JP7138975B2 - 新生物障害及び神経性障害の診断、治療及び予防のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年6月28日出願の米国仮特許出願第62/691,267号に対する優先権を主張し、当該出願は、その全体が参考として組み込まれる。
1.発明の分野
本発明は、種々の形態のがんの診断、治療及び予防のための組成物及び方法を指向する。特に、本発明は、PC4発現、活性及び/又は機能の阻害剤又はレギュレーターを含む、組成物及び方法を指向する。
低分子及び生物製剤を含む現行のがん療法は、細胞表面分子又は細胞質タンパク質のいずれかを標的とする。これらの標的の阻害は、細胞アポトーシスの開始をもたらし得る一方で、核DNAを無傷なままに留め、このことは、がん再発に事前に必要である。したがって、核たんぱく質、特にクロマチン構造及びDNA修復に関与するタンパク質を標的とする療法は、アポトーシスの反転を遮断し、再発率を反転しそして低減する可能性がある。
本発明は、がん、特に、腫瘍及び他の障害の発達を阻害及び/又は予防するように機能する薬剤、並びに、特に、PC4の発現、活性及び/又は機能の阻害剤又はレギュレーターを含む組成物及び方法に、関する。
PC4は、広範な遺伝子特異的及び/又は組織特異的なレギュレーターを介して転写活性化を媒介する、一般的な転写補因子である。PC4の活性形態は、がん細胞株及び原発性腫瘍の大部分において上方制御されることが見いだされ、そしてPC4発現レベルは、悪性腫瘍の程度に相関することが見いだされている(米国特許第8,076,061号を参照されたい)。この調節分子は、アポトーシス、細胞周期進行、発生、リン酸化、増殖、クロマチン構築、DNA複製及び修復、並びにがん、神経変性及び他の障害に関連する他の経路に関与する。近年の研究は、PC4が、ヒトにおいて性質決定された48の共通のがんマーカーの1つであることを実証している。
AG-1503(図2)は、AG-1031の類似体であり、強力なPC4阻害剤として同定され、NSCLC、神経膠芽腫及びアルツハイマー病に対して、将来性ある治療法として性質決定されている。AG-1503は、単独治療として単独で使用されるか又はAG-1031、AG-1601又は他の薬物と組み合わせて使用された場合、NSCLC、グリア細胞腫治療及び他のがんのために使用され得る。AG-1503は、NSCLC及びグリア細胞腫のための個別化医薬であってもよく、及び/又はNSCLC及び/又はグリア細胞腫の再発を防ぐための補助剤又はワクチンであってもよい。AG-1503は、例えば、水素、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のカルボキシ基、酸素基、メチル基、若しくはエチル基の付加による置換によるか、又は類似分子に化学結合することによる1つ以上の改変により、機能活性を低減することなく、改変することができる。さらに、AG-1503は、キラルであり、L及びSのアイソマー形態を有するエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物は、L及びSアイソフォームの両方を含んでも、又はLアイソフォームのみ若しくはSアイソフォームのみとして単離されていてもよい。種々の化学形態のすべてを、本明細書中でAG-1503と呼ぶ。
AG-1031(図3を参照されたい)は、非腫瘍学兆候のためにFDA認可された、光力学(PD)薬物である。ハイスループットスクリーニングプラットフォームを用いることにより、AG-1031を、強力なPC4阻害剤として同定し、そして非小細胞肺がん(NSCLC)に対する治療効力について性質決定した。特に、AG-1031は、単独で、NSCLC治療についての単独治療として使用されてもよく、又は、NSCLC及び他のがんについての第一選択治療において、AG-1503、AG-1601若しくは他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。AG-1031は、NSCLCのための個別化医薬であっても、及び/又はNSCLCの再発を防ぐための補助剤又はワクチンであってもよい。AG-1301は、例えば、水素、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のカルボキシ基、酸素基、メチル基、若しくはエチル基の付加による置換によるか、又は類似分子に化学結合することによる1つ以上の改変により、機能活性を低減することなく改変することができる。さらに、AG-1031は、キラルであり、L及びSのアイソマー形態を有するエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物は、L及びSアイソフォームの両方を含んでも、又はLアイソフォームのみ若しくはSアイソフォームのみとして単離されていてもよい。種々の化学形態のすべてを、本明細書中でAG-1031と呼ぶ。
AG-1601(図4)は、新規に合成したAG-1031の別の類似体である。AG-1601は、強力なPC4阻害剤として同定され、NSCLC、神経膠芽腫及びアルツハイマー病のための治療として有用であるAG-1601の化学構造は、Lアイソフォーム(I及びIII;3-(2,8,13,18-テトラメチル-3-(3-オキソ-3-((3-フェニルプロピル)アミノ)プロピル)-12,17-ジビニルポルフィリン-7-イル)プロパン酸);及びSアイソフォーム(II及びIV;3-(3,7,12,17-テトラメチル-18-{3-オキソ-3-[(3-フェニルプロピル)アミノ]プロピル)-8,13-ジビニルポルフィリン-2-イル}プロパン酸(WJUS01-241-1a;合成;MW:679.86)の両方で存在する。NSCLC及び/又はグリア細胞腫治療のための単独治療としてのAG-1601は、単独で、又はAG-1031、AG-1503若しくは他の薬物と組み合わせて使用される。AG-1601は、NSCLC及び/又はグリア細胞腫のための個別化医薬として、PC4陽性の患者の診断とともに使用されてもよい。AG-1601は、NSCLC及び又はグリア細胞腫のための個別化医薬であっても、及び/又はNSCLC及び/又はグリア細胞腫の再発を防ぐための補助剤又はワクチンであってもよい。AG1601は、TMZ及びカルムスチンよりも、インビトロでグリア細胞腫細胞に対しより高い効力を有することを示し、SF295異種移植腫瘍マウスモデルに対する効力を示す;そしてC6異種移植腫瘍ラットモデルに対する効力を示す。AG-1601は、例えば、水素、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のカルボキシ基、酸素基、メチル基、若しくはエチル基の付加による置換によるか、又は類似分子に化学結合することによる1つ以上の改変により、機能活性を低減することなく改変することができる。さらに、AG-1601は、キラルであり、L及びSのアイソマー形態を有するエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物は、L及びSアイソフォームの両方を含んでも、又はLアイソフォームのみ若しくはSアイソフォームのみとして単離されていてもよい。種々の化学形態のすべてを、本明細書中でAG1601と呼ぶ。
a) ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン中の1,1’-カルボニルジイミダゾールにより、開始物質のカルボン酸を周囲温度で1~3時間活性化させることにより、カルボニルイミダゾール中間体Mを形成する。
b) アリールアルキルアミンを上記中間体M溶液へ滴下し、そして24~28時間撹拌し続ける。
c) 上記溶液に水を加え、生成物を沈殿させて、溶媒を濾別する。
d) 粗生成物を、クロロホルム/メタノール(又はエタノール)溶出液を用いてシリカゲルカラム上で分離し、AG1601(薄層クロマトグラフィー上でゆっくりと移動する)及び化合物B1(薄層クロマトグラフィー上でより速く移動する)を得る。
工程2:1時間室温で撹拌した後、完了の指標として赤い色がわずかに退色していった。この赤い液体を、4本の試験管にシリンジを介して等分した。
工程3:以下の3.1~3.4で示す通り、0.321mmolのアミンを加え、24時間にわたって撹拌した。水を加え、粗生成物を沈殿させた。
工程4:粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィープレートにロードし、混合溶媒(クロロホルム:メタノール=100:5)で溶出して、モノアミドアイソマーからジアミンを分離した。
多くの低分子を、PC4タンパク質と共にインキュベートし、DNA結合を評価した。31(AG-1031)と同定した低分子のみが、PC4-DNA結合に対して有意な干渉を示した(図5を参照されたい)。
ラット神経膠芽腫細胞株C6(A)及びヒト非小細胞肺がん細胞株H841(B)を、適切な培地で増殖させ、異なる濃度の薬物候補AG-1031(P)及びAG-1503(#3)で処理した。細胞増殖速度を、本発明の選択した低分子の濃度(μM)と比較した生細胞の数に基づいて計算した(図6A及び6Bを参照されたい)。
SHOマウスへのA549接種後に、マウスを、IP注射を介してAG-1031(20-40μg/マウス)で1日おきに処理して、28日間フォローした。結果を図7に示す。
腫瘍容積を、NSCLC細胞をAG-1031により処理する間、28日間にわたって測定した。この結果は、AG-1031が、NSCLC腫瘍細胞の増殖を阻害することを示す(図8を参照されたい)。
腫瘍細胞を注射する2週間前に、AG-1031をマウスに注射した(図9を参照されたい)。対照群と比較して、AG-1031処理群の腫瘍容積は、302.9mm3から69.0mm3に縮小した。このことは、AG-1031がインビボでNSCLC形成を防ぐことを実証する(図10をされたい)。
腫瘍容積を、異種移植マウスへのAG-1031の投与後35日間にわたって測定した。図11A及び11Bに示されるように、AG-1031は、処理マウスにおいて実質的に腫瘍容積を縮小する。
図12は、AG-1031ワクチン接種したマウスにおける実際の腫瘍サイズを、未処理対照群と比較して測定チャートとして示す。
SHOマウスに、AG-1031 40μg/マウスで週1回(×2)のIP注射を行い、及びその後に、A549細胞を接種した。A549異種移植マウスにおける腫瘍増殖に対するAG-1031効果を評価。結果を、図13に示す。
オープンフィールド研究は、AG-1503で処理されている、グリア細胞腫を有するラットの不安及び活動の改善を示す(図14A及び14Bを参照されたい)。
AG-1031及びAG-1503の両方が、新規の物体認識に対する改善された能力において効果を示した(図15を参照されたい)。
電気生理学試験は、研究及び記憶能力の改善を示す(図16A及び16Bを参照されたい)。
(A)腫瘍組織及び(B)カバ組織における、アポトーシス関連タンパク質のウェスタンブロット(図17A及び17Bを参照されたい)。
新規な化合物のスクリーニングにより、AG-1601がNSCLC-A549細胞及びNSCLC-14299細胞上にて同定された(図18A及び18Bを参照されたい)。
新規な化合物のスクリーニングにより、AG-1601及びAG-1610(AG-1601の活性の低いバリアントとして)が、NSCLC-H841細胞(図19A)及びグリア細胞腫C6細胞(図19B)上にて同定された。
AG-1601は、低分子であり、これをDMSO中に5mg/mlにて溶解し、4℃にて保存し、使用前に1mg/mLの最終濃度までPBSで希釈した。塩基性のTEVP緩衝液は、10mM Tris・HCl(pH7.5)、50mM NaF-50、5mM EDTA、5mM EGTA、1mM ベンゾアミジン、1mM PMSF、2μg/ml ロイペプチン及びペプスタチンを2μg/mlにて含んでいた。
Aβ1-42誘発性認知障害に対するAG-1061の効果を、決定した。ラットの運動量を、オープンフィールド試験の間に観察した。偽群と比較して、Aβ1-42群は、中央領域への侵入回数の有意な低下を示した(P<0.01)。中央領域への侵入回数は、Aβ1-42群と比較したAβ1-42+AG-1061群(P<0.05)において、有意に増加した。この結果は、全移動距離及び移動速度において、これらの4つの群の間で有意差はなかったことを示した(P=0.954、P=0.127)。このことは、全てのラットが、運動欠損を示さなかったことを表す。
AG1601は、Aβ42誘発性の認知損傷を改善する。AG-1601は、Aβ42誘発性ADラットモデルにおいて、新規物体認識(NOR)試験における認知損傷を有意に反転することが、決定されている(図20A~Dを参照されたい)。実験の時間チャートを、図20Aに示す。動物の運動量を、オープンフィールド試験の間観察した。偽群と比較して、Aβ42群は、中央領域への侵入回数の有意な低下を示した(図20B、P<0.01)。しかし、中央領域への侵入回数は、AG1601処理群において劇的に増加した(Aβ42+AG1601、図20B、P<0.05)。しかし、全移動距離及び移動速度の試験においては、有意な効果は観察されなかった。
U251、SF539、SF295のヒトグリア細胞腫細胞株を、NCI/DTPから得、及びU87をATCCから得た。U251、SF539、及びSF295細胞を、RPMI(Gibco)培地中で増殖させ;U87細胞を、EMEM培地(ATCC)中で増殖させ、10% FBS及び100単位/mlのペニシリンーストレプトマイシンを含む全ての細胞培養培地、並びに細胞を、37℃/5%CO2湿潤フードにてインキュベートした。化学化合物処理の1日前に、4種の細胞U251、SF539、SF295、及びU87を、96ウェルプレート上に10、000細胞/ウェル(100μl)に3連で蒔いた。培養培地を除去し、細胞を一連の異なる濃度のAG1601(対応する新鮮な培地中)で処理した。37℃/5%CO2にて48時間のさらなるインキュベーションの後、細胞増殖アッセイを、細胞計数キット-8(Dojindo Laboratories、#CK04)を用いて実施し、100μlの新鮮培地で置き換えた後、10μlの試薬を各ウェルに加えて、ウェルを混ぜ、さらに2~3時間、37℃/5%CO2でインキュベートし、96ウェルプレートリーダーによりOD450nMの波長で読み取って(Victor 2、1420Multilabel counter)、データ分析をExcelで行い、相対平均OD450nM+/-平均の標準誤差で得た。
雌SHOマウス(Crl:SHO-PrkdcscidHrhr/6~8週齢)を、Charles Riverから購入した。ヒト神経膠芽腫細胞株SF295細胞を、8週齢雌SHOマウスの右側に皮下注射し(3×106/マウス1匹)、接種後約一週間で腫瘍が出現した(7日目)。腫瘍サイズが100mm3の容積に達成したら、全部で12匹のマウスを、無作為に2群(処理&ビヒクル)に分けた。1.5μg/μlのAG-1601(計150μg/マウス1匹あたり)を100μl、IPを介して処理群の各マウスに一日おきに計28日間にわたって注射して、同容量のH2Oをビヒクル群のマウスに注射した。腫瘍サイズ測定値を、デジタルノギスを用いて評価し、腫瘍サイズを、以下の式を用いて計算した[mm3=((L+W)/4)X((L+W)/4)X((L+W)/4)X4/3X3.14159]。データを、相対平均腫瘍容積+/-平均の標準誤差でプラット(platted)した。
細胞を、示した含量のAG-1601で48時間にわたって処理して、その後、細胞生存アッセイを実施した。ラット細胞におけるAG-1601の効力(図24A及びBを参照されたい)、ヒトグリア細胞腫細胞におけるAG-1601の効力(図25A及び25Bを参照されたい)、C6及びU251細胞におけるAG-1601の異なるバッチ(図26A及び26Bを参照されたい)、C6及びU87細胞におけるAG-1601の効力(図27A及び27Bを参照されたい)、U251細胞におけるAG-1601、TMZ、及びカルムスチンの効力(図28A及び28Bを参照されたい)、並びにU87細胞におけるAG-1601、TMZ、及びカルムスチンの効力(図29A及び29Bを参照されたい)。AG1601は、インビトロのグリア細胞腫細胞において、TMZ及びカルムスチンよりも良好な効力を示した。細胞生存率を、T98G細胞及びU251細胞において、DMSO、TMZ、AG-1601及びTMZ+AG-1601での処理後に決定した(図30)。
AG1601は、SF295異種移植腫瘍マウスモデルに対する効力を示す(図33A~Dを参照されたい)。
AG1601は、C6異種移植腫瘍ラットモデルに対する効力を示した(図34A(処理)及び図34B(対照)を参照されたい)。
SD雄ラット(rate)を、DMEM培地10μl中(偽及び小+AG-1601)、及びC6細胞を10μl中1×106(グリア細胞腫及びグリア細胞腫+AG-1601)で、頭蓋内注射した。マウスグリア細胞腫細胞株の種類であるC6細胞を、ラットの右線条体内に注射し、グリア細胞腫形成を誘発した。C6細胞を、10% FBSを含むDMEM中で培養した。C6細胞を、DMEM中に懸濁し、ラットに移植した。10%FBS含有DMEMを注射したラットを、偽として群にした。腫瘍形成を7日間続け、その後、1日に1回6日間、AG1601を静脈内注射した。物理的知見:2日目の体重;シナプス可塑性の効果;LTP及びCA3-CA1の電気生理学試験;研究のメカニズム(BDNF/TrkBシグナル伝達経路);ウェスタンブロット;シナプス可塑性:BDNF/TrkB/PI3K/Akt/NMDA/PSD95/SYP;腫瘍抑制:BDNF/TrkB/RAS/ERK/Bcl-2/Bax;組織学及び免疫組織化学分析;HE染色及び免疫組織化学染色;脳種類の性質決定(位置、大きさ及び領域)を含めた。
Claims (16)
- L対Sアイソマー比又はS対Lアイソマー比が、1:1、1:2以上;1:5以上、1:10以上、1:20以上、1:50以上、又は1:100以上である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1又は2に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記アジュバントは、アルミニウムを含まない、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記アジュバントは、アルミニウムを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 水性又は凍結乾燥のものである、請求項3~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 障害を治療又は予防するための、有効量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記有効量が、治療的に有効であるか又は予防的に有効である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、がん又は神経性障害である、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、グリア細胞腫である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記神経性障害が、アルツハイマー病である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与されるか、筋肉内投与されるか、又は経口投与される、請求項8~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の化合物を含む、ワクチン。
- 腫瘍形成を阻害するか、がん性細胞の増殖を阻害するか、転移性疾患を予防するか及び/又は神経変性を阻害するための、請求項14に記載のワクチン。
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