CN113227059A - 药物化合物、其制备方法和作为药剂的用途 - Google Patents
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- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
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Abstract
本发明涉及化合物(I)的晶型，其中所述晶型在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在25±0.2°处显示其最强反射。本发明还涉及制备该晶型的方法以及包含该晶型的药物组合物。此外，本发明涉及将该晶型用作药物和用于治疗疼痛的方法。
Description
本发明涉及化合物(I)的晶型，
其中所述晶型在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在25±0.2°处显示其最强反射。本发明还涉及制备该晶型的方法以及包含该晶型的药物组合物。此外，本发明涉及使用这种晶型作为药物和治疗疼痛的方法。
背景技术
化合物(I)(7-溴-3-丙氧基-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢苯并-[e]-[1，4]-二氮杂
-2-酮)是本领域已知的化合物。例如，第108246号乌克兰专利(“3-烷氧基-1，2-二氢-3H-1，4-苯二氮杂
-2-酮作为高活性镇痛剂的用途(Use of 3-alkoxy-1，2-dihydro-3H-1，4-benzdiazepin-2-ones as highly active analgesic agents)”，Pavlovskii V，Semenishina K，Andronaty S，Kabanova T，Khalimova O，Reder A；申请号a 201301685；专利公开于2015年4月10日，第7号公告)中描述了7-溴-3-丙氧基-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢苯并-[e]-[1，4]-二氮杂
-2-酮及其合成方法。
WO 2018/067102涉及药物化学，尤其涉及7-溴-5-(邻氯苯基)-3-丙氧基-1，2-二氢-3H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮作为药物的用途，其抑制神经性疼痛而不在胃粘膜中形成缺陷(溃疡形成效应)，并且具有抗惊厥性质。
当化合物用于药物用途时，该化合物的晶体状态会很重要。与无定形固体相比，结晶化合物的固体物理性质会变化，从而会影响其用于药物用途的适用性。
多晶型是指固体材料以多于一种的晶型存在的能力，每种晶型在晶格中具有不同的分子取向和/或构象。由于晶体结构的不同，每种晶体状态或“多晶型物”都表现出一组独特的物理化学性质。
此外，多晶型物可具有不同的机械性能，例如流动性和紧实性，这会影响化合物的工艺性能。化合物的稳定性和储存时间也可取决于多晶型物。
多晶型物可以用不同的方式彼此区分。多晶型物清楚地表现出光谱学特性，并且这些特性可以使用例如红外光谱、拉曼光谱和13C-NMR光谱来确定。鉴于每种晶型对X射线的折射方式不同的事实，X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XPD)也可以用来表征多晶型物。此外，例如差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)和热重分析(thermogravimetric analysis，TTA)的热分析方法可以提供特定多晶型物的独特信息。
已发现，第108246号乌克兰专利及WO 2018/067102中描述的化合物(I)具有特定的结晶结构，在此表示为“I型”。图1示出了第108246号乌克兰专利及WO 2018/067102中描述的结晶化合物的X射线粉末衍射图。如图1所示，以2θ值表示的最强反射在约19°处。图2示出了第108246号乌克兰专利及WO 2018/067102中描述的结晶化合物的样品的DSC热谱图。如图2所示，在大约195℃的温度下观察到吸热转变。因此，I型的熔点为约195℃。
本发明基于以下目的：
本发明的一个目的是克服现有技术的任何缺点中的至少一些或提供其商业上有用的替代方案。
本发明的另一个目的是提供与化合物(I)的已知晶型相比具有增强或类似的镇痛效果的晶型。
本发明的另一个目的是提供与化合物(I)的已知晶型或其组合物相比表现出增强或类似的生物利用度的晶型。
本发明的另一个目的是提供与化合物(I)的已知晶型或其组合物相比表现出降低或类似的毒性的晶型。
任务已解决。
在第一方面，本发明提供了化合物(I)的晶型，
其中所述晶型在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在25±0.2°处显示其最强反射。
除非有明确的相反指示，否则本文中定义的每个方面或实施方案可以与任何其他方面或实施方案组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他特征组合。
另一方面，本发明提供了制备本文所述晶型的方法，所述方法包括：
(i)将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中以提供化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液；
(ii)将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中以提供化合物(I)的悬浮液；
(iii)使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀以提供如本文所述的晶型。
另一方面，本发明提供了包含如本文所述的晶型和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用作药物的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防神经性疼痛的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防伤害性疼痛(nociceptive pain)的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防糖尿病神经病变的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的神经性疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的伤害性疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的糖尿病神经病变的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
根据本发明的化合物的另一些优选实施方案在整个说明书中并且特别是在实施例中明显。
本发明人已令人惊讶地发现，与已知的化合物(I)晶型相比，本发明的晶型具有增强或类似的镇痛效果。
本发明人已令人惊讶地发现，与已知的化合物(I)晶型或其组合物相比，本发明的晶型表现出增强或类似的生物利用度。
本发明人已令人惊讶地发现，与已知的化合物(I)晶型或其组合物相比，本发明晶型表现出相似的毒性。
在不希望受理论约束的情况下，认为本发明的晶型由于其晶体结构而倾向于显示上文讨论的有利效果。
发明详述
除非本文另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当明确，但是，在有任何潜在的歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何词典或外部定义。
本发明提供了化合物(I)的晶型，
其中所述晶型在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在25±0.2°处显示其最强反射。
除非有明确相反的说明，否则所有X射线粉末衍射图都是使用铜辐射测定的。
优选地，该晶型进一步在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°中的一个或更多个处显示一个或更多个反射。更优选地，该晶型进一步在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°中的两个或更多个处显示两个或更多个反射。更优选地，该晶型进一步在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°中的三个或更多个处显示三个或更多个反射。最优选地，该晶型进一步在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°中的所有处显示四个反射。
优选地，本文所述晶型的X射线粉末衍射图不显示以2θ值表示的在15.1±0.2°处反射。
优选地，所述晶型的熔点为186℃至191℃。更优选地，所述晶型的熔点为187℃至190℃。更优选地，所述晶型的熔点为187.5℃至189.5℃。最优选地，所述晶型的熔点为约188℃至约189℃。
除非有明确相反的说明，否则使用差示扫描量热法(DSC)测定熔点。
本发明提供了制备如本文所述的晶型的方法，所述方法包括：
(i)将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中以提供化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液；
(ii)将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中以提供化合物(I)的悬浮液；
(iii)使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀以提供如本文所述的晶型。
步骤(i)中的化合物(I)可以是任何形式。例如，步骤(i)中的化合物(I)可以是无定形的，或者是晶型的，例如I型，其是当根据第108246号乌克兰专利和WO2018/067102中描述的方法制备时化合物(I)的晶型。优选地，步骤(i)中的化合物(I)为当根据第108246号乌克兰专利和WO2018/067102中描述的方法制备时化合物(I)的晶型。
优选地，化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液是化合物(I)在二甲基亚砜中的饱和溶液。
优选地，将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中的步骤包括每5至15ml二甲基亚砜溶解0.5g至1.5g化合物(I)。更优选地，将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中的步骤包括每8至12ml二甲基亚砜溶解0.75g至1.25g化合物(I)。更优选地，将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中的步骤包括每9至11ml二甲基亚砜溶解0.9g至1.1g化合物(I)。
优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中(步骤(ii))在15℃到25℃的温度下进行。更优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中(步骤(ii))在17℃至23℃、或18℃至22℃，最优选19℃至21℃的温度下进行。
优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中(步骤(ii))在100KPa至103KPa的压力下进行。更优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中(步骤(ii))在100.5KPa至102.5KPa，更优选101KPa至102KPa的压力下进行。最优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中(步骤(ii))在约101.325KPa(大气压)下进行。
优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中的步骤(步骤(ii))包括每50ml至150ml水添加5ml至15ml溶液。更优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中的步骤(步骤(ii))包括每75ml至125ml水添加7.5ml至12.5ml溶液。最优选地，将化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液添加到水中的步骤(步骤(ii))包括每90ml至110ml水添加9ml至11ml溶液。
优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀(步骤(iii))在15℃至25℃的温度下进行。更优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀(步骤(iii))在17℃至23℃、或18℃至22℃，最优选19℃至21℃的温度下进行。
优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀(步骤(iii))在100KPa至103KPa的压力下进行。更优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀(步骤(iii))在100.5KPa至102.5KPa，更优选101KPa至102KPa的压力下进行。最优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀(步骤(iii))在约101.325KPa(大气压)下进行。
优选地，在步骤(iii)中使悬浮的化合物(I)沉淀之前，将步骤(ii)中提供的悬浮液混合/搅拌至少10分钟、更优选至少15分钟、更优选至少20分钟、最优选约30分钟。
优选地，使在化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)在30分钟至10小时、优选1小时至7小时、更优选1小时至5小时、最优选2小时至4小时的时间内沉淀(步骤(iii))。
优选地，该方法还包括在化合物(I)已在步骤(iii)中沉淀之后过滤其晶型。优选地，该方法还包括在化合物(I)已在步骤(iii)中沉淀之后对其晶型进行真空过滤。
优选地，所述方法还包括用水洗涤步骤(iii)中提供的化合物(I)的晶型。或者，优选地，过滤步骤(iii)中提供的化合物(I)的晶型并随后用水洗涤。
优选地，所述方法还包括干燥步骤(iii)中提供的化合物(I)的晶型。或者，优选地，过滤步骤(iii)中提供的化合物(I)的晶型并随后干燥。或者，更优选地，过滤步骤(iii)中提供的化合物(I)的晶型，随后用水洗涤，然后干燥。优选地，将化合物(I)的晶型在100℃至140℃、更优选110℃至130℃、最优选115℃至125℃的温度下干燥。
本发明提供了药物组合物，其包含如本文所述的晶型和至少一种可药用赋形剂。
本领域技术人员将知晓合适的可药用赋形剂，例如，脂肪、水、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、浓缩剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、实现储存效果的化学品、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂；糖类，例如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或稻的淀粉；脂肪酸，例如硬脂酸；无机盐，例如偏硅酸铝酸镁或无水磷酸钙；合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇；醇，例如硬脂醇或苯甲醇；合成的纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；以及其他常规使用的添加剂，例如明胶、滑石、植物油和阿拉伯胶。
优选地，所述药物组合物包含一种或更多种其他的药物活性剂。
本发明提供了用于治疗的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
本发明提供了用作药物的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
本发明提供了用于治疗或预防神经性疼痛的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。优选地，神经性疼痛是中枢神经性疼痛。或者，优选地，神经性疼痛是外周神经性疼痛。
本发明提供了用于治疗或预防伤害性疼痛的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
本发明提供了用于治疗或预防神经性疼痛的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
还提供了如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物用于制备用于治疗或预防神经性疼痛的药物的用途。优选地，神经性疼痛是中枢神经性疼痛。或者，优选地，神经性疼痛是外周神经性疼痛。
还提供了如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物用于制备用于治疗或预防糖尿病神经病变的药物的用途。
还提供了如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物用于制备用于治疗或预防伤害性疼痛的药物的用途。
本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的神经性疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。优选地，神经性疼痛是中枢神经性疼痛。或者，优选地，神经性疼痛是外周神经性疼痛。
本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的伤害性疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
本发明提供了治疗或预防人或动物患者中的糖尿病神经病变的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的晶型或如本文所述的药物组合物。
当介绍本公开内容的要素或其优选实施方案时，没有数量词修饰的名词旨在意指一个或更多个要素。术语“包含/含有”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且意味着除了所列出的要素之外还可以有其他要素。
上述详细说明已作为解释和说明而提供，并不旨在限制所附权利要求书的范围。本文说明的当前一些优选实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员来说将是明显的，并且仍然在所附权利要求书及其等同方案的范围内。
现在将参考附图来描述本发明的这些和其他方面，其中：
图1示出了第108246号乌克兰专利和WO 2018/067102中所述的结晶化合物(I型/比较例1)的X射线粉末衍射图。
图2示出了第108246号乌克兰专利和WO 2018/067102中所述的结晶化合物(I型/比较例1)的DSC热谱图。
图3示出了发明例1的晶型(II型)的X射线粉末衍射图。
图4示出了发明例1的晶型(II型)的DSC热谱图。
实验部分
使用《Siemens D500》衍射仪(铜辐射，次光束石墨单色仪，Bragg-Brentano几何)进行了X射线粉末衍射研究。
单晶X射线研究是在室温(约20℃)下和在大气压(约101.325KPa)下在衍射仪《Xcalibur3》(钼辐射，石墨单色仪，CCD《Sapphire3》检测器，ω-扫描，2θMaKc＝50°)上进行的。
在差示扫描量热仪DSC Q2000“Thermo Sientific”上进行热谱图研究，加热速率5℃/分钟，加热范围20-210℃。
关于晶体尺寸的信息是在衍射仪Mastersizer 3000“Malvent”上获得的；将物质引入含有1％十二烷基硫酸钠水溶液的分散剂中，在超声下保持5分钟，激光淬火8-13％。
采用本领域已知的方法，在来自德国IKA的控制型试管研磨机的实验室进行微粉化。
实施例
以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
比较例1
化合物(I)如第108246号乌克兰专利和WO2018/067102中描述的制备。
该化合物(I)的样品在《Siemens D500》衍射仪(铜辐射，次光束石墨单色仪，Bragg-Brentano几何)上用铜辐射使用粉末X射线衍射进行分析。该化合物(I)的X射线粉末衍射图示于图1中。特别地，以2θ值表示的最强反射在约19°处。如第108246号乌克兰专利和WO2018/067102中所述制备的化合物(I)具有特定的结晶结构，在本文中表示为“I型”。
使用差示扫描量热法(DSC)分析相同化合物(I型)的样品。DSC热谱图示于图2中。如图2所示，在大约195℃的温度下观察到吸热转变。因此，I型的熔点为约195℃。
还对化合物I的I型进行了单晶X射线研究。结果示于下表1中。通过在用无润滑剂玻璃磨砂塞密封的样品瓶中预先溶解在乙醇中为I型(比较例1)的化合物(I)的样品的长等温(20℃)蒸发(约1月)获得I型的晶体。
发明例1
将如第108246号乌克兰专利和WO2018/067102中描述制备的化合物(I)的样品溶解在二甲基亚砜中。具体地，在室温(约20℃)下每10ml二甲基亚砜溶解1g化合物(I)样品。将所得溶液在室温下在剧烈搅拌下缓慢加入水中(每100ml水10ml溶液)，并将形成的悬浮液混合30分钟。然后停止搅拌，将悬浮液放置以沉淀3小时。使用滤纸对分散的沉淀物进行真空过滤，用纯化水洗涤三次(每次100ml)，并在干燥和加热室(通用的干燥和加热室FD-115，可从德国Binder Gmbh获得)中在120℃下干燥。
在《Siemens D500》衍射仪(铜辐射，次光束石墨单色仪，Bragg-Brentano几何)上用铜辐射使用粉末X射线衍射对得到的结晶样品进行了分析。所得样品的X射线粉末衍射图示于图3中。特别地，以2θ值表示的最强反射在约25±0.2°处。该晶型表示为II型。
使用差示扫描量热法(DSC)分析II型的样品。DSC热谱图示于图4中。如图4所示，在大约188℃的温度下观察到吸热转变。因此，II型的熔点为约188℃。
还对化合物I的II型进行了单晶X射线研究。为了制备用于单晶X射线研究的样品，通过在用无润滑剂玻璃磨砂塞密封的样品瓶中预先溶解在异丁醇中为II型(发明例1)的化合物(I)的样品的长等温(20℃)蒸发(约一个月)获得II型的晶体。如下表1所示，II型在单斜空间群Cc中在晶格参数a＝10.9301(9)A，b＝19.7560(14)A，c＝8.5894(8)A，β＝108.165(11)，晶胞体积为1762.3(3)A3下结晶。
表1给出了化合物I的两种多晶型物的主要晶体学数据的比较。
发明例1与比较例1的比较
化合物I的I型和II型的基本晶体学数据和结构精修(单晶数据)。
表1
实施例2
化合物(I)的多晶型物的平均致死剂量(LD50)的测定
将物质初步划分为某一毒性类别是基于定量表征该化合物的急性毒性的指标一在50％群体中造成致死效应的物质剂量(LD50)。在一种类型的实验动物中确定这一指标允许为其他物种推断出该指标，并调整临床试验的第一阶段的剂量限制。
为了估计化合物(I)的不同多晶型物的平均致死剂量，将它们以递增剂量经口(例如预期临床应用的一种施用途径)施用(以等张氯化钠溶液上的稳定化混悬剂的形式)给实验动物(小鼠)，在施用之后的整个14天内，在受监督的实验组中观察到致死效应。为了计算平均剂量，采用截止观察期结束时动物的死亡率/存活率。
发现I型和II型样品的LD50值为I型1121±190mg/kg和II型1475±402mg/kg。这两个LD50值没有统计学显著的差异，在此基础上可以得出结论，在所用剂量下，化合物(I)(propoxazepam)的两种多晶型变体具有相当的毒性。基于经口施用的不同多晶型物的LD50值，不论多晶型变体如何，该化合物都可被归入IV毒性类别(低毒性化合物)。
实施例3
在热伤害模型中化合物(I)晶型的镇痛活性(“甩尾”测试)
在大鼠尾“甩尾”模型上使用聚焦光束对大鼠进行抗伤害(镇痛)活性评估。潜伏时间(latency time)由尾从光束源远离来确定，以秒表示。根据潜伏期的初始值将动物随机化，其中指数从4秒到12秒。抗伤害作用的程度以潜伏期(疼痛敏感度阈值(painsensitivity threshold)，PST)的时长的提高来表示。比较受试化合物施用之后2小时PST的初始指数及其变化。使用最小二乘法计算ED50(该模型中大鼠镇痛活性的平均有效剂量)。
制备化合物(I)的三个样品并用于“甩尾”测试：
使用比较例1的样品(即I型)在其天然粗晶状态下制备第一样品。具体地，将比较例1的粗晶样品分散在盐水溶液中并用吐温(80)稳定。结晶结构(I型)保持不变。
通过对比较例1的粗晶样品进行微粉化(机械研磨)制备第二样品，以制备具有较小平均粒度的I型样品。具体地，将微粉化样品分散在盐水溶液中并用吐温(80)稳定。结晶结构(I型)保持不变。
第三样品为发明例1的分散样品，即为晶型II的化合物(I)。具体地，将发明例1的样品分散在盐水溶液中并用吐温(80)稳定。结晶结构(II型)保持不变。第三样品与第二样品具有相似的平均粒度，用于并列比较。
结果示于表2中。
表2
如表2所示，II型的平均有效剂量值(0.17mg/kg)显著低于粗晶I型(1.82mg/kg)。尽管平均粒度基本相同(按体积计90％的颗粒＜约50微米)，但II型的平均有效剂量值(0.17mg/kg)也显著低于微粉化I型(1.06mg.kg)。
因此，这些结果表明，对于伤害性疼痛，与I型(比较例1)相比，II型(发明例1)令人惊讶地显示出更高的生物利用度。
实施例4
化合物(I)晶型在乙酸诱导疼痛(痉挛)模型中对小鼠的镇痛活性
为了重现急性的内脏和躯体深度疼痛(伤害性疼痛)，在小鼠中使用了“乙酸诱导疼痛(痉挛)”的方法。在施用受试化合物之后2小时，使小鼠腹膜内接受0.75％的乙酸溶液(剂量为0.1ml/10g体重)。在对病理状态建模之后，从第1分钟到第20分钟(包括端值)计算痉挛次数。采用最小二乘法计算ED50(该模型中小鼠镇痛活性的平均有效剂量)。
制备化合物(I)的两个样品并用于“甩尾”测试：
第一样品是I型的分散样品。这通过在室温(约20℃)和大气压(约101.325KPa)下将比较例1(I型)在乙醇中的热(65℃)饱和溶液添加到水中制备。分散的I型的粒度(D(50))为约29μm。
第二样品为发明例1的分散样品，即呈晶型II的化合物(I)。该样品通过将发明例1分散于用吐温-80稳定的盐水溶液中制备。结晶结构保持不变。分散II型的粒度(D(50))为约24.3μm。
结果示于表3中。
表3
如表3所示，分散的II型的平均有效剂量值(0.89mg/kg)显著低于分散的I型(1.87mg/kg)。因此，关于这种疼痛模型(即伤害性疼痛的治疗)，II型的活性令人惊讶地是I型的多于两倍。因此，这些结果表明，关于伤害性疼痛，与I型(比较例1)相比，II型(发明例1)令人惊讶地显示出更高的生物利用度。
如在上文和在例如WO2018/067102中所示，已知化合物(I)表现出镇痛性质。实施例3和4中的结果表明，化合物(I)的II型在神经性(中枢和外周)和糖尿病神经病变方面显示出类似的改善的生物利用度。
以上基本特征使我们能够获得这样的技术结果-开发获得用于治疗和预防神经性疼痛、预防伤害性疼痛的化合物(I)的晶型和药物组合物的简单方法。
Claims (19)
1.化合物(I)的晶型，
其中所述晶型在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在25±0.2°处显示其最强反射。
2.权利要求1所述的晶型，其进一步在X射线粉末衍射图中以2θ值表示在17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°中的一个或更多个处显示一个或更多个反射。
3.权利要求1或2所述的晶型，其中所述X射线粉末衍射图不显示以2θ值表示的在15.1±0.2°处的反射。
4.前述权利要求中任一项所述的晶型，其熔点为186℃至191℃。
5.前述权利要求中任一项所述的晶型，其熔点为187℃至190℃。
6.用于制备前述权利要求中任一项所述的晶型的方法，所述方法包括：
(i)将化合物(I)溶解于二甲基亚砜中以提供化合物(I)在二甲基亚砜中的溶液；
(ii)将化合物(I)在二甲基亚砜中的所述溶液添加到水中以提供化合物(I)的悬浮液；
(iii)使在所述化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀以提供权利要求1中所述的晶型。
7.权利要求6所述的方法，其中化合物(I)在二甲基亚砜中的所述溶液是化合物(I)在二甲基亚砜中的饱和溶液。
8.权利要求6或7所述的方法，其中将化合物(I)在二甲基亚砜中的所述溶液添加到水中在15℃至25℃的温度下进行。
9.权利要求6至8中任一项所述的方法，其中使在所述化合物(I)的悬浮液中悬浮的化合物(I)沉淀在15℃至25℃的温度下进行。
10.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的晶型和至少一种可药用赋形剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其包含一种或更多种其他药物活性剂。
12.权利要求1至5中任一项所述的晶型或权利要求10或11所述的药物组合物，其用于治疗。
13.权利要求1至5中任一项所述的晶型或权利要求10或11所述的药物组合物，其用作药物。
14.权利要求1至5中任一项所述的晶型或权利要求10或11所述的药物组合物，其用于治疗或预防神经性疼痛。
15.权利要求1至5中任一项所述的晶型或权利要求10或11所述的药物组合物，其用于治疗或预防伤害性疼痛。
16.权利要求1至5中任一项所述的晶型或权利要求10或11所述的药物组合物，其用于治疗或预防糖尿病神经病变。
17.用于治疗或预防人或动物患者中的神经性疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的晶型或根据权利要求10或11所述的药物组合物。
18.用于治疗或预防人或动物患者中的伤害性疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的晶型或根据权利要求10或11所述的药物组合物。
19.用于治疗或预防人或动物患者中的糖尿病神经病变的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的晶型或根据权利要求10或11所述的药物组合物。
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