JP2860425B2 - 新規なポルフィリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、癌の治療に用いられる新規なポルフィリン
誘導体およびその塩に関し、更に、詳細には、一般式
［Ｉ］ 「式中、R¹は、水素原子、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基または環中の窒素原子を介して結合
する置換されていてもよい含窒素複素環式基を;R²は、R
¹が水素原子の場合は、低級アルキルアミノメチル基、
ジ低級アルキルアミノメチル基または式−CH₂R³（式
中、R³は、環中の窒素原子を介して結合する置換されて
いてもよい含窒素複素環式基を示す。）で表わされる基
を；またR¹が低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基または環中の窒素原子を介して結合する置換され
ていてもよい含窒素複素環式基である場合は、R²は、メ
チル基、ヒドロキシメチル基、ジカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、ハロゲノメチル基または低級
アルキルもしくはアリール基で置換されていてもよいカ
ルバモイルオキシメチル基を示す。」 で表わされるポルフィリン誘導体およびその塩に関す
る。

［従来の技術］ 従来、ポルフィリン誘導体の置換基が窒素原子を介し
て結合している化合物として、特開昭63−145283号に式 「Ｙは、−Ｎ （R₂）₃X （ただし、R₂は、Ｃ_１〜４ア
ルキル基を;Xは、ハロゲン原子を示す。）もしくは置換
基を有していてもよいピリジニウムハライド基、もしく
は置換基を有していてもよいキノリニウムハライド基を
示す。」 で表わされる第四アンモニウム塩型の基結合している化
合物が記載されている。

一方、置換基として式 および （R¹およびR²は、前記したと同様の意味を有する。）で
表わされる基が結合しているポルフィリン誘導体および
その塩は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 癌の治療に使用されているポルフィリン誘導体として
は、主としてヘマトポルフィリン誘導体（Hp D）が挙げ
られ、このHp Dは、正常組織では肝臓、腎臓、脾臓、リ
ンパ節、骨髄、皮膚などに親和性を持つ。しかし、Hp D
は、癌組織部位に長く貯留するという性質をもっている
ため、時間の経過とともに正常組織より徐々に排泄さ
れ、癌組織内濃度が高く貯留することになる。

また、Hp Dは光感受性物質であるため、Hp Dを投与さ
れた癌患者が十分な排泄時間を置かないで日光に当たれ
ば、日光皮膚炎を起こすことはよく知られている。

このため、Hp Dを用いる療法では、癌患者は薬物投与
後、長時間、たとえば、２〜４週間、自然光を断つ生活
を強いられる。

また、Hp Dを用いる療法では光ファイバーを遠隔使用
できる臓器（たとえば、肺、胃など）に限られること、
さらに、レーザー光の組織内透過能力にも限界があるた
め、浅層部位の腫瘍しか治療できないなどの問題があ
る。

この問題を解決するため、光増感作用に基づく殺細胞
能でなく、癌細胞に対して直接的に殺細胞能を発揮する
化合物の開発が望まれていた。

本発明の目的は、光増感作用に基づく殺細胞能でな
く、癌細胞に対して直接的に殺細胞能を発揮するポルフ
ィリン誘導体およびその塩を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究し
た結果、上記した一般式［Ｉ］の新規なポリフィリン誘
導体およびその塩が上記課題を解決することを見出し、
本発明を完成するに至った。

以下、本発明について詳述する。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ぺンチ
ルまたはヘキシルなどのＣ_１〜６アルキル基を；低級ア
ルコキシ基とは、低級アルキル−Ｏ−基を；低級アルキ
ルアミノ基とは、低級アルキル−NH−基を；ジ低級アル
キルアミノ基とは、 を；低級アルコキシカルボニル基とは、低級アルキル 基を；アリール基とは、フェニル基、トリル基またはナ
フチル基を；ハロゲノメチル基とは、クロロメチルまた
はブロモメチル基を；含窒素複素環式基とは、たとえ
ば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、テトラゾリル基またはトリアゾリ
ル基などの四価となることなく結合しうる窒素原子を環
中に有する５員または６員の含窒素複素環式基をそれぞ
れ意味する。

R¹およびR³における置換されていてもよい含窒素複素
環式基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原
子、オキソ基などが挙げられる。

一般式［Ｉ］のポルフィリン誘導体の塩としては、薬
理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、た
とえば、塩基性基または酸性基における塩が挙げられ
る。具体的には、塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸と
の塩などが、酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩など
が挙げられる。

また、一般式［Ｉ］のポルフィリン誘導体およびその
塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それ
らすべての異性体を包含し、また、すべての結晶形、溶
媒和物および水和物をも包含する。

つぎに、本発明の一般式［Ｉ］のポルフィリン誘導体
およびその塩の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］のポルフィリン誘導体またはその塩は、
公知方法を組み合わせることによって得ることができる
が、たとえば、以下に示す製造ルートにしたがって製造
することができる。

「式中、R^1aは、R¹と同様の低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノまたは環中の窒素原子を介して結合す
る置換されていてもよい含窒素複素環式基を;R^1bは、低
級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていても
よいトリアゾリルまたはテトラゾリル基を;R⁴は、低級
アルキル基を;R⁵は、水素原子、低級アルキル基または
アリール基を;Xは、ハロゲン原子を示す。」 一般式［I a］、［I b］、［I c］、［I d］、［I
e］、［I f］または［I g］の化合物の塩としては、一
般式［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げら
れる。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがってさらに詳細に説明す
る。

（１）一般式［III a］の化合物との反応（一般式［I
a］、［I b］、［I f］または［I g］の化合物もしくは
それらの塩の製法） 一般式［II］、［Ｖ］、［VI］または［VII］の化合
物を、反応に不活性な溶媒の存在下または不存在下、一
般式［III a］の化合物とを反応させることによって、
一般式［I a］、［I b］、［I f］または［I g］の化合
物もしくはそれらの塩を得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレンおよびジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよ
びジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル
およびプロピオニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチ
ルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；ヘキサメチルホスホルアミドなどのホスホ
ルアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応は、塩基の存在下に行うこともでき
る。

この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリもしくは水酸
化アルカリなどの無機塩基；またはトリエチルアミン、
トリプロピルアミンもしくはトリブチルアミンなどの有
機塩基などが挙げられる。

一般式［III a］の化合物は、これらを塩基として過
剰に用いてもよい。または、一般式［III a］の化合物
は、ナトリウムまたはカリウムなどとの塩として用いて
もよい。

一般式［III a］の化合物の使用量は、一般式［I
I］、［Ｖ］、［VI］または［VII］の化合物に対して、
それぞれ２倍モル以上、好ましくは、2.0〜10倍モルで
ある。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、20〜
100℃で、30〜48時間実施すればよい。

このようにして得られる一般式［I a］または［I b］
の化合物もしくはそれらの塩は、単離せずにそのままつ
ぎの反応に用いてもよい。

（２）還元剤による還元 一般式［I a］または［Ｘ］化合物もしくはそれらの
塩を、反応に不活性な溶媒の存在下、水素化アルミニウ
ムリチウムまたは水素化ナトリウムシアノホウ素などの
還元剤と反応させることによって、一般式［I b］また
は［I g］の化合物もしくはそれらの塩を得ることがで
きる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類；並びにヘキサメチルホスホルアミドなどのホスホ
ルアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。

還元剤の使用量は、一般式［I a］または［Ｘ］の化
合物もしくはそれらの塩に対して、それぞれ等モル以
上、好ましくは、２〜４倍モルである。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、−10
〜100℃で、１分〜２時間実施すればよい。

（３）ハロゲン化 一般式［I b］の化合物またはその塩を、反応に不活
性な溶媒の存在下、四臭化炭素−トリフェニルホスフィ
ンまたはチオニルクロリドなどのハロゲン化剤と反応さ
せることよって、一般式［I e］の化合物またはその塩
を得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなど
のエーテル類；アセトニトリルおよびプロピオニトリル
などのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,
N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；トリエチル
ホスフェートなどのホスフェート類；並びにピリジンな
どが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。

ハロゲン化剤の使用量は、一般式［I b］の化合物ま
たはその塩に対して、２倍モル以上、好ましくは、2.0
〜6.0倍モルである。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、０〜
60℃で、５分〜10時間実施すればよい。

（４）イソシアネート類との反応 一般式［I b］の化合物またはその塩を、反応に不活
性な溶媒の存在下または不存在下、イソシアネート類と
反応させることによって、一般式［I c］の化合物また
はその塩を得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの
芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンなどのエーテル類；ピリジン；並びにN,N−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。

イソシアネート類としては、たとえば、メチルイソシ
アネートまたはエチルイソシアネートなどのＣ_１〜６ア
ルキルイソシアネート類；フェニルイソシアネートなど
のアリールイソシアネート類；およびクロロスルホニル
イソシアネートまたはシアン酸ナトリウムなどのイソシ
アネート類などが挙げられる。

また、シアン酸ナトリウムは、塩酸もしくは硫酸など
の無機酸またはトリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢
酸などの有機酸の存在下で使用するのが好ましい。

無機酸もとは有機酸の使用量は、シアン酸ナトリウム
に対して、等モル以上である。

イソシアネート類の使用量は、一般式［I b］の化合
物またはその塩に対して、２倍モル以上である。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、10〜
140℃で、10分〜48時間実施すればよい。

（５）加水分解 一般式［I a］の化合物またはその塩を、酸または塩
基を用いる通常の加水分解に付すことによって、一般式
［I d］の化合物またはその塩を得ることができる。

（６）一般式［III b］の化合物との反応（一般式［I
a］または［I g］の化合物もしくはそれらの塩の製法） 一般式［IV］の化合物または式［VIII］の化合物を、
ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフ
ィンおよび反応に不活性な溶媒の存在下、一般式［III
b］の化合物と反応させることによって、一般式［I a］
または［I g］の化合物もしくはそれらの塩を得ること
ができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（１）で挙げたと同様の溶媒が挙げられる。

ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホス
フィンおよび一般式［III b］の化合物の使用量は、一
般式［IV］の化合物または式［VIII］の化合物に対し
て、それぞれ、２倍モル以上である。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、０〜
60℃で、１〜24時間実施すればよい。

（７）接触還元 一般式［IX］の化合物はまたその塩を、通常の接触還
元、たとえば、バイオケミカル・ジャーナル［Biochem.
J］、第45巻、第163〜170頁（1949年）に記載の方法ま
たはそれに準じた方法に付すことによって、一般式［I
g］の化合物またはその塩を得ることができる。

上で述べた製造法における一般式［II］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］および［VII］の化合物；一般式［IX］
および［Ｘ］の化合物並びにそれらの塩；および式［VI
II］の化合物において、異性体（たとえば、光学異性
体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、こ
れらすべての異性体を使用することができ、また、すべ
ての結晶形、溶媒和物および水和物を使用することがで
きる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。

ついで、本発明化合物を製造するための原料である一
般式［II］、［IV］、［Ｖ］、［VI］および［VII］の
化合物；一般式［IX］および［Ｘ］の化合物またはそれ
らの塩；および式［VIII］の化合物の製造法について説
明する。

一般式［II］および［IV］の化合物は、自体公知の方
法、たとえば、ジャスタス・リービッヒ・アナーレン・
デア・ケミー（Justus Liebigs Ann.der Chem.）、第13
29〜1338頁（1973年）およびジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー（J.A.C.S.）、第97
巻、第6556〜6562頁（1975年）に記載の方法またはそれ
に準じた方法により製造することができる。

また、一般式［Ｖ］、［VI］および［VII］の化合
物；一般式［IX］および［Ｘ］の化合物またはそれらの
塩；および式［VIII］の化合物は、公知方法を組み合わ
せることによって得ることができるが、たとえば、以下
に示す製造ルートにしたがって製造することができる。

「式中、R^1a、R⁴およびＸは、前記した意味を有す
る。」 一般式［IX］および［Ｘ］の化合物並びに式［XVI］
および［XVII］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の
化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、式［XVII］の化合物の反応性誘導体としては、
たとえば、酸ハライドおよび活性アミド（またはイミダ
ゾールとの活性アミド）などが挙げられる。

ついで、一般式［Ｖ］、［VI］および［VII］の化合
物；一般式［IX］および［Ｘ］の化合物またはそれらの
塩；および式［VIII］の化合物の製造法を前述の製造ル
ートにしたがってさらに詳細に説明する。

上記製造ルート中の一般式［III a］の化合物との反
応、還元剤による還元、ハロゲン化および、接触還元な
どの反応は、上述した製法（１）、（２）、（３）およ
び（７）で説明したと同様の方法で実施することができ
る。

また、一般式［XIII］の化合物を、通常のハイドロボ
レーション反応（ボランを反応させ、ついでアルカリ性
過酸化水素と反応させる）、たとえば、ジャーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサィティ（J.A.C.
S.）第97巻、第6556〜6562頁（1975年）に記載の方法ま
たはそれに準じた方法を付すことによって一般式［XI
V］の化合物を得ることができる。

上で述べた製造法における一般式［XI］、［XIII］お
よび［XIV］の化合物；式［XII］および［XV］の化合
物；並びに式［XVI］および［XVII］の化合物またはそ
れらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらす
べての異性体を使用することができ、また、すべての結
晶形、溶媒和物および水和物を使用することができる。

このようにして得られる一般式［Ｖ］、［VI］、［VI
I］および［XIII］の化合物；一般式［IX］および
［Ｘ］の化合物またはそれらの塩；並びに式［VIII］、
［XII］、［XIV］および［XV］の化合物は、単離せずに
そのままつぎの反応に用いてもよい。

本発明のポルフィリン誘導体を、医薬として用いる場
合、通常製剤化に使用される賦形剤、常用の医薬担体、
たとえば、乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトー
ル、マンニトール、グルコース、シクロデキストリン、
タルク、澱粉、メチルセルロース、ゼラチン、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセル
ロース、ビドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸
アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、植物油、白
色ワセリンおよび注射用蒸留水など並びに希釈剤などの
製剤助剤を適宜混合してもよく、これらは常法により軟
もしくは硬カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐
剤、軟膏剤または皮下、筋肉内、静脈内もしくは点滴注
射剤などの形態で経口または非経口的に投与することが
できる。

本発明のポルフィリン誘導体の投与方法、投与量およ
び投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適
宜選択することができ、通常成人に対しては１日当たり
0.01〜20mg/Kgを１回から数回に分割して投与すればよ
い。

つぎに、本発明のポルフィリン誘導体の代表的化合物
の薬理作用について述べる。

（１）制癌作用 HeLa S−３細胞生育阻害試験 96穴マイクロタィタープレートに10％牛胎児血清2mM
グルタミンを含むMEM（Minimum essential medium）培
養液で被検化合物を適宜希釈する。

希釈系列を２系列で作製し、各々同じ培養液で２×10
⁴個/mlに調製したHeLa S−３細胞を0.1mlずつ各ウェル
に分注する。これらの操作は外部光のない所でできるだ
け迅速に行う。１系列を、そのまま炭酸ガスインキュベ
ーター内で４日間、37℃で培養する（無処置群）。他方
の１系列を、炭酸ガスインキュベーター内で１日間、37
℃で培養した後、そのプレートを20cmの高さより、60W
（100V）白熱電球で５分間光照射し、さらに炭酸ガスイ
ンキュベーター内で３日間、37℃で培養する（光処置
群）。

各々培養後、培養上清を除去し、エタノールで10分間
固定した後、生理食塩水で１回洗浄する。固定細胞をギ
ムザ染色で染色後、各々の細胞増殖抑制作用濃度（MI
C）を求める。

その結果を表−１に示す。

被検化合物 A.3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペ
リジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプ
ロピオン酸ジメチルエステル B.2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−
イル）エチル］ポルフィリン・塩酸塩 C.2,7−ビス［２−（４−エチルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−13,17−ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）−3,8,12,18−テトラメチルポルフィリン・塩酸塩 D.2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ビス［２−（モルホリン−１−
イル）エチル］ポルフィリン・塩酸塩 E.2,7−ビス［２−（４−エチルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−3,8,12,18−テトラメチル−13,17−ビス
［３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル］ポ
ルフィリン・塩酸塩 F.2,18−ビス（３−クロロプロピル）−3,8,13,17−テ
トラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチル］ポルフィリン・塩酸塩 対照.7,12−ビス（２−ピリジニオエチル）−3,8,13,17
−テトラメチル−2,18−ビス（２−メトキシカルボニル
エチル）−21H,23H−ポルフィリンジブロマイド（特開
昭63−145283号の実施例１の化合物） 表−１から明らかなように、本実施例の化合物は、光
増感作用がほとんどなく、しかも強い抗腫瘍活性を発揮
する。

［発明の効果］ よって、本発明化合物は、抗腫瘍剤として極めて有用
な化合物である。

［実施例］ つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
るが、本発明は、これらに限定されるものではない。な
お、参考例および実施例で使用されている記号は、下記
の意味を有する。

Me:メチル、Et:エチル、 ｎ−Pr:n−プロピル また、混合溶媒の混合比は、すべて容量比であり、カ
ラムクロマトグラフィーにおける担体は、特にことわら
ないかぎり、メルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル6
0、アート.7734（Kieselgel60,Art.7734）］を用いた。

参考例１ 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17−
テトラメチル−7,12−ジビニルポルフィリン 水素化アルミニウムリチウム960mgをテトラヒドロフ
ラン200mlに懸濁させる。一方、プロトポルフィリンジ
メチルエステル5.00gをテトラヒドロフラン300mlに溶解
させる。この溶液を先に得られた懸濁液に０〜５℃で30
分間を要して滴下する。この混合物に、飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液2mlを５分間を要して滴下し、析出した不溶
物を去する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を石油エーテルで洗浄した後、五酸化リン上で
乾燥すれば、暗紫色無定形晶状の2,18−ビス（３−ヒド
ロキシプロピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12−
ジビニルポルフィリン4.24gを得る。

IR（KBr）cm^-1;1620,1590,1435,1360,1215,1170,109
5,1050 参考例２ 2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−3,8,13,17−テト
ラメチル−7,12−ジビニルポルフィリン 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ジビニルポルフィリン4.20gを
塩化メチレン130mlに溶解させる。この溶液に四臭化炭
素7.82gおよびトリフェニルホスフィン6.18gを順次加
え、室温で20分間撹拌する。反応混合物にメタノール20
mlを加え、同温度で10分間撹拌した後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をクロロホルム300mlに溶解
させ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）で精製す
れば、暗紫色無定形晶状の2,18−ビス（３−ブロモプロ
ピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ジビニルポ
ルフィリン3.83gを得る。

IR（KBr）cm^-1;1600,1420,1370,1245,1220,1195,110
0,1060 参考例３ 2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−7,12−ビス（２−
ヒドロキシエチル）−3,8,13,17−テトラメチルポルフ
ィリン 2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−3,8,13,17−テ
トラメチル−7,12−ジビニルポルフィリン1.30gをテト
ラヒドロフラン65mlに溶解させる。０〜５℃で、この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム244mgおよび三弗化ホウ素
−ジエチルエーテル0.80mlを順次加える。同温度で30分
間、さらに、室温で１時間撹拌し、水冷した後、1N水酸
化ナトリウム水溶液7.42mlを10分間を要して滴下する。
得られた混合物に30％過酸化水素水0.89mlを加え、室温
で１時間撹拌する。反応混合物を3N塩酸でpH7.0に調整
した後、クロロホルム250mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝100:1〜25:1）で精製すれば、暗紫
色無定形晶状の2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−7,
12−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,8,13,17−テト
ラメチルポルフィリン410mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1600,1430,1400,1370,1250,1230,121
0,1110,1040 参考例４ 2,7−ビス（２−ブロモエチル）−3,8,12,18−テトラメ
チル−13,17−ジ−ｎ−プロピルポルフィリン （１） 2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−7,12−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−3,8,13,17−テトラメチ
ルポルフィリン2.00gをヘキサメチルホスホルアミド60m
lに溶解させる。この溶液に水素化ナトリウムシアノホ
ウ素1.80gを加え、70℃で90分間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル800mlおよび水500mlを順次加え、1N塩酸で
pH2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝100:1〜40:3）で精製すれば、暗紫色無定形
晶状の2,7−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,8,12,18
−テトラメチル−13,17−ジ−ｎ−プロピルポルフィリ
ン1.23gを得る。

（２） （１）で得られた化合物1.23gを塩化メチレン1
0mlに溶解させる。この溶液に四臭化炭素2.86gおよびト
リフェニルホスフィン2.26gを順次加え、室温で30分間
撹拌する。反応混合物にメタノール10mlを加え、同温度
で10分間撹拌した後、クロロホルム100mlおよび水20ml
を加え、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム）で精製すれば、暗紫無定形晶状の2,7−ビ
ス（２−ブロモエチル）−3,8,12,18−テトラメチル−1
3,17−ジ−ｎ−プロプルポルフィリン134gを得る。

参考例５ 2,7−ビス（２−ブロモエチル）−13,17−ビス（３−ヒ
ドロキシプロピル）−3,8,12,18−テトラメチルポルフ
ィリン 7,12−ビス（２−ブロモエチル）−3,8,13,17−テト
ラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸ジメチル
エステル500mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ
る。０〜５℃で、この溶液に水素化アルミニウムリチウ
ム25mgを加え、同温度で20分間撹拌する。反応混合物に
飽和硫酸ナトリウム水溶液0.2mlを１分間を要して滴下
し、析出した不溶物を去する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝1:0〜30:1）で精製
すれば、暗紫色無定形晶状の2,7−ビス（２−ブロモエ
チル）−13,17−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,
8,12,18−テトラメチルポルフィリン255mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1595,1425,1400,1370,1290,1265,122
5,1200,1105 参考例６ 2,7,12,18−テトラメチル−13,17−ビス［３−（ピペリ
ジン−１−イル）プロピル］−3,8−ジビニルポルフィ
リン 2,18−ビス（３−ブロモプロピル）−3,8,13,17−テ
トラメチル−7,12−ジビニルポルフィリン1.00gをN,N−
ジメチルホルムアミド20mlに溶解させる。この溶液にピ
ペリジン0.75mlおよびトリエチルアミン1.06mlを順次加
え、60℃で１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解させ、
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10
0:1〜10:1）で精製すれば、暗紫色無定形晶状の2,7,12,
18−テトラメチル−13,17−ビス［３−（ピペリジン−
１−イル）プロピル］−3,8−ジビニルポルフィリン550
mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1610,1430,1370,1340,1295,1255,122
0,1200,1150,1110 参考例７ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリ
ン−2,18−ジプロピオン酸ジメチルアミド メソポルフィリン500mgをN,N−ジメチルホルムアミド
10mlに溶解させる。０〜５℃で、この溶液にオキシ塩化
リン0.18mlを加え、同温度で２時間撹拌する。50％ジメ
チルアミン水溶液20mlに、この反応混合物を０〜５℃、
で10分間を要して滴下した後、室温で２時間撹拌する。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロ
ロホルム100mlに溶解させる。この溶液に水100mlを加
え、3N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1:0〜10:
1）で精製すれば、暗紫色無定形晶状の7,12−ジエチル
−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプ
ロピオン酸ジメチルアミド250mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1610,1440,1395 実施例１ 3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリ
ジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプロ
ピオン酸ジメチルエステル・塩酸塩 （１） 7,12−ビス（２−ブロモエチル）−3,8,13,17
−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸ジ
メチルエステル2.97g、ピペリジン1.95mlおよびトリエ
チルアミン2.75mlをN,N−ジメチルホルムアミド60mlに
溶解させ、この溶液を60〜70℃で５時間撹拌した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をクロロホルム
300mlに溶解させ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝40:1）で精製すれば、暗紫色無定形
晶状の3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−
（ピペリジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18
−ジプロピオン酸ジメチルエステル1.22gを得る。

（２） 上記（１）で得られた化合物をクロロホルム−
テトラヒドロブランの混合溶媒（1:1）50mlに溶解さ
せ、この溶液に塩化水素ガスを導入する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた固定をジエチルエーテルで洗浄した
後、五酸化リン上で乾燥すれば、暗紫色無定形晶状の3,
8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジ
ン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプロピ
オン酸ジメチルエステル・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1725,1620,1510,1430,1360,1240,120
0,1165,1120 同様にして、表−２および表−３の化合物を得る。

なお、表−２および表−３におけるR¹は、それぞれ、
つぎの式： および で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例２ 7,12−ビス［２−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）エチル］−3,8,13,17−テトラメチル
ポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸ジメチルエステル 7,12−ビス（２−ブロモエチル）−3,8,13,17−テト
ラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸ジメチル
エステル230mlをN,N−ジメチルホルムアミド4.6mlに溶
解させる。この溶液に４−エチル−2,3−ジオキソピペ
ラジンのナトリウム塩410mgを加え、50℃で12時間撹拌
する。反応混合物にクロロホルム40mlおよび水20mlを順
次加え、6N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層で水を洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル：メタノール＝1:1:0〜10:10:3）で精製
すれば、暗紫色無定形晶状の7,12−ビス［２−（４−エ
チル−2,3−ジオキソピペラジン−１−イル）エチル］
−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプ
ロピオン酸ジメチルエステル30mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1730,1655,1605,1430,1355,1255,120
0,1160 同様にして、表−４の化合物を得る。

なお、表−４におけるR¹は、つぎの式： で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例３ 3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18
−ジプロピオン酸ジメチルエステル・塩酸塩 7,12−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,8,13,17−
テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸ジメ
チルエステル500mg、1,2,4−トリアゾール220mg、トリ
フェニルホスフィン840mgおよびジエチルアゾジカルボ
キシレート0.50mlをテトラヒドロフラン20mlに溶解さ
せ、この溶液を室温で17時間撹拌する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をクロロホルム50mlに溶解させ
る。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1:0〜50:1）
で精製すれば、暗紫色無定形晶状の3,8,13,17−テトラ
メチル−7,12−ビス［２−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸
ジメチルエステル80mgを得る。この化合物を実施例１と
同様にして塩化水素ガスと反応させれば、暗紫色無定形
晶状の3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−
（1,2,4−トリアーゾール−１−イル）エチル］ポルフ
ィリン−2,18−ジプロピオン酸ジメチルエステル・塩酸
塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1725,1600,1495,1425,1340,1265,120
0,1160,1135,1100 実施例４ 3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリ
ジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプロ
ピオン酸・塩酸塩 3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペ
リジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプ
ロピオン酸ジメチルエステル40mgをテトラヒドロフラン
4mlに溶解させる。この溶液に6N塩酸0.8mlを加え、室温
で24時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、五酸化リン
上で乾燥すれば、暗紫色無定形晶状の3,8,13,17−テト
ラメチル−7,12−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸・塩酸塩40mg
を得る。

IR（KBr）cm^-1;1710,1505,1440,1370,1320,1140,1120 同様にして、表−５の化合物を得る。

なお、表−５におけるR¹は、次の式： で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例５ 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17−
テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチル］ポルフィリン・塩酸塩 3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペ
リジン−１−イル）エチル］ポルフィリン−2,18−ジプ
ロピオン酸ジメチルエステル820mgをテトラヒドロフラ
ン80mlに溶解させる。この溶液に水素化アルミニウムリ
チウム100mgを加え、室温で30分間撹拌する。反応混合
物に飽和硫酸ナトリウム水溶液1.5mlを１分間を要して
滴下し、析出した不溶物を去する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1〜5:1）で精
製すれば、暗紫色無定形晶状の2,18−ビス（３−ヒドロ
キシプロピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビ
ス［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ポルフィリ
ン600mgを得る。この化合物を実施例１と同様にして塩
化水素ガスと反応させれば、暗紫色無定形晶状の2,18−
ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17−テトラ
メチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−イル）エ
チル］ポリフィリン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1600,1505,1430,1220,1140,1115 同様にして、表−６の化合物を得る。

なお、表−６におけるR¹は、つぎの式： で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例６ 2,7,12,18−テトラメチル−13,17−ビス［３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）プロピル］−3,8−ビス［２
−（ピペリジン−１−イル）エチル］ポルフィリン・塩
酸塩 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−
イル）エチル］ポルフィリン250mgをピリジン50mlに溶
解させる。この溶液にメチルイソシアネート0.13mlを加
え、５時間還流した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝20:1〜5:1）で精製すれば、
暗紫色無定形晶状の2,7,12,18−テトラメチル−13,17−
ビス［３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピ
ル］−3,8−ビス［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ポルフィリン140mgを得る。この化合物を実施例１
と同様にして塩化水素ガスと反応させれば、暗紫色無定
形晶状の2,7,12,18−テトラメチル−13,17−ビス［３−
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル］−3,8−
ビス［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ポルフィ
リン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1680,1630,1600,1510,1435,1420,125
5,1185,1140,1120 同様にして、表−７の化合物を得る。

なお、表−７におけるR¹は、つぎの式： で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例７ 2,18−ビス（３−カルバモイルオキシプロピル）−3,
8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（モルホリ
ン−１−イル）エチル］ポルフィリン・塩酸塩 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ビス［２−（モルホリン−１−
イル）エチル］ポルフィリン120mgを塩化メチレン20ml
およびN,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合溶媒に溶解
させる。この溶液に85％シアン酸ナトリウム620mgおよ
びトリフルオロ酢酸1.25mlを順次加え、室温で24時間撹
拌する。反応混合物に水10mlを加え、飽和炭素水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムをで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝30:1〜20:1）で精製すれば、暗紫色無定形晶状の
2,18−ビス（３−カルバモイルオキシプロピル）−3,8,
13,17−テトラメチル−7,12−ビス［２−（モルホリン
−１−イル）エチル］ポルフィリン130mgを得る。この
化合物を実施例１と同様にして塩化水素ガスと反応させ
れば、暗紫色無定形晶状の2,18−ビス（３−カルバモイ
ルオキシプロピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12
−ビス［２−（モルモリン−１−イル）エチル］ポルフ
ィリン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1705,1600,1515,1450,1400,1330,126
0,1240,1120,1080 実施例８ 2,18−ビス（３−クロロプロピル）−3,8,13,17−テト
ラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−イル）
エチル］ポルフィリン・塩酸塩 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17
−テトラメチル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−
イル）エチル］ポルフィリン50mgをピリジン13mlに溶解
させる。この溶液に氷冷下で塩化チオニル0.10mlを加
え、同温度で15分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をクロロホルム10mlに溶解させ、水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50:1
〜20:1）で精製すれば、暗紫色無定形晶状の2,18−（３
−クロロプロピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12
−ビス［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ポルフ
ィリン30mgを得る。この化合物実施例１と同様にして塩
化水素ガスと反応させれば、暗紫色無定形晶状の2,18−
ビス（３−クロロプロピル）−3,8,13,17−テトラメチ
ル−7,12−ビス［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ポルフィリン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1605,1510,1430,1230,1140,1115 実施例９ 2,18−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−3,8,13,17−
テトラメチル−7,12−ビス［２−（４−メチル−2,6−
ジオキソピペラジン−１−イル）エチル］ポルフィリン 2,7−ビス（２−ブロモエチル）−13,17−ビス（３−
ヒドロキシプロピル）−3,8,12,18−テトラメチルポル
フィリン200mgおよび４−メチル−2,6−ジオキソピペラ
ジンのカリウム塩290mgを用いて、実施例７と同様に反
応させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝12:1）で精製
すれば、暗紫色無定形晶状の2,18−ビス（３−ヒドロキ
シプロピル）−3,8,13,17−テトラメチル−7,12−ビス
［２−（４−メチル−2,6−ジオキソピペラジン−１−
イル）エチル］ポルフィリン95mgを得る。

IR（KBr）cm^-1;1730,1670,1430,1390,1340,1265,123
0,1165 実施例10 2,7−ジエチル−3,8,12,18−テトラメチル−13,17−ビ
ス［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ポルフィ
リン・塩酸塩 2,7,12,18−テトラメチル−13,17−ビス［３−（ピペ
リジン−１−イル）プロピル］−3,8−ジビニルポルフ
ィリン300mgをギ酸10mlに溶解させる。この溶液にメチ
ルメタクリレート0.6mlおよび５％パラジウム−炭素
（触媒）60mgを順次加え、１気圧水素雰囲気下、50℃で
５時間撹拌した後、触媒を去する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製すれ
ば、暗紫色無定形晶状の2,7−ジエチル−3,8,12,18−テ
トラメチル−13,17−ビス［３−（ピペリジン−１−イ
ル）ピロピル］ポリフィリン180mgを得る。この化合物
を実施例１と同様にして塩化水素ガスと反応させれば、
暗紫色無定形晶状の2,7−ジエチル−3,8,12,18−テトラ
メチル−13,17−ビス［３−（ピペリジン−１−イル）
ピロピル］ポルフィリン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1600,1510,1440,1370,1145 同様にして、表−８の化合物を得る。

なお、表−８におけるR²は、つぎの式： で表わされる化合物の置換基を示す。

実施例11 2,18−ビス［３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピル］
−7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチルポルフィ
リン 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチルポルフィ
リン−2,18−ジプロピオン酸ジメチルアミド230mgをテ
トラヒドロフラン10mlに溶解させる。この溶液に水素化
アミニウムリチウム70mgを加え、２時間還流した後、氷
冷する。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液1mlを
１分間を要して滴下し、析出した不溶物を去する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジエチルエーテ
ルで洗浄した後、五酸化リン上で乾燥すれば、暗紫色無
定形晶状の2,18−ビス［３−（N,N−ジメチルアミノ）
プロピル］−7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチ
ルポルフィリン160mgを得る。この化合物を実施例１と
同様にして塩化水素ガスと反応させれば、暗紫色無定形
晶状の2,18−ビス［３−（N,N−ジメチルアミノ）プロ
ピル］−7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチルポ
ルフィリン・塩酸塩を得る。

IR（KBr）cm^-1;1610,1505,1450,1400,1370

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 (72)発明者 三上 秀忠 富山県高岡市野村４区1227 (72)発明者 堀 孝子 富山県富山市五福末広町1008 審査官 内藤 伸一 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 487/22 A61K 31/40 A61K 31/41 A61K 31/445 A61K 31/495 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、水素原子、低級アルキルアミノ基、ジ低
   級アルキルアミノ基または環中の窒素原子を介して結合
   する置換されてもいてよい含窒素複素環式基を;R²は、R
   ¹が水素原子の場合は、低級アルキルアミノメチル基、
   ジ低級アルキルアミノメチル基または式−CH₂R³（式
   中、R³は、環中の窒素原子を介して結合する置換されて
   いてもよい含窒素複素環式基を示す。）で表わされる基
   を；またR¹が低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基または環中の窒素原子を介して結合する置換され
   ていてもよい含窒素複素環式基である場合は、R²は、メ
   チル基、ヒドロキシメチル基、ジカルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、ハロゲノメチル基または低級
   アルキルもしくはアリール基で置換されていてもよいカ
   ルバモイルオキシメチル基を示す。」 で表わされるポルフィリン誘導体およびその塩。