (15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, hasta que se completó la formación de aldimina (determinado por HPLC analítica). La solución de aldimina en MeOH se trató cuidadosamente con NaBH4 sólido (0,6 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h más y se inactivó con una solución saturada acuosa de NH4CI. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 con NaHCO3 acuoso saturado. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó para dar el compuesto 42 en forma de un sólido de color blanco (175 mg, 98 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,84 (d, 2H, J = 8,6), 7,39 (d, 2H, J = 8,6), 7,35 (s, 1H), 6,29-6,31 (m, 1H), 6,21-6,22 (m, 1H), 4,66 (t, 2H, J = 5,4), 4,31 (c, 2H, J = 7,0), 3,89 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J = 5,4), 1,34 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 407,96 (M+1).
Proced¡m¡ento general D
Ejemplo 43
Síntes¡s de ác¡do 4-[(4-clorobenc¡l)ox¡]-2-(4-met¡lfen¡l)-1,3-t¡azol-5-carboxíl¡co (43)
Se disolvió 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 29 (0,50 g, 1,3 mmol) en dioxano (3 ml) y se añadió NaOH 1 M (1,3 ml, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras el consumo completo del material de partida, según se determinó por el análisis de cromatografía de capa fina, se añadió H2O (5 ml) a la mezcla de reacción. Después de la extracción por CH2CI2 (3 x 5 ml), la fase acuosa se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acidificó con HCI diluido a pH 3-4, y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 seco. El disolvente se retiró al vacío para producir el ácido 43 (0,43 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD) 8 (ppm): 7,87 (d, 2H, J = 7,0), 7,55 (d, 2H, J = 7,6), 7,38 (d, 2H, J = 7,0), 7,32 (d, 2H, J = 7,6), 5,61 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 360,90 (M+1).
Ejemplo 44
Síntesis de ácido 4-(4-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (44)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(4-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 27 (0,15 g, 0,40 mmol), el compuesto 44 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (135 mg, 98 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 12,95 (s a, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 5H), 7,49-7,46 (m, 2H), 5,59 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 346,59 (M+1), 302,66 (M-44).
Ejemplo 45
Síntesis de ácido 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (45)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,11 g, 0,27 mmol), el compuesto 45 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (99 mg, 96 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 13,02 (s a, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,67-7,47 (m, 6H), 5,60 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: ausente.
Ejemplo 46
Síntesis de ácido 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (46)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 28 (0,1 g, 0,24 mmol), el compuesto 46 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (87 mg, 94 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 13,04 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 7,57), 7,66-7,54 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, J = 7,57), 5,60 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: ausente.
Ejemplo 47
Síntesis de ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (47)
Siguiendo el procedimiento D y partiendo de 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 24 (0,15 g, 048 mmol), el compuesto 47 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (134 mg, 90 %). 1H RMN (cDch, TMS) 8 (ppm): 7,99-7-94 (m, 3H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,96 (s a, 1H), 5,65 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 312,86 (M+1).
Ejemplo 48
Síntesis de ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (48)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general D y partiendo de 4-[(3-clorobencil)oxi]-2- (3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 26 (58 mg, 0,14 mmol). El compuesto 48 se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (46 mg, 91 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 13,12 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,68-7,49 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 2H), 5,66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 364,7 (M+1).
Ejemplo 49
Síntesis de ácido 4-(2-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (49)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 31 (90 mg, 0,24 mmol), el compuesto 49 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (81 mg, 98 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 12,97 (s a, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 2H), 5,67 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 346,6 (M+1), 263,5 (M-125+1 +41), 222,5 (M-125+1).
Ejemplo 50
Síntesis de ácido 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (50)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 32 (0,11 g, 0,28 mmol), el compuesto 50 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (97 mg, 95 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 12,97 (s a, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 5,66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: ausente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 33 (50 mg, 0,12 mmol), el compuesto 51 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (43 mg, 92 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 13,00 (s a, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,1), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8,1), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 5,66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: ausente.
Ejemplo 52
Síntesis de ácido 4-(2-dorobenciloxi)-2-(3-dorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (52)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 34 (105 mg, 0,26 mmol), el compuesto 52 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (96 mg, 98 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 13,02 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,70-7,50 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 2H), 5,67 (s, 2H); MS (ES1*) m/z: ausente.
Ejemplo 53
Síntesis de ácido 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (53)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 35 (80 mg, 0,21 mmol), el compuesto 53 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (72 mg, 97 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 12,92 (s a, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); MS (ES1*) m/z: 360,73 (M+1).
Ejemplo 54
Síntesis de ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (54)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (89 mg, 0,22 mmol), el compuesto 54 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (76 mg, 92 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 12,11 (s a, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,70-7,50 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 1H), 5,59 (s, 2H); MS (ES1*) m/z: 364,7 (M+1).
Ejemplo 55
Síntesis de ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (55)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (91 mg, 0,22 mmol), el compuesto 55 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (77 mg, 93 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 12,93 (s a, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 5H), 7,49-7,46 (m, 2H), 5,59 (s, 2H); MS (ES1*) m/z: 380,49 (M+1).
Ejemplo 56
Síntesis de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (56)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (101 mg, 0,23 mmol), el compuesto 56 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (82 mg, 90 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 12,83 (s a, 1H), 8,05-7,96 (d, 2H, J = 8,0), 7,76 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,49-7,46 (d, 2H, J = 8,1), 5,59 (s, 2H); MS (ES1*) m/z: 398,4 (M+1).
Ejemplo 57
Síntesis de ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (57)
Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 36 y partiendo de ácido 4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5- carboxílico (89 mg, 0,40 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (158 mg, 0,76 mmol), el compuesto 57 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (124 mg, 79 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 8,36 (d, 2H, J = 8,1), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,81 (d, 2H, J = 8,1), 7,52-7,45 (m, 3H), MS (ES1*) m/z: 394,11 (M+1).
Ejemplo 58
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 57 y partiendo de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5- carboxílico 3 (91 mg, 0,38 mmol), el compuesto 58 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por HPLC (136 mg, 87 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 8,29 (d, 2H, J = 8,1), 7,91 (d, 2H, J = 8,1), 7,88-7,96 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 1H), MS (ES1+) m/z: 412,3 (M+1).
Ejemplo 59
Síntesis de ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (59)
Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 57 y partiendo de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol- 5-carboxilato de etilo 2 (0,1 g, 0,42 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (158 mg, 0,76 mmol), el compuesto 59 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (110 mg, 71 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 8,28 (d, 2H, J = 7,6), 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,80 (d, 2H, J = 8,1), 7,34 (d, 2H, J = 7,6), 2,47 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: ausente.
Ejemplo 60
Síntesis de ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil) -1,3-tiazol-5-carboxílico (60)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 22 (47 mg, 0,17 mmol), el compuesto 60 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 94 %). 1H RMN (DMSO- de): 8 (ppm): 12,81 (s a, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 7,8), 7,35 (d, 2H, J = 7,8), 4,11 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 250,71 (M+1), 291,84 (M+41), 232,76 (M-18).
Ejemplo 61
Síntesis de ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (61)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 23 (0,85 g, 2,67 mmol), el compuesto 61 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (731 mg, 94 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,86 (d, 2H, J = 7,6), 7,28 (d, 2H, J = 7,6), 4,46 (d, 2H, J = 6,5), 2,43 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 1H), 1,09 (d, 6H, J = 6,5); MS (ES1+) m/z: 292,86 (M+1), 277,83 (M-15), 236,76 (M-56).
Procedimiento general E
Ejemplo 62
Síntesis de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (62)
Se disolvieron Pd2(dba)3 (15 mg, 0,015 mmol) y Xantphos (27 mg, 0,046 mmol) en THF seco (6 ml) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después se añadieron 0,100 g (0,240 mmol) de 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 21 (0,2 g, 0,5 mmol), y después de 5 minutos, se añadió carbamato de terc-butilo (70,4 mg, 0,6 mmol). La mezcla se irradió por microondas (250 W, 135 °C) durante 1 h, después de lo cual la mezcla se filtró sobre una capa de celite y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) para producir el compuesto 62 en forma de un sólido de color amarillo (157 mg, 86 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 9,26 (s a, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,36 (c, 2H, J = 7,0), 1,56 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 311 (M-55).
Ejemplo 63
Síntesis de clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (63)
Se disolvió 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 62 (157 mg, 0,43 mmol) en una solución de HCI 1,25 M en CH3OH y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el compuesto 63 se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (121 mg, 93 %). 1H RMN (DMSO-d6): 8 8,017,96 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,08 (s a, 2H), 4,27 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS (ES1+) m/z: 267,82 (M+1), 308,91 (M+41).
Ejemplo 64
Síntesis de 4-acetamido-2-(4-metilfenil) -1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (64)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-metilfenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
carboxilato de etilo (0,1 g, 0,25 mmol) y acetamida (18 mg, 0,30 mmol), el compuesto 64 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (56 mg, 73 %). 1H RMN (CDCI3, TMS) 8 (ppm): 7,86 (d, 2H, J = 8,1), 7,28 (d, 2H, J = 8,1), 4,39 (c, 2H, J = 7,0), 2,55 (s a, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 305,4 (M+1), 263,8 (M-42).
Ejemplo 65
Síntesis de 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (65)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 36 y partiendo de 4-amino-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (0,1 g, 0,38 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (158 mg, 0,76 mmol), el compuesto 65 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC del producto en bruto (117 mg, 71 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 11,03 (s a, 1H), 8,19 (d, 2H, J = 8,11 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,11 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,11 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,11 Hz), 4,39 (c, 1H, J = 7,03 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 7,03 Hz); MS (ES1+) m/z: 435,10 (M+1).
Ejemplo 66
Síntesis de 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (66)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 40 y partiendo de 4-amino-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (1,23 g, 4,68 mmol) y fenilisocianato (557 mg, 4,68 mmol), el compuesto 66 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1,63 g, 88 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 10,97 (s a, 1H), 9,11 (s a, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,1), 7,63 (d, 2H, J = 8,1), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,13 (t, 1H, J = 7,0), 4,41 (c, 2H, J = 7,0), 2,47 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 382,44 (M+1).
Ejemplo 67
Síntesis de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (67)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-metilfenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (150 mg, 0,38 mmol) y etano-1,2-diamina (27,4 mg, 0,45 mmol), el compuesto 67 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (84,7 mg, 73 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,83-7,78 (d, 2H, J = 8,1), 7,25-7,19 (d, 2H, J = 8,1), 4,25 (c, 2H, J = 7,0), 3,70 (t, 2H, J = 5,9), 2,39 (s, 3H), 1,90 (s a, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: = 306,2 (M+1).
Ejemplo 68
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (68)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-clorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (0,1 g, 0,240 mmol) y A/-metiletano-1,2-d¡amina, el compuesto 68 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (60 mg, 74 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,90 (d, 2H, J = 8,6), 7,41 (d, 2H, J = 8,6), 4,30 (c, 2H, J = 7,3), 3,84 (c, 2H, J = 5,9), 2,99 (t, 2H, J = 2,9), 2,57 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 381,96 (M+41), 340,92 (M+1), 309,81 (M-30), 294,73 (M-45).
Ejemplo 69
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (69)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-clorobenzen)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo, (0,12 g, 0,29 mmol) y W-etiletano-1,2-diamina (25,4 mg, 0,35 mmol), el compuesto 69 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (75 mg, 70 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,90 (d, 2H, J = 8,6), 7,41 (d, 2H, J = 8,6), 5,08 (s a, 1H), 4,30 (c, 2H, J = 7,0), 3,93 (c, 2H, J = 5,9), 3,02 (t, 2H, J = 5,9), 2,89 (t, 2H, J = 7,3), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0), 0,96 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 368,95 (M+1).
Ejemplo 70
Síntesis de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (70)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-clorofenil)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (220 mg, 0,53 mmol). El compuesto 70 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido después de la purificación por HPLC (124 mg, 72 %). MS (ES1+) m/z:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
326,78 (M+1).
Ejemplo 71
Síntesis de 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (71)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E y partiendo de 2-(4-metilfenil)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (203 mg, 0,51 mmol). El compuesto 71 se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino después de la purificación por HPLC con un rendimiento del 81 % (132 mg). MS (ES1+) m/z: 320,55 (M+1).
Ejemplo 72
Síntesis de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (72)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E y partiendo de 2-[2'- (trifluorometil)bifenil-4-il]-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (188 mg, 0,35 mmol). El compuesto 72 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC con un rendimiento del 61 % (95 mg). MS (ES1+) m/z: 436,41 (M+1).
Ejemplo 73
Síntesis de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (73)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general E y partiendo de 2-[2'- (trifluorometil)bifenil-3-il]-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (156 mg, 0,29 mmol). El compuesto 73 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo oscuro después de la purificación por HPLC (72 mg, 56 %). MS (ES1+) m/z: 436,37 (M+1).
Ejemplo 74
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(ciclopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (74)
Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 42 y partiendo de 4-(2-aminoetilamino)-2-(4- clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,53 mmol) y ciclopentanocarbaldehído (166 mg, 1,69 mmol), el compuesto 74 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (447 mg, 74 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,91 (d, 2H, J = 8,12), 7,42 (d, 2H, J = 8,12), 6,99 (s a, 1H), 4,31 (c, 2H, J = 7,03), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,70 (s a, 1H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,61-1,31 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z 394,95 (M+1).
Ejemplo 75
Síntesis de 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (75)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de trifluorometanosulfonato de 5-(etoxicarbonil)-2-feniltiazol-4-ilo (145 mg, 0,38 mmol) y 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (51,4 mg, 0,45 mmol), el compuesto 75 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (83 mg, 63 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,72-7,64 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,98 (s a, 1H), 4,31 (c, 2H, J = 7,03), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 346,41 (M+1).
Ejemplo 76
Síntesis de 4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (76)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de trifluorometanosulfonato de 5-(etoxicarbonil)-2-(3- fluorofenil)tiazol-4-ilo (0,15 g, 0,33 mmol) y fenilmetanamina (43 mg, 0,40 mmol), el compuesto 76 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (96 mg, 76 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,74-7,64 (m, 2H), 7,43-7,25 (m, 6H), 7,19-7,12 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,29 (c, 2H, J = 7,03), 1,34 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 357,41 (M+1).
Ejemplo 77
Síntesis de 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (77)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de trifluorometanosulfonato de 5-(etoxicarbonil)-2-(3- fluorofenil)tiazol-4-ilo (0,15 g, 0,33 mmol) y (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanamina (60 mg, 0,40 mmol), el compuesto 77 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (82 mg, 62 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,75-7,70 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,91-6,78 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,31 (c, 2H, J = 7,03), 1,46 (s, 1H), 1,38 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 401,61 (M+1).
Ejemplo 78
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (78)
Siguiendo el procedimiento general E y partiendo de trifluorometanosulfonato de 5-(etoxicarbonil)-2-(3- fluorofenil)tiazol-4-ilo (0,15 g, 0,33 mmol) y (piridin-3-il)metanamina (43 mg, 0,40 mmol), el compuesto 78 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) del producto en bruto (81 mg, 69 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 1H), 7,32-7,12 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (c, 2H, J = 7,03), 1,36 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 358,53 (M+1).
Ejemplo 79
Síntesis de ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (79)
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4- metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 67 (93 mg, 0,30 mmol). El compuesto 79 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (68 mg, 81 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,83 (d, 2H, J = 8,1), 7,22 (d, 2H, J = 8,1), 3,20 (t, 2H, J = 6,9), 2,80 (t, 2H, J = 6,9), 2,39 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 277,8 (M+1).
Ejemplo 80
Síntesis de ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (80)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo 71 (89 mg, 0,27 mmol), el compuesto 80 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (74 mg, 91 %). MS (ES1+) m/z: 292,8 (M+1).
Ejemplo 81
Síntesis de ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (81)
Siguiendo el procedimiento general D y partiendo de 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,32 mmol), el compuesto 81 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 88 %). MS (ES1+) m/z: 282,4 (M+1).
Procedimiento general F
Ejemplo 82
Síntesis de 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (82)
Se añadió 1 equiv. de NaOH a una solución 30 mM de ácido 5-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico 48 y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la evaporación a presión reducida, el compuesto 82 se aisló en forma de la sal sódica (19 mg, 95 %). 1H rMn (DMSO-dg) 8 (ppm): 7,89-7,82 (m, 2H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 5,42 (s, 2H).
Ejemplo 83
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (83)
Siguiendo el procedimiento F y partiendo de ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico 43, el compuesto 83 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (54 mg, 95 %). 1H RMN (CD3OD) 8 (ppm): 7,83 (d, 2H, J = 7,0), 7,52 (d, 2H, J = 7,6), 7,41 (d, 2H, J = 7,0), 7,33 (d, 2H, J = 7,6), 5,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 84
Síntesis de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (84)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento general F y partiendo de ácido 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico 45 (0,2 g, 0,526 mmol), el compuesto 84 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (212 mg, 95 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 7,89 (d, 2H, J = 8,65), 7,57-7,53 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 8,65), 5,47 (s, 2H).
Ejemplo 85
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (85)
Siguiendo el procedimiento general F y partiendo de ácido 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico 51 (0,16 g, 0,421 mmol), el compuesto 85 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (170 mg, 96 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 7,89-7,78 (m, 3H, J = 8,65), 7,61 (d, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,65), 5,47 (s, 2H).
Ejemplo 86
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (86)
Siguiendo el procedimiento general F y partiendo de ácido 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil) -1,3-tiazol-5- carboxílico 53 (0,4 g, 1,11 mmol), el compuesto 86 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (421 mg, 89 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 7,85-7,82 (m, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,11), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,11), 5,55 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 87
Síntesis de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (87)
Siguiendo el procedimiento general F y partiendo de 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 54 (70 mg, 0,179 mmol), el compuesto 87 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (69 mg, 92 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 7,80-7,67 (m, 3H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 3H), 5,59 (s, 2H).
Ejemplo 88
Síntesis de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (88)
Siguiendo el procedimiento general F y partiendo de 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,255 mmol), el compuesto 88 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (100 mg, 98 %). 1H RMN (DMSO-de) 8 (ppm): 7,69-7,40 (m, 7H), 7,31-7,24 (m, 1H), 5,44 (s, 2H).
Ejemplo 89
Síntesis de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfeml)--1,3-tiazol-5-carboxilato (89)
Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 36 y partiendo de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol (91 mg, 0,58 mmol) y cloruro de 4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonilo (0,1 g, 0,29 mmol) (obtenido por tratamiento del ácido correspondiente con SOCI2,3,0 equiv., en tolueno), el compuesto 89 se obtuvo en forma de un aceite transparente después de la purificación por HPLC (116 mg, 87 %). 1H RMN (acetona- d6) 8 (ppm): 7,94-7,91 (d, 2H, J = 7,8), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,44-7,31 (m, 5H), 5,69-5,58 (s, 2H), 4,84 (dt, 1H, J*=10,8, J2=4,3), 2,41 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 1H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,95-0,89 (m, 7H), 0,80 (d, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 465,34 (M+1).
Ejemplo 90
Síntesis de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfeml)-1,3-tiazol-5-carboxilato (90)
Una solución de 4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo 89 (0,1 g, 0,21 mmol) en THF seco se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de Pd/C durante 1 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 90 en forma de un aceite transparente (75 mg, 95 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 10,02 (s a, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,1), 7,347,26 (m, 2H), 5,02-4,87 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,65-1,44 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 1H), 0,97-0,82 (m, 10H); MS (ES1+) m/z: 375,09 (M+1); 236,76 (M-136).
Ejemplo 91
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (91)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 8 (0,1 g, 0,35 mmol), y cloro(metoxi)metano (56 mg, 0,70 mmol), el compuesto 91 se obtuvo en forma de un sólido de color
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
blanco (110 mg, 96 %). 1H RMN (CDCI3, TMS) 8 (ppm): 7,94 (d, 2H, J = 8,6), 7,45 (d, 2H, J = 8,6), 5,67 (s, 2H), 4,43 (c, 2H, J = 7,0), 3,6 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 328,85 (M+1), 256,67 (M-72), 297,74 (M-72+41).
Ejemplo 92
Síntesis de ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (92)
Siguiendo el procedimiento general D partiendo de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 91 (0,1 g, 0,3 mmol), el compuesto 92 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (86 mg, 95 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,92 (d, 2H, J = 8,6), 7,43 (d, 2H, J = 8,6), 5,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 299,74 (M+1).
Ejemplo 93
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (93)
Se disolvió ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico 92 (80 mg, 0,28 mmol) en CH2CI2 seco (10 ml) a 0 °C, en una atmósfera de N2, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,41 mmol, 68 mg) a la misma temperatura. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. Se burbujeó NH3 gaseoso en la mezcla y el transcurso de la reacción se controló por análisis por LC-MS. Al final de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se trituró con acetona. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: mezcla de diclorometano/metanol de polaridad creciente). El compuesto 93 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (77 mg, 78 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,86 (d, 2H, J = 8,1), 7,41 (d, 2H, J = 8,6), 6,98 (s a, 1H), 5,85 (s a, 1H), 5,70 (s,2H), 3,59 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: (ESI+) = 300 (M+1), 282 (M-18), 252 (M-48).
Ejemplo 94
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (94)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml se equipó con un termómetro, se secó a la llama, y se cargó con N2 y una solución de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida 93 (450 mg, 1,5 mmol) en CH2CI2 seco (8 ml). A esta solución se le añadió DMSO (284 pl, 4,0 mmol) y la solución de color amarillo pálido resultante se enfrió a -78 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de (COCI)2 (270 pl, 3,2 mmol) en CH2CI2 seco (2 ml). Después de 15 min de agitación a -78 °C, se añadió gota a gota EtaN (892 pl, 6,4 mmol) a la mezcla. La siguiente adición de DMSO (284 pl, 4,0 mmol), (COCI)2 (270 pl, 3,2 mmol) y Et3N (500 pl, 3,5 mmol) a intervalos de 1 h fue necesaria para completar el consumo del material de partida. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml), calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente, y extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 seco y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (9/1 a 1/1 de hexano/acetato) dio 94 en forma de un sólido de color amarillo pálido (270 mg, 74 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 8 (ppm): 7,86 (d, 2H, J = 7,6), 7,45 (d, 2H, J = 7,6), 5,59 (s, 2H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 95
Síntesis de 2-(4-clorofeml)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-ol (95)
Se mezclaron 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo 94 (55 mg, 0,14 mmol), azida sódica (10 mg, 0,16 mmol), cloruro de cinc (19 mg, 0,14 mmol) y 8 ml de agua en un matraz de fondo redondo de 25 ml. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 100 °C durante 72 h. Después del consumo del material de partida, se añadieron HCI 6 N (100 pl) y acetato de etilo (7 ml), y la agitación continuó hasta que no quedó sólido y la capa acuosa alcanzó un pH de 1. Se añadió más cantidad de acetato de etilo; la capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 seco y se concentraron al vacío. El compuesto 95 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (28 mg, 75 %) después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (dmso-cfe) 8 (ppm): 16,2 (s a, 1H), 13,0 (s a, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8,6), 7,62 (d, 2H, J = 8,6); MS (ES1+) m/z: 278,8 (M+1), 231,8 (M+41), 235,6 (M-28).
Ejemplo 96
Síntesis de 2-(4-clorofeml)-5-(1-metiMH-tetrazol-5-il)tiazol-4-ol (96)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 25 ml se equipó con un termómetro, se secó a la llama, y se cargó con N2 y una solución de 2-(4-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-ol 95 (40 mg, 0,14 mmol) en THF (10 ml). A esta solución se le añadió piridina (12 pl, 0,14 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (34 pl, 0,17 mmol) mediante una jeringa, mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de la adición, el baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y la reacción se interrumpió cuidadosamente con HCI 0,5 N (10 ml) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó, y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4 seco y se concentraron al vacío. El sólido de color amarillo resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 96 en forma de un sólido de color amarillo pálido (27 mg, 65 %). 1H RMN (dmso-de) 5 (ppm): 11,98 (s a, 1h), 7,99 (d, 2H, J = 8,6), 7,62 (d, 2H, J = 8,6), 3,91 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 294,75 (M+1).
Ejemplo 97
Síntesis de 2-(3-fluorofenM)-5-(1-metiMH-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 96 y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3- tiazol-4-ol, el compuesto 97 se aisló en forma de un aceite de color amarillo oscuro (73 mg, 47 %). 1H RMN (dmso- de) 5 (ppm): 11,79 (s a, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 3,82 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 278,18 (M+1).
Ejemplo 98
Síntesis de 2-(4-clorofeml)-5-(5-metN-4H-1,2,4-tnazol-3-M)-1,3-tiazol-4-ol (98)
A una solución de 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo 94 (0,25 g, 0,890 mmol) en tolueno seco (10 ml), se le añadió gota a gota una solución de EtaAl (122 pl, 0,89 mmol) en tolueno seco y la mezcla resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió acetohidrazida (0,165 g, 2,22 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 6 h hasta que los materiales de partida se habían consumido por completo (según se comprobó por análisis por TLC y LC-MS). La mezcla se diluyó con tolueno (10 ml) y se transfirió a un embudo de decantación; la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El aceite se disolvió en tolueno (10 ml), se añadió a un vial para microondas y se irradió por microondas a 170 °C durante 20 min. Después del consumo del material de partida, se añadieron 2 ml de HCI 6 N y la agitación vigorosa continuó durante 1 h. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 90:10 a 70:30) para proporcionar 98 en forma de un aceite transparente (125 mg, 48 %). 1H RMN (dmso-de) 5 (ppm): 12,11 (s a, 1H), 12,98 (s a, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,6), 7,62 (d, 2H, J = 7,6), 2,25 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 293,74 (M+1).
Ejemplo 99
Síntesis de 2-(3-fluorofeml)-5-(5-metN-4H-1,2,4-tnazol-3-M)-1,3-tiazol-4-ol (99)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 98 y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol- 5-carbonitrilo, el compuesto 99 se aisló tras la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2CI2/CH3OH, 90:10) en forma de un aceite ligeramente rojo (97 mg, 31 %). ^H RMN (dmso-de) 5 (ppm): 11,93 (s a, 1H), 12,80 (s a, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); MS (ESV) m/z: 277,27 (M+1).
Ejemplo 100
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100)
Un vial para microondas se cargó con 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo 94 (250 mg, 0,89 mmol), ácido acético (5 ml), hidroxilamina (117 mg, 3,56 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (131 mg, 0,91 mmol). La mezcla se irradió por microondas durante 10 min a 130 °C, después se inactivó con 10 ml de agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío a 50 °C. El sólido obtenido se disolvió en una mezcla de HCI 6 N (5 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se agitó durante 1 h. Las dos fases se separaron en un embudo de decantación; la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 100 en forma de un sólido de color amarillo oscuro (107 mg, 41 %). 1H RMN (dmso-de) 5 (ppm): 11,98 (s a, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 7,5), 7,51 (d, 2H, J = 7,6), 2,55 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 294,50 (M+1), 316,7 (M+Na).
Ejemplo 101
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto 100 y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4- (metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto 101 se aisló en forma de un sólido de color blanco (177 mg, 52 %). 1H RMN (dmso-d6) 5 (ppm): 11,81 (s a, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,22-7,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 278,27 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 102
Síntesis de 3-{4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (102)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-5-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol 101 (221 mg, 0,8 mmol) y 1 -cloro-4-(clorometil)benceno (0,16 g, 1,00 mmol). El compuesto 102 se obtuvo en forma de un aceite de color rojo oscuro (234 mg, 73 %). 1H RMN (dmso-d6) 8 (ppm): 7,83-7-79 (d, 2H, J = 7,6), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 7,4), 7,22-7,17 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 402,8 (M+1).
Ejemplo 103
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103)
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico 1 (0,43 g, 1,68 mmol) en CH2CI2 (15 ml), se le añadió 1,1 -carbonildiimidazol (CDI, 275 mg, 1,70 mmol). Después de agitar 1 h a 0 °C, se añadieron acetohidrazida (124 mg, 1,68 mmol) y diazobiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 260 pl, 1,68 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió AcOH glacial (200 pl, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml). La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo en bruto que, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (CH2CI2/CH3OH 95:5) proporcionó W-acetil-2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3- tiazol-5-carbohidrazida en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto se disolvió en ácido polifosfórico (5 ml) en un vial para microondas y se irradió por microondas durante 40 min a 150 °C. La solución se añadió a una mezcla de hielo/agua y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido precipitado se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto 103 en forma de un sólido de color blanquecino (182 mg, 37 %). 1H RMN (dmso-dg) 8 (ppm): 11,89 (s a, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 7,6), 7,51 (d, 2H, J = 7,4), 2,65 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 294,50 (M+1), 316,7 (M+Na).
Ejemplo 104
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 103 y partiendo de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico 3. El compuesto 104 se aisló en forma de un aceite de color amarillo (109 mg, 59 %). 1H RMN (dmso-d6) 8 (ppm): 11,79 (s a, 1H), 7,63-7,79 (m, 3H), 7,11-7,18 (m, 1H), 2,61 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 278,27 (M+1).
Ejemplo 105
Síntesis de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (105)
Un vial para microondas secado en estufa se evacuó, se cargó de nuevo con argón y finalmente se cargó con benzamida (0,3 g, 2,48 mmol), bromopropanodioato de dietilo (1,27 pl, 7,44 mmol) y DMSO seco (3 ml). La vial de reacción se cerró herméticamente y se puso en el reactor de microondas y se irradió durante 2 h a 250 °C hasta el consumo completo de los materiales de partida (según se comprobó por análisis TLC y GC). El producto en bruto se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2CI2/CH3OH, 95:5) para proporcionar el compuesto 105 en forma de un aceite incoloro (83 %). 1H RMN (dmso-de) 8 (ppm): 12,3 (s a, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,43 (c, 2H, J = 7,03), 1,42 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 234,33 (M+1).
Ejemplo 106
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (106)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 105 y partiendo de 3-fluorobenzamida. El compuesto 106 se aisló en forma de un aceite de color amarillo (99 mg, 59 %). 1H RMN (CDCl3, TMS) 8 (ppm): 11,98 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,57), 7,49-7,30 (m, 2H), 4,40 (c, 2H, J = 7,03), 1,52 (t, 3H, J = 7,03); MS (ES1+) m/z: 252,18 (M+1).
Ejemplo 107
Síntesis de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (107)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 105 y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
partiendo de p-tolilbenzamida. El compuesto 107 se aisló en forma de un aceite blanquecino (39 mg, 79 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 11,94 (s a, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 7,6), 7,26 (d, 2H, J = 7,6), 4,62 (c, 2H, J = 7,0), 2,41 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 248,25.
Ejemplo 108
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (108)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 105 (055 g, 2,67 mmol) y 1-cloro-4-(clorometil)benceno (1,074 g, 6,67 mmol), el compuesto 108 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,8 g, 81 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 8 (ppm): 7,83-7,48 (m, 5H), 7,35 (d, 2H, J = 7,5), 7,27 (d, 2H, J = 7,6), 5,31 (s, 2H), 4,35 (c, 2H, J = 7,03), 1,38 (t, 3H, J= 7,03); MS (ES1+) m/z: 358,80 (M+1), 380,77 (M+Na).
Ejemplo 109
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (109)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 106 (110 mg, 0,43 mmol), el compuesto 109 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (114 mg, 71 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,85 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 7,6), 7,26 (d, 2H, J = 7,6), 5,53 (s, 2H), 4,33 (c, 2H, J = 7,03), 1,38 (t, 3H, J= 7,03); MS (ES1+) m/z: 376,66 (M+1).
Ejemplo 110
Síntesis de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (110)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 107 (98 mg, 0,39 mmol) el compuesto 110 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (114 mg, 79 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,82 (d, 2H, J = 7,6), 7,49 (d, 2H, J = 7,6), 7,23 (d, 2H, J = 7,6), 7,19 (d, 2H, J = 7,6), 5,32 (s, 2H), 4,30 (c, 2H, J = 7,03), 2,39 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J= 7,03); MS (ES1+) m/z: 372,72 (M+1).
Ejemplo 111
Síntesis de 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (111)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 36 y partiendo de 4-hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo105 (67 mg, 0,28 mmol) el compuesto 111 se obtuvo en forma de un aceite incoloro (77 mg, 67 %). 1H RMN (CDCls, TMS) 8 (ppm): 7,73 - 7,51 (m, 5H), 7,47 (d, 2H, J = 7,5), 7,35 (d, 2H, J = 7,6), 4,37 (c, 2H, J = 7,13), 1,48 (t, 3H, J= 7,11); MS (ES1+) m/z: 406,28 (M+1).
Ejemplo 112
Síntesis de ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (112)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general D y partiendo de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2- fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 108 (123 mg, 0,34 mmol). El compuesto 112 se obtuvo en forma de un aceite de color ligeramente oscuro (99 mg, 88 %). 1H RMN (dmso-cfe) 8 (ppm): 12,12 (s a, 1H), 7,71 - 7,49 (m, 5H), 7,41 (d, 2H, J = 8), 7,34 (d, 2H, J = 7,6), 5,61 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 330,68 (M+1).
Ejemplo 113
Síntesis de ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (113)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general D y partiendo de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2- (3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 109 (88 mg, 0,23 mmol). El compuesto 113 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (70 mg, 86 %). 1H RMN (dmso-cfe) 8 (ppm): 11,91 (s a, 1H), 7,81 - 7,50 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 7,6), 7,26 (d, 2H, J = 7,6), 5,63 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 348,62 (M+1).
Ejemplo 114
Síntesis de ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (114)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general D y partiendo de 4-[(4-clorobencil)oxi]-2- (4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo 110 (0,12 g, 0,32 mmol). El compuesto 114 se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (98 mg, 89 %). 1H RMN (CD3OD) 8 (ppm): 7,89 (d, 2H, J = 7,6), 7,53 (d, 2H, J = 7,6), 7,41 (d, 2H, J = 7,5), 7,33 (d, 2H, J = 7,6), 5,43 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 344,66 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 115
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (115)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito para el compuesto 100 y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carbonitrilo (76 mg, 0,25 mmol). El compuesto 115 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido (54 mg, 79 %). 1H RMN (dinso-cfe) 6 (ppm): 12,1 (s a, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 7,11-7,18 (m, 1H), 2,51 (s,3H); MS (ES1+) m/z: 262,21 (M+1).
Ejemplo 116
Síntesis de 3-{4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (116)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental B y partiendo de 2-(3-fluorofenil)-5- (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol 115 (98 mg, 0,37 mmol). El compuesto 116 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (88 mg, 61 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 6 (ppm): 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); MS (ES1+) m/z 386,78 (M+1).
Ejemplo 117
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (117)
Se añadieron trietilamina (3,4 ml, 24 mmol) y cloruro de 4-metilbenzoílo (1,59 ml, 12,0 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-aminomalonato de dietilo (2,28 g, 10,8 mmol en CH2CI2 (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso (20 ml), HCI 1 M (20 ml), y agua (20 ml); la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermedio [(4-metilbenzoil)amino]propanodioato de dietilo en forma de un sólido de color amarillo (96 %).
Se disolvió [(4-metilbenzoil)amino]propanodioato de dietilo (3,08 g, 10,5 mmol) en THF (50 ml). Se añadió reactivo de Lawesson (3,0 g, 7,4 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) para dar el intermedio {[(4- metilfenil)carbonotioil]amino}propanodioato de dietilo (85 %).
Se disolvió {[(4-metilfenil)carbonotioil]amino}propanodioato de dietilo (2,47 g, 8,00 mmol) en dioxano (35 ml) y se añadió cloruro de fosforilo (0,5 ml, 5 mmol). La mezcla se irradió por microondas (250 W, 100 °C) durante 15 min, después de lo cual el disolvente se eliminó al vacío. El compuesto 117 se obtuvo por trituración con acetonitrilo (1,67 g, 84 %). 1H RMN (CDCla, TMS) 6 (ppm): 9,93 (s a, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 7,3), 7,21 (d, 2H, J = 7,3), 4,58 (c, 2H, J = 7,0), 2,37 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0); MS (ES1+) m/z: 264,30 (M+1).
Ejemplo 118
Síntesis de 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto n. ° 118)
El compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos a continuación en el presente documento:
1. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (intermedio 1)
Se disolvieron 3-fluorobencenocarbotioamida comercial (395 mg, 2,55 mmol) y bromopropanodioato de dietilo (435 |jl, 2,55 mmol) en etanol (8 ml) en un vial para microondas. La mezcla se irradió a 100 °C durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvo 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo después de la trituración en acetonitrilo (476 mg, 70 %). 1H RMN (CDCh) 6 (ppm): 9,93 (s a), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,40 (c, 2H, J = 7,5), 1,40 (t, 3H, J = 7,5); MS (ES1+) m/z: 268 (M+1).
2. Preparación de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (intermedio 2)
El intermedio 1 (476 mg, 1,78 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico acuoso (37 %). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto en bruto se purificó por HPLC para producir ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,315 g, 74 %). 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 12,2 (s a, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,71-7,58 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 238 (M-1).
3. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxamida (intermedio 3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El intermedio 2 (130 mg, 0,54 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (10 ml) y se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (135 mg, 0,81 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se burbujeó NH3 gaseoso en la mezcla y el transcurso de la reacción se controló por análisis LC-MS. Al final de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se trituró con acetona. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CH2CI2/MeOH, 95:5, como eluyente). Se obtuvo 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi- 1,3-tiazol-5-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (101 mg, 78 %). 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 12,25 (s a, 1H), 9,15 (s a, 2H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 239 (M+1).
4. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (intermedio 4)
Un matraz de fondo redondo de una boca de 50 ml se cargó con una solución del intermedio 3 (101 mg, 0,42 mmol) en CH2CI2 seco (8 ml) y se añadió cloruro de tricloroacetilo (94 pl, 0,84 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (8 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 90:10 como eluyente) dio el intermedio 4 en forma de un sólido de color amarillo pálido (60 mg, 65 %). 1H RMN (CDCh, TMS) 6 (ppm): 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 10,05 (s a), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 221 (M+1).
5. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (intermedio 5)
Un vial para microondas se cargó con el intermedio 4 (60 mg, 0,27 mmol) y 2 ml de una solución de N- metilpirrolidona/AcOH, 5:2 v/v. Después, se añadió una solución 5,2 M de azida sódica (130 pl, 0,68 mmol) y la mezcla resultante se irradió a 220 °C durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 seco y se concentraron al vacío. Se obtuvo 2-(3-fluorofenil)- 5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 86 %) después de la purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 13,30 (s a, 1H), 12,10 (s a, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 264 (M+1).
6. Preparación de 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-ol (compuesto 118)
Un matraz de fondo redondo de una boca de 25 ml se cargó con el intermedio 5 (150 mg, 0,57 mmol) disuelto en 10 ml de acetonitrilo. Se añadieron trietilamina (79 pl, 0,56 mmol) y yoduro de etilo (91 pl, 1,14 mmol) a la solución y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4 seco y se concentraron al vacío. Los dos regioisómeros de N-etilo resultantes se separaron por HPLC preparativa. El compuesto 1 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (66 mg, 40 %). 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 12,00 (s a, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 4,75 (c, 2H, J = 7,5), 1,50 (t, 3H, J = 7,5); MS (ES1+) m/z: 292 (M+1).
Ejemplo 119
Evaluación de la actividad in vitro
a. Clonación, secuenciación, transfección y selección de clones positivos que expresan TRPM8 humano
Se desarrolló un ensayo funcional basado en células para la identificación de antagonistas del receptor TRPM8, optimizado para permitir el cribado de alto rendimiento en FLIPRtetra, en células HEK293 mediante selección de clones puros estables y caracterización funcional con un colorante fluorescente sensible al calcio.
TRPM8 se clonó en el sitio de clonación múltiple del vector de expresión de mamífero pcDNA3; la construcción obtenida pcDNA3/hTRPM8 se verificó completamente en secuencia y se usó para la transfección de la línea celular HEK293. Las células HEK293 transfectadas de manera estable con el gen TRPM8 se mantuvieron en medio mínimo esencial. Las células se transfectaron con el vector pcDNA3/hTRPM8 por electroporación y luego se seleccionaron con medio que contenía 0,8 mg/ml de G418 durante 10-15 días.
Los siguientes compuestos comerciales se usaron como compuesto de referencia del canal TRPM8 para someter a ensayo la línea celular HEK293/hTRPM8 tanto para la actividad agonista como antagonista:
Activadores: Mentol (SIGMA cat. n.° M2772) WS-3, (N-Etil-5-metil-2-(1-metiletil) ciclohexanocarboxamida) (SIGMA cat. n.° W345501)
Bloqueador: Capsazepina (SIGMA cat. n.° C191)
Las actividades experimentales se realizaron usando instrumentos FLIPR.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los clones funcionales se seleccionaron en FLIPR384 sobre la base de la respuesta de mentol 1 mM. Se seleccionaron dos clones con mejor respuesta, se diluyeron a una densidad celular de 1 célula/pocillo y se analizaron en FLIPR384 con mentol 1 mM.
Se analizó el receptor TRPM8 para la respuesta al agonista de referencia, mentol, usando una señal de fluorescencia dependiente de calcio.
También se obtuvieron registros de fijación de parche en la configuración de fijación de voltaje en clones HEK/TRPM8 con el fin de verificar la farmacología del receptor y determinar la curva dosis-respuesta del agonista y el valor de EC50. Las células HEK293 se mantuvieron a temperatura ambiente en unas pipetas de vidrio de borosilicato pulidas al fuego que tenían una resistencia de 1,5-2,5 MQ para registrar las corrientes después de la aplicación del fármaco. La aplicación de mentol indujo una corriente interna dependiente de la dosis en un clon HEK/hTRPM8 seleccionado (valor de EC50 calculado = 58 |jM). No se registraron corrientes inducidas por mentol en células HEK293 no transfectadas.
Para determinar la actividad antagonista de capsazepina sobre la respuesta del agonista del mentol y verificar la estabilidad de la respuesta del antagonista a lo largo de diferentes días de experimentos, se analizó el clon seleccionado de TRPM8 después de 24 h en FLIPR384 en presencia de concentraciones variables de antagonista (de 100 nM a 316 jM). El clon seleccionado mostró muy buena estabilidad y reproducibilidad de la actividad antagonista (valor de IC50 calculado = 20 jM).
Resumiendo, el mejor clon se caracterizó por: 1-farmacología: determinación EC50 agonista e IC50 antagonista sobre diferentes experimentos;
2- densidad celular y tiempo de siembra óptimos;
3- sensibilidad a DMSO;
4- estabilidad del ligando;
5- análisis de fijación de parche.
b. Configurar cribado para la identificación de antagonistas de TRPM8 Los siguientes compuestos comerciales se usaron como ligandos:
Activador: Agente de enfriamiento 10 (Takasago CAS N. 87061-04-9)
Bloqueador: Capsazepina (SIGMA cat. n.° D_5879)
Las actividades experimentales se realizaron usando instrumentos FLIPRtetra.
Las células HEK293 transfectadas de manera estable con el gen TRPM8 se mantuvieron en medio mínimo esencial.
Se analizó la línea celular TRPM8 para determinar la respuesta a una biblioteca de compuestos usando una señal de fluorescencia dependiente de movilización de Ca2+ en un formato de placa de microtitulación de 384 pocillos. El análisis se realizó usando el FLIPRtetra (MDC) con la cámara ICCD.
La ejecución del ensayo implicó el uso de tres placas de microtitulación:
1. Placa de ensayo, que contenía células cargadas con colorante y preparadas de la siguiente manera:
Las células se sembraron a 15000 c/pocillo en placas de microtitulación de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina en medio completo (25 jl/pocillo).
24 h después de la siembra, las placas de células se lavaron con tampón de ensayo Tyrode mediante el lavador de microplacas y se dejaron 10 jl de tampón de ensayo Tyrode en cada pocillo.
A continuación, las células se cargaron con 10 jl/pocillo de la solución de colorante Fluo-4 NW mediante un pipeteador CyBi®-Well. Cada botella de colorante Fluo4-NW (Molecular Probes cat. n.° F36206, componente A) se volvió a suspender en 8 ml de tampón de ensayo Tyrode y se complementó con 100 jl de probenecid soluble en agua (MolecularProbes cat. n.° F36206, componente B).
Las placas de células cargadas con colorante se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente.
2. Placa de dilución de compuestos (Figura 1), que contenía compuestos de ensayo diluidos, formulada de la siguiente manera:
Columna 1: Pocillos que contenían tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Columna 2: Pocilios que alternan el control de señal máxima en la primera inyección (respuesta máxima: Agente de enfriamiento 10 a EC100,100 jM) y control de señal mínima en primera inyección (Tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %);
Columnas 3-22: Pocillos que contenían tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %. A estos pocillos se les añadieron los compuestos a ensayar a una concentración 3x.
Columna 23: Pocillos alternados de control de señal máxima en la segunda inyección (tampón de ensayo) y control de señal mínima en la segunda inyección (Capsazepina antagonista IC100, 50 |jM) en tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %;
Columna 24: Pocillos que contenían Capsazepina (Antagonista) a 8 concentraciones en concentraciones finales por duplicado de 50 jM, 25 jM, 6,25 jM, 3,15 jM, 1,56 jM, 780 nM, 309 nM en Tampón de ensayo más DMSO final al 0,5 %.
3. Placa de activador (Figura 2), que contenía Agente de enfriamiento de agonista 10 a ECs0, formulada de la siguiente manera:
Columna 1: Agente de enfriamiento 10 (Agonista) en 8 concentraciones de respuesta a la dosis por duplicado a concentraciones finales de 100 jM, 31,6 jM, 10 jM, 3,16 jM, 1 jM, 316 nM, 100 nM, 31,6 nM en Tampón de ensayo;
Columnas 2-24: Agente de enfriamiento 10 (Agonista) a ECs0 (concentrado 3 veces, 20 jM final) en Tampón de ensayo.
El ensayo se realizó de acuerdo con un procedimiento que comprendía las siguientes etapas:
1. Las muestras contenidas en los pocillos de la Placa de compuesto se añadieron a los pocillos correspondientes de la Placa de Ensayo mediante FLIPRtetra, dando como resultado así la adición en las Columnas 3-22 de los compuestos de ensayo a una concentración 3x con respecto a las células de las placas de ensayo. No se realizó mezcla en los pocillos de ensayo y la señal de la fluorescencia emitida se registró durante 300 segundos.
2. Las muestras contenidas en los pocillos de la Placa de activador se añadieron a los pocillos correspondientes de la Placa de Ensayo mediante FLIPRtetra, dando como resultado así la adición en las Columnas 3-22 de la Placa de ensayo del compuesto agonista además de los compuestos de ensayo. La señal de la fluorescencia emitida se registró durante 180 segundos.
Las columnas 1, 2, 23 y 24 se usaron como control. En particular: el "Control de señal máxima en la primera inyección" indica la respuesta del agonista al Agente de enfriamiento 10 a EC100, "Control de señal máxima en la segunda inyección" indica el agonista a ECs0 (10 jM) en presencia de tampón de ensayo preinyectado, el Control de señal mínima en la primera inyección" corresponde a la inyección de tampón de ensayo y "Control de señal mínima en la segunda inyección" indica el agonista a ECs0 (20 jM) en presencia del antagonista de referencia preinyectado Capazepina a IC100 (50 jM).
La figura 3 representa un gráfico de respuesta cinética típico obtenido con todos los compuestos de la Tabla IV.
Durante la fase de activación objetivo (TA), la inyección del agonista de referencia a ECs0 produjo un aumento de la señal fluorescente en los pocillos de control de señal MÁX en los que se preinyectó el tampón de ensayo en CA, mientras que la respuesta se inhibió completamente en los pocillos de control de señal MÍN debido a la preinyección del inhibidor de referencia Capsazepina.
El objetivo del ensayo era encontrar antagonistas de la actividad de TRPM8; para este fin, se midió el cambio de la señal fluorescente durante la fase TA.
Se calcularon y se analizaron varios parámetros (factor Z', variabilidad entre placas, variabilidad intraplaca, variabilidad de día a día, respuesta a la dosis de antagonista y determinación de IC50, respuesta a la dosis de agonista y determinación de EC50).
En cuanto a la respuesta a la dosis del antagonista y la determinación de IC50, se incluyó capsazepina (antagonista de referencia) como control y se calcularon los valores de IC50 de todos los compuestos ensayados.
Los compuestos 1-118 se ensayaron y todos mostraron un valor de IC50 <30 jM; en particular, los compuestos n.° 1, 2, 5, 8, 9, 27, 36, 41, 43, 67, 68, 70, 83, 84 se caracterizaron por un valor de IC50 <10 jM; los compuestos n.° 10 y 45 mostraron un valor de IC50 = 1 jM y 0,0002 jM, respectivamente.
c. Ensayo de afluencia de calcio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La capacidad de los compuestos n.° 10 y 45 para actuar como antagonistas de TRPM8 también se evaluó con un ensayo de afluencia de calcio. Los efectos de 7 concentraciones (0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 y 10 gM) de los compuestos 10, 45 y 118 se evaluaron en TRPM8 usando el siguiente procedimiento experimental.
Los canales se activaron con mentol, ya que el agonista de control positivo, y la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir esta señal se examinó y se comparó con el antagonista de control positivo, 2-APB. La señal provocada en presencia del agonista de control positivo (mentol 10 gM) se ajustó al 100 % y la señal en presencia del antagonista de control positivo (2-APB 200 gM) se ajustó a 0. Los valores de pIC50 del compuesto 10 45 y 118 fueron 9,7, 6 y 7,7 respectivamente. Los valores se consideraron significativos cuando la media del compuesto de ensayo fue tres o más desviaciones estándar de la media del agonista de control positivo.
Ejemplo 120
Evaluación de la actividad in vivo
a. Modelo de vejiga isovolumétrica
Se anestesiaron ratas hembra con uretano. Los uréteres se ligaron y se seccionaron. Se insertó un catéter a través del meato urinario en la vejiga antes de la ligadura uretral. La vejiga se llenó primero 3 veces cada 5 minutos con 100 gl de una solución de solutol/NMP (2:1 p/p) que contenía 0,1 mg de los compuestos n.° 10 o 45 o con 100 gl de vehículo, luego con 100 gl de solución salina cada 5 min hasta que ocurrió la contracción rítmica de la vejiga (RBC). Se infundió un volumen máximo de 3 ml. La presión intravesical se siguió durante 1 h 30 después de la aparición de RBC. Para cada grupo, el volumen umbral (TV), frecuencia miccional (MF) y la amplitud de la micción (AM) se midieron durante todo el periodo. En el grupo tratado con el compuesto 10, el volumen umbral (TV) aumentó significativamente en comparación con el grupo tratado con el disolvente que alcanzó 1,5 ml de volumen, mientras que en el grupo vehículo, se produjo RBC en todas las ratas con un volumen medio de 0,7 ± 0,09 ml. El compuesto 10 no cambió la AM. No se observó ningún efecto sobre la MF total (medido durante 90 min).
Ambas moléculas mostraron una eficacia significativa en el modelo isovolumétrico para inhibir las contracciones rítmicas de la vejiga y la frecuencia de micción. En particular, el tratamiento sistémico con el compuesto 10 (10 mg/kg i.v.) redujo significativamente la frecuencia miccional (MF) en aproximadamente el 36 % en los primeros 30 minutos del experimento. Por otro lado, cuando se administra por vía intravesical a 2,3 mg/rata, el compuesto 10 suprimió por completo la RBC continua inducida por el llenado de la vejiga con solución salina. Además, el compuesto 10 (2,3 mg/rata) y el compuesto 45 (0,3 mg/rata) aumentaron significativamente el volumen umbral (equivalente a la capacidad de la vejiga), alcanzando un volumen mayor de 1,5-3,0 ml si se compara con el de 0,7 ± 0,9 ml del grupo de vehículo. Ninguno de los compuestos modificó la amplitud de la micción (AM) en comparación con los valores iniciales, lo que sugiere que son selectivos para el brazo aferente del reflejo miccional sin efecto sobre la vía eferente.
b. Modelo de constricción crónica de dolor-Compuestos 10 y 45
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley. Bajo anestesia con pentobarbital, se expuso el nervio ciático a la mitad del muslo (Bennett GJ et al., Pain. 33: 87-107, 1988). Cuatro ligaduras se unieron holgadamente alrededor del nervio ciático de la extremidad posterior izquierda para inducir la mejora del dolor causado por la lesión del nervio. La alodinia mecánica se evaluó utilizando un conjunto de 8 monofilamentos manuales de von Frey (0,4, 0,6, 1,2, 4, 6, 8 y 15 g) 18 días después de la cirugía y se registró la respuesta inicial.
El día 19 se registró el peso corporal y los compuestos 10 y 45 se administraron por la ruta i.v. a la dosis de 10 mg/kg. 60, 120 y 180 min después de la dosis, la alodinia mecánica se ensayó mediante la evaluación del umbral de retirada de la pata (PWT) y el % del efecto máximo posible (MPE) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
°/ de MPE - '■^D® IflE PWTproni En EnuiyD de prEfárnr.ii d i min qq
° - [Log PWTprDm.dE-prE-farmiCD rai-riafi
La alodinia mecánica se ensayó 1 día antes del tratamiento y 2 horas después de la dosificación. El ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnett se aplicó para la comparación entre el control del vehículo y los grupos tratados con el compuesto de ensayo. *p <0,05 se considera significativo.
Los compuestos 10 y 45 mostraron una actividad anti-alodinia significativa 2 horas después de la dosificación en ratas CCI (véase la figura 4).
Ejemplo 121
Evaluación de la actividad in vivo para el compuesto 118
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Modelo de constricción crónica de dolor
Animales
Se usaron ratas macho Wistar (220-250 g, Harían Italy) (n = 60). Los animales se alojaron en una habitación con temperatura (22 ± 1 °C), humedad (60 ± 10 %) y luz (12 h al día) controladas durante al menos una semana antes de ser utilizados.
Las ratas se dividieron aleatoriamente en grupos simulados, control y tratamiento; se usaron diez animales por grupo. Todos los experimentos con animales cumplieron las directrices italianas (D.L. n.° 116 de 27 de enero de 1992) y las asociadas en el European Communities Council (Directive of November 24, 1986, 86/609/ECC).
Tratamiento farmacológico
El compuesto 118 (10 mg/kg; 5 mg/ml; 0,5 ml/iv/rata) se disolvió en solutol-HS15 al 10 % y N-Metilpirrolidona (NMP) (SOLUTOL:NMP, 2:1 p/v) y solución salina tamponada con fosfato al 90 % (PBS) 1X, y se administró el día 3, 7 y 14 después de la ligadura del nervio ciático. Los efectos antialodínicos se evaluaron 1 y 3 horas después de la dosis. Los animales de control recibieron vehículo solo (0,5 ml/iv/rata; solutol-NMP al 10 % y PBS al 90 %).
Modelo de lesión por constricción crónica (CCI) de dolor neuropático
El comportamiento del dolor neuropático se indujo por ligadura del nervio ciático de acuerdo con el método descrito por Bennett y Xie [Bennett G.J. y Xie Y.K. Una mononeuropatía periférica en la rata que produce trastornos de la sensación de dolor como los observados en el hombre, Pain, (1988) 33:87-107]. Brevemente, las ratas se anestesiaron (100 mg/kg de ketamina y 10 mg/kg de xilazina i.p.) y el nervio ciático izquierdo se expuso a nivel del muslo mediante disección roma a través del bíceps femoral. Proximal a la trifurcación del ciático, se liberaron aproximadamente 12 mm de nervio del tejido adherido y cuatro ligaduras se unieron holgadamente alrededor de éste con un espacio de aproximadamente 1 mm para que se preservara la circulación epineural. La longitud del nervio afectado de este modo fue de 6-8 mm de largo. Se dejó que los animales se recuperaran y se usaron el día después de la cirugía. Los animales simulados representan ratas operadas pero sin ligadura.
Alodinia mecánica
Para evaluar los cambios en la sensación o en el desarrollo de alodinia mecánica, se midió la sensibilidad a la estimulación táctil usando el Aestesiómetro Plantar Dinámico (DPA, Ugo Basile, Italia). Los animales ligados se colocaron en una cámara con un suelo metálico de malla cubierto por una cúpula de plástico que permitía al animal caminar libremente, pero no para saltar. El estímulo mecánico se administró entonces en la piel medio plantar de la pata trasera. El punto de corte se fijó en 50 g, mientras que la velocidad de fuerza creciente (duración de la rampa) se estableció en 20 s. El DPA registra automáticamente la fuerza a la que se retiró el pie y la latencia de retirada. Cada pata fue probada dos veces por sesión. Esta prueba no requirió ningún preentrenamiento especial, solo un periodo de aclimatación al entorno y al procedimiento de prueba. Las pruebas se realizaron tanto en la pata isosilateral (ligada) como contralateral (no ligada) antes de la ligadura (día 0) y luego los días 3, 7 y 14 después de la ligadura.
Alodinia fría
Se midió la sensibilidad al frío como el número de respuestas de retirada de la pata después de la aplicación de acetona a la superficie dorsal de la pata. Se aplicó una gota de acetona (15-20 °C) a la superficie dorsal de la pata ligada con una jeringa conectada a un tubo delgado de polietileno mientras las ratas estaban sobre una malla de metal. Una respuesta enérgica de retirada de la pata, después de la propagación de la acetona sobre la superficie dorsal de la pata, se consideró como un signo de alodinia fría. La respuesta inicial se midió los días antes del tratamiento (2°, 6° y 13°). Los datos representan la media ± SEM de 3 mediciones realizadas en un intervalo de aproximadamente 5 minutos.
Análisis estadístico
Todos los datos se presentaron como la media ± SEM. El análisis de los datos se realizó usando GraphPad Prism 4.01. El análisis estadístico se realizó por ANOVA bidireccional seguido de la prueba de Bonferroni para comparaciones múltiples, según sea adecuado. La significancia estadística se estableció en p <0,05.
Resultados
La administración intravenosa del Compuesto 118 (10 mg/kg) el día 7 después de la lesión inducida al nervio atenuó significativamente la alodinia mecánica y fría 1 hora después de la dosis. Los resultados obtenidos reflejaron, tal como se esperaba, una mayor actividad del Compuesto 1 frente al estímulo frío en comparación con el estímulo mecánico (39 % de inhibición y 26 % de inhibición, respectivamente).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El día 14 después de la cirugía, la actividad inhibidora del Compuesto 118 aún era estadísticamente significativa 1 h después de la dosis en el estímulo frío (52 % de inhibición), incluso si no se podía observar inhibición sobre el estímulo mecánico; por el contrario, el compuesto de referencia mantuvo un efecto inhibidor estadísticamente significativo tanto en alodinia fría como mecánica (51 % y 26 % respectivamente 1 h después de la administración).
Ejemplo 122
Análisis de selectividad
El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos in vitro de los compuestos 10 y 45 en GPCR (receptores acoplados a proteína G) humanos clonados expresados en células HEK293 o CHO utilizando ensayos de unión a radioligando (concentración de compuesto = 10 jM).
Se realizaron tres réplicas para cada experimento.
Para cada ensayo, se realizó una curva de concentración-respuesta del compuesto de referencia apropiado en cada experimento. El contenido de radioactividad de la muestra se midió después de la adición del cóctel de centelleo Microscint 20 (PerkinElmer), mediante un contador beta de centelleo de microplacas TopCount NXT (PerkinElmer). Las desintegraciones atómicas por minutos evaluadas con el contador beta fueron aproximadamente 15 veces más altas que las encontradas usando el contador gamma. Los datos se expresan como porcentaje del valor de unión de control (% de B) y la inhibición del compuesto de ensayo se consideró significativa cuando el % de B era <75 % a 10 jM.
Tabla I
Receptor
Comp. 10 (% de B) Comp. 45 (% de B)
Receptor muscarínico M2 humano
90 96
Receptor muscarínico M3 humano
98 95
Receptor adrenérgico P1 humano
82 90,53
Receptor adrenérgico 82 humano
88 93
Receptor adrenérgico a-iA humano
100 96
Receptor adrenérgico a2A humano
100 100
Receptor serotoninérgico 5-HT-ia humano
100 100
Receptor de histamina H1 humano
99,3 100
Receptor de histamina H2 humano
90 93,2
Receptor cannabinoide CB2 humano
102 86,7
Receptor de bradiquinina B1 humano
91 99,6
Receptor de dopamina D2S humano
100 100
Receptor de dopamina D3 humano
87 97,2
Como es posible observar a partir de la Tabla I, ningún compuesto muestra unión frente a una amplia gama de GPCR seleccionados (incluidos el muscarínico M3, CB2, BK1, alfa e beta adrenérgico) que se sabe que están implicados en el control del dolor. Estos datos respaldan que la eficacia in vivo observada de los compuestos 10, 45 y 118, y en general de todos los compuestos de la invención es fuertemente dependiente del bloqueo de TRPM8.
Para abordar más específicamente los posibles problemas de selectividad, se realizó una contraensayo para 10, 45 y 118 contra los canales iónicos TRPV1 y TRPV4, ambos implicados en la nocicepción (Jhaveri MD, et al 2005. Eur. J. Neurosci. 22 (2): 361-70, Brierley SM et al, 2008, Gastroenterology. 2008 Jun;134(7):2059-69.).
La capacidad de cada compuesto de prueba para actuar como un antagonista de TRPV1 se evaluó con un ensayo de afluencia de calcio. La señal provocada en presencia del agonista de control positivo (capsaicina 0,1 jM) se ajustó al 100 % y la señal en presencia del antagonista de control positivo (rojo de rutenio 5 jM) se ajustó a 0. El % de inhibición normalizada de los artículos de ensayo se muestra en la Tabla a continuación. Los valores se consideraron significativos cuando la media del artículo de ensayo fue tres o más desviaciones estándar de la media del agonista de control positivo.
En paralelo, la capacidad de cada compuesto de prueba para actuar como un antagonista de TRPV4 se evaluó con un ensayo de afluencia de calcio. La señal provocada en presencia del agonista de control positivo (GSK1016790A 10 jM) se ajustó al 100 % y la señal en presencia del antagonista de control positivo (rojo de rutenio 5 jM) se ajustó a 0. El % de inhibición normalizada de los artículos de ensayo se muestra en la Tabla a continuación. Los valores se consideraron significativos si la media del compuesto de ensayo fue de tres o más desviaciones estándar de la media del agonista de control positivo (es decir, más del 31,70 % de inhibición para la placa 1 y del 24,60 % de inhibición para la placa 2).
5
10
15
20
25
Tabla II
Comp. (10 y 1 uM)
Conc. de ensayo % de inhibición normalizada (TRPV1) % de inhibición normalizada (TRPV4)
10
1 1,2 2,0
10
2,3 8,9
45
1 3,1 5,1
10
6,3 3,1
118
1 1,2 2,0
10
2,3 8,9
Los datos destacan fuertemente la gran selectividad de las moléculas 10, 45 y 118 tanto hacia TRPV1 como hacia TRPV4, confirmando de este modo su mecanismo de acción selectivo.
Ejemplo 123
Evaluación ADME
Se evaluaron los perfiles farmacocinéticos de los compuestos 10 y 45. El resultado se resume en la Tabla III:
Tabla III
Compuesto 10
Log D
CYP (% de inhibición) a 10 pM Unión a hERG a 10 pM Estabilidad del microsoma (% restante) a 1 pM t% i.v. rata (min) Unión a pr plasmática: pM oteínas s (% a 10
1A2 <5 rata 4 rata 98
2C9 <5 5
1,59
2C19 <5 Sin efecto en en 50
2D6 <5 humano humano 97
3A4 <5
Compuesto 45
Log D
CYP (% de inhibición) a 10 pM Unión a hERG a 10 pM Estabilidad en plasma (% restante) a 10 pM t% i.v. rata (min), F (%) Unión a proteínas plasmáticas (% a 10 pM)
1A2 <5 rata 9 rata 99
2C9 <5 5
2,7
2C19 <5 Sin efecto 1 240, 60
2D6 <5 humano 0 humano 99
3A4 <5 0
Ninguna de las tres moléculas mostró ningún efecto hacia ninguna isoforma de citocromo humano a la concentración máxima de 10 jM, lo que excluye así la interacción fármaco-fármaco potencial.
Además, no se observó ningún efecto hacia el canal de hERG, excluyendo así el efecto cardiotóxico potencial durante el desarrollo clínico.
Los bajos valores de logD de los compuestos 10 y 118 los hacen particularmente adecuados cuando se requieren aplicaciones ip, iv e iv, especialmente en el tratamiento de trastornos urológicos. Al mismo tiempo, la semivida en plasma relativamente alta (4 h) y la alta biodisponibilidad oral (F = 60 %) podrían hacer que sea el candidato ideal para el tratamiento de enfermedades crónicas, como el dolor inflamatorio y neuropático.
Tabla IV
Compuesto
X R1 R2 R3 R4
1
S OH COOH H p-CI
2
S OH COOH H P-CH3
3
S OH COOH H m-F
4
S OH COOH H p-F
5
S OH COOCH3 H H
6
S OH COOCH3 2-F 4-F
7
S OH COOCH2CH3 H H
8
S OH COOCH2CH3 H p-CI
Compuesto
X R1 R2 R3 R4
9
S OH COOCH2CH3 H P-CH3
10
S OH COOCH2CH3 H m-F
11
S OH COOCH2CH3 H P-F
12
S OH COOCH2CH3 H
13
S OH COOCH2CH3 H P-N(CH3)2
14
S OH COOCH2CH3 H m-CI
15
S OH COOCH2CH3 H m-(2-CF3-CaH5)
16
S OH COOCH2CH3 H m-(2-F-CaH5)
17
S OH COOCH2CH3 H p-(2-CF3-CaH5)
18
S OH COOCH2CH3 H p-(2-F-CaH5)
19
S OH COOCH2CH3 H p-(2-F- OCH2C6H5)
20
S OH COOCH2CH3 H p-(4-F- OCH2C6H5)
21
S F3CSO2O COOCH2CH3 H p-F
22
S OCH3 COOCH2CH3 H P-CH3
23
S COOCH2CH3 H p-CH3
24
S COOCH2CH3 H H
25
S Cl ÓUv COOCH2CH3 H p-CI
26
S Cl COOCH2CH3 H m-F
27
S tu COOCH2CH3 H H
28
S tJo* COOCH2CH3 H m-Cl
29
S tu COOCH2CH3 H p-CH3
30
S tu COOCH2CH3 H m-F
31
S CCy COOCH2CH3 H H
32
S GCy COOCH2CH3 H p-F
33
S CCy COOCH2CH3 H p-CI
Compuesto
X R1 R2 R3 R4
34
S CCy COOCH2CH3 H m-CI
35
S CCy COOCH2CH3 H P-CH3
36
S "XVv o COOCH2CH3 H H
37
S ’'-CVy o COOCH2CH3 H m-F
38
S ^YV o COOCH2CH3 H P-CH3
39
S ^r^o^Y°7 ° COOCH2CH3 H P-CH3
40
S íXVv o COOCH2CH3 H p-CI
41
S COOCH2CH3 H p-CI
42
S ílw COOCH2CH3 H p-CI
43
S “XX-v COOH H P-CH3
44
S “TXv COOH H H
45
S C,Y\ COOH H p-CI
46
S °xx^ COOH H m-CI
47
S COOH H H
48
S Cl Cu, COOH H m-F
49
S CCy COOH H H
50
S CCy COOH H p-F
Compuesto
X
~Rr
~R2
R3
R4
51
cc.,
'/
COOH
p-CI
52
CC.
/
COOH
m-CI
53
CC
o-.
/
COOH
P-CH3
54
cc.
/
COOH
m-F
55
F3Xu
COOH
56
imagen2
COOH
m-F
57
COOH
58
imagen3
COOH
m-F
59
imagen4
COOH
P-CH3
60
och3
COOH
p-CH3
61
imagen5
COOH
P-CH3
62
COOCH2CH3
P-F
63
NH2
COOCH2CH3
_PdL
64
A
C00CH2CH3
P-CH3
65
COOCH2CH3
P-CH3
66
a
o
A
,A
COOCH2CH3
H H
P-CH3
67
imagen6
COOCH2CH3
P-CH3
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
H
S
H
S
H
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
S
H
Compuesto
X R1 R2 R3 R4
68
S II H COOCH2CH3 H p-CI
69
S > H j^N N—' H r1 COOCH2CH3 H p-CI
70
S \ i Mín'^ny COOCH2CH3 H p-CI
71
S H H COOCH2CH3 H P-CH3
72
S H h.n'^nV COOCH2CH3 H p-(2-CF3-CaH5)
73
S H hen~nV COOCH2CH3 H m-( 2-CF3-C6H5)
74
S CWV H * COOCH2CH3 H p-CI
75
S rA /— H COOCH2CH3 H H
76
S (XSy COOCH2CH3 H m-F
77
S Coy COOCH2CH3 H m-F
78
S C\ h COOCH2CH3 H m-F
79
S H H.N'—NV COOH H P-CH3
80
S II ~~N H COOH H P-CH3
81
S H h2n^^ny COOH H m-F
82
S a óu. COONa H m-F
83
S °TXV COONa H P-CH3
84
S Uv COONa H p-CI
85
S CCy COONa H p-CI
86
S GCy COONa H p-CH3
imagen7
Compuesto
X R1 R3 R3 R4
103
S OH m-N vy- ./~o H p-CI
104
S OH N'V II / /-o H m-F
105
O OH COOCH2CH3 H H
106
O OH COOCH2CH3 H m-F
107
O OH COOCH2CH3 H P-CH3
108
O COOCH2CH3 H H
109
O Y COOCH2CH3 H m-F
110
O COOCH2CH3 H P-CH3
111
O '~Cyv O COOCH2CH3 H H
112
O o p o >L COOH H H
113
O “XXv COOH H m-F
114
O “TXv COOH H P-CH3
115
O OH N"V Jl // H m-F
116
O Vi ^.-V nA u // H m-F
117
s OCOCH2CH3 OH H P-CH3
118
s OH t H m-F

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene la fórmula I:
    imagen1
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
    X se selecciona de S u O;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en:
    -OR5 en la que R5 se selecciona de H; alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo;
    -NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
    R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, -CH2NHR9 en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10 en la que
    R10 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclohexilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3; -OH; -CONH2; CN
    -tetrazol-5-ilo o 1 -(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo,
    -5-(alquil C1-C3)1,2,4 triazol-3-ilo,
    -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo,
    -5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
    R3 se selecciona de F o H,
    R4 se selecciona de H, CH3, halógeno, dimetilamino, piridin-4ilo, fenilo, 2- o 4-(halo)fenilo, 2- o 4-(trifluorometil)fenilo y 2- y/o 4-halobenciloxi para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de TRPM8 seleccionada del grupo que consiste en dolor, picazón, trastornos respiratorios inducidos por frío, isquemia, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor, hiperactividad idiopática del detrusor, hiperplasia prostética benigna, ictus, neurodegeneración y trastornos psiquiátricos.
  2. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad se selecciona de dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor osteoartrítico, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, fibromialgia, neuropatías, fibromialgia, algesia, lesión nerviosa, migraña, cefalea, picazón, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, hiperactividad neurogénica del detrusor, hiperactividad idiopática del detrusor, hiperplasia prostática benigna, ansiedad, depresión e hipertensión pulmonar inducida por frío, EPOC y asma.
  3. 3. El compuesto de fórmula I:
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
    X se selecciona de S u O;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en:
    -OR5 en la que R5 se selecciona de trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo;
    -NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
    R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1-il)metilo, -CH2NHR9 en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en -COOR10 en la que
    R10 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3; -OH; -CONH2; CN
    -tetrazol-5-ilo o 1 -(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo,
    2-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo 5-(alquil C1-C3)1,2,4 triazol-3-ilo,
    -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo,
    5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
    R3 se selecciona de F o H,
    R4 se selecciona de H, CH3, halógeno, dimetilamino, piridin-4ilo, fenilo, 2- o 4-(halo)fenilo, 2- o 4-(trifluorometil)fenilo,
    2- y/o 4-halobenciloxi; para su uso como un medicamento.
  4. 4. El compuesto de fórmula I:
    imagen3
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que;
    X se selecciona de S u O;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en;
    -OR5 en la que R5 se selecciona de H; alquilo C1-C4, trifluorometanosulfonilo, bencilo, (trifluorometil)bencilo, (halo)bencilo, (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)metilo, alcanoílo C1-C3 y CH2CH2NHR6, en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-il)metilo;
    -NHR7 en la que R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, alcanoílo C1-C3, (4-trifluorometil)benzoílo, N- fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
    R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, -CH2NHR9 en la que R9 se selecciona de H, alquilo C1-C3 y cicloalquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en
    -COOR10 en la que R10 se selecciona de ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3; -OH;
    -CN;
    -tetrazol-5-ilo o 1 -(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo,
    2-(alquil C1-C3)tetrazol-5-ilo 5-(alquil C1-Ca)1,2,4 triazol-3-ilo,
    -5-(alquil C1-C3) 1,2,4-oxadiazol-3ilo,
    5-(alquil C1-C3) 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
    R3 se selecciona de F o H,
    R4 se selecciona de H, CH3, halógeno, dimetilamino, piridin-4ilo, fenilo, 2- o 4-(halo)fenilo, 2- o 4-(trifluorometil)fenilo,
    2- y/o 4-halobenciloxi; para su uso como un medicamento.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  5. 5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 4
    en el que cuando R3 es F, R3 está en la posición orto del anillo aromático y R4 es F en la posición para del anillo aromático.
  6. 6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, a 4
    en el que cuando R3 es H, R4 está en la posición para o meta en el anillo aromático.
  7. 7. Un compuesto para su uso según las reivindicaciones 1,2 o 4, en el que
    R5 se selecciona de H; alquilo C1-C4; trifluorometanosulfonilo; bencilo; (trifluorometil)bencilo, (cloro)bencilo; (trifluorometil)benzoílo, N-bencilcarbamoílo, ciclohexiloxiacetoílo sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C3, (metoxi)metilo, propanoílo y -CH2CH2NHR6; en la que R6 se selecciona de H y (furan-2-iI)metilo.
  8. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 7, en el que
    R7 se selecciona de H, terc-butoxicarbonilo, acetilo, (4-trifluorometil)benzoílo; N-fenilaminoacarbonilo, CH2R8, en la que
    R8 se selecciona de fenilo, benzo[d][1,3]dioxol, piridin-3-ilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, -CH2NHR9 en la que Rg se selecciona de H, alquilo C1-C3 y ciclopentilo.
  9. 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que:
    R10 se selecciona de H; alquilo C1-C3 y 2-isopropil-5-metil-ciclohexilo.
  10. 10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 9, en el que:
    R4 se selecciona de H; CH3; F; CI; dimetilamino; piridin-4ilo; fenilo, 2-F-fenilo, 2-trifluorometilfenilo; 2- o 4- halobenciloxi.
  11. 11. Un compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es H.
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 seleccionado de:
    ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (4)
    4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (5)
    2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (6)
    4-hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (7)
    2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (8)
    4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (9)
    2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (10)
    2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (11)
    4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (12)
    2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (13)
    2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (14) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (22)
    2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (23)
    4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (24)
    4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (27) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (28) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (31) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (36)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (38)
    4-(2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcidohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (39)
    4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (40)
    4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (41)
    2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (42)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (43)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (44)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (45)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (46)
    ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (47)
    ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (48)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (49)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (50)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (51)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (52)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (53)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (54)
    ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (55)
    ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (56)
    ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (57)
    ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (58)
    ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (59)
    ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (60)
    ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (61)
    4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (62)
    clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (63)
    4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (64)
    2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (65)
    2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (66)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (67)
    2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (68)
    2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (69)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (70)
    4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (71)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (72)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (73)
    2-(4-clorofenil)-4-{[2-(ciclopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (74)
    2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il]etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (75)
    4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (76)
    4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (77)
    2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (78)
    ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (79)
    ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (80)
    ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (81)
    4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (82)
    4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (83)
    4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (84)
    4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (85)
    4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazoI-5-carboxiIato sódico (86)
    4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (87)
    4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (88)
    (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (90) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (91) ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (92) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (93)
    2-(4-cloro fenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (94)
    2-(4-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95)
    2-(4-clorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il]-5-metil-1,2,4-oxadiazol (102)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(4-dorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-iTietil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104)
    4-hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (105)
    2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (106) 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (107) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (109) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (111) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (112) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (114)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (115)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (117).
    2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)- 1,3-tiazol-4-ol (118).
  13. 13. Un compuesto seleccionado de:
    ácido 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (4)
    4- hidroxi-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (5)
    2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (6) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (10)
    2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (11)
    4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (12) 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (13) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (22) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (23) 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (24) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (36) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (38)
    4-(2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (39)
    4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (40)
    4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (41)
    2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (42)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (43)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (44)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (45)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (46)
    ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (47)
    ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (48)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (49)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (50)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (51)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (52)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (53)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (54)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (55) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (56) ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (57) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (58) ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (59) ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (60) ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (61) 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (62) clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (63) 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (64) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (65) 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (66) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (67) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (68) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (69) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (70) 4-{(2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (71) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (72) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (73) 2-(4-clorofenil)-4-{[2-(ciclopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (74) 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (75) 4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (76) 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (77) 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (78) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (79) ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (80) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (81) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (82) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (83) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (84) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (85) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (86) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (87) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (88)
    (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (90) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (91) ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (92) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (93) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (94) 2-(4-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95) 2-(4-clorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (102) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazoI-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104)
    4- hidroxi-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (105) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (106) 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (107) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (109) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (111) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (112)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (114)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (115)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)- 1,3-tiazol-4-ol (118)
    para su uso como un medicamento.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  14. 14. Un compuesto seleccionado de:
    ácido 2-(4-clorofeml)-4-hidroxi-1,3-tiazoI-5-carboxílico (1) ácido 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (2) ácido 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (3) ácido 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxílico (4)
    2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (6) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (10)
    2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (11)
    4-hidroxi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (12) 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (13) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (15) 2-(2'-fluorobifenil-3-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (16) 4-hidroxi-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (17) 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (18) 2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]feml}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (19) 2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]feml}-4-hidroxi-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (20) 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (21) 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxiIato de etilo (22) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (23) 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (24) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (25) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (26) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (29) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (30) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (32) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (33) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (34) 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (35) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (36) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (37) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (38)
    4-(2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetoiloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (39)
    4-[(bencilcarbamoil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (40)
    4-(2-aminoetoxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (41)
    2-(4-clorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoxi}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (42)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (43)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (44)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (45)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (46)
    ácido 4-(benciloxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (47)
    ácido 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (48)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico (49)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (50)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (51)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (52)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (53)
    ácido 4-[(2-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (54)
    ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (55)
    ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (56)
    ácido 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (57)
    ácido 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (58)
    ácido 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoiI]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxílico (59)
    ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (60)
    ácido 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (61)
    4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (62)
    clorhidrato de 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (63)
    4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (64)
    2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (65)
    2-(4-metilfenil)-4-[(fenilcarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (66)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (67)
    2-(4-clorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (68)
    2-(4-clorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazoI-5-carboxiIato de etilo (69)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (70)
    4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazoI-5-carboxilato de etilo (71)
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (72)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (73) 2-(4-dorofenil)-4-{[2-(cidopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (74) 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (75) 4-(bencilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (76) 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (77) 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (78) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (79) ácido 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (80) ácido 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (81) 4-[(3-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (82) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (83) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (84) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (85) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (86) 4-(2-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (87) 4-(4-clorobenciloxi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato sódico (88)
    (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-(benciloxi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (89) (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (90) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (91) ácido 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxílico (92) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carboxamida (93) 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetoxi)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (94)
    2-(4-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95)
    2-(4-clorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96)
    2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metíl-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (102) 2-(4-clorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103)
    2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104)
    2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (106)
    4- hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (107)
    4-[(4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (108) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (109) 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (110) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (111) ácido 4-((4-clorobencil)oxi]-2-fenil-1,3-oxazol-5-carboxílico (112)
    ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (113) ácido 4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-carboxílico (114)
    2- (3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-oxazol-4-ol (115)
    3- {4-[(4-clorobencil)oxi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oxadiazol (116) 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (117)
    2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)- 1,3-tiazol-4-ol (118)
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende como el principio activo al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 13 o 14 junto con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
ES12812229.8T 2011-12-19 2012-12-19 Antagonistas de TRPM8 Active ES2676884T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11194365 2011-12-19
EP11194365.0A EP2606888A1 (en) 2011-12-19 2011-12-19 Trpm8 antagonists
EP12178327 2012-07-27
EP12178327 2012-07-27
PCT/EP2012/076147 WO2013092711A1 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Trpm8 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2676884T3 true ES2676884T3 (es) 2018-07-25

Family

ID=47520061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12812229.8T Active ES2676884T3 (es) 2011-12-19 2012-12-19 Antagonistas de TRPM8

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9585875B2 (es)
EP (1) EP2793883B1 (es)
JP (2) JP6238906B2 (es)
KR (1) KR102000319B1 (es)
CN (1) CN104220069B (es)
AU (1) AU2012357747B2 (es)
CY (1) CY1120403T1 (es)
DK (1) DK2793883T3 (es)
EA (1) EA025356B1 (es)
ES (1) ES2676884T3 (es)
HK (1) HK1203810A1 (es)
HR (1) HRP20181086T1 (es)
HU (1) HUE038407T2 (es)
LT (1) LT2793883T (es)
ME (1) ME03038B (es)
PL (1) PL2793883T3 (es)
PT (1) PT2793883T (es)
RS (1) RS57389B1 (es)
SI (1) SI2793883T1 (es)
TR (1) TR201808861T4 (es)
WO (1) WO2013092711A1 (es)
ZA (1) ZA201404499B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
TR201808861T4 (tr) 2011-12-19 2018-07-23 Dompe Farm Spa TRPM8 antagonistleri.
EP3003292B1 (en) 2013-05-24 2019-03-20 Nestec S.A. Treatment or prevention of non-inflammatory neuronal damage from brain trauma and strokes using menthol, linalool and/or icilin
BR112016028404A2 (pt) 2014-06-05 2018-07-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft compostos bicíclicos como pesticidas
JP6557332B2 (ja) * 2014-06-23 2019-08-07 ドンペ ファーマスーチシ ソシエタ ペル アチオニ 神経痛、疼痛、ｃｏｐｄおよび喘息の治療におけるｔｒｐｍ８阻害薬として有用な２−アリール−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール誘導体
WO2017058594A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
WO2017217351A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compositions for treating or preventing vasomotor symptoms
JPWO2018117166A1 (ja) * 2016-12-21 2019-10-31 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2713573A1 (de) 1977-03-28 1978-10-05 Basf Ag 4,5-disubstituierte thiazole und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59220687A (ja) * 1983-05-30 1984-12-12 株式会社日立製作所 直接サイクル型軽水原子炉一次冷却系の腐食環境抑制設備
HU218942B (hu) * 1990-11-30 2001-01-29 Teijin Ltd. 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
EP1802600A1 (en) 2004-10-13 2007-07-04 Bayer HealthCare AG Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonits for the treatment of urological disorders
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
WO2007089031A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2007134107A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
NZ582555A (en) 2007-07-18 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamides as trpm8 modulators
CA2747662A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamides as trpm8 modulators
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
KR20140071518A (ko) 2009-05-01 2014-06-12 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체
WO2012036233A1 (ja) * 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
TR201808861T4 (tr) 2011-12-19 2018-07-23 Dompe Farm Spa TRPM8 antagonistleri.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012357747A1 (en) 2014-07-10
US20170129881A1 (en) 2017-05-11
PL2793883T3 (pl) 2018-09-28
HK1203810A1 (en) 2015-11-06
KR102000319B1 (ko) 2019-09-27
EA201491213A1 (ru) 2014-11-28
TR201808861T4 (tr) 2018-07-23
HUE038407T2 (hu) 2018-10-29
US9585875B2 (en) 2017-03-07
WO2013092711A1 (en) 2013-06-27
CY1120403T1 (el) 2019-07-10
JP2017197564A (ja) 2017-11-02
ZA201404499B (en) 2015-12-23
CN104220069A (zh) 2014-12-17
CN104220069B (zh) 2018-10-02
US20140371276A1 (en) 2014-12-18
SI2793883T1 (en) 2018-08-31
DK2793883T3 (en) 2018-07-30
JP6238906B2 (ja) 2017-11-29
KR20150000870A (ko) 2015-01-05
RS57389B1 (sr) 2018-09-28
ME03038B (me) 2018-10-20
LT2793883T (lt) 2018-08-10
HRP20181086T1 (hr) 2018-09-07
PT2793883T (pt) 2018-07-18
EA025356B1 (ru) 2016-12-30
AU2012357747A2 (en) 2014-08-21
US9856246B2 (en) 2018-01-02
EP2793883A1 (en) 2014-10-29
JP2015504874A (ja) 2015-02-16
AU2012357747A8 (en) 2014-07-24
EP2793883B1 (en) 2018-04-18
AU2012357747B2 (en) 2017-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2676884T3 (es) Antagonistas de TRPM8
CA2562075C (en) Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
ES2300617T3 (es) Aplicaciones terapeuticas de 4-heteroarilpirimidinas 2-sustituidas.
ES2383766T3 (es) Remedio o preventivo para úlcera digestiva
JP4521428B2 (ja) インドールスルホンアミド化合物
TW201742863A (zh) 靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途
EP3215152A1 (en) SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP)
WO2017129069A1 (zh) 四氢喹啉相关二环类化合物及其应用
BR112020017341A2 (pt) Derivados de triazina para o tratamento de doenças relacionadas a neurotrofinas
CA3038624A1 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
ES2724111T3 (es) Derivados de 2-aril-4-hidroxi-1,3-tiazol útiles como inhibidores de TRPM8 en el tratamiento de neuralgia, dolor, EPOC y asma
BRPI0718520A2 (pt) Composto, métodos para a modulação do receptor de adenosina a1 e para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina a1 em mamíferos, composição farmacêutica, e, usos de uma composição e de um composto
CN105017242B (zh) 新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
KR101585605B1 (ko) Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물
EP2606888A1 (en) Trpm8 antagonists
DK2703392T3 (en) AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE IN THE FORM OF A 5-JOINT RING WITH NPY Y5 RECEPTOR ANTAGONISTIC ACTIVITY
DK3027605T3 (en) Hitherto UNKNOWN INDAZOL RELATIONS AND PROCEDURES FOR PREPARING IT
BR112021015963A2 (pt) Compostos bicíclicos substituídos como moduladores do receptor de farnesoide x
EP2665475A2 (en) N-arylaminomethylene benzothiophenones for treatment of cardiovascular disease
JP2018538334A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体