TR201808861T4 - TRPM8 antagonistleri. - Google Patents

TRPM8 antagonistleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808861T4
TR201808861T4 TR2018/08861T TR201808861T TR201808861T4 TR 201808861 T4 TR201808861 T4 TR 201808861T4 TR 2018/08861 T TR2018/08861 T TR 2018/08861T TR 201808861 T TR201808861 T TR 201808861T TR 201808861 T4 TR201808861 T4 TR 201808861T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
carboxylate
compound
ethyl
thiazole
hydroxy
Prior art date
Application number
TR2018/08861T
Other languages
English (en)
Inventor
Moriconi Alessio
Bianchini Gianluca
Colagioia Sandro
Brandolini Laura
Aramini Andrea
Liberati Chiara
Bovolenta Silvia
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP11194365.0A external-priority patent/EP2606888A1/en
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of TR201808861T4 publication Critical patent/TR201808861T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Bu buluş ayrıca Soğuk Mentol Reseptor 1 (CMR-1) olarak bilinen Geçiş Reseptörü Potansiyeli katyon kanalı alt-ailesi M üye 8?in (bundan sonra TRPM8) aktivitesiyle ilişkili hastalıkların önlenmesi, riskinin azaltılması, iyileştirilmesi ve/veya tedavisi için ve özellikle kaşıntı, irritabl bağırsak hastalıkları, soğuğa bağlı ve/veya şiddetlenmiş solunum rahatsızlıkları, iskemi, ağrı, nörodejenerasyon, psikiyatrik rahatsızlıklar, inme ve ürolojik rahatsızlıkların önlenmesi, riskinin azaltılması, iyileştirilmesi ve/veya tedavisi için yararlı olan 2-aril oksazol ve tiazol türevlerine ilişkindir. Buluş ayrıca yukarıdaki bileşikleri içeren farmasötik bileşimlere ilişkindir.

Description

TARIFNAME TRPMS ANTAGONISTLERI Bulusun kisa açiklamasi Bu bulus ayrica Soguk Mentol Reseptor l (CMR-l) olarak bilinen Geçis Reseptörü Potansiyeli katyon kanali alt-ailesi M üye 8sin (bundan sonra TRPMS) aktivitesiyle iliskili hastaliklarin önlenmesi, riskinin azaltilmasi, iyilestirilmesi ve/veya tedavisi için ve Özellikle kasinti, irritabl bagirsak hastaliklari, soguga bagli ve/veya siddetlenmis solunum rahatsizliklari, iskemi, agri, nörodejenerasyon, psikiyatrik rahatsizliklar, inme ve ürolojik rahatsizliklarin önlenmesi, riskinin azaltilmasi, iyilestirilmesi ve/veya tedavisi için yararli olan 2-aril oksazol ve tiazol türevlerine iliskindir. Bulus ayrica yukaridaki bilesikleri içeren farmasötik bilesimlere iliskindir.
Bulusla ilgili bilinen hususlar Geçis Reseptörü Potansiyeli (TRP) kanallari, iyon kanallarinin en büyük gruplarindan biridir ve, bunlarin dizi homolojisi baz alinarak, 6 alt-aileye (TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP ve TRPML) siniflandirilir. TRP kanallari, çesitli fiziksel (örnegin sicaklik, ozmolarite ve mekanik uyarici) ve kimyasal uyariciyla aktive edilmis katyon-seçici kanallaridir. 2002”de klonlanan TRPMS, duyusal sinir eksitasyonuna neden olan dorsal kök ganglion ve trigeminal ganglia üzerinde somatik duyusal sinirlerin bir alt-popülasyonu üzerinde eksprese edilen TRP ailesinin bir seçici olmayan katyon kanalidir. Hafif soguk sicakliklar ve sentetik soguk- mimetik bilesikler, örnek mentol, ökalyitol ve isilin [McKemy D.D. ve digerleri, Nature baska TRP kanallari gibi, TRPM8 ayrica voltaj [Nilius B. ve digerleri, J. Physiol. (2005) 567, -44] ile geçitlidir. TRPMS'in voltaj bagimliligi, depolarize transmembran potansiyelde bir kuvvetli dis rektifikasyonla ve negatif membran potansiyellerinde bir hizli ve potansiyele bagli kapamayla karakterize edilir. Sogutma maddeleri ve mentol uygulamasi, aktivasyon egrisini, daha negatif potansiyellere dogru kaydirir, kanal açilmasi için olasiligi arttirir ve fizyolojik membran potansiyellerinde içe akimlari güçlendirir. Baska endojeri faktörler, örnegin fozfolipaz A2 ürünleri [Vanden Abeele F. ve digerleri, J. Biol.Chem. (2006) 8, 626-634] ayrica kanal regülasyonuna katilir.
TRPM8 kanal aktivitesinin, hastaliklarda, örnegin agri, iskemi ve kasinti, irritabl bagirsak hastaliklari, soguga bagli ve/Veya siddetlenmis solunum rahatsizliklarda bir pivotal rolünün birçok dogrudan ve dolayli kaniti vardir. Ayrica, TRP kanallarinin hasarli veya anorinal spinal refleks yollariyla hastalarin asiri aktif mesanesiyle ilgili refleks sinyallerine uyum sagladigi arasinda sicakliklarla aktive edilir ve mesane urotelyum, dorsal kök ganglia, A-delta ve C- fiberler içeren primer nosiseptif nöronlar üzerinde eksprese edilir. Intravesikal buz su veya mentol ayrica hastalarda öncelikle C-fiber aracili spinal mikturisiyon refleksi ve üriner Bundan baska, TRPM8”in, soguk sicaklik veya fannakolojik uyariciya yanit olarak Ca2+ konsantrasyonu içe akislarini düzenledigi bulunmaktadir. En sonunda, son bir makalede, soguga bagli astimda ve astim siddetlenmesinde TRPM8,in potansiyel rolü ileri sürülmüstür, TRPM8°in ayrica bu patolojilerin idare edilmesi için ilgili bir hedef oldugu önerilmistir [Xing H. ve digerleri, Molecular pain (2008), 4, 22-30].
Beyin, akciger, mesane, mide-bagirsak yolu, kan damarlari, prostat ve immün hücrelerde kanal ekspresyonu, çok çesitli patolojilerde TRPM8 aktivitesinin terapötik modülasyonu için daha fazla olasilik sunmaktadir. Özellikle, TRPM8 modülasyonuyla etkilendigi kanitlanmis olan rahatsizliklar veya hastaliklar agri, örnegin kronik agri, soguk allodini ve diyabetik nöropati dahil olmak üzere nöropatik agri, postoperatif agri, osteoartritik agri, romatoid artritik agri, kanser agrisi, nöralji, nöropatiler, aljezi, fibromiyalji, sinir hasari, migren, bas agrilari; iskemi, nörodejenerasyon, inme, anksiyete ve depresyon dahil olmak üzere psikiyatrik rahatsizliklar, ve kasinti, irritabl bagirsak hastaliklari, soguga bagli ve/Veya siddetlenmis solunum rahatsizliklari, örnegin soguga bagli ve/Veya siddetleninis pulmoner hipertansiyon, astim ve COPD; ürolojik rahatsizliklar, örnegin agrili mesane sendromuu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi (asiri aktif mesane), üriner inkontinans, nörojenik detrüsör asiri-aktivitesi (detrüsör hiperfleksi), idiyopatik detrüsör asiri-aktivitesi (detrüsör instabilitesi), iyi huylu prostatik hiperplazi, alt üriner yol rahatsizliklari ve alt üriner yol semptomlaridir [Nilius B. ve digerleri, Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. ve digerleri, M. ve digerleri, Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. ve digerleri, Biochim. Biophys.
Son birkaç yil boyunca, peptid olmayan TRPM8 antagonistlerinin çesitli siniflari tedavisi için TRPM8 antagonistleri olarak fosfor tasiyan bilesikler açiklanmaktadir; WO tedavisinde TRPM8 modülatörleri olarak spirosiklik piperidin türevlerinin kullanimi sülfamoil benzoik asit türevleri ve bunlarin enflamatuar, agri ve ürolojik rahatsizliklarin olarak aktif sülfonamid bilesikleri ve bunlarin kullanimi açiklanmaktadir.
TRPM8 antagonistlerinin gelisimi için özellikle yüksek bir ihtiyacin oldugu bir terapötik alan, ürolojik iliskili rahatsizliklarinkine aittir. Aslinda, üriner inkontinans ve rahatsizliklarin tedavisi için halihazirda mevcut olan geleneksel ilaçlar ve tedavide kullanilan ilaçlar çesitli yan etkilerle karakterize edilir. Örnegin, su anda, asiri aktif mesane sendromunun terapisi, ilaçlarin, özellikle periferal nöral kontrol mekanizmalarini veya mesane detrüsör düz kas kasilmasini etkileyen antikolinerjik maddelerin kullanimini baz alir. Bu ilaçlar, mesane kasi üzerinde bir dogrudan spazmolitik etki ortaya koyan parasempatetik sinirleri inhibe eder.
Bu etkinin sonucu, intraveziküler basincin azalmasi, kapasitede bir artis ve mesane kasilmasi sikliginda bir azalmadir. Ancak, antikolinerjik maddelerin kullanimi, genel hasta uyumunu bozan ciddi yan etkiler, örnegin kuru agiz, anormal vizyonlar, konstipasyon ve CNS rahatsizliklari ile iliskilidir. fiili terapilerin yetersizlikleri, daha az yan etkilerle yeni, etkili ve güvenli ilaçlar için ihtiyaci vurgulamaktadir. 2-ariltiazol bilesikleri bu sahada açiklanmistir. USS6l4520'de gut hiperurisemi ve IL-l üretimiyle iliskili hastaliklarin tedavisi için terapötik maddeler olarak 2-ariltiazol bilesikleri Ronkins ve digerleri, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, cilt 20(9), sayfa 2828- aril tiazol ve oksazol bilesikleri ve bunlarin tibbi olinayan uygulamalar için kullanimi açiklanmaktadir.
Bulusun özeti Bu bulusun amaci, terapide kullanima yönelik olarak bu spesifik reseptör için yüksek seçicilikle TRPM8”in yeni antagonistlerini ve yeterli bir farmakokinetik profil sunmaktir.
Mevcut bulus sahipleri simdi Geçis Reseptörü Potansiyeli katyon kanali alt-ailesi M üye 8'in seçici antagonistleri olarak (bundan sonra TRPM8 olarak atifta bulunulur) hareket eden ve yukaridaki eksiklikleri karsilayan bir 2-aril oksazol ve tiazol bilesikler sinifini tespit etmislerdir.
Bu bilesikler, TRPM8 aktivitesiyle iliskili patolojilerin tedavisinde yararlidir.
Sekillerin detavli açiklamasi Sekil 1 Örnek 1 197da açiklandigi gibi bulusun bilesiklerinin biyolojik degerlendirilmesi için kullanilan 384 kuyucuklu Bilesik Seyreltme Plakasi Modelinin bir grafiksel sunumunu gösterir, burada: Kolon lSde, kuyucuklar, analiz tamponu ve %05 DMSO içerir; Kolon 2”de: kuyucuklar, birinci enjeksiyonda Maks sinyal kontrolü (l OOuMsde Sogutma maddesi 10, ECiooie karsilik gelir) ve birinci enj eksiyonda dakika sinyal kontrolünü (analiz tamponu ve nihai %05 DMSO) degistirir; Kolon 3-223de: kuyucuklar analiz tamponu ve nihai %05 DMSO içerir ve bu kuyucuklarin her birine, test edilecek bir bilesik 3x konsantrasyonda ilave edilir; Kolon 23'te: kuyucuklar, ikinci enjeksiyonda Maks sinyal kontrolü (Analiz Tamponu) ve ikinci enjeksiyonda dakika sinyal kontrolünü (50 mm”de Kapsazepin, IC100”ye karsilik gelir) degistirir; Kolon 24'te: kuyucuklar, Örnek 119°da bildirildigi gibi iki kez 8 farkli konsantrasyonda Kapsazepin içerir.
Sekil 2, Örnek 1 19'da açiklandigi gibi bulusun bilesiklerinin biyolojik degerlendirilmesi için kullanilan 384 kuyucuklu Aktivatör Plaka Modelinin bir grafiksel sunumunu gösterir, burada Kolon l°de, kuyucuklar, Örnek 1 19,da bildirildigi gibi farkli konsantrasyonlarda iki kez 8 konsantrasyon doz-yanitinda Sogutma maddesi 10”u içerir; Kolon 2-249te, kuyucuklar ECgo,dC Sogutma maddesi 10”u (3x konsantrasyon, en yüksek 20uM nihai) içerir.
Sekil 3 Tablo l,e sahip bilesikler için Örnek ll9(b),de açiklanan testte elde edilen tipik bir kinetik yanitla bir grafik gösterir. Göreceli Isik Birimleri (y-ekseni) olarak eksprese edilen sinyal, kesin bir miktarda kontrol/ test bilesiklerinin enjeksiyonundan sonra zamana karsi (sn. (x-ekseni) bildirilir. CA ile Bilesik Ilavesinin fazina atifta bulunulur, diger yandan Hedef Aktivasyon Fazina TA, Maks sinyali kontrolünü arttirmak için agonist varliginda gerçeklestirildi, bunu sinyalin tamamen kaldirilmasi ve dakika Sinyal kontrolünün kaydedilmesi için bir referans inhibitörün enjeksiyonu takip etti.
Sekil 4”te, Kontrol (l), Bilesik 10 (2) veya Bilesik 45 (3) ile muameleden 2 saat sonra gözlemlenen, Örnek 120(b),de açiklandigi gibi ölçülen Azami Muhtemel Etkinin degeri gösterilir.
Bulusun detayli açiklamasi Bu bulusun bir birinci amaci, formül (I),e sahip bilesikler, R4 I \ R2 ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlaridir, X S veya O'dan seçilir; Ri asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR5 burada R5 H; Ci-C4 alkil, triIlorometansülfonil, benzil, (triIlorometil)benzil, (halo)benzil, (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (C 1-C3 alkoksi)metil, C1-C3 alkanoil ve CH2CH2NHR6”dan seçilir, burada R6 H ve (furan-Z-il)meti1den seçilir; ve -NHR7 burada R7 H, tert-butoksikarbonil, C1-C3 alkanoil, (4-triflor0metil)benzoil, N- fenilaminoakarbonil, CHgRg,den seçilir, burada Rg fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHgNHRýdan seçilir, R9 H, Ci-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir; R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir, -COORio burada RIO H, C1-C3 alkil ve istege bagli olarak en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir; -OH; -CONH2; CN; -tetrazol-S-il, l-(Ci-C3 alkil)tetrazol-5-il, 2-(C1-C3 alkil)tetrazol-5-il, 5- oksadiazol-Z-il; R3 F veya Hiden seçilir, R4 agri, kasinti, soguga bagli solunum rahatsizliklar, iskemi, agrili mesane sendromu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi, üriner inkontinans, nöroj enik detrüsör asiri- aktivitesi, idiyopatik detrüsör asiri-aktivitesi, iyi huylu prostatik hiperplazi, inme, nörodej enerasyon ve psikiyatrik rahatsizliklar grubundan seçilen TRPM8 aktivitesiyle iliskili bir hastaligin önlenmesi ve/Veya tedavisinde kullanim için H; CH3; halojen; dimetilamino; piridin-4il; fenil; 2- veya 4- (halo)fenil; 2- veya 4-(triIl0rometil)fenil; 2- ve/veya 4- halobenziloksiden seçilir.
Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, söz konusu hastalik kronik agri, nöropatik agri, postoperatif agri, kanser agrisi, osteoartritik agri, romatoid artritik agri, nöralji, fibromiyalji, nöropatiler, fibromiyalji, aljezi, sinir hasari, migren, bas agrisi, kasinti, agrili mesane sendromu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi, üriner inkontinans, nörojenik detrüsör asiri-aktivitesi, idiyopatik detrüsör asiri-aktivitesi, iyi huylu prostatik hiperplazi, anksiyete, depresyon ve soguga bagli pulmoner hipertansiyon, COPD ve astimdan seçilir.
Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, formül I7e sahip söz konusu bilesiklerde, R5 H, C1-C4 alkil, triIlorometansülfonil, benzil, (triflorometil)benzil, (kloro)benzil, (trillorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (metoksi)meti1, propanoil ve CHgCHgNHRö'dan seçilebilir, burada R6 yukaridaki gibidir. Bu bilesikler aasinda özellikle tercih edilenler, Rsain H, metil, izobutil, triflorometansülfonil, benzil, 4-(triflor0metil)benzil, (kloro)benzil, 4-(triflorometi1)benzoil, N- benzilkarbamoil, 2-izopropil-5-metilsikloheksiloksiasetoil, (metoksi)metil, propanoil ve CHgCHgNHRö'dan, burada R6 yukaridaki gibidir, seçildigi bilesiklerdir.
Ayrica önceki düzenlemelerin herhangi biriyle kombinasyon halinde, bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine gore, söz konusu formül Fe sahip bilesiklerde R7 H, tert-butoksikarbonil, asetil, 4-(triflor0metil)benzoil, N-fenilaminoakarbonil, CH2R3,den seçilebilir, burada Rg fenil, benzo[d][l,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHZNHRgldan seçilir R9 H, C1-C3 alkil ve siklopentilden seçilir.
Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, ayrica önceki düzenlenmelerin herhangi biriyle kombinasyon halinde, söz konusu formül Fe sahip bilesiklerde Rio H, Ci-C3 alkil ve 2- izopropil-S-sikloheksilden seçilebilir.
Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, ayica önceki düzenlenmelerin herhangi biriyle kombinasyon halinde, söz konusu formül I”e sahip bilesiklerde R4 H, CH3, F, C1, dimetilamino, tercihen para pozisyonda, piridin-4il, fenil, 2-F-penil, 2-triflor0metilfenil ve 2- veya 4-halobenziloksiden seçilebilir, burada söz konusu halo tercihen F veya Cl”dir.
Bu bulusun bir ikinci amaci formül Iie sahip bilesiklerdir, burada X S veya Oldan seçilir; R1 asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR5 burada R5 triflorometansülfonil, benzil, (triflorometil)benzil, (halo)benzil, (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (Cl-C3 alkoksi)metil, C1-C3 alkanoil ve -CH2CH2NHR6,dan seçilir, R6 H ve (furan-Z-il)metilden seçilir -NHR7 burada R7 H, tert-butoksikarbonil, Ci-C3 alkanoil, (4-triflor0metil)benzoil, N- fenilaminokarbonil, CHzRg,den seçilir, burada Rg fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHzNHRgidan seçilir, R9 H, C1-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir, R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir, -COORIO burada Rio H, Ci-C3 alkil ve istege bagli olarak en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir, -OH; -CONH2; CN; tetrazol-S-il veya l-(Ci-C3 alkil)tetrazol-5-il; 2-(C1-C3 alkil)tetrazol-5-il; oksadiazol-Z-il; R3 F veya H,den seçilir, R4 bir ilaç olarak kullanim için H; CH3; halojen; dimetilamino; piridin-4il; fenil; 2- veya 4- (halo)fenil; 2- veya 4-(triflorometil)fenil; 2- ve/Veya 4-halobenziloksiden seçilir.
Bu bulusun bir üçüncü amaci formül Ve sahip bilesiklerdir, burada X S veya O'dan seçilir; R1 asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR5 burada R5 H, C1-C4 alkil, triflorometansülfonil, benzil, (triflorometil)benzil, (halo)benzil, (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (CI-C; alkoksi)metil, Ci-C3 alkanoil ve -CH2CH2NHR6`dan seçilir, burada R6 H ve (furan-2-il)metilden seçilir -NHR7 burada R7 H, tert-butoksikarbonil, C1-C3 alkanoil, (4-triflor0metil)benzoil, N- fenilaminokarbonil, CH2R3”den seçilir, burada R8 fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-S-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHgNHRgldan seçilir, R9 H, C1-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir, -COORio burada RIO istege bagli olarak en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir, tetrazol-S-il veya 1-(C1-C3 alkil)'[etrazol-S-il; R3 F veya H”den seçilir, R4 bir ilaç olarak kullanim için H; CH3; halojen; dimetilamino; piridin-4il; fenil; 2- veya 4- (halo)fenil; 2- veya 4-(triflorometil)fenil; 2- ve/veya 4-halobenziloksiden seçilir.
Bulusun bilesikleri arasinda özellikle tercih edilenler ayrica formül Ile sahip bilesiklerdir, burada R3 Hldir. Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, ayrica önceki düzenlemelerin herhangi biriyle kombinasyon halinde, söz konusu formül I°e sahip bilesiklerde R3 F oldugunda, R3 aromatik halkanin orto pozisyonundadir ve R4 F oldugunda aromatik halkanin para pozisyonundadir, ve R3 H oldugunda, R4 aromatik halka üzerinde para veya meta pozisyondadir. Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, formül Pe sahip bilesikler asagidakilerden seçilir: 4-hidroksi-Z-(4-meti1fenil)-l,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 2) 2-(4-Ilorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 4) metil 4-hidr0ksi-2-feni1-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 5) etil 4-hidr0ksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 7) etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 9) etil 2-(3-klorofenil)-4-hidr0ksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 14) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 24) etil 4-[(2-klorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 31) etil 4-[(2-klorobenzil)0ksi]-2-(4-metilfenil)-l ,3-tiaZOl-5-karboksilat (bilesik n. 35) tiazol-S-karboksilat (bilesik n. 39) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 47) etil 4-(asetilamino)-2-(4-metilfeni1)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 64) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(triflor0metil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 4-[(2-amin0etil)amino]-2-[2'-(triflorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 4-(benzilamin0)-2-(3-IlorofeniD-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 76) etil 4-[(l,3-benzodioksol-S-ilmetil)amino]-2-(3-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 79) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-florofenil)-l ,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 81) sodyum 4-(4-klorobenziloksi)-2-(4-klorofenil)-l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 84) sodyum 4-(2-klorobenziloksi)-2-(3-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 87) karboksilat (bilesik n. 89) (bilesik n. 90) etil 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 91) 2-(4-klor0fenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 92) 2-(4-klorofenil)-5-(1H-tetrazol-S-il)-1,3-tiaZOl-4-ol (bilesik n. 95) 2-(4-klor0fenil)-5-(1-metil-lH-tetrazol-S-il)-l ,3-tiazol-4-ol (bilesik n. 96) etil 4-hidr0ksi-2-feni1-l ,3-oksazol-5-karboksilat (bilesik n. 105) n. 1 16) Bu bulusun dördüncü bir amaci ilaçlar olarak kullanim için asagidaki bilesiklerdir: 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 2) 2-(3-Ilorofenil)-4-hidr0ksi-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 3) 2-(4-flor0fenil)-4-hidr0ksi-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 4) metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 5) etil 4-hidr0ksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 12) etil 4-metoksi-Z-(4-metilfeni1)-l,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 22) etil 2-(4-meti1fenil)-4-(2-metilpropoksi)-l,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 23) etil 4-(benziloksi)-2-feni1-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 24) etil 2-fenil-4-{[4-(triflorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 36) tiazol-S-karboksilat (bilesik n. 39) etil 4-amino-2-(4-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidroklorür (bilesik n. 63) etil 4-(asetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 64) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(triflorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 2-fenil-4- {[2-(pirrolidin-l-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-IlorofeniD-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 76) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 80) sodyum 4-[(3-klorobenzil)oksi]-2-(3-florofeniD-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 82) sodyum 4-(4-klorobenziloksi)-2-(4-klorofenil)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 84) sodyum 4-(2-klorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 86) sodyum 4-(2-klorobenziloksi)-2-(3-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 87) karboksilat (bilesik n. 89) (bilesik n. 90) etil 2-(4-klor0fenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 91) 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimet0ksi)-l,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 92) 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimet0ksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (bilesik n. 93) 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (bilesik n. 94) 2-(3-flor0fenil)-5-(l -metil-lH-tetrazol-S-il)-l ,3-tiazol-4-ol (bilesik n. 97) n. 1 16) Bulusun besinci yönüne göre, formül I'e sahip bilesikler asagidakilerden seçilir: 4-hidroksi-Z-(4-metilfeni1)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 2) 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karb0ksi1ik asit (bilesik n. 3) etil 4-hidroksi-Z-(piridin-4-il)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 12) etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 22) etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 24) etil 2-fenil-4-{[4-(triflor0metil)benzoil]oksi}-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 36) tiazol-S-karboksilat (bilesik n. 39) etil 2-(4-klorofenil)-4-{2-[(furan-Z-ilmetil)amin0]et0ksi}-l ,3-tiazol-5- karboksilat (bilesik n. 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (bilesik n. 47) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-l ,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 61) etil 4-(asetilamino)-2-(4-metilfenil)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 64) etil 2-(4-metilfenil)-4- { [4-(triflorometil)benzoil]amino } - l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbam0il)amino]-l,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 67) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(triIlorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (bilesik n. etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2'-(triflorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 2-(4-klorofenil)-4-{[2-(siklopentilamin0)etil]amino}-l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. etil 2-fenil-4-{[2-(pirrolidin-l-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-IlorofeniD-l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 76) etil 4-[(1,3-benzodioksol-S-ilmetil)amino]-2-(3-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (bilesik n. 80) sodyum 4-[(4-klorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 83) sodyum 4-(4-klorobenziloksi)-2-(4-klorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 84) sodyum 4-(2-klorobenziloksi)-2-(4-klorofenil)-l ,3-tiazol-5-karboksilat (bilesik n. 85) karboksilat (bilesik n. 89) (bilesik n. 90) 2-(4-klor0fenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (bilesik n. 93) 2-(4-klorofenil)-5-(1H-tetrazol-S-il)-1,3-tiazol-4-ol (bilesik n. 95) 2-(4-klor0fenil)-5-(1-metil-lH-tetrazol-S-il)-l ,3-tiazol-4-ol (bilesik n. 96) 2-(3-flor0fenil)-5-(l -metil-lH-tetrazol-S-il)-l ,3-tiazol-4-ol (bilesik n. 97) etil 4-hidroksi-Z-(4-metilfenil)-l ,3-0ksazol-5-karb0ksilat (bilesik n. 107) n. 1 16) Örnek 119”da detayli sekilde açiklanacagi gibi, mevcut bulus sahipleri yukaridaki bilesikler 1- Detayli olarak, yukaridaki bilesiklerin hepsi, beseri TRPM8 için bir yüksek çikti taramali (HTS) hücresel bazli analizde test edilmistir ve 30 uM”nin altinda bir leo ile bir antagonist aktivite göstermistir. Bilesikler 10, 45 ve 118 ayrica test edilen bilesiklerin antagonist aktivitesini dogrulamis olan bir kalsiyum giris analizinde test edilmistir. iki in VIVO modelde test edilmistir. mesane modelinde, mesane kasilmalariyla baslatilan agri üzerinde aktif ilaçlarin degerlendirilmesi için bir hayvan modelinde, ve bilesikler bir Kronik Konstriksiyon Hasarinda, nör0patik agrinin bir hayvan modelinde test edilmistir.
Birinci modelde, bilesikler, ritmik mesane kasilmalari ve mikturisiyon sikligini inhibe etmede anlamli etki gösterdi. Bundan baska, her iki bilesik, bazal degerlerle kiyaslandiginda Mikturisiyon Genligini (AM) degistirmedi, bunlarin eferent yol üzerinde hiç etkisi olmadan mikturisiyon retleksinin aferent kolu için seçici oldugu ileri sürülmektedir.
Ikinci modelde, test edilen bilesikler hem mekanik hem soguk allodinide anlainli bir antiallodinik aktivite gösterdi. Örnek 1221de gösterilecegi gibi, bulusun bilesikleri TRPM8 için yüksek bir seçicilik gösterir ve dolayisiyla baska iyon kanallari ve GPCRlerle etkilesim nedeniyle yan etkilerden yoksundur. Aslinda, hem 10,45 hem 118,in çok çesitli iyon kanali ve GPCRlerde seçici olacagi gösterilmistir.10 Bundan baska, Örnek 1239'te gösterildigi gibi bulusun bilesikleri bir ideal farmakokinetik profile sahiptir.
Dolayisiyla, bulusun bilesikleri terapide kullanilmak için Özellikle uygundur.
Uygun olarak, bu basvuruda açiklananlar, ilaçlar olarak kullanima yönelik yukaridaki bilesiklerdir.
Ayrica açiklananlar, TRPM8 aktivitesiyle iliskili bir hastaligin önlenmesi, riskinin azaltilmasi, iyilestirilmesi ve/veya tedavisinde kullanima yönelik yukaridaki bilesiklerdir.
Bu bsvuruya göre, "TRPM8 aktivitesiyle iliskili hastalik" ile tercihen agri, kasinti, irritabl bagirsak hastaliklari, soguga bagli ve/veya siddetlenmis solunum rahatsizliklar, iskemi, nörodejenerasyon, inme, ürolojik rahatsizliklar, ve psikiyatrik rahatsizliklardan seçilen bir hastalik kastedilmektedir.
Tercihen, söz konusu agri kronik agri, kanser agrisi, soguk allodini ve diyabetik nöropatiyi içermesi kastedilen nöropatik agri, postoperatif agri, osteoartritik agri, romatoid artritik agri, nöralji, nöropatiler, fibromiyalji, aljezi, sinir hasari, migren, bas agrilarindan seçilir.
Tercihen, söz konusu soguga bagli ve/veya siddetlenmis solunum rahatsizligi soguga bagli ve/veya siddetlenmis pulmoner hipertansiyon, COPD ve astimdan seçilir.
Tercihen, söz konusu ürolojik rahatsizliklar agrili mesane sendromu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi (ayrica asiri aktif mesane olarak bilinir), üriner inkontinans, nörojenik detrüsör asiri-aktivitesi (ayrica detrüsör hiperfleksi olarak bilinir), idiyopatik detrüsör asiri- aktivitesi (ayrica detrüsör instabilitesi olarak bilinir), iyi huylu prostatik hiperplazi, alt üriner yol rahatsizliklar ve alt üriner yol seinptomlarindan seçilir.
Tercihen, söz konusu psikiyatrik rahatsizliklar anksiyete ve depresyondan seçilir.
Bu bulusun bir altinci yönü, farmasötik olarak kabul edilebilen eksipiyanlar ve/veya seyreltilerle kombinasyon halinde yukaridaki söz konusu formül l'e sahip bilesiklerin en az birini içeren farmasötik bilesimlerdir.
Tervih edilen düzenlemenin birine göre, söz konusu farmasötik bilesim, TRPM8 aktivitesiyle iliskili bir hastaligin önlenmesi, riskinin azaltilmasi, iyilestirilmesi ve/veya tedavisi içindir.
Bir düzenlemeye göre, söz konusu farmasötik bilesim, tek aktif prensip(ler) olarak yukaridaki formül I°e sahip bilesiklerin en az birini içerir. Alternatif bir düzenlemeye göre, söz konusu farmasötik bilesim en az bir baska aktif prensiple iliskili olarak yukaridaki formül Pe sahip bilesiklerin en az birini içerir.
Bulusun tercih edilen bir düzenlenmesine göre, ayrica Önceki düzenlemelerle kombinasyon halinde, farmasötik bilesimler intravesikal, intravenöz, topikal veya oral uygulaina için olabilir.
Bulusun forinül (1)”e sahip bilesikleri farmasötik bilesimlerde, "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18. baski, l990lda açiklananlar gibi geleneksel teknikler ve eksipiyanlar kullanilarak uygun olarak formüle edilir.
Bulusun bilesikleri tek aktif prensipler olarak veya baska terapötik olarak aktif bilesiklerle kombinasyon halinde uygulanabilir.
Bulusun bilesiklerinin uygulanmasi, intravezikal instilasyonla, bir bolus olarak intravenöz enjeksiyonla dermatolojik preparasyonlarda (kremler, losyonlar, Spreyler ve merhemler), inhalasyonla ayni zamanda agizdan kapsüller, tabletler, surup, kontrollü salim formülasyonlar ve benzerleri formunda gerçeklestirilebilir.
Ortalama günlük doz, hastaligin ciddiyeti, söz konusu durum, hastanin yasi, cinsiyeti ve agirligi gibi çesitli faktörlere baglidir. Doz genellikle beher gün için istege bagli olarak çoklu uygulamalara bölünmüs formül (I),e sahip bilesiklerin 1 ila 1500 mg”i arasinda degisecektir.
Bu bulus, bulusun kapsamini sinirlayici olarak görülmesi düsünülmeyen asagidaki örnekler araciligiyla açiklanacaktir. Örnekler Tercih edilen bilesiklerin sentezi Tablo IV”te belirtilen bilesikler, asagidaki örneklerde açiklanan prosedürler takip edilerek sentezlenmistir.
Malzemeler ve usuller Tüm reaktif maddeler, Sigma-Aldrich, Florochein and Alfa Aesar°dan satin alindi ve daha fazla saflastirma olmadan kullanildi. Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrasi, bir Bruker Avance ile belirtilen çözücüde kaydedildi. Kimyasal kaymalar, iç standartla ilgili olarak beher milyon için pay (ppm) olarak bildirilir. Kisaltmalar asagidaki gibi kullanilir: = tekli, d = ikili, t = üçlü, q = dörtlü, m = çoklu, dd = ikilinin ikilileri, br = genis.
Kenetlenme sabitleri (J degerler) hertz (Hz) olarak belirtilmektedir. Analitik HPLC-MS10 spektrasi, bir Thermo Finnigan LCQ DECA XP-VE cihaziyla kenetlenmis ve bir Cl 8 (10 HM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini ters faz Kolonuyla donatilmis bir Thermo Finnigan Surveyor üzerinde kaydedildi. Eluent karisim, 0.200 mL / dakikalik bir akis hizinda 90:10 ila :90 arasinda gradyana göre kullanilan 10 mM (pH 4.2) amonyum format/formik asit tamponu ve asetonitrilden olustu. Tüm MS deneyleri, pozitif iyon modunda elektrosprey iyonizasyon (ESI) kullanilarak gerçeklestirildi.
Tüm reaksiyonlar, Grace Resolv Davisil silika jel plakalari 250 um koyu, 60 F254 üzerinde gerçeklestirilen ince tabaka kromatografisiyle (TLC) izlendi, UV (254 nm) veya suslar, örnegin KMnO4 p-anisaldehid. ve serik amonyum molibdat (CAM) kullanilarak görsellestirildi. Kromatografik satlastirmalar, Grace Resolv Davisil silika 60 ile silika jel Kolonlar üzerinde gerçeklestirildi. Tüm organik çözeltiler susuz Na2804 veya MgSO4 üzerinde kurutuldu ve bir döner buharlastirici üzerinde konsantre edildi. biyolojik analizler için kullanilan tüm bilesikler, baska türlüsü belirtilmedikçe 220 ve 254 nm dalga boylariyla izlenen HPLC analitik sonuçlari baz alan n az %98 safliktadir.
Genel prosedür A 2-(4-klorofenil)-4-hidr0ksi-l,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (1) sentezi B7ye göre hazirlandi, asagiya bakiniz) dioksan içinde (3 mL) çözündürüldü ve sulu hidroklorik asit (%37) ( 10 dakika radyasyona tabi tutuldu, bunun üzerine çözücü vakum altinda giderildi. Ham ürün, asidi (0.34 g, %74) beyaz bir kati olarak sunmak için HPLC ile saflastirildi. 4-hidroksi-Z-(4-metilfenil)-l,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (2) sentezi Prosedür A takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat 9'dan (0.25 g, 0.94 mmol) (genel prosedür Biye göre hazirlandi, asagiya bakiniz) baslanarak, bilesik 2, beyaz bir kati olarak HPLC saflastirilmasi (154 mg, %70) takip edilerek elde edildi. iH- 2-(3-Ilor0fenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (3) sentezi Genel prosedür A takip edilerek ve etil 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-l,3-tiazol-5-karboksilat ”dan (0.2 g, 0.738 mmol) (genel prosedür Bsye göre hazirlandi, asagiya bakiniz) baslanarak, bilesik 3 HPLC saflastirilmasindan sonra (120 mg, %68) beyaz bir kati olarak elde edildi. IH- Genel prosedür A takip edilerek ve etil 2-(4-Ilorofeni1)-4-hidroksi-l,3-tiazol-5-karboksilat 117den (123 mg, 0.46 mmol) (genel prosedür B°ye göre hazirlandi, asagiya bakiniz) baslanarak, bilesik 4 HPLC saflastirilmasindan sonra (78 mg, %71) sari kati olarak elde Genel prosedür B Metil 4-hidroksi-Z-fenil-l,3-tiazol-5-karb0ksilat (5) sentezi Benzenkarbotiyoamid (0.29 g, 2.09 mmol) ve dimetil 2-kloromalonat ( dioksan içinde (50 mL) çözündürüldü. Karisim 80°C°ye isitildi ve gece boyunca karistirildi, bunun üzerine çözücü vakum altinda giderildi. 5, ham ürünün saflastirilmasindan sonra asetonitril (345 mg, %70) içinde tritürasyonla sari bir kati olarak elde edildi. lH-NMR (dmso- d6) ö (ppm): Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 2,4-diflorobenzenkarbotiyoamid (80 mg, 0.46 mmol) ve dimetil 2-kloromalonattan ( baslanarak, 6, asetonitril (85 mg, %68) içinde ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla bir soluk sari kati olarak 3H); MS (BSH) m/z: .
Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan benzenkarbotiyoamid (0.2 g, 1.45 mmol) ve dietil kloropropan dioattan ( içinde ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla sari bir kati olarak elde edildi. 1H- Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 4-k1orobenzenkarbotiyoamid (2.04 g, 11.93 mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 8, asetonitril içinde tritürasyonla sari bir kati olarak ( Etil 4-hidroksi-Z-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (9) sentezi Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 4-metilbenzenkarbotiyoamid (123 mg, 08] mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 9, asetonitril içinde (146 mg, %68) ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla sari bir kati olarak elde Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 3-florobenzenkarbotiyoamid (223 mg, 1.44 mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 10, asetonitril içinde (250 mg, %65) ham ürünün saüastirilmasindan sonra tritürasyonla beyaz bir kati olarak elde mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, II, asetonitril içinde (280 mg, %67) ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla beyaz bir kati olarak elde Etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (12) sentezi Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan piridin-4-karbotiyoamid (217 mg, 1.57 mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 12, asetonitril içinde (275 mg, %70) ham ürünün satlastirilmasindan sonra tritürasyonla sari bir kati olarak elde Etil 2-(4-(dimetilamin0)fenil)-4-hidr0ksitiazoI-5-karb0ksilat (13) sentezi Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 4-(dimetilamino)benzenkarbotiyoamid (88 mg, 0.48 mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 13, asetonitril içinde (117 mg, %82) ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla beyaz bir Genel prosedür B kullanilarak ve piyasada satilan 3-klorobenzenkarbotiyoamid (1.47 g, 8.54 mmol) ve karsilik gelen miktarda dietil kloropropandioattan baslanarak, 14, asetonitril içinde (1.7 g, %71) ham ürünün saflastirilmasindan sonra tritürasyonla beyaz bir kati olarak elde 28+41); . mmol) dioksan içinde (35 mL) çözündürüldü. Karisim 80°C,de isitildi ve gece boyunca karistirildi, bunun üzerine çözücü vakum altinda giderildi. Etil 2-(3-bromofeni1)-4-hidroksi- 1,3-tiazol-5-karboksilat asetonitril içinde tritürasyonla sari bir kati olarak (1.09 g, %72) elde edildi. Bir manyetik karistirici barla donatilmis bir firinda kurutulmus Schlenk tüpü, 1.5 mL toluen (3 mL) sulu çözeltisiyle dolduruldu. Tüp, bir kauçuk septumla kapatildi ve 80 °C,de 30 dakika bir yag banyosuna batirildi. Etil 2-(3'-bromofeni1)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat ilave edildi, ve reaksiyon karisimi 80°C7de karistirildi. Ince-tabaka kromatografisi analiziyle degerlendirildigi gibi baslangiç malzemesi (12 saat) tüketildikten sonra, reaksiyon karisimi, bir celite ped üzerinde süzüldü. Süzüntü etil asetatla seyreltildi, ve suyla ekstrakte edildi.
Organik tabakalar tuzlu suyla daha fazla yikandi ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Ürün, kolon kromatogratîsiyle (heksan/EtOAc) sari bir kati olarak (56 mg, %25) izole edildi. 1H- J=7.03).
Bilesik bilesik 15 için için açiklanan deneysel prosedüre göre ve etil 2-(3'-br0m0feni1)-4- Bilesik, bilesik 15 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve etil 2-(4-bromofenil)-4-hidroksi- tritürasyonla saIlastirilmasindan sonra sari bir kati olarak elde edildi. iH-NMR (DMSO-de) ö Bilesik, bilesik 15 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve etil 2-(4-br0m0fenil)-4-hidr0ksi- mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 18 ham ürünün asetonitrille (105 mg, %85) tritürasyonla saflastirilmasindan sonra beyaz bir kati olarak elde edildi. lH-NMR (DMSO-de) ö (ppm): Genel prosedür B kullanilarak ve 4-(2'-florobenziloksi)feni1)-benzenkarb0tiyoamid (0.4 g, ürünün asetonitril içinde (446 mg, %78) tritürasyonla saflastirilmasindan sonra beyaz bir kati ürünün asetonitril içinde (359 mg, %81) tritürasyonla saflastirilmasindan sonra beyaz bir kati (2.3 g, 8.6 ininol) çözeltisine, Eth ( ilave edildi ve karisim 40 dakika oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi daha sonra -10°C°ye sogutuldu ve triIluometansülfonik anhidrür ( damla damla ilave edildi. sicaklik -5°C”nin altinda tutulur. Reaksiyon karisimi 12 saat oda sicakliginda karistirildi. Baslangiç bilesiginin tam tüketimi üzerine, karisim bir NH4Cl (80 mL) doymus çözeltisiyle yikandi.
Sulu tabaka daha sonra etil asetatla (2 x 50 mL) ekstrakte edildi. Organik tabakalar tuzlu suyla daha fazla yikandi ve Na2804 üzerinde kurutuldu. Bilesik 21 kromatografiyle (heksan/EtOAc) Etil 4-metoksi-2-(4-meti1fenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (22) sentezi sicaklikta gece boyunca karistirildi. Oda sicakliginda sogutulduktan sonra, etil asetat (15 mL) ilave edildi ve karisim suyla ( yikandi. Organik faz, Na2S04 üzerinde kurutuldu ve kuruyana kadar buharlastirildi. Bilesik 22*yi beyaz bir kati olarak (0.080 g, %76) elde etmek baslanarak hazirlandi. Bilesik 23 HPLC saflastirilmasindan (89 mg, %87) sonra beyaz bir kati Genel prosedür C Etil 4-(benziloksi)-2-feni1-1,3-tiazol-5-karboksilat (24) sentezi Etil 4-hidroksi-2-fenil- ayni sicaklikta gece boyunca karistirildi. Oda sicakligin sogutulduktan sonra, etil asetat (10 mL) ilave edildi ve karisim suyla (2x I 5 mL) yikandi. Organik faz, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve kuruyana kadar buharlastirildi. Ham ürün, bilesik 24`ü beyaz bir kati olarak (241 mg, %89) Basliktaki bilesik genel prosedür C”ye göre, etil 2-(4-kl0rofenil)-4-hidr0ksi-1,3-tiazol-5- baslanarak hazirlandi. Bilesik 25 HPLC saflastirilmasindan (138 mg, %87) sonra soluk sari Basliktaki bilesik genel prosedür C'ye göre ve etil 2-(3-Ilorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5- baslanarak hazirlandi. Bilesik 26 HPLC saflastirilmasindan (113mg, %78) sonra beyaz kati Genel prosedür C takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karb0ksilat 7, (58 mg, HPLC sailastirilmasindan (75 mg, %86) sonra beyaz bir kati olarak elde edildi. iH-NMR 2H), . bilesik 28, ham ürünün (302 mg, %70) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz kati olarak elde Genel prosedür C takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-(4-meti1fenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat 9, 29 beyaz bir kati olarak (: 7.85 ((1, Basliktaki bilesik genel prosedür Ciye göre ve etil 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5- mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 30 HPLC saflastirilmasindan (119 mg, %78) sonra sari MS (ESH) m/z: . ürünün (117 mg, %65) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz kati olarak elde edildi. 1H- 2H), .
Genel prosedür C takip edilerek ve etil 2-(4-florofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat 11, bilesik 32 ham ürünün (261 mg, %66) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz kati olarak elde bilesik 33 HPLC saflastirilmasindan (40 mg, %75) sonra beyaz bir kati olarak elde edildi. 1H- 34 ham ürünün HPLC saflastirilmasmdan (167 mg, %65) sonra beyaz kati olarak elde edildi. 2H), .
Genel prosedür C takip edilerek ve etil 2-p-toli1-4-hidroksi-I,3-tiazol-5-karboksilat 9, (0.18 g, ham ürünün (181 mg, %74) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz kati olarak elde edildi. IH- 0.802 mmol) yavas yavas ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Çözüeünün indirgenmis basinç altinda giderilmesinden sonra, ham ürün HPLC ile saflastirildi, basliktaki bilesik beyaz bir kati olarak (0.126 g, %74) elde edildi. 1H-NMR Basliktaki bilesik, bilesik 367da açiklanan prosedüre göre ve etil 2-(3-Ilorofenil)-4-hidroksi- saflastirilmasindan (1 10 mg, %81) sonra sari kati olarak elde edildi. sentezi Basliktaki bilesik bilesik 36 için açiklanan prosedüre göre ve etil 4-hidr0ksi-2-(4-metilfenil)- saflastirilmasindan (99 mg, %83) sonra kirmizi kati olarak elde edildi. lH-NMR (CDC13, tiazol-S-karboksilat (39) sentezi Bilesik 36inin preparasyonu için adopte edilen prosedür takip edilerek ve etil 4-hidr0ksi-2-p- metilsikloheksiloksi)asetil klorürden (265 mg, 1.14 mmol) baslanarak, bilesik 39 ham ürünün (196 mg, %75) HPLC°si ile saflastirildiktan sonra beyaz kati olarak elde edildi. iH-NMR hidroksi-l,3-tiazol-5-karb0ksilat 8 (50 mg, 0.18 mmol) çözeltisine ilave edildi. Elde edilen karisim 80°C°de 12 saat karistirildi ve daha sonra indirgenmis basinç altinda konsantre edildi.
Ham, bilesik 40°i beyaz kati olarak (57 mg, %65) sunmak için etil asetat içinde toz haline s,1H), , bilesik 36°nin preparasyonu için adopte edilen prosedür takip edilerek ve etil 2-(4-klorofenil)- sentezi furan-2-karbaldehid (48 mg, 0.51 mmol) kuru MeOH (15 mL) içinde oda sicakliginda azot atmosferi altinda karistirildi. Karisim, aldimin olusumu tamamen tamamlanana kadar (analitik HPLC ile belirlenir) oda sicakliginda 1 saat karistirildi. MeOH içinde aldimin çözeltisi, kati NaBH4 (0.6 g, 16 mmol) ile dikkatli sekilde muamele edildi. Reaksiyon karisimi 2 saat daha karistirildi ve bir NH4C1 doymus sulu çözeltisiyle sönümlendi. Sulu tabakanin pH”1 doymus sulu NaHC03 ile 7”ye ayarlandi. Reaksiyon karisimi daha sonra etil asetatla (20 mL) seyreltildi ve dietil eterle ekstrakte edildi. Organik ekstraktlar, doymus sulu NaCl ile yikandi10 ve kurutuldu (MgSO4). Çözücü, bilesik 427yi beyaz bir kati olarak (175 mg, %98) sunmak Genel prosedür D dioksan içinde (3 mL) çözündürüldü ve 1 M NaOH ( ilave edildi. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Baslangiç malzemesinin tam tüketilmesinden sonra, ince-tabaka kromatografisi analiziyle degerlendirildigi gibi, HZO (5 mL) reaksiyon karisimina ilave edildi. CH2C12 (3 x 5 mL) ile ekstraksiyondan sonra, sulu faz asitlestirildi, HC] ile pH 3-4,e seyreltildi, ve EtOAc (3 x 5 mL) ile ekstrakte edildi. Organik tabakalar tuzlu suyla daha fazla yikandi ve NaZSO4 üzerinde kurutuldu. Asit 43”ü (0.43 g, %92) beyaz bir kati olarak sunmak için çözücü vakum altinda giderildi.1H-NMR (CD3OD) ö (ppm): 7.87 (d, 2H, 3H); MS (ESH) m/z: . 6H), m/z: mevcut degil.
J= m/Z: mevcut degil.
MS (ESH) m/z: .
Basliktaki bilesik genel prosedür Diye göre ve etil 4-[(3-klorobenzi1)oksi]-2-(3-florofenil)- beyazimsi kati (46 mg, %91) olarak elde edildi. iH-NMR (DMSO-ds) ö (ppm): 13.12 (br s, 4-(2-klorobenziloksi)-2-fenil-l,3-tiazol-5-kai'b0ksilik asit (49) sentezi Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-(2-klor0benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat 125+1+41), .
Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-(2-klorobenziloksi)-2-(4-Ilorofeni1)-1,3-tiazol-5- m/z: mevcut Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-(2-klorobenziloksi)-2-(4-klorofenil)-1,3-tiazol-5- (ESH) m/z: mevcut degil. lH), m/Z: mevcut degil.
Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-(2-klor0benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-[(2-klorobenzil)0ksi]-2-(3-Ilorofenil)-1,3-tiazol-5- Genel prosedür D takip edilerek ve etil 2-fenil-4-{[4-(triflorometi1)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5- Genel prosedür D takip edilerek ve etil 2-(3-Ilorofenil)-4-{[4-(triflorometil)benzil]oksi}-1,3- Bilesik 36 için açiklanan genel prosedür D takip edilerek ve 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5- mmol) baslanarak, bilesik 57 HPLC saflastirilmasindan (124 mg, %79) sonra beyaz bir kati Bilesik 57 için açiklanan prosedür kullanilarak ve 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-l,3-tiazol-5- karboksilik asit 3`ten (91 mg, 0.38 mmol) baslanarak, bilesik 58 HPLC saflastirilmasindan sonra sari kati olarak (: 8.29 (d, 2H, J= m/Z: .
Bilesik 57 için açiklanan genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)- mmol) baslanarak, bilesik 59 ham ürünün (110 mg, %71) beyaz kati olarak HPLC saflastirilmasindan sonra elde edildi. lH-NMR (CDC13, TMS) ö (ppm): 8.28 ((1, 2H, J=7.6), mevcut degil. 4-metoksi-Z-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (60) sentezi Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-metoksi-2-(4-meti1feni1)-1,3-tiazol-5-karboksilat 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilik asit (61) sentezi Genel prosedür D takip edilerek ve etil 2-(4-meti1fenil)-4-(2-meti1propoksi)-1,3-tiazol-5- Genel prosedür E Pd2(dba)3 (15 mg, içinde N2 atmosferi altinda çözündürüldü. Karisim oda sicakliginda 20 dakika karistirildi. 0.100 g mmol) ilave edildi. Karisim mikrodalgayla (250 W, 135°C) 1 saat radyasyona tabi tutuldu, bundan sonra karisim bir celite ped üzerinde süzüldü ve çözücü vakum altinda giderildi.
Bilesik 62°yi sari bir kati olarak (157 mg, %86) elde etmek için ham ürün flas Kolon kromatografisiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirildi. iH- 2H, J = . 0.43 mmol) CH30H içinde bir 1.25 M HCl çözeltisi içinde çözündürüldü ve 1 saat oda sicakliginda karistirildi. Çözücü vakum altinda giderildi ve bilesik 63 turuncu bir kati (121 Ggenel prosedür E takip edilerek ve etil 2-(4-metilfenil)-4-{[(triflorometil)sülfonil]oksi}-1,3- bilesik 64 ham ürünün (56 mg, %73) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz kati olarak elde 2H, J= , sentezi Bilesik 36 için açiklanan prosedür kullanilarak ve etil 4-amino-2-(4-metilfeni1)-l,3-tiazol-5- baslanarak, bilesik 65 ham ürünün (1 17 mg, %71) HPLC saflastirilmasmdan sonra beyaz kati Etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) sentezi Bilesik 40 için açiklanan prosedür kullanilarak ve etil 4-amino-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- 66 beyaz bir kati olarak (: 10.97 (br Genel prosedür E takip edilerek ve etil 2-(4-metilfenil)-4-{[(triflorometil)sülf0nil]0ksi}-1,3- baslanarak, bilesik 67 ham ürünün (84.7 mg, %73) flas kolon komatografisiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirilmasindan sonra soluk sari kati Genel prosedür E takip edilerek ve etil 2-(4-klorofenil)-4-{[(triilorometil)sülfonil]oksi}-1,3- (3, 3H), , Genel prosedür E takip edilerek ve etil 2-(4-k10r0benzen)-4-{[(tritlorometil)sülfonil]oksi}- mmol) baslanarak, bilesik 69 ham ürünün (75 mg, %70) flas kolon komatografisiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirilmasindan sonra soluk sari kati Basliktaki bilesik genel prosedür E,ye göre ve etil 2-(4-klor0fenil)-4- {[(triIlorometil)sülfoni1]oksi}-1,3-tiazol-S-karboksilattan (220 mg, 0.53 mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 70 HPLC saflastirilmasindan sonra (124 mg, %72) soluk sari bir yag olarak elde edildi. MS (ESH) m/z: .
Basliktaki bilesik genel prosedür E”ye göre ve etil 2-(4-meti1fenil)-4- {[(triIlorometil)sülfoni1]oksi}-1,3-tiazol-S-karboksilattan (203 mg, 0.51 mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 71 HPLC saflastirilmasindan sonra %81 verimde (132 mg) beyazimsi kati olarak elde edildi. MS (BSH) m/z: . sentezi Basliktaki bilesik genel prosedür E7ye göre ve etil 2-[2'-(triflorometil)bifenil-4-il]-4- hazirlandi. Bilesik 72 %61 verimde (95 mg) HPLC saflastirilmasindan sonra beyaz bir kati olarak elde edildi. MS (BSH) m/z: . sentezi Basliktaki bilesik genel prosedür E,ye göre ve etil 2-[2'-(triflorometil)bifenil-3-il]-4- {[(triIlorometil)sülfoni1]oksi}-1,3-tiazol-S-karboksilattan (156 mg, 0.29 mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 73 HPLC saflastirilmasindan sonra (72 mg, %56) koyu sari yag olarak elde edildi. MS (ESH) m/z: . sentezi Bilesik 42 için açiklanan Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-(2-aminoetilamin0)-2-(4- Genel prosedür E takip edilerek ve 5-(etoksikarbonil)-2-feniltiazol-4-il triflorometansülfonat bilesik 75 ham ürünün (83 mg, %63) flas kolon komatografîsiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirilmasindan sonra sari bir kati olarak elde edildi. 1H- Genel prosedür E takip edilerek ve 5-(et0ksikarb0nil)-2-(3-Ilorofenil)tiazol-4-il baslanarak, bilesik 76 ham ürünün (96 mg, %76) flas kolon koinatografîsiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirilmasindan sonra sari bir kati olarak elde sentezi Genel prosedür E takip edilerek ve 5-(etoksikarbonil)-2-(3-Ilorofenil)tiazol-4-il mg, 0.40 mmol) baslanarak, bilesik 77 ham ürünün (82 mg, %62) flas kolon komatografisiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saflastirilmasindan sonra sari bir kati Genel prosedür E takip edilerek ve 5-(etoksikarbonil)-2-(3-Ilorofenil)tiazol-4-il baslanarak, bilesik 78 hani ürünün (8] mg, %69) flas kolon komatografîsiyle (artan polariteye sahip eluent heksan/etil asetat karisimi) saIlastirilmasindan sonra sari bir kati olarak elde Basliktaki bilesik, Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4- Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-l,3- mg, %91) elde edildi. MS (ESH) m/Z: .
Genel prosedür D takip edilerek ve etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-IlorofeniD-1,3-tiazol-5- elde edildi. MS (ESH) m/z: .
Genel prosedür F10 karboksilik asit 48 çözeltisine ilave edildi ve karisim 30 dakika için oda sicakliginda karistirildi. indirgenmis basinç altinda buharlastirildiktan sonra bilesik 82 sodyum tuzu (19 Prosedür F takip edilerek ve 4-[(4-klor0benzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-l.3-tiazol-5-karboksilik asit 43°ten baslanarak, bilesik 83 beyaz bir kati olarak (54 mg, %95) elde edildi. lH-NMR Genel prosedür F takip edilerek ve 4-(4-klor0benzil0ksi)-2-(4-klorofenil)-l,3-tiazol-5- Genel prosedür F takip edilerek ve 4-(2-klorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-l,3-tiazol-5- Genel prosedür F takip edilerek ve etil 4-(2-klorobenziloksi)-2-(3-florofeniD-l,3-tiazol-5- 7.30 (m, 3H), 5.59 (5, 2H).
Genel prosedür F takip edilerek ve etil 4-(4-klorobenziloksi)-2-(3-florofeni1)-1,3-tiazol-5- 211).
(IR,ZS,5R)-2-izopropi)-5-metilsikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5- karboksilat (89) sentezi Bilesik 36 için açiklanan genel prosedür D takip edilerek ve (1R,25,5R)-2-izopropil-5- karbonil klorürden (0.1 g, 0.29 mmol) (karsilik gelen asidin SOC12 ile muamelesiyle elde edildi, 3.0 esd., toluen içinde) baslanarak, bilesik 89 HPLC saflastirilmasindan sonra (116 mg, (IR,ZS,5R)-2-izopropil-S-metilsikloheksil-4-hidroksi-Z-(4-metilfenil)-l,3-tiazol-5- karboksilat (90) sentezi varliginda 1 saat hidrojelendi. Bilesik 90”i saydam yag (75 mg, %95) olarak sunmak için karisim daha sonra celite ile süzüldü ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. l.31-l.28 (in, lH), ; Etil 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (91) sentezi Genel prosedür C takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-(4-klor0fenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat 8 beyaz bir kati olarak (: 7.94 ((1, Genel prosedür D takip edilerek, etil 2-(4-klorofenil)-4-(metoksimet0ksi)-1,3-tiazol-5- karboksilat 91,den (0.] g, 0.3 mmol) baslanarak, bilesik 92 beyaz bir kati olarak (86 mg, (0.41 mmol, 68 mg) ayni sicaklikta ilave edildi. Karisim oda sicakligina isitildi ve 40 dakika karistirildi. Gazli NH3, karisima köpürtüldü ve reaksiyonun seyri boyunca LC-MS analiziyle izlendi. Reaksiyonun sonunda karisim, indirgeyici basinç altinda konsantre edildi ve ham ürün asetonla toz haline getirildi. Elde edilen çökelti, süzülerek toplandi, dietil eterle yikandi ve flas Kolon kromatografisiyle (artan polaritede eluent: diklorometan/metanol karisimi) sailastirildi. Bilesik 93 beyaz kati olarak (77 mg, %78) elde edildi. lH-NMR (CDCl3, TMS) ö Bir 250 mL üç boyunlu yuvarlak tabanli deney sisesi bir termometreyle donatildi, alevle kurutuldu, ve N2 ve kuru CHzClz (8 mL) içinde bir 2-(4-klorofenil)-4-(met0ksimetoksi)-1,3- tiazol-S-karboksamid 93 (450 mg, 1.5 mmol) çözeltisi ile dolduruldu. Bu çözeltiye DMSO ( ilave edildi ve elde edilen soluk sari çözelti -78°C,ye sogutuldu. Kuru CH çözeltisi daha sonra damla damla ilave edildi. -78°C,de 15 dakika karistirildiktan sonra sonra, Et3N ( karisima damla damla ilave edildi. 1 saatlik araliklarda DMSO (2 (270 uL, 3.2 mmol) ve Et3N ( ilavesinin ardindan baslangiç malzemesinin tüketimini tamamlamak amaciyla gerekliydi. Reaksiyon, su (20 mL) ilavesiyle sönümlendi, karisim oda sicakligina isitildi, ve sulu tabaka etil asetatla (3 X 10 mL) ekstrakte edildi.
Birlesik organic fazlar tuzlu suyla (30 mL) yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve In vacuo konsantre edildi. Silika jel Kolon kromatografîsiyle sailastirma (heksan/asetat 9/1 ila 1/1) 94”ü soluk sari bir kati (: 7.86 2-(4-klor0feniI)-5-(1H-tetrazol-S-il)tiazol-4-ol (95) sentezi tabanli deney sisesinde karistirildi. Reaksiyon karisimi 100°Cade 72 saat kuvvetli sekilde karistirildi. Baslangiç malzemesinin tüketilmesinden sonra, 6 N HCl ( ve etil asetat (7 mL) ilave edildi, ve karistirma hiç kati kalmayana kadar devam etti ve sulu tabaka, pH Ve ulasti. Ilave etil asetat eklendi; organik tabaka ayrildi ve sulu olan etil asetatla (2 x 10 mL) tekrar ekstrakte edildi. Birlesik organik tabakalar, Na2804 üzerinde kurutuldu ve In vacuo konsantre edildi. Bilesik 95, preparatif HPLC saflastirilmasindan sonra soluk sari kati olarak bir 25 mL üç boyunlu yuvarlak tabanli deney sisesi bir termometreyle donatildi, alevle siringayla ilave edildi. Elde edilen karisim 0°C9ye sogutuldu ve 30 dakika için karistirildi.
Sicaklik 5 °C,nin altinda tutulurken metil iyodür (34 aL, 0.17 mmol) bir siringayla damla damla ilave edildi. Ilaveden sonra, buz banyosu çikarildi, ve çözelti, tüm baslangiç malzemesi tüketilene kadar oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi etil asetatla (15 mL) seyreltildi ve reaksiyon HCl 0.5 N (10 mL) ile 0°C7de dikkatli sekilde sönümlendi. Çözelti oda sicakligina isinmaya birakildi, organik tabaka ayrildi ve sulu olan etil asetatla (2 x 10 mL) tekrar ekstrakte edildi. Birlesik organik tabakalar Mg2S04 üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Elde edilen sari kati, bilesik 967yi soluk sari kati olarak (27 mg, %65) sunmak için preparatif HPLC ile saflastirildi. lH-NMR (dmso-dö) ö (ppm): 11.98 (br s, lH), tiazol-4-olden baslanarak, bilesik 97 koyu sari yag (73 mg, %47) olarak izole edildi. iH-NMR çözeltisi damla damla ilave edildi ve elde edilen karisim 20 dakika oda sicakliginda karistirildi. Asetohidrazid (0.165 g, 2.22 mmol) ilave edildi ve karisim baslangiç malzemeleri tamamen tüketilene kadar (TLC ve LC-MS analiziyle kontrol edildigi gibi) 90 °Cide 6 saat isitildi. Karisim, toluenle (10 mL) seyreltildi ve bir ayirma hunisine aktarildi; organik tabaka suyla yikandi, Na2SO4 üzerinde yikandi, süzüldü, ve bir sonraki asamada daha fazla saflastirma olmadan kullanilan bir kahverengi yag elde etmek için In vacuo konsantre edildi.
Yag toluen içinde (10 mL) çözündürüldü, bir mikrodalga sisesine ilave edildi ve MW ile 170 °C3de 20 dakika radyasyona tabi tutuldu. Baslangiç malzemesinin tüketilmesinden sonra, 2 mL 6 N HCl ilave edildi ve kuvvetlice karistirma 1 saat sürdü. Organik tabaka izole edildi ve10 elde etmek için birlesik organik tabakalar buharlastirildi ve ham ürün flas kromatografisiyle silika jel üzerinde (petrol eter/etil asetat ö 3H); MS (BSH) m/z: .
Bilesik 98 için açiklanan prosedür kullanilarak ve 2-(3-florofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3- tiazol-S-karbonitrilden baslanarak, bilesik 99 silika jel üzerinde flas kromatografisi (CHZClz/CH3OH 90:10) takip edilerek hafifçe kirmizi yag (97 mg. %31) olarak izole edildi. dakika 130 °C°de radyasyona tabi tutuldu, daha sonra 10 mL su ile sönümlendi ve çökelti süzüldü ve 50 °C9de vakum altinda kurutuldu. Elde edilen kati, bir HCl 6N (5 mL) ve etil asetat (10 mL) karisimi içinde çözündürüldü ve 1 saat karistirildi. Iki faz bir ayirma hunisine ayrildi; bilesik 100,ü koyu sari bir kati (107 mg, %41) olarak sunmak için organik tabaka suyla yikandi, NaZSO4 üzerinde yikandi, süzüldü, ve in vacuo konsantre edildi. lH-NMR MS (ESH) mlz: .
Bilesik 100 için açiklanan deneysel prosedür takip edilerek ve 2-(3-Ilor0feni1)-4- (metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril bilesik 101,den baslanarak beyaz kati olarak (177 sentezi mmol) baslanarak hazirlandi. Bilesik 102 koyu kirmizi yag olarak (234 mg, %73) elde edildi. ilave edildi. 0 °C”de 1 saat karistirildiktan sonra, asetohidrazid (124 mg, 1.68 mmol) ve diazobisiklo-[S. ilave edildi, ve karisim oda sicakliginda 4 saat karismaya birakildi. Glasiyal AcOH ( ilave edildi ve reaksiyon karisimi CHzClz (10 mL) ile seyreltildi. Flas kromatografisiyle (CH2C12/CH3OH soluk sari yag olarak sunan bir ham kalinti sunmak için organik tabaka, doymus NH4C1 (2 x mL) ve su (2 x 10 mL) ile yikandi, NaZSO4 üzerinde yikandi, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Bilesik, bir mikrodalga sisesinde polifosforik asit (5 mL) içinde çözündürüldü ve MW ile 40 dakika 150°C'de radyasyona tabi tutuldu. Çözelti, bir buz/su karisimina ilave edildi ve çökelti süzüldü ve suyla yikandi. Bilesik 103,ü bir beyazimsi kati (182 mg, %37) olarak sunmak için çökeltilen kati, vakum altinda 50°C”de kurutuldu. 1H- 3H); MS (ESH) m/Z: .
Basliktaki bilesik, bilesik 103 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve 2-(3-florofenil)-4- hidroksi-l,3-tiazol-5-karboksilik asit 3'ten baslanarak hazirlandi. Bilesik 104 sari bir yag Firinda kurutulmus bir mikrodalga sisesi bosaltildi, argonla yeniden dolduruldu ve en sonunda benzamid (0.3 g, 2.48 mmol), dietil bromopropandioat ( ve kuru DMSO (3 mL) ile dolduruldu. Reaksiyon sisesi sizdirmaz sekilde kapatildi ve mikrodalga reaktörüne yerlestirildi ve baslangiç malzemelerinin tüketimi tamamlanana kadar (TLC ve GC analiziyle control edildigi gibi) 2 saat seyreltildi ve suyla ( yikandi. Birlesik organik tabakalar Na2804 üzerinde yikandi, süzüldü ve çözücü indirgenmis basinç altinda giderildi. Bilesik 105”i renksiz yag olarak (%83) sunmak için kalinti flas kromatografisiyle silika jel üzerinde (CHgClz/CH3OH 95:5) 3H), .
Basliktaki bilesik, bilesik 105 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve 3-florobenzamidden baslanarak hazirlandi. Bilesik 106 sari bir yag olarak (99 mg, %59) izole edildi. lH-NMR 2H), .
Basliktaki bilesik, bilesik 105 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve p-tolilbenzamidden baslanarak hazirlandi. Bilesik 107 beyazimsi bir yag olarak (39 mg, %79) izole edildi. 1H- 3H, J=.
Genel prosedür C takip edilerek ve etil 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-1,3-0ksazol-5-karboksilat (ESH) mlz: .
Genel prosedür C takip edilerek ve etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-0ksazol-5-karb0ksilat Bilesik 36 için açiklanan prosedür kullanilarak ve etil 4-hidr0ksi-2-fenil-1,3-oksazol-5- Basliktaki bilesik genel prosedür Diye göre ve etil 4-[(4-klorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3- hafifçe koyu yag olarak (99 mg, %88) elde edildi. iH-NMR (dmso-dg) ö (ppm): 12.12 (br s, Basliktaki bilesik genel prosedür Diye göre ve etil 4-[(4-k10r0benzil)oksi]-2-(3-florofenil)- beyaz kati olarak (70 mg, %86) elde edildi. lH-NMR (dmso-dG) ö (ppm): 11.91 (br s. 1H), Basliktaki bilesik genel prosedür D°ye göre ve etil 4-[(4-k10r0benzil)oksi]-2-(4-metilfenil)- Örnek 1 l 5 Basliktaki bilesik, bilesik 100 için açiklanan deneysel prosedüre göre ve 2-(3-flor0fenil)-4- soluk sari yag olarak (54 mg, %79) elde edildi. lH-NMR (dmso-dö) ö (ppm): 12.1 (br s, 1H), sentezi Basliktaki bilesik, deneysel prosedür B”ye göre ve 2-(3-flor0fenil)-5-(5-metil-l ,2,4- MS (BSH) m/z .
Trietilamin (, CH2C12 (4010 ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Ara madde dietil [(4- metilbenzoi1)amin0]propandi0ati sari bir kati olarak (%96) sunmak için karisim, sulu üzerinde yikandi, süzüldü, ve Çözücü vakum altinda buharlastirildi.
Dietil [(4-metilbenzoil)amin0]pr0pandi0at ( içinde çözündürüldü. Lawesson reaktif maddesi (3.0 g, 7.4 mmol) ilave edildi ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Çözücünün indirgenmis basinç altinda giderilmesinden sonra, ara madde dietil {[(4 - meti1fenil)karb0n0ti0il]amino}propandioati (%85) sunmak için ham ürün, flas Kolon kromatografisiyle (artan polaritede eluent: heksan/etil asetat karisimi) saflastirildi. (35 mL) çözündürüldü ve fosforil klorür ( ilave edildi. Karisim, mikrodalgayla (250 W, 100°C) 15 dakika radyasyona tabi tutuldu, bunun üzerine çözücü vakum altinda giderildi. Bilesik 117 asetonitrille (1.67 g, %84) tritürasyonla elde edildi. IH- Örnek iis Bilesik, burada asagida açiklanan prosedürler takip edilerek sentezlendi. 2.55 mmol) bir mikrodalga sisesinde etanol (8 mL) içinde çözündürüldü. Karisim, 100°C,de dakika için radyasyona tabi tutuldu. Çözücü indirgenmis basinç altinda giderildi, tiazol-S-karboksilat sari bir kati olarak elde edildi. 1H-NMR (CDC13) ö (ppm): 9.93 (br s), sunmak için çözücü vakum altinda giderildi ve ham ürün HPLC ile saflastirildi. lH-NMR 3. 2-(3-flor0fenil)-4-hidroksi-I,3-tiazol-5-karb0ksami'd (ara madde 3) preparasyonu karbonildiimidazol (135 mg, 0.81 mmol) 0 °C`de ilave edildi. Karisim oda sicakliginda karistirildi ve 30 dakika karistirildi. Gazli NH3 karisima köpürtüldü ve reaksiyonun seyri boyunca LC-MS analiziyle izlendi. Reaksiyonun sonunda karisim, indirgeyici basinç altinda konsantre edildi ve ham ürün asetonla toz haline getirildi. Elde edilen kati, flas Kolon kromatografisiyle (eluent olarak CHgClz / MeOH 9525) saflastirildi. 2-(3-f10rofenil)-4- hidroksi-l,3-tiazol-5-karb0ksamid beyaz kati olarak (101 mg, %78) elde edildi. lH-NMR 4. 2-(3-flor0fenil)-4-hidroksi-I,3-tiazol-5-karb0nitril (ara madde 4) preparasyonu Bir 50 mL tek-boyunlu yuvarlak tabanli deney sisesi, kuru CHZCIZ (8 mL) içinde bir ara mmol) ilave edildi. 1 saat oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon, su ilavesiyle (8 mL) sönümlendi ve CHzClz (3 x 10 mL) ile ekstrakte edildi. Toplanan organik fazlar tuzlu suyla (10 mL) yikandi, Na2$O4 üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. Silika jel kromatografisiyle (eluent olarak heksan/etil asetat 90:10) saflastirma, ara madde 4,ü bir soluk sari kati (60 mg, %65) olarak sundu. lH-NMR (CDClg, TMS) ö (ppm): lH-NMR (COC13) ö Bir mikrodalga sisesi ara madde 4 (60 mg, 0.27 mmol) ve 2 mL bir N-metilpirrolidon/ACOH mmol) ilave edildi ve elde edilen karisim 220 °C7de 5 dakika radyasyona tabi tutuldu.
Reaksiyon, 10 mL su ile sönümlendi ve etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka ayrildi ve sulu olan, etil asetatla tekrar iki kez ekstrakte edildi. Birlesik organik tabakalar, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve in vacuo konsantre edildi. preparatif HPLC saflastirilmasindan sonra 2- Bir 25 mL tek boyunlu yuvarlak tabanli deney sisesi, lO mL asetonitril içinde çözündürülen iyodür (91 uL, 1.14 mmol) çözeltiye ilave edildi ve karisim, oda sicakliginda gece boyunca karismaya birakildi. Asetonitril buharlastirildi ve ham, suyla seyreltildi ve etil asetatla (2 x 15 mL) yikandi. Birlesik organik tabakalar, MgZSO4 üzerinde kurutuldu ve In vacuo konsantre edildi. Elde edilen iki N-etil regioizomer, preparatif HPLC ile ayrildi. Bilesik 1 soluk sari kati a. Beseri TRPM8”i eksprese eden pozitif klonlarin klonlanmasi, dizilmesi, transfeksivoiiu ve seçilmesi TRPM8 reseptör antagonistlerinin tanimi için FLIPRTETRAHa yüksek verimli taramaya imkan verecek sekilde iyilestirilmis bir fonksiyonel hücre bazli analiz, stabil saf klon seçimiyle ve bir Iloresan kalsiyuma duyarli boyayla fonksiyonel karakterizasyonla HEK293 hücrelerde gelistirildi.
TRPM8, pcDNA3 memeli ekspresyon vektörünün çoklu klonlama alanina klonlandi; elde edilen yapi pcDNA3/hTRPM8 tamamen diziyle dogrulandi ve HEK293 hücre hatti transfeksiyonu için kullanildi. TRPM8 geniyle dengeli sekilde transfekte edilmis HEK293 hücreleri, gerekli asgari ortamda tutuldu. Hücreler, elektroporasyonla pcDNA3/hTRPM8 vektörüyle transfekte edildi ve daha sonra 10-15 gün 0.8 mg/ml G418 içeren ortamla seçildi.
Müteakip ticari bilesikler, hem agonist hem antagonist aktivitesi için HEK293/hTRPM8 hücre hattini test etmek amaciyla TRPM8 kanal referans bilesigi olarak kullanildi: Aktivatörler: Mentol (SIGMA kat# M2772) WS-3, (N-Etil-S-metil-Z-(l -metileti1) sikloheksankarboksamid) (SIGMA kat# W345501) Bloker: Kapsazepin (SIGMA kat# C191) Deneysel aktiviteler, FLIPR cihazlari kullanilarak gerçeklestirildi.
Fonksiyonel klonlar, l mM mentol yanit baz alinarak FLIPR384”te seçildi. En iyi iki yanitlayici klon seçildi, bir hücre yogunlugunda l hücre/kuyucukta seyreltildi ve I mM mentol ile FLIPR384'te analiz edildi.
TRPM8 reseptörü, bir kalsiyuma bagli Iloresan sinyali kullanilarak referans agonist, mentole yanit için analiz edildi.
Flaster kelepçesi kayitlari ayrica reseptör farmakolojisini dogrulamak ve agonist doz-yanit egrisi ve EC50 degerini belirlemek amaciyla EK/TRPMS klonlari üzerinde voltaj-kelepçesi konfigürasyonunda elde edildi. HEK293 hücreleri, 1.5-2.5 MQ direncine sahip bir yalazli parlatilmis borosilikat cam pipetler üzerinde oda sicakliginda tutuldu, ilaç uygulamasinin ardindan akimlari kaydetmek için kullanildi. Mentol uygulamasi, bir seçilmis HEK/hTRPM8 klonunda (hesaplanan ECso degeri = SSuM) bir doza bagli içe akimi baslatti. Transfekte edilmemis HEK293 hücrelerinde hiç mentolle baslatilan akim kaydedilmedi.
Deneylerin farkli günleri boyunca inentol agonist yaniti üzerinde Kapsazepin antagonist aktivitesini belirlemek amaciyla ve antagonist yanit stabilitesini dogrulamak için, TRPM8sin seçilen klonu, antagonistin degisken konsantrasyonlari ( varliginda FLIPR384,te24 saatte analiz edildi. Seçilen klon, çok iyi stabilite ve antagonist aktivitesinin tekrarlanabilirligini (calculated IC50 deger = 20 uM) gösterdi. Özet olarak, en iyi klon asagidakiler için karakterize edildi: 1- farmakoloji: farkli deneyler boyunca agonist EC50 ve antagonist IC50 belirlenmesi; 2- ideal hücre yogunlugu ve tohumlama süresi; 3- DMSO duyarliligi; 4- ligand stabilitesi; - flaster kelepçesi analizi. b. TRPM8 antagonistlerinin tanimlanmasi için tarama avari Asagidaki ticari bilesikler, ligandlar olarak kullanildi: Bloker: Kapsazepin (SIGMA kat# D_5879) Deneysel aktiviteler, FLIPRTETRA cihazlari kullanilarak gerçeklestirildi.
TRPM8 geniyle dengeli sekilde transfekte edilmis HEK293 hücreler gerekli asgari ortamda TRPM8 hücre hatti, bir bilesikler kütüphanesine yanit için, 384 kuyucuklu mikrotitre plaka formatinda bir Ca2+ mobilizasyona bagli floresan sinyali kullanilarak analiz edildi. Analiz, Analizinin uygulanmasi üç mikrotitre plakanin kullanimini içerdi: 1. Analiz plakasi, boya yüklü hücreler içerdi ve asagidaki gibi hazirlanmistir: Hücreler, tam ortamda (25ul/kuyucuk)384 kuyucuklu Mikrotitre Plakalariyla kapli Poly-D-Lizin içinde 15000 c/kuyucukta tohumlandi.
Tohumlamadan 24 saat sonra, hücre plakalari, Mikroplaka Yikayicisiyla Tirod analiz tamponu ile yikandi ve IOuL Tirod analiz tampon her bir kuyucuk içine birakildi.
Hücreler daha sonra CyBi®-Well pipetiyle 10 uL/kuyucukta Flu0-4 NW boya çözeltisiyle dolduruldu. Flu04-NW boyasinin her bir sisesi (Molecular Probes kat. tutuldu ve 100 ML suda çözünür probenesid (Molecular Probes kat.#F 36206, bilesen B) ile takviye edildi.
Boya yüklü hücre plakalari, 1 saat oda sicakliginda inkübe edildi. 2. Bilesik Seyreltme Plakasi (Sekil 1), seyreltilmis test bilesikleri içerir, asagidaki gibi formüle edilmistir: Kolon 1: kuyucuklar, Analiz tamponu ve nihai DMSO %05 içerir Kolon 2: kuyucuklar, birinci enjeksiyonda Maks sinyal kontrolünü (Maksimum Yanit: ECioo'de Sogutma maddesi 10, ve birinci enjeksiyonda dakika sinyal kontrolünü (Analiz tamponu ve nihai %05 DMSO) degistirir; Kolon 3-22: kuyucuklar, Analiz tamponu ve nihai %05 DMSO içerir. Bu kuyucuklara, test edilecek bilesikler, 3x konsantrasyonda ilave edildi.
Kolon 23: Analiz tamponu ve nihai %05 DMSO içinde ikinci enj eksiyonda Maks sinyal kontrolü (Analiz Tamponu) ve ikinci enjeksiyonda dakika sinyal kontrolü (Antagonist Kapsazepin ICioo, 50 uM) kuyucuklarini degistirir; Kolon 24: kuyucuklar, Analiz tamponu ve nihai %0.5 DMSO içinde 50uM, 25 uM, 8x konsantrasyonda Kapsazepin (Antagonist) içerir. 3. Aktivatör Plakasi (Sekil 2), EC80°de agonist Sogutma maddesi 10 içerir, asagidaki gibi formüle edilmistir: Kolon 1: Analiz Tamponunda IOOuM, 31.6uM, lOuM, 3.16uM, luM, 3l6nM, lOOnM, 31.6nM°lik nihai konsantrasyonlarda ikili olarak 8x konsantrasyonda doz yanitinda Sogutma maddesi 10 (Agonist); Kolons 2-24: Analiz Tamponunda Ean,de (3 kez konsantre edildi, ZOuM nihai) Sogutma maddesi 10 (Agonist).
Test, asagidaki asamalari içeren bir prosedüre göre gerçeklestirildi: 1. Bilesik Plakasinin kuyucuklarinda yer alan numuneler, FLIPRTETRA ile Analiz plakasinin karsilik gelen kuyucuklarina ilave edildi, böylelikle Kolon 3-22”de test bilesiklerinin 3x konsantrasyonda analiz plakalarinin hücrelerine ilavesi gerçeklesti. Analiz kuyucuklarinda hiç karistirma gerçeklestirilmedi ve yayilan floresan sinyali 300 saniye kaydedildi.
TETRA ile Analiz 2. Aktivatör Plakasinin kuyucuklarinda yer alan numuneler, F LlPR plakasinin karsilik gelen kuyucuklarina ilave edildi, böylelikle Kolon 3-22ide ayrica agonist bilesigin Analiz plakasinin test bilesiklerine ilavesi gerçeklesti.
Yayilan Iloresan sinyali 180 saniye kaydedildi.
Kolon 1, 2, 23 ve 24 kontrol olarak kullanildi. Özellikle: "birinci enjeksiyonda Maks sinyal kontrolü" EC100”de Sogutma maddesi 10 agonist yanitini belirtir, "ikinci enjeksiyonda Maks sinyal kontrolü" önceden enjekte edilmis Analiz Tamponu varliginda ECgÜSde (IOpM) agonisti belirtir, "birinci enjeksiyonda dakika sinyal kontrolü" Analiz tamponu enjeksiyonuna karsilik gelir ve "ikinci enjeksiyonda dakika sinyal kontrolü" lCioo,de (SOuM) önceden enjekte edilmis referans antagonisti Kapazepin varliginda ECgçýde (ZOuM) agonisti belirtir.
Sekil 3 Tablo lV”e sahip tüm bilesiklerle elde edilen tipik bir kinetik yanit grafigini temsil Hedef Aktivasyon (TA) fazi sirasinda, ECgo”de referans agonistin enjeksiyonu, Maks sinyal kontrolü kuyucuklarinda Iloresan sinyalinin bir artisini sundu, burada CA°da analiz tamponu önceden enjekte edildi, diger yandan yanit, referans inhibitör Kapsazepinin önceden enjeksiyonu nedeniyle, dakika sinyal kontrolü kuyucuklarinda tamamen inhibe edildi.
Analizin ainaci, TRPM8 aktivitesinin antagonistlerini bulmakti; bu amaç dogrulturunda, TA fazi sirasinda floresan sinyali degisikligi ölçüldü. Çesitli parametreler hesaplandi ve analiz edildi (2' faktörü, Plakalar arasi degiskenlik, Plakalar içi degiskenlik, Günden güne degiskenlik, Antagonist Doz yaniti ve 1C50 belirlenmesi, Agonist Doz yanit ve EC50 belirlenmesi).
Antagonist Doz yanit ve IC50 belirlenmesi için oldugu gibi, Kapsazepin (referans antagonist) kontrol olarak katildi ve analiz edilen bilesiklerin hepsinin ICso degerleri hesaplandi.
Bilesikler 1-118 test edildi ve hepsi bir IC50 degeri < 30iiM gösterdi; özellikle, bilesikler n. 1, c. Kalsiyum giris analizi Bilesikler n.10 ve 45”in, TRPM8 antagonistleri olarak hareket edebilme özelligi ayrica bir kalsiyum giris analiziyle degerlendirildi. Bilesikler 10,45 ve 1 l8iin 7 konsantrasyonun etkileri TRPM8 üzerinde degerlendirildi.
Kanallar, pozitif kontrol agonisti olarak mentolle aktive edildi, ve test bilesiginin, bu sinyali inhibe edebilme özelligi incelendi ve pozitif kontrol antagonisti, 2-APB”yle kiyaslandi. Pozitif kontrol agonisti (10 pM mentol) varliginda temin edilen sinyal %100ie yarlandi ve pozitif kontrol antagonisti ( varliginda sinyal 0°a ayarlandi. Bilesik 10 45 ve 1187in plC50 degerleri sirasiyla 9.7, 6 ve 7.7”ydi. Degerler, test bilesigi ortalamasi, pozitif kontrol agonisti ortalamasindan üç veya daha fazla standart sapmada uzaksa anlamli kabul edildi.
Disi siçanlara, üretanla anestezi yapildi. Üreterler baglandi ve bölündü. Bir kateter üretral ligatürden önce idrar deliginden mesane içine yerlestirildi. Mesane önce her 5 dakikada 0.1 vehikülle, daha sonra her 5 dakikada bir ritmik mesane kasilmasi (RBC) meydana gelene kadar IOOpL salinle 3 kez dolduruldu. 3mLilik bir azami hacime dolduruldu. Intravezikal basinç, RBC görünümünden sonra 1 saat 30 dakika boyunca takip edildi. Her bir grup için, Esik hacmi (TV), Mikturisiyon sikligi (MF) ve Mikturisiyon Genligi (AM), tüm period boyunca ölçüldü. Bilesik 10 ile muamele edilen grupta, esik hacmi (TV), 1.5 mL hacime ulasan çözücüyle muamele edilen gruba kiyasla anlamli sekilde artti, diger yandan, vehikül grubunda, RBC, 0.7±0.09 mL”1ik bir ortalama hacimle tüm siçanlarda meydana geldi. Bilesik , AM”yi degistirmedi. Toplam MF üzerinde hiç etki olmadigi (90 dakika boyunca ölçüldü) gözlemlendi.
Moleküllerin her ikisi de, ritmik mesane kasilmalari ve mikturisiyon sikligini inhibe etmede izovoluinetrik modelle anlamli etki gösterdi. Özellikle, bilesik 10 (10 mg/kg i.v.) ile sistemik muamele, deneyin ilk 30 dakikasinda Mikturisiyon sikligini (MF) yaklasik %36 oraninda anlamli sekilde azaltti. Diger yandan, 2.3 mg/siçanda intravezikal yolla uygulandiginda, bilesik 10, inesanenin salinle doldurulmasiyla baslatilan sürekli RBC'yi tamamen bozdu. ilaveten, bilesik 10 (2.3 mg/siçan) ve bilesik 45 (0.3 mg/siçan), esik hacmini (mesane kapasitesine esdegerdir) anlamli sekilde arttirdi, 0.7±0.9 mL vehikül grubununkiyle kiyaslandiginda, 1.5-3.0 mLilik daha yüksek bir hacime ulasildi. Bilesiklerin her ikisi de, bazal degerlerle kiyaslandiginda, Mikturisiyon Genligini (AM) degistirmedi, suggesting that bunlarin, eferent yol üzerinde hiç etki olmadan mikturisiyon refleksinin aferent kolu için seçici oldugu ileri sürüldü. b. Agri-bilesikleri 10 ve 45,in Kronik Konstriksivon Modeli Erkek Sprague-Dawley siçanlari kullanildi. Pentobarbital anestezi altinda, siyatik sinir, orta ligature, sinir hasarinin neden oldugu agrinin iyilesmesini baslatmak için sol arka kolun siyatik sinirinin etrafina gevsekçe baglandi. Mekanik allodini, ameliyattan 18 gün sonra 8 degerlendirildi, ve basal yanit kaydedildi. 19. günde, Vücut agirligi kaydedildi ve bilesikler 10 ve 45, 10 mg/kgllik dozda i.v. yolla uygulandi. Dozdan 60, 120 ve 180 dakika sonra, mekanik allodini, Ayak Geri-çekme Esiginin (PWT) degerlendirimesiyle test edildi ve % Azami Muhtemel Etki (MPE) asagidaki formüle göre hesaplandi: (test Log PWT'sî-taban hatti önilacinin Avg Log PWT'si) (L0g(15)-taban hatti önilacinin Avg Log PWT'si Mekanik allodini, tedaviden 1 gün önce ve dozlamadan 2 saat sonra test edildi. Tek yönlü ANOVA, ardindan Dunnett testi, vehikül kontrolü ve test bilesigi ile muamele edilmis gruplar arasinda kiyaslama için uygulandi. *p<0.05 anlamli kabul edildi.
Bilesikler 10 ve 45, CCl siçanlarinda dozlamadan 2 saat sonra anlamli bir anti-allodinik aktivite gösterdi (bakiniz Sekil 4).
Bilesik 118 için in vivo aktivitenin degerlendirilmesi Agrinin Kronik Konstriksivon Modeli Hayvanlar Erkek Wistar siçanlar (220-250 g, Harlan Italya) (n=60) kullanildi. Hayvanlar, kullanilmadan önce en az bir hafta, kontrollü sicaklik ( ve isik (beher gün için 12 saat) olan bir odaya yerlestirildi. Siçanlar düzmece, kontrol ve tedavi gruplarina rastgele ayrildi; beher grup için on hayvan kullanildi. Tüm hayvan deneyleri, Avrupa Toplulugu yönergesi, uyumluydu.
Ilaç tedavisi (NMP) (SOLUTOLzNMP 2:l a/h) ve %90 Fosfat Tamponlu Salin (PBS) lX, içinde çözündürüldü ve siyatik sinir ligasyonunun ardindan 3., 7. ve 14. günde uygulandi.
Antiallodinik etkiler, dozdan 1 ve 3 saat sonra degerlendirildi. Kontrol hayvanlari vehikülü tek basina ( aldi.
N öropatik agrinin Kronik konstriksiyon hasar (CCI) modeli Nöropatik agri davranisi, Bennett ve Xie [Bennett G.J. ve Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, Kisaca, siçanlara anestezi yapildi (100 mg/kg ketamin ve 10 mg/kg ksilazin i.p.) ve sol siyatik sinir, biseps femoris boyunca künt disseksiyonla but seviyesinde maruz birakildi. Siyatik tritîirkasyona yakin olan, yaklasik 12 mm sinir, yapisan dokudan kurtarildi ve dört ligatür, etrafinda yaklasik 1 mm boslukla gevsekçe baglandi, böylelikle epinöral dolasim korundu. Bu sekilde etkilenen sinir boyu 6-8 mm uzunluktaydi. Hayvanlar iyilesmeye birakildi ve ameliyattan sonraki gün kullanildi. Düzmece hayvanlar ameliyat görmüs, fakat baglanmamis siçanlari temsil eder.
Mekanik Allodini Duyarlilikta veya mekanik allodininin gelisiminde degisiklikleri degerlendirmek için, dokunsal uyariya duyarlik, Dynamic Plantar Aesthesiometer (DPA, Ugo Basile, Italya) kullanilarak ölçüldü. Bagli hayvanlar, hayvanin serbestçe yürümesine saglayan, fakat ziplamasina izin vermeyen bir plastik kubbeyle kapatilmis bir ag metal tabanli bir bölmeye yerlestirildi. Mekanik uyarici daha sonra arka ayagin orta-plantar derisine iletildi. Kesim 50 g°da sabitlendi, diger yandan artan kuvvet hizi (rampa süresi) 20 sn°ye ayarlandi. DPA otomatik olarak ayagin geri çekildigi kuvveti ve geriçekme gecikmesini kaydeder. Her bir ayak beher seans için iki kez test edildi. Bu test, herhangi bir özel ön egitim gerektirmedi, sadece ortama bir aklimasyon periyodu ve test prosedürü gerektirdi. Test, ligasyondan (gün 0) önce hem ispsilateral (baglanmis) hem kontralateral (baglanmamis) ayak üzerinde ve daha sonra ligasyondan sonra 3., 7. ve 14. günde gerçeklestirildi.
Soguk Allodini Soguga duyarlilik, asetonun, ayagin dorsal yüzeyine uygulanmasindan sonra ayak geri çekme yanitlarinin sayisi olarak ölçüldü. Bir aseton damlasi ( 15-20°C), siçanlar, bir metal ag üzerinde dururken bir ince polietilen tube baglanmis bir siringayla, bagli ayagin dorsal yüzeyine uygulandi. bir çevik ayak geriçekme yaniti, asetonun, ayagin dorsal yüzeyi üzerine yayilmasindan sonra, soguk allodininin bir isareti olarak kabul edildi. Bazal yanit, tedaviden önceki günde (2., 6. ve 13.) ölçüldü. Veriler, yaklasik 5 dakikalik bir arada gerçeklestirilen 3 ölçümün ortalama±SEM°ini temsil eder.
Istatistiksel Analiz Tüm veriler, ortalama ± SEM olarak sunuldu. Veri analizi, GraphPad Prism 4.01 kullanilarak yürütüldü. Istatistiksel analiz, uygun oldugu üzere çoklu kiyaslamalar için iki yönlü ANOVA ile, ardindan Bonferroni testi ile gerçeklestirildi. Istatistiksel anlamlilik p<0.05,e ayarlandi.
Sonuçlar Sinir kaynakli hasardan sonra 7. günde bilesik 118°in (lOmg/kg) intravenöz uygulamasi, dozdan sonra 1 saatte soguk ve mekanik allodiniyi anlamli sekilde azaltti. Elde edilen sonuçlar, beklendigi gibi, mekanik uyariciya kiyasla (sirasiyla %39 inhibisyon ve %26 inhibisyon) soguk uyariciya Bilesik l“in daha yüksek bir aktivitesini yansitti.
Ameliyattan sonra 14. günde, mekanik uyarici üzerinde hiç inhibisyon gözlemlenemeyecek10 olsa dahi Bilesik 1187ün inhibitör aktivitesi halen soguk uyarici (%52 inhibisyon) üzerinde dozdan sonra 1 saatte istatistiksel olarak anlainliydi; tam tersine, referans bilesigi, hem soguk hem mekanik allodini (uygulamadan sonra 1 saatte sirasiyla %51 ve %26) üzerinde istatiksel olarak anlamli bir inhibitör etki elde etti.
Seçicilik analizi Bu çalismanin amaci, radyoligand baglanma analizleri (bilesik konsantrasy0n=10uM) kullanilarak HEK293 veya CHO hücrelerinde eksprese edilen klonlanmis beseri GPCRler (G- proteinle kenetlenmis reseptörler) üzerinde bilesikler 10 ve 45iin in vitro etkilerini degerlendirmekti. Üç tekrar her bir deney için gerçeklestirildi.
Her bir analiz için, uygun referans bilesiginin bir konsantrasyon-yanit egrisi her bir deneyde gerçeklestirildi. Numune radyoaktivite içerigi sintilasyon kokteyli Microscint 20 (PerkinElmer) ilavesinden sonra bir mikroplaka sintilasyon Beta-sayaci T0pC0unt NXT (PerkinElmer) ile ölçüldü. beta sayaciyla degerlendirilen beher dakika için atomik ayrilmalar, gamma sayaci kullanilarak bulunanlardan yaklasik 15 kez daha fazlaydi. Veriler, kontrol baglanma degeri yüzdesi (%B) olarak ifade edildi ve test bilesigi inhibisyonu, %B lOuMide < Tablo I Reseptör Bilesik 10 (%B) Bilesik 45 (%B) beseri Muskarinik M2 Reseptör 90 96 beseri Muskarinik M3 Reseptör 98 95 beseri Adrenerjik ßi Reseptör 82 90.53 beseri Adrenerjik '32 Reseptör 88 93 beseri Adrenerjik &1A Reseptör 100 96 beseri Adrenerjik &2A Reseptör 100 100 beseri Serotoninerjik 5-HT1A Reseptör 100 100 Reseptör Bilesik 10 (%B) Bilesik 45 (%B) beseri Histamin Hi Reseptör 99.3 100 beseri Histamin H2 Reseptör 90 93.2 beseri Kannabinoid CB2 Reseptör 102 86.7 beseri Bradikinin B1 Reseptör 91 99.6 beseri Dopamin Dgs Reseptör 100 100 beseri Dopamin D3 Reseptör 87 97.2 Tablo l`den fark edilecegi mümkün oldugu gibi, her iki bilesik, agri kontrolüyle iliskili olacagi iyi bilinen çok çesitli seçilen GPCRlere (Muskarinik M3, CB2, BK1, alfa e beta Adrenerjik dahil olinak üzere) karsi hiç baglanma göstermemektedir. Bu veriler, gözlemlenen In VIVO bilesikleri 10, 45 ve 118,in ve genelde bulusun tüm bilesiklerinin etkisinin, TRPM8 blokajina kuvvetli sekilde bagimli olmasini desteklenir.
Daha spesifik olarak potansiyel seçicilik konularini yönlendirmek amaciyla, bir sayim analizi, TRPVl ve TRPV4 iyon kanallarina karsi 10, 45 ve 118 için gerçeklestirildi, her ikisi de Her bir test bilesiginin, TRPVlSIn bir antagonisti olarak hareket edebilme özelligi, bir kalsiyum giris analiziyle degerlendirildi. Pozitif kontrol agonisti ( varliginda ortaya çikan sinyal %100,e ayarlandi ve antagonist (5 uM rutenyum kirmizisi) varliginda sinyal 0,& ayarlandi. Test maddelerinin normallestirilmis % inhibisyonu asagida Tablolda gösterilmistir. Degerler, test maddesi ortalamasi, pozitif kontrol agonist ortalamasindan üç veya daha fazla standart sapma uzakliginda oldugunda anlamli kabul Paralel olarak, her bir test bilesiginin, TRPV4`ün bir antagonisti olarak hareket edebilme özelligi, bir kalsiyum giris analiziyle degerlendirildi. Pozitif kontrol agonisti (10 uM rutenyum kirmizisi) varliginda sinyal 0”a ayarlandi. Test maddelerinin normallestirilmis % inhibisyonu, asagida Tablo'da gösterilmektedir. Degerler, test bilesik ortalamasi, pozitif kontrol agonist ortalamasindan üç veya daha fazla standart sapma uzakliginda oldugunda inhibisyondan fazla).
Bilesik (10 ve Test 1 uM) Kons.
Normallestirilmis % inhibisyonu Normallestirilmis % inhibisyonu Veriler, molekül 10,45 ve 118`in hem TRPVl hem TRPV4,e dogru büyük seçiciliginin kuvvetli sekilde altini çizer, dolayisiyla, bunlarin seçici etki mekanizmasini dogrulanir.
ADME degerlendirmesi Bilesikler 10 ve 45,in Özetlenmektedir: inhibisyonu) 1A2 <5 2C9 <5 baglanmasi No effect Bilesik 10 Mikrozom stabilitesi (% farmakokinetik profilleri degerlendirildi. Sonuçlar, Tablo llPte Plazma Protein Baglanmasi (% CYP (% hERG D inhibisyonu) baglanmasi 2Cl9 <5 2D6 <5 3A4 <5 CYP (% hERG D inhibisyonu) baglanmasi 1A2 <5 2C9 <5 2.7 2Cl9 <5 No effect 2D6 <5 3A4 <5 Bilesik 10 Mikrozom stabilitesi (kalan) @luM Bilesik 45 stabilitesi (% kalan) @1 OuM t 1,›-2 i.V. rat 240, 60 Plazma Protein Baglanmasi (% Plazma Protein Baglanmasi (% Tüm üç molekül, 10 uMllik azami konsantrasyonda herhangi bir beseri sitokrom izoformuna dogru hiç etki göstermez, böylelikle potansiyel ilaç ilaç etkilesimi disarida birakilir. ilaveten, hERG kanalina dogru hiç etki gözlemlenmedi, böylelikle klinik gelistirme sirasinda potansiyel kardiyotoksik etki disarida birakilir.
Bilesikler 10 ve 118,ün düsük logD degerleri, ip, iv ve i ves uygulamalari gerektiginde, özellikle ürolojik rahatsizliklarin tedavisinde, bunlari özellikle uygun kilar. Ayni zamanda, nispeten yüksek plazma yari-ömrü (4 saat) ve yüksek agizdan-biyoyararlanim (F: %60) bunu enflamatuar ve nöropatik agri gibi kronik hastaliklarin tedavisi için ideal aday yapabilecektir.
Tablo IV Bilesik Bilesik COOCHzCI-Ig Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Clû/Oîf Resim Adedi

Claims (15)

ISTEMLER
1. Agri, kasinti, soguga bagli solunum rahatsizliklar, iskemi, agrili mesane sendromu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi, üriner inkontinans, nörojenik detrüsör asiri- aktivitesi, idiyopatik detrüsör asiri-aktivitesi, iyi huylu prostatik hiperplazi, inme, nörodej enerasyon ve psikiyatrik rahatsizliklardan olusan gruptan seçilen TRPM8 aktivitesiyle iliskili bir hastaligin önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanim için Formül I°e sahip bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, X S veya Oidan seçilir; Ri asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -ORs burada R5 H; Ci-C4 alkil, triIlorometansülfonil, benzil, (triflorometil)benzil, (halo)benzil, (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (C 1-C3 alkoksi)metil, C1-C3 alkanoil ve CHzCHzNHRÖ'dan seçilir, burada R6 H ve (furan-Z-il)metilden seçilir; -NHR7 burada R7 H, tert-butoksikarbonil, C1-C3 alkanoil, (4-triflorometil)benzoil, N- fenilaminoakarbonil, CHzRg”den seçilir, burada R8 fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHzNHR9,dan seçilir, R9 H, Ci-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir; R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir, -COOR10 burada Rlo H, C1-C3 alkil ve istege bagli olarak en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir;10 -tetrazol-S-il veya l-(Ci-C3 alki1)tetrazoI-5-i1, R3 F veya H,den seçilir, R4 H, CH3, halojen, dimetilamino, piridin-4il, fenil, 2- veya 4- (halo)penil, 2- veya 4- (triilorometil)fenil ve 2- ve/veya 4-halobenzi10ksiden seçilir.
2. Istem 1,de talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada söz konusu hastalik kronik agri, nöropatik agri, postoperatif agri, kanser agrisi, osteoartritik agri, romatoid artritik agri, nöralji, iibromiyalji, nöropatiler, fibromiyalji, aljezi, sinir hasari, migren, bas agrisi, kasinti, agrili mesane sendromu, interstisyal sistit, detrüsör asiri-aktivitesi, üriner inkontinans, nörojenik detrüsör asiri-aktivitesi, idiyopatik detrüsör asiri-aktivitesi, iyi huylu prostatik hiperplazi, anksiyete, depresyon ve soguga bagli pulmoner hipertansiyon, COPD ve astimdan seçilir.
3. Bir ilaç olarak kullanim için formül Pe sahip bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, R4 NRS` X S veya O'dan seçilir; Ri asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR5 burada R5 fromtriilorometansülfonil, benzil, (triilorometil)benzil, (halo)benzil, (triilorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (C 1-C3 alkoksi)metil, C1-C3 alkanoil ve CH2CH2NHRJdan seçilir, R6 H ve (furan-Z-il)metilden seçilir; -NHR7 burada R7 H, tert-butoksikarbonil, C1-C3 alkanoil, (4-triflorometil)benzoil, N- fenilaminoakarbonil, CHZRgiden seçilir, burada Rg fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHgNHRç'dan seçilir Rg H, C1-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir; R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir -COOR10 burada Rio H, C1-C3 alkil ve istege bagli olarak en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir; -tetrazol-S-il veya 1-(C1-C3 alkil)tetrazol-5-i1, 2-(C1-C3 alkil)tetrazol-5il 5-(Ci-C3 alkil)l,2,4 triazol-3-il, 5-(Ci-Cgalkil) 1,3,4-0ksadiazol-2-il; R3 F veya Hiden seçilir, R4 H, CH3, halojen, dimetilamino, piridin-4il, fenil, 2- veya 4- (halo)peniL 2- veya 4- (triflorometil)fenil, 2- ve/Veya 4-halobenziloksiden seçilir.
4. Bir ilaç olarak kullanim için formül I'e sahip bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, R4 '4,sz X S veya O”dan seçilir; R1 asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -OR5 burada R5 H; C1-C4 alkil, triflorometansülfonil, benzil, (triflorometil)benzil, (halo)benzil, (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbainoil, en az bir C1-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (Ci-C3 alkoksi)metil, Ci-C3 alkanoil ve CH2CH2NHRöldan seçilir, burada R6 H ve (furan-2-il)metilden seçilir; -NHR7, burada R7 H, tert-butoksikarbonil, C1-C3 alkanoil, (4-triIlorometil)benzoil, N- fenilaminoakarbonil, CH2R87den seçilir, burada R8 fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridn-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CH2NHR9”dan seçilir R9 H, C1-C3 alkil ve sikloalkilden seçilir; R2 asagidakilerden olusan gruptan seçilir, -COORio burada RIO istege bagli olarak en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksilden seçilir; -tetrazol-S-il veya 1-(C1-C3 alkil)tetrazol-5-il, 2-(C1-C3 alkil)tetrazol-5il 5-(Ci-C3 alkil)1,2,4 triazol-3-il, R3 F veya Hiden seçilir, R4 H, CH3, halojen, dimetilamino, piridin-4il, fenil, 2- veya 4- (halo)penil, 2- veya 4- (triflorometil)fenil, 2- ve/veya 4-halobenziloksiden seçilir.
5. Istem 1 ila 4,te talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada R3 F oldugunda, R3 aromatik halkanin orto pozisyonundadir ve R4 F aromatik halkanin para10 pozisyonundadir.
6. Istem 1 ila 4°te talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada R3 H oldugunda, R4 aromatik halka üzerinde pozisyon para veya metadadir.
7. Istem l, 2 veya 4”te talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada R5 H; C1-C4 alkil; triflorometansülfonil; benzil; (triIlorometil)benzil, (klor0)benzil; (triflorometil)benzoil, N-benzilkarbamoil, en az bir Ci-C3 alkil grupla sübstitüe edilmis sikloheksiloksiasetoil, (metoksi)metil, propanoil ve -CHzCHzNHRéldan seçilir; burada R6 H ve (furan-2-il)metilden seçilir;
8. Istem 1 ila 7,de talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada R7 H, tert-butoksikarbonil, asetil, (4-triIlor0metil)benzoil; N-fenilaminoakarbonil, CH2R8°den seçilir, burada R8 fenil, benzo[d][1,3] dioksol, piridin-3-il, (pirrolidin-l-il)metil, -CHgNHRgsdan seçilir R9 H, C1-C3 alkil ve siklopentilden seçilir.
9. Istem l, 2 veya 3,te talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada: Rio H; Ci-C3 alkil ve 2-izopropil-5-metil-sikloheksilden seçilir.
10. Istem 1 ila 9,da talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada: R4 H; CH3; F; Cl; dimetilamino; piridin-4il; fenil, 2-F-penil, 2-tritlor0metilfenil; 2- veya 4- halobenziloksiden seçilir.
1 1. Istem 1 ila 107da talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, burada R3 H”dir.
12. Istem 1 veya 2”de talep edildigi gibi kullanim için bir bilesik olup, asagidakilerden seçilir: 2-(4-klor0feni1)-4-hidr0ksi-l ,3-tiazol-5-karboksilik asit (l) 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (2) 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (3) 2-(4-florofenil)-4-hidroksi-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (4) metil 4-hidr0ksi-2-fenil-l ,3-tiazol-5-karboksilat (5) etil 4-hidroksi-2-feni1-1,3-tiazol-5-karb0ksi1at (7) etil 2-(3-florofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (10) etil 2-(3-klorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (14) etil 4-(benzi10ksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (24) tiazol-S-karboksilat (39) etil 4-(asetilamino)-2-(4-metilfeni1)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (64) etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) etil 4-(benzilamin0)-2-(3 -florofeniD-l ,3-tiazol-5-karb0ksilat (76) karboksilat (89) karboksilat (90) 2-(4-k etil 4-hidroksi-2-feni1-1,3-oksazol-5-karboksilat (105) etil 2-(3-üorofenil)-4-hidroksi-l ,3-oksazol-5-karboksilat (106)
13. Asagidakilerden seçilen bir bilesik olup, bir ilaç olarak kullanim içindir: metil 4-hidroksi-2-feni1-1,3-tiazol-5-karboksilat (5) etil 2-(3-Ilorofenil)-4-hidr0ksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (10) etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (22) etil 2-fenil-4-{[4-(triflorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karb0ksilat (36) tiazol-S-karboksilat (39) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (61) etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amin0]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) etil 4-(benzi1amino)-2-(3-florofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (76) sodyum 4-[(3-klorobenzil)oksi]-2-(3-florofeniD-1,3-tiazol-5-karboksilat (82) sodyum 4-(2-k karboksilat (89) karboksilat (90) etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat ( 105)
14. Asagidakilerden seçilen bir bilesik: 4-hidroksi-Z-(4-meti1fenil)-1,3-tiazol-5-karb0ksi1ik asit (2) metil 2-(2,4-diHorofeni1)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (6) tiazol-S-karboksilat (39) 4-(benziloksi)-2-feni1-1,3-tiazol-5-karboksi1ik asit (47) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-l ,3-tiazol-5-karb0ksilik asit (61) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-klorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (70) etil 4-(benzi1amino)-2-(3-florofeniD-1,3-tiazol-5-karboksilat (76) sodyum 4-(2-k10robenzi10ksi)-2-(4-klorofeni1)- karboksilat (89) karboksilat (90) etil 2-(4-klor0fenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3 -tiazol-S-karboksilat (91) etil 2-(3-Horofenil)-4-hidr0ksi-1aS-oksazol-S-karboksilat (106) etil 2-(3-Ilorofenil)-5-hidroksi-l,3-tiazol-4-karb0ksilat (l 17)
15. Farmasötik bir bilesim olup, aktif bilesen olarak, farmasötik olarak kabul edilebilen eksipiyanlar ve/veya seyreltilerle kombinasyon halinde istem 3, 4, 13 veya l4°ün herhangi birine göre en az bir bilesik içerir.
TR2018/08861T 2011-12-19 2012-12-19 TRPM8 antagonistleri. TR201808861T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11194365.0A EP2606888A1 (en) 2011-12-19 2011-12-19 Trpm8 antagonists
EP12178327 2012-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808861T4 true TR201808861T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=47520061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08861T TR201808861T4 (tr) 2011-12-19 2012-12-19 TRPM8 antagonistleri.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9585875B2 (tr)
EP (1) EP2793883B1 (tr)
JP (2) JP6238906B2 (tr)
KR (1) KR102000319B1 (tr)
CN (1) CN104220069B (tr)
AU (1) AU2012357747B2 (tr)
CY (1) CY1120403T1 (tr)
DK (1) DK2793883T3 (tr)
EA (1) EA025356B1 (tr)
ES (1) ES2676884T3 (tr)
HK (1) HK1203810A1 (tr)
HR (1) HRP20181086T1 (tr)
HU (1) HUE038407T2 (tr)
LT (1) LT2793883T (tr)
ME (1) ME03038B (tr)
PL (1) PL2793883T3 (tr)
PT (1) PT2793883T (tr)
RS (1) RS57389B1 (tr)
SI (1) SI2793883T1 (tr)
TR (1) TR201808861T4 (tr)
WO (1) WO2013092711A1 (tr)
ZA (1) ZA201404499B (tr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
LT2793883T (lt) 2011-12-19 2018-08-10 DompƩ farmaceutici s.p.a. Trpm8 antagonistai
BR112015026484A2 (pt) 2013-05-24 2017-07-25 Nestec Sa tratamento ou prevenção de dano neuronal não inflamatório de trauma cerebral e acidentes vasculares cerebrais usando mentol, linalool e/ou icilin
US10294243B2 (en) 2014-06-05 2019-05-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pesticides
SI3157918T1 (sl) 2014-06-23 2019-05-31 Dompe Farmaceutici S.P.A. 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazolni derivati, uporabni kot inhibitorji TRPM8 pri zdravljenju nevralgije, bolečine, KOPB in astme
BR112018006471B1 (pt) * 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
EP3184524A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
TWI739850B (zh) 2016-06-13 2021-09-21 日商田邊三菱製藥股份有限公司 處理或預防血管舒縮症狀用之組成物及方法
JPWO2018117166A1 (ja) * 2016-12-21 2019-10-31 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2713573A1 (de) * 1977-03-28 1978-10-05 Basf Ag 4,5-disubstituierte thiazole und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59220687A (ja) * 1983-05-30 1984-12-12 株式会社日立製作所 直接サイクル型軽水原子炉一次冷却系の腐食環境抑制設備
AU645867B2 (en) * 1990-11-30 1994-01-27 Teijin Pharma Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
WO2006040136A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonists for the treatment of urological disorder
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
WO2007089031A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP2029614B1 (en) 2006-05-10 2013-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
WO2009012430A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamides as trpm8 modulators
CN102325750A (zh) * 2008-12-18 2012-01-18 詹森药业有限公司 作为trpm8调节剂的磺酰胺
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
KR20140071518A (ko) * 2009-05-01 2014-06-12 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체
WO2012036233A1 (ja) * 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
LT2793883T (lt) 2011-12-19 2018-08-10 DompƩ farmaceutici s.p.a. Trpm8 antagonistai

Also Published As

Publication number Publication date
ES2676884T3 (es) 2018-07-25
EP2793883B1 (en) 2018-04-18
KR20150000870A (ko) 2015-01-05
WO2013092711A1 (en) 2013-06-27
PL2793883T3 (pl) 2018-09-28
AU2012357747A2 (en) 2014-08-21
US20140371276A1 (en) 2014-12-18
HK1203810A1 (en) 2015-11-06
US20170129881A1 (en) 2017-05-11
AU2012357747B2 (en) 2017-09-07
HUE038407T2 (hu) 2018-10-29
JP2017197564A (ja) 2017-11-02
EP2793883A1 (en) 2014-10-29
AU2012357747A8 (en) 2014-07-24
ME03038B (me) 2018-10-20
KR102000319B1 (ko) 2019-09-27
CN104220069A (zh) 2014-12-17
LT2793883T (lt) 2018-08-10
DK2793883T3 (en) 2018-07-30
EA025356B1 (ru) 2016-12-30
ZA201404499B (en) 2015-12-23
CY1120403T1 (el) 2019-07-10
HRP20181086T1 (hr) 2018-09-07
JP2015504874A (ja) 2015-02-16
US9585875B2 (en) 2017-03-07
US9856246B2 (en) 2018-01-02
AU2012357747A1 (en) 2014-07-10
RS57389B1 (sr) 2018-09-28
SI2793883T1 (en) 2018-08-31
EA201491213A1 (ru) 2014-11-28
JP6238906B2 (ja) 2017-11-29
PT2793883T (pt) 2018-07-18
CN104220069B (zh) 2018-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808861T4 (tr) TRPM8 antagonistleri.
Ibrahim et al. Design, synthesis, molecular modeling and anti-hyperglycemic evaluation of quinazolin-4 (3H)-one derivatives as potential PPARγ and SUR agonists
Sharma et al. Synthesis and biological evaluation of new benzimidazole-thiazolidinedione hybrids as potential cytotoxic and apoptosis inducing agents
AU2009236256B2 (en) Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5225691B2 (ja) タンパク質合成の調節
PL216049B1 (pl) Pochodne mocznika, kompozycje zawierajace pochodne mocznika oraz zastosowanie pochodnych mocznika do wytwarzania leku do leczenia niewydolnosci serca
Datar et al. Design and synthesis of thiadiazole derivatives as antidiabetic agents
KR20170117170A (ko) 위 배출을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
AU2013235425A1 (en) Inhibition of MCL-1 and/or BFL-1/A1
JP2018514524A (ja) ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
Kumar et al. Discovery of novel glitazones incorporated with phenylalanine and tyrosine: Synthesis, antidiabetic activity and structure–activity relationships
Shao et al. Aminopiperidine sulfonamide Cav2. 2 channel inhibitors for the treatment of chronic pain
US9745261B2 (en) Inhibitors of the MITF molecular pathway
US11123340B2 (en) Small-molecule UT-A-selective urea transport inhibitors
Khan et al. Mercaptobenzimidazole-based 1, 3-thaizolidin-4-ones as antidiabetic agents: synthesis, in vitro α-glucosidase inhibition activity, and molecular docking studies
EP3157918A1 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
Fayed et al. Fluorinated thiazole–thiosemicarbazones hybrids as potential PPAR-γ agonist and α-amylase, α-glucosidase antagonists: Design, synthesis, in silico ADMET and docking studies and hypoglycemic evaluation
AU2017444054B2 (en) Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CA3088968C (en) Dihydroindolizinone derivative
AU2015201306B2 (en) Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
Kumar et al. 5-(4-(3-(substituted aryl/alkyl)-4-oxothiazolidin-2-yl) benzylidene) thiazolidine-2, 4-dione molecules: Synthesis, Biological potential and in silico studies
WO2021098671A1 (zh) 含脲基苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
Castro et al. TDZD's: Selective and ATP Noncompetitive Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors