JP2021523876A - 癌治療のためのタミバロテンの新規の結晶形態 - Google Patents

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Abstract

ヒト又は温血哺乳動物の疾患を治療するための薬物送達システムの医薬組成物に適した新規タミバロテン形態の合成及び特性評価。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／６２９，８９２号に対する優先権を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、タミバロテンの新規の結晶形態及びタミバロテンを含む医薬組成物に関する。タミバロテン組成物は、薬剤耐性及び放射線耐性癌、アルツハイマー病、クローン病、自己免疫疾患、関節リウマチ、及び非アルコール性脂肪性肝疾患などのさまざまな癌を含む、ヒト又は温血哺乳動物の疾患の安全かつ効果的な治療に使用することができる。新規の形態には、共結晶、塩、塩の溶媒和物、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの新しい形態の１つ以上を含む薬物送達システムに適した医薬組成物の調製方法も開示されている。
２００７年に初めて報告された［Ｍｉｗａｋｏら（２００７）Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４３（８）：５６３−６８］合成レチノイドであるタミバロテンは、白い結晶性の粉末であり、Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３の実験式を有し、ＩＵＰＡＣ名は、４−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］安息香酸である。タミバロテンは、レチノイン酸の安定な誘導体と考えられ、主に２つの強固なベンゼン環がアミド結合で結合された構造式（Ｉ）を有する。タミバロテンは、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、及びその他の有機溶媒に可溶である。しかしながら、タミバロテンは、アセトニトリル、水、及びその他のさまざまな緩衝液（ｐＨ３〜７）に不溶である（中国特許第１０１２００４３５Ｂ号）。
Figure 2021523876
タミバロテンは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）Ｄｒｕｇ ｂａｎｋに結合する可能性のあるレチノイン酸受容体α／βの特異的アゴニストである。この薬物は、レチノ安息香酸とも呼ばれ、日本では２００５年に再発性及び難治性の急性前骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）の治療薬としてＡｍｎｏｌａｋｅ（登録商標）の商品名で承認されている［Ｍｉｗａｋｏら（２００７）Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４３（８）：５６３−６８；“Ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ：ＡＭ ８０，ｒｅｔｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ，Ｔａｍｉｂａｒｏ”（２００４）Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒ＆Ｄ ５（６）：３５９−６２］。
タミバロテンは、すべてのトランスレチノイン酸（ＡＴＡＲ）耐性を克服するために開発され、初期の試験では、ＡＴＡＲよりも耐性が高く、抗腫瘍活性の可能性も示されている。また、タミバロテンは、急性前骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）に対する臨床試験中であり、肝臓癌及び固形腫瘍を含む他の癌に使用される可能性がある。癌は、世界中で罹患率及び死亡率の主要な原因を構成し続けている。従来の化学療法では、腫瘍の完全な根絶、癌の再発の防止、又は肺癌患者の転移の防止は不可能であることが多い。近年、いくつかのケースでは、癌の効果的な治療におけるこれらの失敗は、自己複製、腫瘍開始、及び腫瘍維持の特性を有し、治療後の再発後の死亡の主要な原因と考えられている癌幹細胞（ＣＳＣ）に起因している。ＣＳＣは、休止したＣＳＣの生存により、化学療法から逃れ、新しい腫瘍の成長の種をまく［Ｃｌａｒｋｅら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：９３３９−４４；Ｒｅｙａら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１４：１０５−１１］。腫瘍形成［Ｇｕｐｔａら（２００９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１０１０−１２］、腫瘍の不均一性［Ｍｅａｃｈａｍら（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０１：３２８−３７］、化学療法及び放射線療法に対する耐性［Ｌｉら（２００８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１００：６７２−９；Ｄｉｅｈｎら（２００９）Ｎａｔｕｒｅ ４５８：７８０−３］、及び転移性表現型［Ｓｈｉｏｚａｗａら（２０１３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３８：２８５−９３］におけるＣＳＣの役割を支持する証拠が増えるとともに、ＣＳＣを標的とする特定の治療法の開発は、癌患者、特に転移性疾患の患者の生存及び生活の質を改善する可能性を秘めている［Ｔａｋｅｂｅら（２０１１）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：９７−１０６；Ｄａｌｅｒｂａら（２００７）Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １：２４１−２］。したがって、ＣＳＣを標的とする新規治療薬の開発が継続的かつ緊急に必要とされている。
タミバロテンはまた、アルツハイマー病、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、クローン病［Ｆｕｋａｓａｗａら（２０１２）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３５（８）：１２０６−１２］、及び慢性閉塞性肺疾患［Ｓａｋａｉら（２０１４）Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １９６：１５４−６０］における治療可能性が調査されている。
タミバロテンの固形形態の操作に関する情報はほとんどない。タミバロテンの結晶構造は、ケンブリッジ結晶構造データベース（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ）［ＣＳＤ、２０１７年２月更新］で公開されている［Ｔｏｒｉｕｍｉら（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：２５９］。しかしながら、タイプ１及びタイプＩＩの少なくとも２つのタミバロテンの結晶多形が報告されており、これらは融点が異なる。タイプＩの結晶は１９３℃で溶融し、タイプ２の結晶は２３３℃で溶融する。タイプ１の結晶は、物理的な衝撃によって結晶形態間の遷移が起こり得るため、合成が極めて難しいと考えられる。したがって、タイプ１の結晶は、規格の統一された医薬品の大量調製の原料としては不向きであると考えられる。タイプ２の結晶は、物理的な衝撃だけでなく、熱、温度、及び光に対してもより高い安定性を有し、製薬業界においてより多くの利点を有する（米国特許第８２５２８３７Ｂ２号）。
タミバロテンは、２ｍｇの遊離タミバロテンを含む経口懸濁液用の錠剤として入手可能であり、推奨用量は、２回に分けて６ｍｇ／ｍ２である（ｗｗｗ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｉａ．ｃｏｍ（２０１２））。タミバロテンは、臨床試験において、良好な薬物動態プロファイルを示し、ＡＴＲＡよりも穏やかな副作用を示した［Ｍｉｗａｋｏら（２００７）Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４３（８）：５６３−６８］。ＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）並びに腫瘍及び自己免疫疾患などのその他の疾患の維持療法におけるタミバロテンの有効性を評価する追加の臨床試験が進行中である。タミバロテンは、比較的新薬であるため、製薬業界の発展に役立つタミバロテンの有効性を研究する領域はより広域である。タミバロテンは、水溶性に非常に乏しい（０．０００５７５ｍｇ／ｍＬ）（ｄｒｕｇ ｂａｎｋ）。したがって、溶解性及び生物学的利用能が改善されたタミバロテンの新しい固形形態の調査は有益である。
ケンブリッジ結晶構造データベース（ＣＳＤ、２０１７年２月更新）では、親薬物及びそれに由来する共形成剤の物理化学的特性の向上に有益な、本発明以前の、タミバロテンの分子複合体（タミバロテンと共結晶形成剤）の設計に向けた試みに関する情報はほとんどない。そのような特性としては、融点、熱及び電気伝導率、水溶性、溶解速度、透過性、及び潜在的にその臨床プロファイルが挙げられる。タミバロテンの物理化学的特性の改善を助けるための設計による分子複合体の概念が明細書で論じられたのは初めてである。
本開示は、物理化学的特性が改善された、新しい形態のタミバロテンを生成することに関する。本開示の一態様は、共結晶、塩、及び溶媒和物（例えば、水和物及び混合溶媒和物並びに塩の溶媒和物）、並びにそのような物質を含有する混合物を含む、中性及びイオン性のタミバロテンの新規の分子複合体を含む。さらに、本開示は、そのような複合体の調製のための方法をさらに含む。
本開示は、医薬剤形への組込みに適したタミバロテンの分子複合体の組成物をさらに含む。本開示に関する特定の分子複合体には、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸との複合体が含まれるが、これらに限定されない。図面及び例によって記載されるものを含む、本文に開示されたタミバロテン形態の明らかな変形例は、本開示に係る当業者に容易に明らかであり、そのような変形例は、本発明の一部であると見なされる。
本開示はまた、ＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによる新しい分子複合体の特性評価の結果を含み、新しい分子複合体の親分子及び配座異性体と比較して、それらの新規性を確認する。
開示された技術の前述及び他の特徴及び利点は、添付の図面を参照して進められる以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。このような説明は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。
新規のタミバロテン：アジピン酸形態のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
タミバロテン：アジピン酸の新規形態のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規のタミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸形態のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の新規形態のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
タミバロテン：アセチルサリチル酸の新規形態のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
タミバロテン：アセチルサリチル酸の新規形態のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規形態のタミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：カフェ酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：カフェ酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：デカン酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：デカン酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：ジフェン酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：ジフェン酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：没食子酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：没食子酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：フマル酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：フマル酸のＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：イブプロフェンのＰＸＲＤプロファイル。（中央のプロファイル）。
新規のタミバロテン：イブプロフェンのＦＴＩＲスペクトル。（中央のスペクトル）。
新規形態のタミバロテン：マレイン酸のＰＸＲＤプロファイル。（上側のプロファイル５Ｃはタミバロテン：マレイン酸の新しい形態である。５Ｐはアセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：マレイン酸のＦＴＩＲスペクトル。（Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ２は出発原料である。ＴＧＸ−２−５Ｃはタミバロテン：マレイン酸の新しい形態である。）
新規形態のタミバロテン：ニコチンアミドのＰＸＲＤプロファイル（上側のプロファイル４ＦはタイプＩＩの無水タミバロテンである。５Ｅはタミバロテン：ニコチンアミドの新規形態である。５Ｐはアセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：ニコチンアミドのＦＴＩＲスペクトル。（上側のスペクトルのＴａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。ＴＧＸ−２−５Ｅはタミバロテン：ニコチンアミドの新規形態である。）
新規形態のタミバロテン：イソニコチンアミドのＰＸＲＤプロファイル。（上側のプロファイル４ＦはタイプＩＩの無水タミバロテンである。５Ｆは新規のタミバロテン：イソニコチンアミドの形態である。５Ｐはアセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：イソニコチンアミドのＦＴＩＲスペクトル。（上側のスペクトルＴａｍｉは、出発原料である。ＴＧＸ−２−５Ｆは新規のタミバロテン：イソニコチンアミドである。）
新規形態のタミバロテン：クエン酸のＰＸＲＤプロファイル。（上側のプロファイル５Ｇは新規のタミバロテン：クエン酸である。５Ｐはアセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：クエン酸のＦＴＩＲスペクトル。（Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ２は出発原料である。中央のスペクトルはクエン酸で、ＴＧＸ−２−５Ｇは新規のタミバロテン：クエン酸である。）
新規形態のタミバロテン：ニコチン酸のＰＸＲＤプロファイル。（５Ｎは新規のタミバロテン：ニコチン酸である。Ｔａｍｉ ｆｏｒｍＩＩはタミバロテンの無水タイプＩＩである。５Ｐは、アセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：ニコチン酸のＦＴＩＲスペクトル。（Ｔａｍｉ ｂａｔｃｈ２は出発原料である。ＴＧＸ−２−５Ｎは新規のタミバロテン：ニコチン酸である。）
新規形態のタミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸のＰＸＲＤプロファイル。（７Ｅは新規のタミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸である。４Ｆはタミバロテンの無水タイプＩＩである。５Ｐはアセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。タミバロテンｆｏｒｍ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸のＦＴＩＲスペクトル。（Ｔａｍｉ（タミバロテンの略語）は出発原料である。ＴＧＸ−２−７Ｅは新規のタミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸である。）
新規形態のタミバロテン：グルタル酸のＰＸＲＤプロファイル。（５Ａはアセトンスラリーから生成された新規のタミバロテン：グルタル酸、４Ａはアセトニトリルスラリーから生成された新規のタミバロテン：グルタル酸である。５Ｐは、アセトンスラリー中で蒸発させた後のタミバロテンである。Ｔａｍｉ（タミバロテンの略語）ｂａｔｃｈ１は出発原料である。）
新規のタミバロテン：グルタル酸のＦＴＩＲスペクトル。（Ｔａｍｉ（タミバロテンの略語）ｂａｔｃｈ２は出発原料である。ＴＧＸ−２−５Ａは、新規のタミバロテン：グルタル酸形態である。）
新規形態のタミバロテン：Ｌ−リンゴ酸のＰＸＲＤプロファイル。（中央のスペクトル）。
新規のタミバロテン：Ｌ−リンゴ酸のＦＴＩＲスペクトル。（下側のスペクトル）。
タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
タミバロテン：ジフェン酸生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
タミバロテン：没食子酸生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
タミバロテン：イブプロフェン生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
タミバロテン：ニコチンアミド生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
タミバロテン：グルタル酸生成物のＰＸＲＤプロファイル、１０倍にスケールアップ。
１年の安定性試験後のタミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸のＰＸＲＤプロファイル。
１年の安定性試験後のタミバロテン：ジフェン酸のＰＸＲＤプロファイル。
１年の安定性試験後のタミバロテン：没食子酸のＰＸＲＤプロファイル。
１年の安定性試験後のタミバロテン：イブプロフェンのＰＸＲＤプロファイル。
１年の安定性試験後のタミバロテン：ニコチンアミドのＰＸＲＤプロファイル。
１年の安定性試験後のタミバロテン：グルタル酸のＰＸＲＤプロファイル。
タミバロテン：没食子酸分子複合体で処理された肉腫細胞の球画像面積グラフ。
異なる濃度のタミバロテン：没食子酸分子複合体での肉腫細胞球の画像。
医薬組成物中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶、及び／又は塩を含むさまざまな異なる化学形態で調製することができる。このような化合物はまた、異なる物理的形態を有するように調製することもできる。例えば、それらは非晶質であってもよく、異なる結晶多形を有してもよく、又は異なる溶媒和状態若しくは水和状態で存在してもよい。薬学的に有用な化合物の新しい形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する機会を提供する可能性がある。さらに、それによって、例えば、標的放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するために利用可能な一連のリソースが拡大される。
標的とされ得る特定の特性には、ＡＰＩの結晶形態が含まれる。したがって、結晶形態を変更することによって、標的分子の物理的性質を変化させることが可能になる。例えば、結晶多形は、典型的には、互いに異なる水溶性を有し、そのため、熱力学的により安定な多形は、熱力学的により安定でない多形よりも溶解性が低い。水溶性に加えて、医薬品多形は、溶解速度、貯蔵寿命、生物学的利用能、形態、蒸気圧、密度、色、及び圧縮性などの特性も異なり得る。したがって、水溶性、溶解速度、生物学的利用能、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、物理化学的安定性、下流の加工性（例えば、流動性、圧縮性、脆性度、粒径操作）、非晶質化合物の結晶化、多形形態の多様性の減少、毒性、味覚、製造コスト、及び製造方法に関して、共結晶、塩、溶媒和物又は水和物などの分子複合体を形成することによって、活性医薬化合物の特性を向上させることが望ましい。
経口送達環境における薬物の開発中、水溶性及び安定性の向上を含む改善された特性を有するような薬物物質の新規の結晶形態を有することがしばしば有利である。また、一般に、そのような固形形態の溶解速度を高め、潜在的にそれらの生物学的利用能を高めることも望ましい。これは、タミバロテンの新規形態の開発にも当てはまり、対象に経口投与した場合、ＩＶ又は用量対用量基準の他の製剤と比較して、より優れた又は類似の生物学的利用能及びＰＫプロファイルを達成し得る。
本発明のタミバロテンの共結晶、塩、溶媒和物、及び水和物は、改善された特性をもたらすことができる。例えば、新しいタミバロテン形態は、例えば、用量を減らすことによって、経口生物学的利用能又はＩＶバージョンの臨床プロファイルを改善できる場合、特に有利である。本明細書では、いくつかの新規タミバロテン形態が合成され、特性評価され、開示されている。
本開示に示される技法及び手法は、当業者がその変形例を調製するためにさらに使用することができ、上記変形は本発明の開示の一部であると見なされる。
本発明は、医薬剤形への組込みに適したタミバロテンの分子複合体の組成物をさらに含む。本開示に関する特定の分子複合体には、単一又は混合溶媒系の溶液、及びスラリー懸濁液の溶媒蒸発により複合化可能な、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸との複合体が含まれるが、これらに限定されない。
一態様において、本発明は、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸からなる群から選択される形成剤との分子複合体を提供する。一実施形態では、分子複合体は、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸からなる群から選択される形成剤との結晶形態である。一実施形態では、結晶形態は、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸からなる群から選択される共結晶形成剤との共結晶である。タミバロテンと形成剤、例えば共結晶形成剤との間の結晶形態は、タミバロテンと形成剤の名称との間に「：」を使用して、すなわち、タミバロテン：「形成剤」のように表される。
一実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態である。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、共結晶である。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、又は２６．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１２．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約２２．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約２６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、又は２６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、又は２６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、又は２６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アジピン酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、及び２６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約６．５、１０．０、１１．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約１０．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約１１．５°±２°±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約６．５、１０．０、１１．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約６．５、１０．０、１１．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸の結晶形態は、約６．５、１０．０、１１．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約１５．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約２３．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約２７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：アセチルサリチル酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、及び２７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約８．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約１１．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約１３．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約１６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の５つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸の結晶形態は、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、及び１６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５、１４．０、１６．０、１７．５、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約１４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約１６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約１７．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約２７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５、１４．０、１６．０、１７．５、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５、１４．０、１６．０、１７．５、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５、１４．０、１６．０、１７．５、又は２７．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：カフェ酸の結晶形態は、約３．５、１４．０、１６．０、１７．５、及び２７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：デカン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、又は２３．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約１４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約１５．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約２３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、又は２３．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、又は２３．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、又は２３．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：デカン酸の結晶形態は、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、及び２３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約１３．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約１４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約１４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約１６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の５つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、又は１６．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ジフェン酸の結晶形態は、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、及び１６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：没食子酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約３．５、２３、２８．５、又は２９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約２３．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約２８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約２９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約３．５、２３、２８．５、又は２９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約３．５、２３、２８．５、又は２９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：没食子酸の結晶形態は、約３．５、２３、２８．５、及び２９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：フマル酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約１６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約１８．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：フマル酸の結晶形態は、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、及び２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
一実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約３．５、７．０、１７．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約１７．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約３．５、７．０、１７．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約３．５、７．０、１７．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イブプロフェンの結晶形態は、約３．５、７．０、１７．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、又は１７．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約６．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約１２．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約１４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約１７．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、又は１７．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、又は１７．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、又は１７．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：マレイン酸の結晶形態は、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、及び１７．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約７．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約１４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約１５．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチンアミドの結晶形態は、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、又は２４．０°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約９．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約２２．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約２４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、又は２４．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、又は２４．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、又は２４．０°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：イソニコチンアミドの結晶形態は、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、及び２４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：クエン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約１２．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約１６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：クエン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の一実施形態では、結晶形態はタミバロテン：ニコチン酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約１２．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約１６．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約１９．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の５つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、又は１９．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：ニコチン酸の結晶形態は、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、及び１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約１８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約２３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約２４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸の結晶形態は、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、及び２４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５、７．０、８．５、１４．５、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約７．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約８．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約１４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５、７．０、８．５、１４．５、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５、７．０、８．５、１４．５、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５、７．０、８．５、１４．５、又は２１．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：グルタル酸の結晶形態は、約３．５、７．０、８．５、１４．５、及び２１．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態である。一実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、１：１の複合体である。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、共結晶である。一実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．０、１９．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１０．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１２．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１４．０°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１９．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約２４．５°２θ±０．２°２θに粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．０、１９．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の４つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．０、１９．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の３つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、約１０．５、１２．０、１４．０、１９．５、又は２４．５°２θ±０．２°２θから選択される任意の２つの粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の結晶形態は、１０．５、１２．０、１４．０、１９．５、及び２４．５°２θ±０．２°２θで選択される粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
本発明は、タミバロテンとアジピン酸、又はＤＬ−アスパラギン酸、又はアセチルサリチル酸、又はビフェニル−４−カルボン酸、又はカフェ酸、又はデカン酸、又はジフェン酸、又は没食子酸、又はフマル酸、又はイブプロフェン、又はマレイン酸、又はニコチンアミド、又はイソニコチンアミド、又はクエン酸、又はニコチン酸、又は３，４−ジヒドロキシ安息香酸、又はグルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との複合体を含み、これらは、例えば、単一又は混合溶媒系、スラリー懸濁液、反溶媒、超臨界流体における溶液の乾式若しくは溶媒滴粉砕、加熱若しくは溶媒蒸発、又は当業者に既知の他の技術によって、固体状態で複合化することができる。結晶形態を作製するために使用される溶媒及び反溶媒には、アセトン、エタノール、メタノール、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール（ＩＰ Ａ）、若しくはイソプロピルアセタート（ＩＰ Ａｃ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、トルエン、ＢｕＯＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びヘプタンが含まれる。
一実施形態では、本発明は、単一又は混合溶媒系の溶液、及びスラリー懸濁液の溶媒蒸発により複合化可能な、タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との結晶形態が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、タミバロテンとアジピン酸、又はＤＬ−アスパラギン酸、又はアセチルサリチル酸、又はビフェニル−４−カルボン酸、又はカフェ酸、又はデカン酸、又はジフェン酸、又は没食子酸、又はフマル酸、又はイブプロフェン、又はマレイン酸、又はニコチンアミド、又はイソニコチンアミド、又はクエン酸、又はニコチン酸、又は３，４−ジヒドロキシ安息香酸、又はグルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との結晶形態を含み、これらは、温度４０℃、相対湿度７５％の促進条件下で、少なくとも１年間の保管中、物理的安定性を示した。
本発明の別の実施形態では、タミバロテンと、又はビフェニル−４−カルボン酸、又はジフェン酸、又は没食子酸、又はイブプロフェン、又はニコチンアミド、又はイソニコチンアミド、又はグルタル酸との結晶形態が含まれ、これらは、温度４０℃、相対湿度７５％の促進条件下で、少なくとも１年間の保管中、物理的安定性を示した。
別の実施形態では、タミバロテンとアジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との分子複合体は、少なくとも１０倍にスケーリングすることができる。
別の実施形態では、タミバロテンとビフェニル−４−カルボン酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、イブプロフェン、ニコチンアミド、又はグルタル酸との分子複合体は、少なくとも１０倍にスケールアップすることができる。
別の実施形態では、タミバロテンとビフェニル−４−カルボン酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、又はニコチンアミドとの複合体は、最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）によって測定された抗癌活性を示した。
別の実施形態では、肉腫、皮膚、前立腺、及び膵臓癌の治療において、タミバロテンとビフェニル−４−カルボン酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、又はニコチンアミドとの複合体は、親分子のタミバロテンと比較して、（ＩＣ５０）が改善した。
別の実施形態では、タミバロテンと没食子酸との複合体は、親分子と比較して、（ＩＣ５０）が２桁改善した。
別の実施形態では、没食子酸との新規分子複合体タミバロテンは、親分子と比較して、腫瘍球形成効率を低減させた。
別の実施形態では、没食子酸との新規分子複合体タミバロテンは、親分子のサイズと比較して、腫瘍球のサイズを減少させた。
別の態様では、本発明は、本発明の分子複合体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、分子複合体は結晶形態である。さらなる実施形態では、結晶形態は、タミバロテンとアジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との結晶形態である。別の実施形態では、結晶形態は、タミバロテンとアジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、又はＬ−リンゴ酸との共結晶である。
医薬組成物は、治療有効量の本発明によるタミバロテンの少なくとも１つの新規分子複合体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む。「治療有効量」という用語は、例えば、治療対象の障害の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は生存を延長するのに有効な、所望の生物学的又は薬理学的応答を誘起する活性成分（例えば、タミバロテン：共形成剤）の量を意味する。「賦形剤」という用語は、薬学的に活性な成分の担体として使用される薬学的に許容される不活性な物質を指し、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香料、増量剤、着色剤、流動促進剤、分散剤、湿潤剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、及び甘味料を含む。賦形剤の選択は、特定の投与様式及び剤形の性質などの要因に依存する。静脈内投与に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分、無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えばアセタート、シトラート、又はホスファート；及び張性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースが含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの、酸又は塩基で調整することができる。非経口製剤は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回投与用バイアルに封入することができる。
本発明の医薬製剤は、任意の医薬剤形であり得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、カプセル、ナノ粒子材料、例えば、粒状粒子材料若しくは粉末、再構成用の凍結乾燥材料、液体懸濁液、注射用懸濁液若しくは溶液、坐剤、又は局所若しくは経皮調製物若しくはパッチであり得る。医薬製剤は一般に、約１％〜約９９重量％の本発明のタミバロテンの少なくとも１つの新規分子複合体と、９９％〜１重量％の適切な医薬賦形剤とを含む。一実施形態では、剤形は経口剤形である。別の実施形態では、剤形は非経口剤形である。一実施形態では、医薬剤形は単位用量である。「単位用量」という用語は、単回用量で患者に投与されるＡＰＩ、例えばタミバロテン：形成剤の量を指す。
タミバロテンの新規分子複合体は、それが適応となる疾患、例えば癌の治療、予防、及び／又は治癒に治療的に有用である。したがって、別の態様では、本発明は、タミバロテンが適応となる疾患を治療又は予防する方法にも関し、この方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、腫瘍内注射を介して対象に送達される。「腫瘍内注射」とは、注射装置（例えば、針及び注射器）を介して医薬組成物が腫瘍に直接送達される投与経路である。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非経口経路、経腸経路、又は局所経路を介して対象に送達される。
本発明の非経口経路の例には、腹腔内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、尾内、海綿体内、腔内、脳内、大槽内、角膜内、冠状動脈内、冠動脈内、体腔内、頭蓋内、皮内、椎間板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病変内、管腔内、リンパ管内、髄腔内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸腔内、前立腺内、肺内、眼内、副鼻腔内、脊髄内、腱滑液鞘内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラス又は点滴）、脳室内、膀胱内、及び／又は皮下のいずれか１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の経腸投与経路には、口（経口）、胃（経胃）、及び直腸（経直腸）を介した胃腸管への投与が含まれる。経胃投与には、通常、鼻道を通るチューブ（ＮＧチューブ）、又は胃に直接つながる食道内のチューブ（ＰＥＧチューブ）の使用が含まれる。経直腸投与には、通常、直腸坐剤が含まれる。
本発明の局所投与経路（経皮投与を含む）には、皮膚又は粘膜などの体表面への投与が含まれる。本開示の送達ビヒクルは、例えば、クリーム、フォーム、ゲル、ローション又は軟膏を介して局所的に（又は経皮的に）投与され得る。
本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療」という用語は、疾患の１つ以上の症状又は特徴を緩和、軽減又は抑制し、疾患の治療、緩和、予防又は疾患の進行を遅らせることができることを意味する。「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを含む。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はヒトの男性である。別の実施形態では、患者はヒトの女性である。別の実施形態では、患者は温血哺乳動物である。
一実施形態では、本発明は、タミバロテンが適応となる疾患又は病状に罹患している患者を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
別の実施形態では、疾患又は病状は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、アルツハイマー病、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）及びクローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、薬物誘発性ループス（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｐｕｓ）、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、新生児ループス（ｎｅｏｎａｔａｌ ｌｕｐｕｓ）、及び関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）から選択される。
別の実施形態では、本発明は、前癌又は癌患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、前癌又は癌を治療する方法を提供する。本発明はさらに、前癌又は癌の治療に使用するための本発明の医薬組成物を含む医薬を提供する。一実施形態では、癌は急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。
別の実施形態では、本発明は、癌患者において癌幹細胞の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を癌患者に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、好中球減少症（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）を治療する、好中球減少症を阻害する、好中球減少症の重症度を軽減する、又は好中球減少症予防を促進する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を、好中球減少症に罹患している、又は好中球減少症を発症するリスクがある患者に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、化粧品として許容される担体中に本発明のタミバロテン分子複合体を含む、皮膚老化の見かけの影響を低減する組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、化粧品として許容される担体中に本発明のタミバロテン分子複合体を含む局所製剤を適用するステップを含む、それを必要とする患者における皮膚老化の見かけの影響を低減する方法を提供する。一実施形態では、老化の見かけの影響は、しわ、筋目、色素斑、又は乾燥肌から選択される。
投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて異なり得る。投与量及び投与は、十分なレベルの活性薬剤を提供するか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮される可能性のある要因には、病態の重症度、対象の健康全般、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感度、並びに療法への耐性／応答が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３〜４日ごと、毎週、又は２週間ごとに１回投与することができる。
いくつかの実施形態では、癌は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、卵巣癌（例えば、生殖細胞）、妊娠性絨毛腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、転移性精巣腫瘍（例えば、非セミノーマ）、妊娠性絨毛腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、局所再発又は局所領域の固形腫瘍（肉腫（ｓａｒｃｏｍａｓ）、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）及び腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、皮膚癌、光線性角化症（ａｃｔｉｎｉｃ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、ボーエン病、アジュバント癌療法、又はネオアジュバント癌療法から選択される。好ましい実施形態では、癌は、皮膚癌、光線性角化症（ａｃｔｉｎｉｃ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、又はボーエン病である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、及び黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）からなる群から選択される。別の実施形態では、癌は、前立腺癌である。さらなる実施形態では、前立腺癌は、腺房腺癌（ａｃｉｎａｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、移行上皮（又は尿路上皮）癌、扁平上皮癌、小細胞前立腺癌、カルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、及び肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）からなる群から選択される。
本開示に示される技法及び手法は、当業者がその変形例を調製するためにさらに使用することができ、上記変形例は本発明の一部であると見なされる。
本発明の新規形態を作成するために使用される材料は市販されており、それらを合成する手段も同様に知られている。本開示のすべての実験で使用される出発原料としてのタミバロテンは、９９％を超える純度で、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．社（米国、テキサス州、ヒューストン）によって供給された。他のすべての純粋な化学物質（分析グレード）は、利用可能な商業的供給元から購入し、購入したままで使用した。
固相特性評価
結晶形態を観察するために使用される分析技術には、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）が含まれる。このような分析技術で使用される特定の方法論は、データ収集という意味において制限するものではなく、例示として見なされるべきである。例えば、データの収集に使用される特定の機器は異なっていてもよく、日常的なオペレーターエラー又は較正標準は異なっていてもよく、サンプル調製方法は異なっていてもよい（例えば、ＦＴＩＲ分析にＫＢｒディスク又はヌジョールマル法を使用）。
フーリエ変換ＦＴＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）：固体ＡＴＲアクセサリを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴＩＲ分光計でＦＴＩＲ分析を行った。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：すべてのタミバロテンの新規分子複合体生成物は、ＣｕＫα（λ＝１．５４０５６２Å）、４０ｋＶ、４０ｍＡを使用して、Ｄ−８ Ｂｒｕｋｅｒ Ｘ線粉末回折計によって観察した。データは、０．０５°２θのステップサイズ、６．１７°／分のスキャン速度を使用して、室温での連続スキャンモードで、３°〜４０°２θの角度範囲にわたって収集した。
以下の例は、本発明の範囲を限定することを意図することなく本発明を例示する。
例１：タミバロテン：アジピン酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２０ｍｇのアジピン酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。集めた固形物を乾燥させ、その後の分析のためにスクリューキャップバイアルに保存した。この材料は、図１及び２にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例２：タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと１６．５ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。固形物を乾燥させ、その後の分析のためにスクリューキャップバイアルに保存した。すべての材料は、図３及び４にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例３：タミバロテン：アセチルサリチル酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２６ｍｇのアセチルサリチル酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬホウケイ酸ガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。材料は、その後の分析のために保存し、図５及び６にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例４：タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２８ｍｇのビフェニル−４−カルボン酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。材料は、その後の分析のために保存し、図７及び８にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例５：タミバロテン：カフェ酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２６ｍｇのカフェ酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。固形物を乾燥させ、その後の分析のためにスクリューキャップバイアルに保存した。この材料は、図９及び１０にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例６：タミバロテン：デカン酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２４．５ｍｇのデカン酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。固形物を乾燥させ、その後の分析のためにスクリューキャップバイアルに保存した。この材料は、図１１及び１２にそれぞれ対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例７：タミバロテン：ジフェン酸複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと３４．４ｍｇのジフェン酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬホウケイ酸ガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。得られた固形物を乾燥させ、スクリューキャップバイアルに保存し、図１３及び１４それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例８：タミバロテン：没食子酸複合体の調製
５０ｍｇのタミバロテンと２４ｍｇの没食子酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。得られた固形物を乾燥させ、スクリューキャップバイアルに保存し、図１５及び１６それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例９：タミバロテン：フマル酸複合体の調製
５０ｍｇのタミバロテンと１６．５ｍｇのフマル酸（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。得られた固形物を乾燥させ、スクリューキャップバイアルに保存し、図１７及び１８それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１０：タミバロテン：イブプロフェン複合体の調製
アセトニトリル中の５０ｍｇの再結晶化タミバロテンと２９ｍｇのイブプロフェン（１：１のモル比）とを、１ｍＬのアセトンが入った開いた２０ｍＬガラスシンチレーションバイアル内でスラリーとして撹拌した。１２〜１６時間後、撹拌を停止し、混合物を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。得られた固形物を乾燥させ、スクリューキャップバイアルに保存し、図１９及び２０それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１１：タミバロテン：マレイン酸複合体の調製
７０ｍｇのタミバロテンと２２ｍｇのマレイン酸とを、２０ｍＬガラスバイアル内で１ｍＬのアセトンに溶解し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。得られた固形物をスクリューキャップバイアルに保存し、図２１及び２２それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１２：タミバロテン：ニコチンアミド複合体の調製
７０ｍｇのタミバロテンと２３ｍｇのニコチンアミドとを、１ｍＬのアセトンが入った小さなガラスバイアル内でスラリーとして１２〜１６時間撹拌し、固形物を濾別した。材料を１６〜２４時間風乾した。固形物を収集し、スクリューキャップバイアルに保存し、図２３及び２４それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１３：タミバロテン：イソニコチンアミド複合体の調製
７０ｍｇのタミバロテンと２３ｍｇのイソニコチンアミドとを、１ｍＬのアセトンが入った小さなガラスバイアル内でスラリーとして１２〜１６時間撹拌し、固形物を濾別した。材料を１６〜２４時間風乾した。固形物を収集し、スクリューキャップバイアルに保存し、図２５及び２６それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１４：タミバロテン：クエン酸複合体の調製
５０ｍｇのタミバロテンと２７．３ｍｇのクエン酸とを、１ｍＬのアセトンに溶解し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。固形物を収集し、スクリューキャップバイアルに保存し、図２７及び２８それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１５：タミバロテン：ニコチン酸複合体の調製
５０ｍｇのタミバロテンと１６．７ｍｇのニコチン酸とを、３．５ｍＬの２：５のアセトン：メタノールに溶解し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。固形物を収集し、スクリューキャップバイアルに保存し、図２９及び３０それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１６：タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体の調製
１ｍＬのアセトンを５０ｍｇのタミバロテンと９．４ｍｇの３，４−ジヒドロキシ安息香酸とに添加して、薄く濁った懸濁液を作成し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。得られた固形物をスクリューキャップバイアルに保存し、図３１及び３２それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１７：タミバロテン：グルタル酸複合体の調製
５０ｍｇのタミバロテンと２５ｍｇのグルタル酸とを、５．２ｍＬのアセトニトリルが入った小さなガラスバイアル内でスラリーとして１２〜１６時間撹拌し、固形物を濾別した。材料を１６〜２４時間風乾した。別の方法では、同じ量の両方の分子を１ｍＬのアセトンに溶解し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。得られた固形物をスクリューキャップバイアルに保存し、図３３及び３４それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１８：タミバロテン：Ｌ−リンゴ酸複合体の調製
７０ｍｇのタミバロテンと２５．４ｍｇのＬ−リンゴ酸とを、１ｍＬのアセトンに溶解し、２５℃で乾燥するまで蒸発させた。得られた固形物をスクリューキャップバイアルに保存し、図３５及び３６それぞれに対応するＰＸＲＤ及びＦＴＩＲによって特性評価した。
例１９：スケールアップ実験
このｍｇレベルの合成は、このプロセスのスケーラビリティを実証するために、１０倍レベルの製品に正常にスケールアップさせた。タミバロテン分子複合体製品のグラムレベルでのスケールアップ実験は、５０ｍｇのタミバロテンの投入から５００ｍｇのタミバロテンの投入まで、成功した。効果的に生成される分子複合体の例には、これらに限定されないが、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸、タミバロテン：ジフェン酸、タミバロテン：没食子酸、タミバロテン：イブプロフェン、タミバロテン：ニコチンアミド、タミバロテン：グルタル酸が含まれ、これは、１０倍にスケールアップされた製品が小スケール実験と同じディフラクトグラムを有することを示す、本開示の図３７〜４２のＰＸＲＤプロファイルによって検証済みである。
例２０：促進安定性研究
新規のタミバロテン生成分子複合体の安定性研究は、促進条件下（湿度７５％、４０℃）で実施したが、これは、物理薬剤学の当業者には明らかである。新規の複合体は、１年以上にわたって熱及び湿度下でストレスを受け、物理的に安定であることが証明された。選択された形態のサンプルは、１、３、６、及び１２か月の間隔で、物理試験及び特性評価のために取得した。タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸、タミバロテン：ジフェン酸、タミバロテン：没食子酸、タミバロテン：イブプロフェン、タミバロテン：ニコチンアミド、タミバロテン：グルタル酸を含む新規形態のＰＸＲＤデータは、これらの新規分子複合体が、促進条件下で１２か月保管した後でも物理的に安定であったことを示している。図４３〜４８を参照されたい。
例２１：ＩＣ５０試験
表１に列挙されている癌細胞株は、タミバロテン分子複合体の抗癌能又は最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）を試験するために使用した。
Figure 2021523876
ＳＫ−ＥＳ−１、Ｕ−２ ＯＳ、及びＳＡＯＳ−２細胞は、ＡＴＣＣ処方のマッコイ５ａ培地（改変）（カタログ番号３０−２００７）である、増殖培地で培養した。ＰＣ−３、ＰＡＮＣ−１、ＳＫ−Ｍｅｌ−５、Ａ５４９、Ｈ４６０、及びＨ１２９９は、ＡＴＣＣ処方ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（カタログ番号３０−２００２）である、増殖培地で培養した。細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレートに１ウェルあたり３５００個を播種し、インキュベーター（Ｍｏｄｅｌ ３１２０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国）で、３７℃の一定温度及び５％二酸化炭素（ＣＯ２）ガスで２４時間培養した。
新しいタミバロテン分子複合体は、２００ｎＭ〜４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、及び０．０６４ｎＭの一連の濃度にした。次に、各溶液の１００μｌを各ウェルに添加して、薬物処理の最終濃度をそれぞれ１００ｎＭ、２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ、又は０．０３２ｎＭにした。
その後、９６ウェルプレート内の処理済み細胞を同じ条件で７２時間さらに培養し、最終的な細胞生存率測定にかけた。測定では、均質な方法を使用して、各処理で提示された代謝活性細胞の数を決定した。測定のための試験試薬は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔ＃Ｇ９２４３、米国）と増殖培地との混合溶液で、これに関して比率は１：１である。
７２時間のインキュベーション後、新しい分子複合体で処理された細胞が入った９６ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、マルチチャンネルピペットを使用して各ウェルの処理溶液を除去し、１００μｌの試験試薬を各ウェルに添加した。次に、プレートをプレートシェーカーに１５分間置いた。プレートを一片のアルミホイルで覆い、振とう時間中のＣＴＧ発光を保護した。
次に、１００μｌの試験試薬の９０μｌを不透明な壁の９６ウェルプレートに移し、プレートリーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＨ４ Ｈｙｂｒｉｄ Ｒｅａｄｅｒ、Ｂｉｏｔｅｋ社、米国）でＣＴＧの発光を読み取った。各処理の発光強度は、処理中に生存した細胞数と正の相関があった。
すべての処理データは、分子複合体を含まない増殖培地のみを含む対照サンプルと比較することによって正規化した。最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）データは、ソフトウェアに組み込まれた非線形回帰モデルと用量反応（阻害）曲線を使用して計算した。各処理は、毎回３つの複製で行い、検証のために３回繰り返した。ＩＣ５０平均量（Ａｖｇ）及び標準偏差（ＳＴＤＶ）は、３つの複製に基づいて計算した。
表２の結果で示唆されているように、タミバロテン分子複合体は、癌細胞の増殖を阻害することにおいて、元の親化合物（タミバロテン）と比較して、性能が優れているか、効力が優れている。
Figure 2021523876
例９：腫瘍球形成研究
癌幹細胞（ＣＳＣ）は、腫瘍内の小さな細胞サブセットとして定義され、自己再生能力を有し、しばしば化学療法治療後の腫瘍の進行及び再発を促進する（Ｚｈｏｕら（２０１５）“Ａ Ｒｅｌｉａｂｌｅ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｔｏ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｓｐｈｅｒｅｓ，”ＰＬＯＳ Ｏｎｅ １０（５）；ｅ０１２７３４８）。新しい分子複合体で処理された癌幹細胞又は腫瘍の反応を研究することは重要である。腫瘍球形成アッセイを使用してＣＳＣの増殖を評価した。これには、無血清培地の低接着プレートで癌細胞を培養することが含まれる。球のサイズ及び直径は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して測定し、統計分析は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して行った。
幹細胞培養培地は、２０ｎｇ／ｍｌの上皮増殖因子、１０ｎｇ／ｍｌの塩基性線維芽細胞増殖因子、５μｇ／ｍｌのインスリン、及び０．４％のウシ血清アルブミンを使用して、５００ｍｌ（２５０ｍｌのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００２）＋２５０ｍｌのＦ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００４））を調製する。当業者に既知のすべての調製方法。
この研究で使用した癌細胞株は、肉腫細胞株ＳＫ−ＥＳ−１であった。細胞は、９６ウェル超低接着プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３４７４、米国）に２００μｌあたり、１ウェルあたり２００の密度で播種し、このプレートは幹細胞の増殖又は腫瘍培養のために特別に処理した。播種１日目に、１００μｌの細胞溶液をプレートに添加した。２日目に、この場合はタミバロテン分子複合体を含む幹細胞培養培地である１００μｌの処理溶液を混合し、処理ウェルに穏やかに添加した。調製したタミバロテン分子複合体の濃度は、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、及び０．０６４ｎＭであった。次に、各溶液１００μｌを各ウェルに添加して、最終濃度をそれぞれ１００ｎＭ、２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ、又は０．０３２ｎＭにした。
播種６日目に、染色のために１０μｌのＮｕｃＢｌｕｅ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｔ＃Ｒ３７６０５、ＵＳＡ）を各ウェルに添加し、青色蛍光灯の下で生細胞を可視化させた。染色は、３７℃のインキュベーターで２〜３時間行った。次に、プレートをＫｅｙｅｎｃｅイメージングデバイス（Ｋｅｙｅｎｃｅ Ａｍｅｒｉｃａ社、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ−Ｘ８００、米国）に持ち込み、画像をスキャンした。各ウェルの球の画像は、データ分析のために「Ｔｉｆｆ」ファイルに保存した。ＩｍａｇｅＪソフトウェア（米国国立衛生研究所、米国）及びその「粒子分析」機能を使用して、各処理で球の数及び直径を特定及び測定した。データには、直径が５０μｍを超える球のみが含まれていた。
球の画像面積は、各処理ウェルの直径が５０μｍを超える個々の球の画像面積の合計として計算する。データ分析及びグラフ作成には、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン６）ソフトウェアを使用した。各処理は３つの複製で行い、エラーバーの平均サイズ及び標準偏差（ＳＴＤＶ）は図４９に表した。対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、処理グループを対照と、及び互いに比較し、＊で示されるバーについてＰ＜０．０５、＊＊でＰ＜０．００１、及び＊＊＊でＰ＜０．０００１として有意性を示した。
肉腫球をＮｕｃＢｌｕｅ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃Ｒ３７６０５）で染色し、Ｋｅｙｅｎｃｅイメージングスキャナー（Ｋｅｙｅｎｃｅ Ａｍｅｒｉｃａ社、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ−Ｘ８００）の４Ｘ対物レンズの下で画像化した。画像は、タミバロテン分子複合体で処理された肉腫球が、タミバロテン親分子で処理された肉腫球よりも小さいサイズであることを示しており（図５０）、したがって、計算された球の画像面積の結果を確認する。この発見は、タミバロテンの分子複合体が癌治療に対してより強力であったことを示唆する。

Claims (64)

  1. タミバロテン：アジピン酸、タミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸、タミバロテン：アセチルサリチル酸、タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸、タミバロテン：カフェ酸、タミバロテン：デカン酸、タミバロテン：ジフェン酸、タミバロテン：没食子酸、タミバロテン：フマル酸、タミバロテン：イブプロフェン、タミバロテン：マレイン酸、タミバロテン：ニコチンアミド、タミバロテン：イソニコチンアミド、タミバロテン：クエン酸、タミバロテン：ニコチン酸、タミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸、タミバロテン：グルタル酸、及びタミバロテン：Ｌ−リンゴ酸からなる群から選択されるタミバロテンの結晶形態。
  2. 前記結晶形態がタミバロテン：アジピン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  3. 前記結晶形態が、約１０．５、１２．０、１４．５、２２．０、及び２６．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
  4. 前記結晶形態がタミバロテン：ＤＬ−アスパラギン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  5. 前記結晶形態が、約６．５、１０．０、１１．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４に記載の結晶形態。
  6. 前記結晶形態がタミバロテン：アセチルサリチル酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  7. 前記結晶形態が、約８．０、８．５、１５．５、２３．０、及び２７．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６に記載の結晶形態。
  8. 前記結晶形態がタミバロテン：カフェ酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  9. 前記結晶形態が、約３．５、１４．０、１６．０、２７．０、及び１７．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８に記載の結晶形態。
  10. 前記結晶形態がタミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  11. 前記結晶形態が、約６．５、８．０、８．５、１１．０、１３．０、及び１６．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
  12. 前記結晶形態がタミバロテン：デカン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  13. 前記結晶形態が、約４．０、１４．０、１５．０、２１．５、及び２３．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
  14. 前記結晶形態がタミバロテン：ジフェン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  15. 前記結晶形態が、約８．０、８．５、１３．０、１４．０、１４．５、及び１６．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形態。
  16. 前記結晶形態がタミバロテン：没食子酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  17. 前記結晶形態が、約３．５、２３．０、２８．５、及び２９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形態。
  18. 前記結晶形態がタミバロテン：フマル酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  19. 前記結晶形態が、約３．０、６．５、１６．５、１８．０、及び２１．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の結晶形態。
  20. 前記結晶形態がタミバロテン：イブプロフェンである、請求項１に記載の結晶形態。
  21. 前記結晶形態が、約３．５、７．０、１７．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形態。
  22. 前記結晶形態がタミバロテン：マレイン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  23. 前記結晶形態が、約４．０、６．０、１２．５、１４．５、及び１７．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２２に記載の結晶形態。
  24. 前記結晶形態がタミバロテン：ニコチンアミドである、請求項１に記載の結晶形態。
  25. 前記結晶形態が、約４．０、７．５、１４．５、１５．５、及び１９．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
  26. 前記結晶形態がタミバロテン：イソニコチンアミドである、請求項１に記載の結晶形態。
  27. 前記結晶形態が、約８．０、９．０、２１．５、２２．０、及び２４．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  28. 前記結晶形態がタミバロテン：クエン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  29. 前記結晶形態が、約６．５、８．５、１２．５、１９．５、及び１６．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の結晶形態。
  30. 前記結晶形態がタミバロテン：ニコチン酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  31. 前記結晶形態が、約６．５、８．５、１２．５、１６．５、１９．０、１９．５、及び２５．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
  32. 前記結晶形態がタミバロテン：３，４−ジヒドロキシ安息香酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  33. 前記結晶形態が、約４．５、９．５、１８．５、２３．５、及び２４．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶形態。
  34. 前記結晶形態がタミバロテン：グルタル酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  35. 前記結晶形態が、約３．５、７．０、８．５、１４．５、及び２１．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３４に記載の結晶形態。
  36. 前記結晶形態がタミバロテン：Ｌ−リンゴ酸である、請求項１に記載の結晶形態。
  37. 前記結晶形態が、約１０．５、１４．０、１２．０、１９．５、及び２４．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３６に記載の結晶形態。
  38. 請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
  39. 請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は化粧品的に許容される担体を含む医薬組成物。
  40. 前記医薬組成物が任意の薬物送達経路に適している、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記医薬組成物が経口剤形、局所剤形、又は注射用剤形である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの媒体中で再構成するための固形剤形である、請求項３９に記載の医薬組成物。
  43. 前記媒体が水性又は油性液体である、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. 前記医薬組成物が単位用量である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. タミバロテンが適応となる疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
  46. 請求項４４に記載の方法であって、
    前記疾患が、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、アルツハイマー病、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、薬物誘発性ループス（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｐｕｓ）及び新生児ループス（ｎｅｏｎａｔａｌ ｌｕｐｕｓ）ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、肺、肝臓、乳房、結腸、直腸、頭頸部、脳、膵臓、卵巣癌、妊娠性絨毛腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、転移性精巣腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、局所再発又は局所領域の固形腫瘍（肉腫（ｓａｒｃｏｍａｓ）、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）及び腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、シュバッハマン・ダイヤモンド症候群、前立腺癌、皮膚癌、光線性角化症（ａｃｔｉｎｉｃ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、ボーエン病、アジュバント癌療法、並びにネオアジュバント癌療法からなる群から選択される、方法。
  47. 前記皮膚癌が、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、及び黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記皮膚癌が非黒色腫皮膚癌（ｎｏｎ−ｍｅｌａｎｏｍａ ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患が前立腺癌である、請求項４６に記載の方法。
  50. 前立腺癌が、腺房腺癌（ａｃｉｎａｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、移行上皮（又は尿路上皮）癌、扁平上皮癌、小細胞前立腺癌、カルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、及び肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記疾患が急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である、請求項４５に記載の方法。
  52. 前記結晶形態が、タミバロテンのみの場合と比較して、（ＩＣ５０）が改善されている、請求項３８に記載の方法。
  53. タミバロテン：ビフェニル−４−カルボン酸、タミバロテン：デカン酸、タミバロテン：ジフェン酸、タミバロテン：没食子酸、タミバロテン：ニコチンアミド、及びタミバロテン：Ｌ−リンゴ酸の前記結晶形態が、タミバロテンのみの場合と比較して、（ＩＣ５０）が改善されている、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記結晶形態がタミバロテン：没食子酸である、請求項５３に記載の方法。
  55. 請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶形態を使用して癌幹細胞を排除する方法。
  56. 前記結晶形態がタミバロテン：没食子酸である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記方法が、治療有効量の請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む、請求項５５に記載の方法。
  58. 請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶形態を使用して腫瘍様体（ｔｕｍｏｒｏｉｄ）を排除する方法。
  59. 前記結晶形態がタミバロテン：没食子酸である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記方法が、治療有効量の請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む、請求項５７に記載の方法。
  61. 前記医薬組成物が、局所的に又は腫瘍内注射を介して投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  62. タミバロテンと、アジピン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、アセチルサリチル酸、ビフェニル−４−カルボン酸、カフェ酸、デカン酸、ジフェン酸、没食子酸、フマル酸、イブプロフェン、マレイン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、クエン酸、ニコチン酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、グルタル酸、及びＬ−リンゴ酸からなる群から選択される形成剤とを組み合わせるステップと、前記タミバロテンと前記形成剤との結晶を形成するステップとを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の結晶形態を作製する方法。
  63. 前記方法が、前記タミバロテン及び前記形成剤を溶媒と組み合わせるステップを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール（ＩＰ Ａ）、イソプロピルアセタート（ＩＰ Ａｃ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、トルエン、ＢｕＯＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びヘプタンからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
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