KR19990014669A - 항균성 세팔로스포린 - Google Patents

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KR19990014669A
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 항균제로서의 그의 제약학적 용도를 개시한다.
화학식 I
상기 식에서,
Ac, R1및 R2는 다양한 의미를 갖는다.

Description

항균성 세팔로스포린
본 발명은 7-아실아미노-3-(이미노)메틸 세팔로스포린인 항균 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내고;
R2는 하기 화학식 IIa, 하기 화학식 IIb, 또는 하기 화학식 IIc의 기를 나타내며
-O-Y
-N=R6
{상기 식에서,
Y는 수소, 알킬, 알케닐, 아실, 카르바모일 또는 아릴을 나타내고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아실 또는 헤테로시클릴을 나타내며;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 하기 화학식 IId, 하기 화학식 IIe 또는 하기 화학식 IIf의 기를 나타내거나
(상기 식에서,
R7은 알킬 또는 아릴을 나타내고,
R8은 수소, 시클로알킬 또는 알킬을 나타내며,
R9는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R10은 수소, 알킬, 히드록시, 아미노, 페닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 화학식 -N=CH-Phe (여기에서, Phe는 아릴을 나타낸다)의 기를 나타내며,
R9및 R10은 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내며,
Z는 산소, 황 또는 N-R13(여기에서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)을 나타내며,
R11은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
R4및 R5는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내며;
R6은 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
Ac는 (i) 하기 화학식 Ia의 기, (ii) 하기 화학식 Ib 또는 하기 화학식의 Ic의 기를 나타낸다.
{상기 식에서,
B는 N 또는 CH를 나타내고,
Z1은 아릴, 시클로알킬, 1,4-시클로헥사디에닐 또는 헤테로시클릴을 나타내며,
Z2는 수소, 알킬 또는 -CH2COOZ5(여기에서, Z5는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내며,
Z3은 수소 또는 알킬을 나타내며,
Z4는 수소 또는 유기 라디칼을 나타내며,
D는 산소 또는 CH2를 나타낸다}.
본 발명 화합물의 하위군은 언급된 의미의 개별적인 기 중 임의의 것을 포함한다.
R1은 수소 또는 에스테르 잔기일 수 있다. 에스테르 잔기는 알킬, 바람직하게는 C1-6알킬; 아릴알킬(예를 들면, 벤질, 및 4-메톡시벤질과 같은 알콕시벤질); 인다닐, 프탈리딜, 알콕시메틸(예를 들면, 메톡시메틸); (C1-6)알카노일옥시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-카르보닐-옥시(C1-6)알킬, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, 및 COO-기와 함께 생리학적으로 가수분해성이고 허용되는 에스테르(예를 들면, 세팔로스포린 분야에서 가수분해성 에스테르기로 공지된 것)를 형성하는 에스테르 잔기를 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 가수분해성이고 허용되는 에스테르 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 생리학적으로 가수분해성이고 허용되는 에스테르는 COO-기가 에스테르화되고, 생리학적 조건하에 가수분해되어 투여 용량에서 생리학적으로 허용되는 산을 생성하는 에스테르를 의미한다. 따라서, 이 용어는 일반적인 프로드러그형을 규정하는 것으로 이해된다. 에스테르 잔기는 바람직하게는 생리학적 조건하에 쉽게 가수분해되는 기일 수 있다. 그러한 에스테르는 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 에스테르 자체가 활성 화합물이거나, 혈류내에서 가수분해가 일어나는 경우에 지시될 수 있다.
Y는 바람직하게는 수소, 비치환 알킬, 또는 예를 들면, 히드록시 또는 바람직하게는 카르복실산의 잔기에 의해 치환된 알킬일 수 있다. 카르복실산의 잔기는 유리 형태 또는 염 형태의 카르복실산의 잔기, 카르복실산 에스테르의 잔기 및 카르복실산 아미드의 잔기를 포함한다. 카르복실산은 예를 들면, C1-7카르복실산, 바람직하게는 그의 알킬부가 저급 알킬을 포함하는 C1-5지방족 카르복실산이다. 카르복실산 에스테르의 알콕시기는 C1-6, 바람직하게는 C1-4알콕시를 포함한다. 알킬은 바람직하게는 저급 알킬이다. 알킬기는 바람직하게는 카르복실산 잔기에 의해 치환되거나 비치환된다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 알킬, 예를 들면, 저급 알킬일 수 있다.
R5는 바람직하게는 수소; 비치환 알킬; 예를 들면, 옥소, 알킬 또는 할로겐화 알킬에 의해 치환된 알킬; 아미노; 1 또는 수회 치환된 헤테로시클릴; 또는 화학식 IId, IIe, IIf의 기일 수 있다. 헤테로시클릴은 예를 들면, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 예를 들면, 1 내지 3개의 N, O 또는 S, 바람직하게는 N과 같은 헤테로 원자를 갖는, 불포화 또는 포화 헤테로시클릴, 또는 축합 헤테로시클릴(예를 들면, 벤조티아졸릴)을 포함한다.
R4및 R5는 질소 원자와 함께, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 구성원을 갖고, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자(예를 들면, N 원자)를 갖는 헤테로시클릴(이는 비치환 헤테로시클릴일 수 있다), 또는 예를 들면, 옥소, 아미노 또는 알킬에 의해 1 또는 수회 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
R6은 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 구성원을 갖고, 예를 들면, 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 예를 들면, 비치환 헤테로시클릴; 또는 아미노, 알킬 또는 티오노에 의해 1 또는 수회 치환된 헤테로시클릴일 수 있다.
R7은 바람직하게는 알킬일 수 있다.
R8은 바람직하게는 알킬 또는 시클로알킬일 수 있다.
R9는 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬일 수 있다.
R13은 바람직하게는 알킬일 수 있다.
R10은 바람직하게는 수소; 아릴; 알케닐; 시클로알킬; 비치환 알킬; 예를 들면, 히드록시, 할로겐, 헤테로시클릴(예를 들면, 피리딜) 또는 아미노에 의해 치환된 알킬, 예를 들면, N(알킬)2또는 N+(알킬)3; 또는 -N=CH-Ar {여기에서, Ar은 헤테로시클릴; 비치환 아릴; 또는 히드록시 또는 알콕시에 의해 치환된 아릴; 바람직하게는 아릴(이는 바람직하게 페닐일 수 있다)을 나타낸다}기일 수 있다.
R9및 R10은 질소 원자와 함께, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자(예를 들면, N, S, 또는 O, 바람직하게는 N 또는 O)를 갖는 헤테로시클릴; 바람직하게는 포화 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 헤테로시클릴은 비치환 헤테로시클릴, 또는 예를 들면, 아실, 포르밀 또는 알킬(예를 들면, 저급 알킬)에 의해 치환된 헤테로시클릴을 포함한다. 그 예는 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페라진을 포함하고, 바람직하게는 피페라진이다.
R11은 바람직하게는 수소; 비치환 알킬; 치환 알킬(예를 들면, 아미노알킬, 디아미노알킬 또는 트리아미노알킬); 아릴(예를 들면, 디히드록시페닐); 시클로알킬; 또는 비치환 헤테로시클릴; 또는 치환 헤테로시클릴(예를 들면, 알킬 또는 티오노 헤테로시클릴); 또는 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로 원자, 바람직하게는 N 원자를 갖는 헤테로시클릴일 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 임의의 탄소 함유기는 20개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 알킬은 C1-20, 예를 들면, C1-8알킬을 포함한다. 저급 알킬은 예를 들면, C1-4알킬, 바람직하게는 C1-2알킬을 포함한다. 알케닐은 C2-20, 예를 들면, C2-8알케닐을 포함한다. 저급 알케닐은 예를 들면, C3-5알케닐, 바람직하게는 C3알킬을 포함한다. 시클로알킬은 예를 들면, C3-6시클로알킬, 특히, C3, C5또는 C6시클로알킬을 포함한다. 알킬, 알케닐 및 시클로알킬은 비치환 알킬, 알케닐 및 시클로알킬; 및 예를 들면, 할로겐, 술폰산 유도체(예를 들면, SO3H), CF3, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬아미노 또는 피리딜에 의해 치환된 알킬, 알케닐 및 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬은 바람직하게는 비치환된다. 아실은 C1-12, 예를 들면, C1-6아실, 특히 C1-4아실을 포함한다. 아실은 비치환 아실, 및 예를 들면, 히드록시, 알콕시 또는 아미노에 의해 치환된 아실을 포함한다. 아릴은 페닐을 포함한다. 아릴은 비치환 아릴이거나, 또는 예를 들면, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 히드록시 또는 비보호되거나 보호된 아미노에 의해 치환된 아릴일 수 있다. 알콕시는 알킬부가 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 포함한다. 헤테로시클릴은 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소, 황 및(또는) 산소 헤테로 원자를 갖는 헤테로시클릴을 포함하고, 예를 들면, 벤즈티아졸릴과 같은 축합 헤테로시클릴을 포함한다. 헤테로시클릴은 비치환 헤테로시클릴, 및 예를 들면, 옥소, 알콕시, 히드록시, 티오노, 머캅토, 알킬티오, 이미노, 알킬아미노, 알킬이미노, 아미노, 할로겐, 아실, CF3, CHO, 알킬 또는 시클로알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴을 추가로 포함한다. 카르바모일은 카르바모일기, 또는 알킬 및 아릴 잔기를 갖는 카르바모일을 포함한다.
Z1은 비치환 시클로알킬, 1,4-시클로헥사디에닐, 헤테로시클릴 또는 아릴; 및 예를 들면, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, -CO-N(Z5Z6), -N(Z6)-COOZ7, Z6CO-, Z6OCO- 또는 Z6COO-에 의해 1 또는 수회 치환된 시클로알킬, 1,4-시클로헥사디엔, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타낸다.
Z2는 수소; CH2COOZ5; 비치환 저급 알킬; 또는 예를 들면, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, -COZ5Z6, -N(Z6)-COOZ7, Z6CO-, Z6OCO- 또는 Z6COO-에 의해 1 또는 수회 치환된 저급 알킬을 나타낸다.
Z3은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.
Z4는 수소 또는 유기 라디칼; 바람직하게는 수소; 저급 알킬; 시클로알킬; 아랄킬; 아실; 카르복시알킬; Z6CO-, -C(Z7Z8)COOZ6을 나타내거나, 또는 바람직하게는 화학식에서 Z1이 2-아미노-티아졸-4일기 또는 2-아미노-티아-3,5-디아졸-4-일기를 나타내는 경우, Z4는 하기 화학식의 기를 나타낸다.
{상기 식에서,
Z9및 Z10은 서로 독립적으로 수소 또는 보호되거나 비보호된 카르복실을 나타내고,
Z11은 수소 또는 아세틸을 나타내며,
Z12는 비보호되거나 보호된 카르복실을 나타내며,
Z13은 수소 또는 메틸을 나타내며,
Z14는 수소; 클로로; 비보호되거나 보호된 카르복실; 메틸; 이소프로필; 히드록시; 메톡시; 또는 아세톡시를 나타내며,
Z15및 Z16은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시메톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부타노일옥시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 아미노, 아세틸아미노, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 메탄술포닐을 나타내거나, 또는
Z15및 Z16은 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시를 나타내며;
Z17은 수소, 히드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 또는 클로로아세톡시를 나타내며,
단, 모든 Z14, Z15, Z16및 Z17이 수소를 나타내지는 않으며;
Z18및 Z19는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며,
Z20, Z21, Z22, Z23및 Z24는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 히드록시를 나타내며,
Z25및 Z26은 서로 독립적으로 수소; C1-5알킬; 비치환 페닐; 또는 치환 페닐을 나타내며,
Z27은 비치환 저급 알킬; 또는 치환 저급 알킬을 나타내며,
Z28및 Z29는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시를 나타내며,
n은 0 또는 1을 나타낸다}.
Z5는 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬을 나타내고,
Z6및 Z7은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬을 나타내며,
Z6및 Z7은 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 나타내며,
Z5및 Z6은 함께 시클로알킬을 나타낸다.
Z4는 하기 화학식의 기 중에서 선택될 수 있다:
예를 들면, Ac는 하기 화학식의 기를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, Ac는 하기 화학식의 화합물을 나타낸다.
{상기 식에서,
W는 CH 또는 N을 나타내고,
V는 CH 또는 N-O를 나타내며,
R3은 수소, 아실, 카르복실, 또는 알킬을 나타낸다.
-C=V-R3의 기에서 R3의 배열은 신(syn)이성체[(Z)] 및 안티(anti)이성체[(E)]일 수 있고, 바람직하게는 신 이성체[(Z)]이다.
R3이 알킬을 나타내는 경우, R3은 비치환 알킬, 또는 예를 들면, 할로겐, 또는 카르복실에 의해 치환된 알킬을 포함한다. 바람직하게는 W는 CH를 나타낸다.}
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
W는 CH 또는 N을 나타내고;
V는 CH 또는 N-O를 나타내며;
R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내며;
R2는 하기 화학식 IIa, 하기 화학식 IIb 또는 하기 화학식 IIc의 기를 나타내며
화학식 IIa
-O-Y
화학식 IIb
화학식 IIc
-N=R6
{상기 식에서,
Y는 수소; 비치환 저급 알킬; 또는 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드의 잔기에 의해 치환된 저급 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 페닐, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며;
R5는 수소, 저급 알킬, 헤테로시클릴, 또는 하기 화학식 IId, 하기 화학식 IIe 또는 하기 화학식 IIf의 기를 나타내거나
화학식 IId
화학식 IIe
화학식 IIf
(상기 식에서,
R7은 저급 알킬을 나타내고,
R8은 수소, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며,
R9는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
R10은 수소; 히드록시; 아미노; 페닐; 알케닐; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 비치환 알킬; CF3, OH, 알콕시, 카르복실, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 피리딜 또는 술폰산 잔기에 의해 치환된 알킬; 또는 하기 화학식의 기(여기에서, R12는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)를 나타내며,
Z는 산소, 황, 또는 N-R13(여기에서, R13은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내며,
R11은 수소; 디히드록시페닐; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 비치환 저급 알킬; 피리딜 또는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 트리알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬을 나타낸다); 또는
R4및 R5, 및(또는) R9및 R10은 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내며;
R6은 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
R3은 수소; 아실; 카르복실; 비치환 알킬; 또는 할로겐 또는 카르복실에 의해 치환된 알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 Ip의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1p는 화학식 I에서의 R1과 동일하고;
Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
R2p는 하기 화학식 IIap 또는 하기 화학식 IIbp의 기를 나타내며
-OYp
{상기 식에서,
Yp는 화학식 IA에서의 Y와 동일하고;
R4p는 화학식 IA에서의 R4와 동일하며;
R5p는 수소, 시클로알킬, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IIdp 또는 하기 화학식 IIep의 기를 나타내며
(상기 식에서,
R8p는 화학식 IA에서의 R8과 동일하고,
Zp는 화학식 IA에서의 Z와 동일하며,
R9p는 화학식 IA에서의 R9와 동일하며,
R7p는 메틸을 나타내며,
R10p는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시를 나타낸다); 및
R4p및 R5p, 및(또는) R9p및 R10p는 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
화학식 IIbp, 화학식 IIdp 및 화학식 IIep의 화합물은 임의의 토오토머 형, 또는 유리 형태로 존재하며, 그러한 형태가 존재하는 경우, 그의 산 부가염, 내부염, 4급염 또는 수화물의 형태로 존재한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 Iq의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
R1q는 화학식 IA에서의 R1과 동일하며;
R2q는 하기 화학식 IIaq 또는 하기 화학식 IIbq의 기를 나타내며
-OYq
{상기 식에서,
Yq는 화학식 IA에서의 Y와 동일하고;
R4q는 화학식 IA에서의 R4와 동일하며;
R5q는 수소, 시클로알킬, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IIdq 또는 하기 화학식 IIeq의 기를 나타내며
(상기 식에서,
R7q는 화학식 IA에서의 R7과 동일하고,
R8q는 화학식 IA에서의 R8과 동일하며,
Zq는 화학식 IA에서의 Z와 동일하며,
R9q는 화학식 IA에서의 R9와 동일하며,
R10q는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시를 나타낸다); 및
R4q및 R5q, 및(또는) R9q및 R10q는 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
화학식 IIbq, 화학식 IIdq 및 화학식 IIeq의 화합물은 임의의 토오토머 형, 또는 유리 형태로 존재하며, 그러한 형태가 존재하는 경우, 그의 산 부가염, 내부염, 4급염 또는 수화물의 형태로 존재한다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 하기 화학식 Is의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1s는 화학식 IA에서의 R1과 동일하고;
Vs는 화학식 IA에서의 V와 동일하며;
Ws는 화학식 IA에서의 W와 동일하며;
R3s는 수소; 저급 아실; 비치환 알킬; 또는 카르복실 및(또는) 플루오로에 의해 치환된 저급 알킬을 나타내며;
R2s는 하기 화학식 IIas, 하기 화학식 IIbs 또는 하기 화학식 IIcs의 기를 나타낸다.
-OYs
-N=R6s
{상기 식에서,
Ys는 수소; 비치환 저급 알킬; 또는 카르복실에 의해 치환된 알킬을 나타내고;
R4s는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며;
R5s는 수소; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화 또는 불포화의 비치환 헤테로시클릴; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 옥소, 저급 알킬, 아미노 또는 CF3에 의해 1 또는 수회 치환된 포화 또는 불포화의 헤테로시클릴; 벤조티아졸릴; 또는 하기 화학식 IIds, 하기 화학식 IIes 또는 하기 화학식 IIfs의 기를 나타내거나
(상기 식에서,
Zs는 화학식 I에서의 Z와 동일하며,
R7s는 저급 알킬을 나타내며,
R8s는 수소, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며,
R9s는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
R10s는 수소; 페닐; 알릴; 시클로알킬; 비치환 알킬; 또는 CF3, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록시, 피리딜 또는 SO3H에 의해 치환된 알킬을 나타내며,
R11s는 수소; 피리딜; 시클로알킬; 비치환 저급 알킬; 피리딜 또는 트리알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화 또는 불포화의 헤테로시클릴; 또는 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 저급 알킬 및(또는) 티오노에 의해 1 또는 수회 치환된 헤테로시클릴을 나타낸다);
R4s및 R5s는 질소 원자와 함께, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 갖는 포화된 비치환 헤테로시클릴; 및 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 옥소 또는 저급 알킬에 의해 1 또는 수회 치환된 포화 헤테로시클릴 중에서 선택된 헤테로시클릴을 나타내고(거나);
R9s및 R10s는 질소 원자와 함께, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 및(또는) 산소 헤테로 원자를 갖는, 포화된 비치환 헤테로시클릴; 및 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 및(또는) 산소 헤테로 원자를 갖는, CHO 또는 저급 알킬에 의해 1 또는 수회 치환된 불포화 헤테로시클릴을 나타낸다}.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
화학식 IA
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N을 나타내고;
V는 CH 또는 N-O를 나타내며;
R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내며;
R2는 하기 화학식 IIb의 기를 나타낸다.
화학식 IIb
-N(R4R5)
{상기 식에서,
R4는 상기에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
R5는 하기 화학식 IIe의 기를 나타낸다.
화학식 IIe
(상기 식에서,
Z는 N-R13(여기에서, R13은 상기에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다)을 나타내며,
R9및 R10은 질소 원자와 함께 피페라지닐인 헤테로시클릴을 나타낸다)}.
본 발명의 다른 측면에서는,
7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (실시예 2의 화합물),
7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(피페라지노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (실시예 96의 화합물),
7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오르메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(피페라지노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (실시예 139의 화합물) 중에서 선택된 화합물을 제공한다.
화학식 I, IA, Ip, Iq, Is, IVi, IVa 및 VIa의 화합물은 토오토머 형과 평형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 존재할 수 있는 임의의 토오토머 형의 화학식 I, IA, Ip, Iq, Is, IVi, IVa 및 VIa의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서는,
a) 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 기와 반응시키거나,
b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴에 의한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
H2N-R2
Ac-X'
상기 식에서,
Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
α) Rb는 히드록시를 나타내고, Rc및 Rd는 함께 결합을 형성하거나,
β) Rd는 수소, 양이온, 에스테르 형성기 또는 실릴기를 나타내고, Rb및 Rc는 함께 옥소를 나타내며,
R1및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며,
X'는 이탈기를 나타낸다.
원하는 경우, 반응기를 반응 조건하에 존재할 수 있거나, 반응 조건 또는 상기 설명된 반응의 종결 후에 분리되는 보호기를 이용하여 보호할 수 있다. R1이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 R1이 카르복실산 에스테르기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
방법 a)를 하기와 같이 수행할 수 있다:
임의로 알코올 또는 물과 혼합된, 반응 조건하에 불활성인 용매(예를 들면, 물, 물 및 저급 알코올 및(또는) 디옥산의 혼합물, 또는 2극성 비양자성 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드)) 중 화학식 II의 화합물을 약 -20 내지 50℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다. 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기를 첨가하여 최적 pH를 조정할 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 통상의 방법으로, 예를 들면, 반(反)용매를 첨가하거나 크로마토그래피법에 의해 단리할 수 있다.
방법 b)를 하기와 같이 수행할 수 있다:
반응을 통상적으로 수행할 수 있으며, 예를 들면, 화학식 VI의 화합물을 예를 들면 실온에서, 예를 들면, 아세톤/물의 혼합물에 용해되거나 현탁된 바와 같은, 용매 중 화학식 VII의 화합물과 반응시킬 수 있다.
반응기를 바람직하게는 실릴 보호기 기술에 의해 보호할 수 있다. 적합한 용매는 염화 탄화수소, 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴), 에테르(예를 들면, 테트라히드로푸란) 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은, 반응 조건하에 불활성인 용매를 포함한다. 추가로 적합한 용매는 2극성 비양자성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 보호기를 통상의 방법으로 분리시킬 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물을 예를 들면,
a) 하기 화학식 IIIc의 화합물을 실릴화제와 반응시키고,
b) 단계 a)에서 수득된 하기 화학식 IIId의 화합물을 반응 혼합물에서 직접적으로 또는 반응 혼합물로부터의 단리후에 아실화시킴으로써 수득할 수 있다. 아실화를 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
{상기 식에서,
α) Ra는 -NH2의 무기산 또는 유기산과의 염을 나타내고, R'b는 히드록시를 나타내며, R'c및 R'd는 함께 결합을 나타내거나,
β) Ra는 NH2를 나타내고, R'd는 수소를 나타내며, R'b및 R'c는 함께 옥소를 나타내며;
Sil은 실릴기를 나타내며;
α) R''b는 -OSil을 나타내고, R''c및 R''d는 함께 결합을 나타내거나,
β) R''d는 Sil을 나타내고, R''b및 R''c는 함께 옥소를 나타낸다}.
화학식 IIIc의 화합물을,
a) 하기 화학식 V의 무기산 또는 유기산의 염을 임의로 물의 존재하에 유기 용매 중에서 오존과 반응시켜, 무기산 또는 유기산의 염 형태인 하기 화학식 IIIe의 화합물을 생산하고,
b) 하기 화학식 IIIe의 화합물을 염기로 처리하여, 하기 화학식 IIIg의 화합물을 생산함으로써 수득할 수 있다.
{상기 식에서,
R'''b는 히드록시를 나타내고, R'''c및 R'''d는 함께 결합을 형성하고,
R14및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 유기 잔기를 나타낸다}.
화학식 IV의 화합물은 부분적으로 신규하며, 통상의 방법과 유사하게 수득될 수 있거나, 실시예에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 IVi의 화합물을 제공한다.
H2N-R2i
상기 식에서,
R2i는 하기 화학식 IIbi의 기를 나타낸다.
-N(R4iR5i)
{상기 식에서,
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소 또는 알킬을 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 화학식 I에서의 R13과 동일하고, 바람직하게는 수소 또는 알킬을 나타낸다)를 나타내고,
R9i및 R10i는 질소 원자와 함께 피페라지닐인 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIdi의 기를 나타내거나
(상기 식에서,
R8i는 알킬, 바람직하게는 적어도 C2알킬; 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 나타내고,
R7i는 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소 또는 알킬을 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
화학식 IIei
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 알킬을 나타낸다)를 나타내고,
R9i는 수소를 나타내고,
R10i는 CH2CF3, C(CH3)3, OH, 또는 디알킬 아민 또는 트리알킬 암모늄, 히드록시에 의해 치환된, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
화학식 IIei
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 알킬을 나타낸다)를 나타내고,
R9i및 R10i는 질소 원자와 함께, 모르폴릴 또는 피롤리디닐인 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
화학식 IIei
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 수소를 나타낸다)를 나타내고,
R9i는 수소를 나타내고,
R10i는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
화학식 IIei
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 화학식 I에서의 R13과 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타낸다)를 나타내고,
R9i는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R10i는 -N=CH-Phe (여기에서, Phe는 페닐, 바람직하게는 디히드록시 페닐을 나타낸다)기를 나타낸다); 또는
R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
R5i는 하기 화학식 IIfi의 기를 나타낸다.
(상기 식에서,
Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 수소를 나타낸다)를 나타내고,
R11i는 디히드록시페닐 또는 알킬에 의해 치환된 피롤리딜을 나타내거나; 또는
Zi는 산소를 나타내고,
R11i는 화학식의 기를 나타낸다}.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 IVa의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
Rx는 화학식 -NH-C(CH3)3, -NH-CH2CF3, -NH-(CH2)2-N+(CH3)3,,,,,,, 또는의 기이고,
Ry는 NH이며,
Rz는 수소이거나; 또는
Rx는 화학식,, 또는 -NH-(CH2)2-N+(CH3)3의 기이고,
Ry는 NH이며,
Rz는 CH3이거나; 또는
Rx는 -SCH3이고,
Ry는 화학식, 또는 =N-C4H9이며,
Rz는 수소이거나; 또는
Rx는 화학식,, -NHOH 또는 -NH-CH2-CH2-OH의 기이고,
Ry는 N-CH3이며,
Rz는 수소이거나; 또는
Rx는의 기이고,
Ry는 N-C2H5이며,
Rz는 수소이거나; 또는
Rx는의 기이고,
Ry는 산소이며,
Rz는 수소이다.
화학식 VI의 화합물은 부분적으로 신규하며, 통상의 방법과 유사하게 수득되거나 실시예에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 VIa의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Rxx는(여기에서, Rx, Ry및 Rz는 상기 정의된 바와 같다)의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 달리 지시되지 않으면, 용어 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 및 VIa의 화합물은 예를 들면, 염 형태 및 유리 염기 형태와 같은 임의의 형태의 화합물을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 유리 또는 염기 형태, 또는 그러한 형태가 존재하는 경우 염 형태(예를 들면, 그의 산 부가염, 내부 염, 4급 염) 및(또는) 용매화물(예를 들면, 그의 수화물 형태)을 포함한다. 염은 금속 염 또는 아민 염과 같은, 화학식 I, IA, Is, Ip및 Iq의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 금속 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 알루미늄 염을 포함하고, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염이다. 아민 염은 예를 들면, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민 및 벤질아민 염을 포함한다. 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 및 VIa의 화합물의 유리 형태를 염 형태로 전환할 수 있고, 그 역도 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서는, 유리 형태; 또는 예를 들면, 산 부가 염 형태 또는 금속 염 형태와 같은 염 형태의 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 및 VIa의 화합물; 및 용매화물 형태의 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 및 VIa의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한 β-락탐 화학에서 통상적인 다른 방법과 유사하게 수득될 수 있다.
이후 본 발명의 활성 화합물(들)로 지정하는 화학식 I의 화합물은 약리 활성을 나타내며, 따라서, 약품으로 유용하다. 특히, 본 발명의 활성 화합물은 NCCLS [(National Commitee for Clinical Laboratory Standards) 1993 다큐먼트 M7-A3 제 13권, No. 25: Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Third Edition, Approved Standard]에 따른 한천 희석 시험(Agar Dilution Test)으로 시험관내에서 및 패혈증의 마우스 모델에서 생체내에서, 슈도모나스(Pseudomonas) (예: 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레슨스 (Pseudomonas fluorenscens)); 엔테로박터(Enterobacter) (예: 엔테로박터 클로아캐 (Enterobacter cloacae)); 엔테로코커스(Enterococcus) (예: 엔테로코커스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis)); 모락셀라(Moraxella) (예: 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)); 해모필러스(Haemophilus) (예: 해모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenza)); 클렙시엘라(Klebsiella) (예: 클렙시엘라 에드와드시이 (Klebsiella edwardsii), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae)); 스트렙토코커스(Streptococcus) (예: 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 두란스 (Streptococcus durans), 스트렙토코커스 파에슘 (Streptococcus faecium), 스트렙토코커스 파이오게네스 (Streptococcus pyogenes)); 스태필로코커스(Staphylococcus) (예: 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스태필로코커스 파이오게네스 (Staphylococcus pyogenes)); 에스케리치아(Escherichia) (예: 에스케리치아 콜리 (Escherichia coli)); 및 프로테우스(Proteus) (예: 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis))와 같은 그람 음성 및 그람 양성 박테리아에 대해 항생 활성, 예를 들면, 항균 활성을 나타낸다. 본 발명의 활성 화합물은 약 0.05 내지 50㎎/㎏ 체중으로 투여될 때 마우스에서 활성을 나타낸다(ED50치). 본 발명의 활성 화합물은 한천 희석 시험에서 약 0.005 내지 ca. 50의 MHK(㎍/㎖)를 나타낸다. 본 발명의 활성 화합물은 놀랍게도 넓은 활성 스펙트럼을 나타낸다.
예를 들면, 실시예 139의 화합물의 MHK(㎍/㎖)는 엔테로코커스 파에칼리스 균주 ATCC 29212 또는 ATCC 51299에 대해 ca. 0.08 내지 0.25; 스태필로코커스 아우레우스 균주 ATCC 29213 또는 ATCC 9144에 대해 ca. 0.2 내지 0.4, 및 슈도모나스 애루기노사 균주 ATCC 27853에 대해 ca. 0.8인 것으로 측정되었다.
따라서, 본 발명의 활성 화합물은 미생물원성 질병, 예를 들면, 박테리아원성 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 측면에서, 약품, 바람직하게는, 항균제(예를 들면, 항생제)로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 미생물원성 질병, 예를 들면, 슈도모나스, 엔테로박터, 엔테로코커스, 모락셀라, 해모필러스, 클렙시엘라, 스트렙토코커스, 스태필로코커스, 에스케리치아 및 프로테우스 중에서 선택된 박테리아에 의해 발병된 질병 치료용 의약 제조에서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 유효량을, 미생물원성 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
이러한 지시를 위해, 적절한 투여량은 예를 들면, 사용된 화학식 I의 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질환의 특성 및 심각도에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 보다 큰 포유동물, 예를 들면 사람에서 만족스러운 결과를 위해, 지시된 일일 투여량은 본 발명의 활성 화합물 약 0.05 내지 5g, 예를 들면, 0.1 내지 약 2.5g 범위이고, 이는 예를 들면, 1일 4회 이하의 분할 투열 편리하게 투여된다.
본 발명의 활성 화합물을 임의의 경로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구로, 또는 예를 들면, 세포탁심과 유사한 방법으로, 주사 용액제 또는 현탁액제 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다.
7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오르메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(피페라지노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 화합물 (실시예 139의 화합물)이 항생제로서의 사용에 바람직한 본 발명의 화합물이다.
예를 들면, 실시예 139의 화합물(삼염산염 형태로 시험될 때)의 MHK(㎍/㎖)는 스트렙토코커스 뉴모니애 균주 ATCC 49619에 대해 ca. 0.01인 반면, 예를 들면, 세프트리악손은 ca. 0.02의 MHK(㎍/㎖)를 나타낸다. 따라서, 이는 미생물원성 질병, 예를 들면, 박테리아원성 질병의 치료를 위해, 본 발명의 바람직한 화합물이 유사한 투여량에서 유사한 투여 방식으로, 통상적으로 세프트리악손을 사용하는 것 보다 더 큰 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여될 수 있음을 지시한다.
화학식 I의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들면, 산 부가 염 형태 또는 염기 부가 염 형태, 또는 상응하는 유리 형태, 임의로 용매화물 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 유리 형태와 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 염 형태 또는 유리 염 형태의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 단위 투여형은 예를 들면, 10 ㎎ 내지 약 1g, 예를 들면, 10 ㎎ 내지 700 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다.
하기 실시예에서, 지시된 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노-메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염(방법 a)
1.24g의 아미노구아니딘의 탄산수소염을 9.15㎖의 2N HCl에 용해시키고, 교반하면서 125㎖의 4% 수성 아세토니트릴 중 3.2g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노 아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트 용액에 첨가하였다. ca. 90 분 후에, 침전된 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노-메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다.
실시예 2
7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염(방법 a)
a) 10g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(아세톡시이미노)-아세트산 아미드의 염산염을 160㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 53㎖의 물 및 11㎖의 8N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 ca. 14 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 수득하였고, 여기에서 아세톡시이미노기를 가수분해하여 히드록시이미노기를 수득한다.
b) 3g의 아미노구아니딘의 탄산수소염을 11㎖의 1N HCl에 용해시키고, 0 ℃로 냉각된 단계 a)에서 수득된 용액에 적가하였다. ca. 30 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 ca. 2.5 시간 동안 교반하였다. 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염이 침전되며, 이를 여과시키고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
실시예 3
7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(메톡시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 나트륨염(방법 b)
0.5g의 7-아미노-3-[(메톡시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산 및 0.75g의 (2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세트산 머캅토벤조티아졸릴 에스테르를 2.4㎖의 물 및 4.8㎖의 아세톤의 혼합물에 현탁시켰다. ca. 1.8㎖의 2N 수산화나트륨 용액을 8.0의 pH를 유지하는 방식으로 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 ca. 1 시간 동안 교반하였다. 2.4㎖의 아세톤을 적가하였다. 3 시간 내에 맑은 용액이 수득되었다. 120㎖의 아세톤을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 수득하여, 이를 0℃로 냉각시켰다. ca. 5 시간 후에, 침전물이 형성되었고, 이를 여과시키고 4㎖의 물 중에 재용해시켰다. 맑은 용액을 0.2g의 활성탄으로 처리하고 ca. 15 분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과시키고, 100㎖의 아세톤을 0℃에서 ca. 1시간 이내에 첨가하였다. 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(메톡시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 나트륨염을 무색 결정으로 수득하였고, 이를 여과하고, ca. 5㎖의 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
하기 표 1의 화학식 IA(여기에서, 모든 실시예의 V는 =N-O-이고; 실시예 4 내지 68 및 실시예 70 내지 138에서 W는 CH이며; 표 1의 실시예 69 및 139에서 W는 N이다)의 화합물을 실시예 1 내지 3에 설명된 바와 유사한 방법으로 수득할 수 있다. 염 형태를 예시하였다. -C=N-R3기에서 R3의 배열은 신 이성체[(Z)]이다.
실시예 140
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-펜테노일아미노]-3-[[(아미노이미노-메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염
1g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-[2-(3급-부톡시카르보닐아미노)티아졸-4-일]-(Z)-2-펜텐산 아미드를 30㎖의 메탄올 및 30㎖의 아세토니트릴의 혼합물에 용해시키고, 0.3g의 아미노구아니딘의 탄산수소염을 첨가하였다. 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH를 2.0으로 조정하였다. 실온에서 계속 교반하였다. ca. 30분 이내에, 밝은 색의 침전물이 형성되었고, ca. 3 시간 후에 이를 여과하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-펜테노일아미노]-3-[[(아미노이미노-메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염을 담황색 분말 형태로 수득하였다.
실시예 141
7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-(히드라조노메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 트리플루오로아세테이트
75㎖의 메틸렌클로라이드 중 3g의 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 현탁액을 ca. 0℃에서 0.6㎖의 아니솔로 처리하였다. 10㎖의 트리플루오로 아세트산을 교반하면서 적가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 추가의 ca. 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 600㎖의 에테르에 따루어 부었다. 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-(히드라조노메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 트리플루오로아세테이트가 침전되며, 이를 여과하고 건조시켰다.
실시예 142
7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(4-메틸티아졸-2-일)히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 브롬화수소산염
1g의 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(아미노티옥소메틸)-히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 30㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 추가로 2.5㎖의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 첨가한 후 ca. 20분 동안 교반하였다. 수득된 맑은 용액을 0.6g의 브로모아세톤으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 1㎖의 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(4-메틸티아졸-2-일)히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 브롬화수소산염을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 143
7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 브롬화수소산염
1g의 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(아미노티옥소메틸)-메틸히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 142에 설명된 바와 유사한 방법으로 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 및 브로모아세톤과 반응시켰다. 7-[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸히드라조노메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 브롬화수소산염을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 144
6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(이미노(메틸아미노)메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이수화물
1.1g의 실시예 8에 따라 수득된 이염산염을 25㎖의 물에 용해시키고, 0.5g의 활성탄으로 처리하고, ca. 5 분 동안 교반하였다. 거의 무색의 여액을 교반하면서 5㎖의 물에 따루어 부었다. 2.5%의 암모니아수를 첨가하여 pH를 약 7로 유지하였다. 수득된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(이미노(메틸아미노)메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이수화물을 황색을 띤 분말로 수득하였다.
실시예 145
6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(이미노(메틸아미노)메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르
5.5g의 실시예 144에 따라 수득된 이수화물을 1.43㎖의 테트라메틸구아니딘을 첨가하면서 55㎖의 디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 30㎖의 톨루엔 중 4.4g의 1-요오도에틸-이소프로필카르보네이트의 용액으로 처리하고, 0℃에서 ca. 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1ℓ의 디에틸에테르에 따루어 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 각각 500㎖의 아세토니트릴로 2회 교반하였다. 아세토니트릴상을 합하고, 여과하고, ca. 10㎖의 부피까지 증발시켰다. 오일성 잔류물을 400㎖의 물로 처리하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 건조시켰다. 침전물을 700㎖의 에틸 아세테이트로 교반하였다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 황색의 6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[(이미노(메틸아미노)메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 ca. 1:1의 비율의 디아스테레오머의 혼합물 형태로 수득되었다.
실시예 146
6R-트란스(Z)-7-[((아세톡시이미노)-2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 에스테르
0.72g의 아미노구아니딘의 탄산수소염을 5.2㎖의 2N HCl에 용해시켰다. 이 용액을 1.3㎖의 물을 포함하는 14㎖의 아세토니트릴 중 2 g의 6R-트란스(Z)-7-[((아세톡시이미노)-2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 ca. 45분 동안 교반하고, 100㎖의 아세토니트릴에 따루어 부었다. 형성된 침전물을 여과하고 100㎖의 물에 용해시켰다. 0.5N 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여, 수득된 용액의 pH를 7로 조정하였다. 황색 현탁액이 수득되며, 이를 200㎖의 에틸 아세테이트 및 40㎖의 아세토니트릴의 혼합물로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 6R-트란스(Z)-7-[((아세톡시이미노)-2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 에스테르가 ca. 1:1의 비율의 황색의 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득되었다.
실시예 147
6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(히드록시이미노)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 에스테르의 디토실레이트
50㎖의 아세토니트릴 및 20㎖의 이소프로판올의 혼합물 중 0.6g의 실시예 146에서 따라 수득된 화합물의 용액을 0.66g의 톨루엔-4-술폰산의 일수화물로 처리하고 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 150㎖의 3급부틸-메틸에테르에 따루어 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 3급부틸-메틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 6R-트란스(Z)-7-[(2-아미노-4-티아졸릴)(히드록시이미노)아세틸]아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 에스테르의 디토실레이트가 ca. 1:1의 비율의 밝은 색의 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득되었다.
실시예 148
7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[(카르복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염(실시예 5의 화합물)
a) 7-아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염
50㎖의 아세토니트릴 및 5㎖의 2N HCl의 혼합물 중 1.0g의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산에, 2.2㎖의 2N HCl에 용해시킨 0.6g의 아미노구아니딘의 탄산수소염을 적가하였다. 7-아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염이 침전되며, 이를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다.
b) 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 염산염
4g의 7-아미노-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염을 80㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 50㎖의 메틸렌 클로라이드 중 7g의 (2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]티오아세트산 S-벤조티아졸 에스테르의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 약 2.5시간 동안 교반하였다. 약 1/3의 용매를 증발시키고, 120㎖의 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 염산염이 침전되며, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켰다.
c) 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[(카르복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염
3.5g의 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 염산염을 0℃에서 20㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 용액을 0℃에서 ca. 15분 동안 교반하고, 20℃에서 ca. 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40㎖의 에테르로 처리하였다. 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시키고, 15㎖의 2N HCl에 용해시키고, 20℃에서 ca. 1 시간 동안 교반하였다. 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-[(카르복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 이염산염의 밝은 갈색의 침전물이 수득되며, 이를 여과하고 건조시켰다.
실시예 1 내지 146의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 147에 설명된 바와 같이 수득할 수 있다.
출발 물질로서 사용된 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
실시예 A)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트
a) 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염 (7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산의 염산염의 히드록시락톤)
13.8g의 7-아미노-3-[(Z/E)-프로프-1-엔-1-일]-3-세펨-4-카르복실산의 염산염을 200㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 -50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 교반하면서 분당 8ℓ의 ca. 2%(v/v)의 오존을 함유하는 O2를 도입하였다. ca. 20분 후에, 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염이 부분적으로 정량적으로 형성되며, HPLC에 의해 측정할 때 오존분해가 종결되었다. 8ℓ의 N2를 ca. 2 분 내에 반응 혼합물을 통하여 버블링시켰다. 약간 흐린 용액을 1400㎖의 3급부틸-메틸에테르에 따루어 부었다. 침전물을 N2하에 여과하고, 소량의 3급부틸-메틸에테르 및 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다. 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염이 백색 분말의 형태로 수득되었다 (95% 이상의 HPLC 함량).
b) (6R-트란스)-7-아미노-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산)
2.64g의 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아세토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염을 50㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에, 빙냉시키고 교반하면서 10㎖의 메탄올 중 0.78g의 피리딘의 용액을 적가하였다. 수득된 침전물을 질소하에 무습 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고 건조시켰다. (6R-트란스)-7-아미노-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산을 밝은 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
IR(KBr): 1799㎝-1(β-락탐), 1672㎝-1(CHO), 1606 및 1542㎝-1(카르복실레이트).
UV-스펙트럼: H2O 중 λmax= 302㎚.
c) N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 아미드
200㎖의 아세토니트릴:메틸렌클로라이드(1:1) 중 10g의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산을 실온에서 ca. 5분 내에 37.4㎖의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하였다. ca. 30분 후에, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 21g의 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드를 3부로 첨가하였다 온도를 -5℃로 상승시켰다. ca. 45분 후에, 반응 혼합물을 4㎖의 물로 처리하였다. 온도를 20℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 ca. 10분 동안 교반하고 여과하였다. 15g의 활성탄을 이 여액에 첨가하고, ca. 10분 동안 계속 교반하였다. 여과한 후, 수득된 여액의 용매를 증발시켰다. 증발 잔사를 3급부틸-메틸에테르로 처리하duT고, 거의 무색의 결정성 침전물이 수득되며, 이를 여과하고 건조시켰다. 결정성 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 아미드가 ca. 1:1의 비율의 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득되었다.
d) N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트
5g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 아미드를 0℃에서 20㎖의 트리플루오로아세트산에 도입하였다. 온도를 10℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 ca. 30분 동안 교반하고, 200㎖의 디에틸에테르에 적가하였다. 수득된 혼합물을 ca. 5분 동안 교반하고 여과하였다. 결정성의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트의 ca. 1:1의 비율의 디아스테레오머 혼합물이 수득되었다.
실시예 B)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트
단계 c)에서 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노-아세트산 클로라이드 대신 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노 아세트산 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 A)의 c) 내지 d)에 설명된 바와 유사하게 담황색 분말의 형태로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드의 염산염
80㎖의 메틸렌클로라이드 및 30㎖의 아세토니트릴의 혼합물 중 3.73g의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산의 현탁액을 0℃에서 16㎖의 N,O-비스(트리메틸실릴아세트아미드)와 함께 교반하였다. ca. 15분 이내에, 맑은 용액이 수득되며, 여기에 3.9g의 (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-플루오로메톡시이미노아세트산 클로라이드(예를 들면, 유럽 특허 제 0 590 681호의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득가능함)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 ca. 1시간 동안 교반하였다. 10g의 물을 함유하는 500㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 잔사를 500㎖의 아세토니트릴로 처리하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수득된 고체를 3급부틸-메틸에테르로 처리하고, 건조시켰다. N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드의 염산염이 밝은 갈색 분말의 형태로 수득되었다.
실시예 D)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(아세톡시이미노)아세트산 아미드의 염산염
40g의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산을 1500㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. ca. 20분 내에, 170㎖의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 ca. 15분 내에, 맑은 용액이 수득되며, 이를 -10℃로 냉각시키고, 여기에 48g의 (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-(아세톡시이미노)아세트산 클로라이드를 반응 혼합물의 온도가 -8℃를 넘지 않도록 하는 방식으로 일부씩 첨가하였다. -10℃에서 ca. 60분 동안 계속 교반하고, 168㎖의 물을 첨가하였다. 0℃에서 추가의 ca. 20분 동안 계속 교반하고, 실온에서 ca. 2시간 동안 교반하였다. 결정성 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, ca. 350㎖의 아세토니트릴 및 ca. 100㎖의 에테르로 세척하고 건조시켰다. N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(아세톡시이미노)아세트산 아미드의 염산염이 ca. 1:1의 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득되었다.
실시예 E)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트산 아미드의 염산염
10g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(아세톡시이미노)아세트산 아미드의 염산염을 160㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 53㎖의 물 및 11㎖의 8N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 ca. 14 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액이 수득되며, 이를 무수 아세토니트릴로 3배 부피까지 희석하였다. 용매를 증발시켜 ca. 10㎖의 부피를 수득하였고, 이를 ca. 200㎖의 아세토니트릴로 처리하였다. 침전물이 형성되며, 이를 에테르로 처리하고, 여과하고 건조시켰다. N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(히드록시이미노)아세트산 아미드의 염산염이 황색을 띤 형태로 수득되었다.
실시예 F)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세트산 아미드의 트리플루오로아세테이트
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드 대신 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)-이미노아세트산 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A)의 a) 내지 c)에 설명된 바와 유사하게 밝은 갈색 분말의 형태로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 G)
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-[2-(3급-부톡시카르보닐아미노)티아졸-4-일]-(Z)-2-펜텐산 아미드
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드 대신 2-(2-(3급부톡시카르보닐아미노)티아졸-4-일)-(Z)-2-펜텐산 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A)의 c) 내지 d)에 설명된 바와 유사하게 밝은 갈색 분말의 형태로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 H)
1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 이염산염
a) 4-포르밀-1-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진의 요오드화수소산염
25.5g의 4-포르밀-1-피페라진카르보티오아미드를 80㎖의 메탄올에 현탁시키고, 22g의 메틸요오다이드로 처리하고, 환류시켰다. ca. 10분 내에, 맑은 용액이 수득되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 결정성 4-포르밀-1-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진의 요오드화수소산염이 수득되었다.
b) 4-포르밀-1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 염산염
48.1g의 4-포르밀-1-[이미노(메틸티오)메틸]피페라진의 요오드화수소산염을 100㎖의 물에 용해시키고, 800㎖의 강염기성 이온 교환수지를 염화염 형태로 충전한 칼럼을 통하여 전개시키고, 850㎖의 물로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 ca. 100㎖의 부피를 수득하였고, 이를 7.35g의 히드라진수화물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 ca. 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 건조시에, 오일성 4-포르밀-1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 염산염이 결정화하였다.
c) 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 이염산염
11g의 4-포르밀-1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 염산염을 400㎖의 메탄올에 용해시키고, 50㎖의 농 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 ca. 14시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 건조시키고 물/에탄올로 재결정화시켰다. 1-(히드라지노이미노메틸)피페라진의 이염산염이 무색 결정 형태로 수득되었다.
실시예 H)에 설명된 바와 유사한 방법으로, 하기 표 2의 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 P)
1-아미노-3-(2-히드록시에틸)-4-메틸구아니딘
12.7g의 2-메틸아미노-2-옥사졸린을 50㎖의 물에 용해시키고, 3g의 히드라진수화물로 처리하고, 실온에서 ca. 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 1-아미노-3-(2-히드록시에틸)-4-메틸구아니딘을 냉각시에 결정화하는 오일성 잔류물로 수득하였다.
실시예 Q)
1,1-디메틸-4-(히드라지노이미노메틸)피페라지늄클로라이드의 염산염
a) 1,1-디메틸-4-[이미노(메틸티오)메틸]피페라지늄요오다이드의 요오드화수소산염
3.2g의 4-메틸-1-피페라진카르보티오아미드를 100㎖의 메탄올에 현탁시켰다. 6.2g의 메틸요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 ca. 2시간 동안 환류시키고 20℃로 냉각시켰다. 1,1-디메틸-4-[이미노(메틸티오)메틸]피페라지늄요오다이드의 요오드화수소산염이 침전되며, 이를 여과하고 건조시켰다.
b) 1,1-디메틸-4-(히드라지노이미노메틸)피페라지늄클로라이드의 염산염
6.57g의 1,1-디메틸-4-[이미노(메틸티오)메틸]피페라지늄요오다이드의 요오드화수소산염을 70㎖의 물에 용해시키고, 150㎖의 강염기성 이온 교환수지를 염화염 형태로 충전시킨 칼럼을 통하여 전개시키고 250㎖의 물로 용출시켰다. 용출액에서 물을 증발시켜 ca. 50㎖의 부피를 수득하였고, 이를 0.9㎖의 히드라진수화물로 처리하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔사를 n-헥산으로 처리하였다. 1,1-디메틸-4-(히드라지노이미노메틸)피페라지늄클로라이드의 염산염이 수득되었다.
실시예 R)
1-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 삼염산염
a) S-메틸-2-메틸이소티오세미카르바지드의 염산염
100㎖의 물 중 239.8g의 S-메틸-2-메틸이소티오세미카르바지드의 요오드화수소산염의 용액을 1500㎖의 강염기성 이온 교환수지를 염화염 형태로 충전된 칼럼을 통하여 전개시키고, 물로 용출시켰다. 용출액을 동결건조시키고, 동결건조 잔사를 에테르로 처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. S-메틸-2-메틸이소티오세미카르바지드의 염산염이 백색 고체로서 수득되었다: 융점 116℃.
b) 4-포르밀-1-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 염산염
250㎖의 에탄올 중 20g의 새로 증류한 포르밀피페라진 및 27.3g의 S-메틸-2-메틸이소티오세미카르바지드의 염산염의 혼합물을 밤새 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔류물을 70㎖의 열 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 20℃로 서서히 냉각시켰다. 침전물이 형성되었고, 혼합물을 4℃에서 ca. 2 시간 동안 방치시켰다. 4-포르밀-1-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 염산염을 여과하고 이소프로판올로부터 재결정화하였다.
c) 1-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 삼염산염
10g의 1-포르밀-4-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 염산염을 250㎖의 메탄올에 용해시켰다. 50㎖의 농 HCl을 첨가하고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔사를 수득하여, 이를 고체 KOH 상에서 건조시켰다. 1-[히드라지노(메틸이미노)메틸]피페라진의 삼염산염이 백색 생성물의 형태로 수득되었다.
S-메틸-이소티오세미카르바지드의 염산염 또는 S-메틸-2-메틸이소티오세미카르바지드의 염산염 또는 S-메틸-4-메틸이소티오세미카르바지드의 염산염을 상응하는 아민과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 R)에 설명된 바와 유사한 방법으로, 하기 표 3의 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 W)
1-아미노-3-(3,4-디히드록시벤질리덴아미노)구아니딘의 염산염
1g의 디아미노구아니딘의 염산염을 10㎖의 4N HCl에 용해시키고, 20㎖의 메탄올로 희석하였다. 이 용액을 빨리 40㎖의 메탄올 중 1g의 3,4-디히드록시벤즈알데히드의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇분동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 50㎖의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 1-아미노-3-(3,4-디히드록시벤질리덴아미노)구아니딘의 염산염이 수득되었다.
실시예 X)
S-메틸-4-시클로프로필티오세미카르바지드의 요오드화수소산염
295㎎의 4-시클로프로필티오세미카르바지드를 5㎖의 건조 메탄올에 용해시키고, 154㎖의 메틸요오다이드로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 40℃에서 ca. 5시간 동안 교반하고, 냉각시키고 디에틸에테르로 처리하였다. S-메틸-4-시클로프로필티오세미카르바지드의 요오드화수소산염의 무색 침전물이 형성되며, 이를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다.
실시예 Y)
S-메틸-4-n-부틸티오세미카르바지드의 요오드화수소산염
2.5㎖의 건조 메탄올 중 147㎎의 4-n-부틸티오세미카르바지드를 149㎎의 메틸요오다이드로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 ca. 5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고 디에틸에테르로 처리하였다. S-메틸-4-n-부틸티오세미카르바지드의 요오드화수소산염의 무색 침전물이 형성되며, 이를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다.
실시예 Z)
1-메틸-5-머캅토-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 히드라지드
0.48g의 1-메틸-5-머캅토-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 450㎕의 히드라진수화물로 처리하고, 20℃에서 ca. 2 시간 동안 교반하였다. 1-메틸-5-머캅토-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 히드라지드의 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다.
IR(KBr): 1669㎝-1, 1608㎝-1, 1517㎝-1.
13C-NMR (300㎒, DMSO-d6): 35.4 (NCH3); 143.3, 154.3 및 166.7.
실시예 AA)
1,5-디메틸-2-(히드라지노이미노메틸)피롤의 요오드화수소산염
a) 1,5-디메틸피롤-2-카르보티오아미드
5g의 2-시아노-1,5-디메틸피롤을 40㎖의 에탄올에 용해시키고, 10㎖의 트리에틸아민으로 처리하였다. 50㎖의 에탄올성 H2S 용액(3.8g/100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 오토클레이브내에서 ca. 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜, 그의 ca. 1/4 부피를 수득하였다. 0℃에서 냉각시키면 1,5-디메틸피롤-2-카르보티오아미드가 담황색 침전물의 형태로 결정화하였다.
b) 1,5-디메틸-2-[이미노(메틸티오)메틸]피롤의 요오드화수소산염
1g의 1,5-디메틸피롤-2-카르보티오아미드를 20㎖의 메탄올에 용해시키고, 1.7g의 메틸요오다이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 5 시간 동안 교반하였다. 결정화가 시작할 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 약 0℃로 냉각시켰다. 결정성 1,5-디메틸-2-[이미노(메틸티오)메틸]피롤의 요오드화수소산염을 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다.
c) 1,5-디메틸-2-(히드라지노이미노메틸)피롤의 요오드화수소산염
1.3g의 1,5-디메틸-2-[이미노(메틸티오)메틸]피롤의 요오드화수소산염을 20㎖의 메탄올에 용해시켰다. 0.28g의 히드라진수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ca. 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴/에테르로부터 재결정화하였다. 1,5-디메틸-2-(히드라지노이미노메틸)피롤의 요오드화수소산염이 수득되었다.
실시예 AB)
3,4-디히드록시-2-(히드라지노이미노메틸)벤젠의 요오드화수소산염
1,5-디메틸피롤-2-카르보티오아미드 대신 3,4-디히드록시-티오벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 AA)에 설명된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 AC)
7-아미노-3-[[(카르복시메톡시)이미노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산
20㎖의 물 중 1.86g의 아미노옥시아세트산의 염산염의 용액을 0℃에서 교반하면서 3.16g의 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 ca. 8 시간 동안 교반하였다. 7-아미노-3-[[(카르복시메톡시)이미노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산이 무색 결정의 형태로 침전되며, 이를 여과하고, 5㎖의 냉수 및 5㎖의 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
실시예 AD)
7-아미노-3-[(메톡시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산
10㎖의 물 중 0.5g의 O-메틸히드록실아민의 염산염의 용액을 0℃에서 교반하면서 1.38g의 7-아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산으로 처리하고, 0℃에서 ca. 8 시간 동안 교반하였다. 7-아미노-3-[(메톡시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산이 거의 백색의 결정 형태로 침전되며, 이를 여과하고, 5㎖의 냉수 및 5㎖의 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
실시예 AE)
7-아미노-3-[(히드록시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산
a) 7.5㎖의 물 중 1.26g의 히드록실아민의 염산염의 용액을 0℃에서 교반하면서 4.74g의 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염으로 처리하고, 질소 하에 0℃에서 ca. 8 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산수소나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3.5로 조정하였다. 7-아미노-3-[(히드록시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산이 무색 결정의 형태로 침전되며, 이를 여과하고, ca. 5㎖의 냉수 및 5㎖의 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다.
b) 10㎖의 디클로로메탄 중 0.79g의 6-아미노-1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]티아진의 염산염의 현탁액을 4℃에서 교반하면서 2.67g의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하였다. 10분 이내에 맑은 용액이 수득되었다. 0.21g의 히드록실아민의 염산염을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 4℃에서 ca. 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 10㎖의 이소프로필알코올로 처리하고, 1℃로 예비냉각시켰다. 7-아미노-3-[(히드록시이미노)메틸]-3-세펨-4-카르복실산이 거의 무색 결정의 형태로 침전되며, 이를 여과하고, 5㎖의 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다.
실시예 AC) 내지 AE)에 설명된 바와 유사하게, 하기 표 4의 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예에 따라 수득된 화합물의 1 H-NMR 스펙트럼

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내고;
    R2는 하기 화학식 IIa, 하기 화학식 IIb, 또는 하기 화학식 IIc의 기를 나타내며
    화학식 IIa
    -O-Y
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    -N=R6
    {상기 식에서,
    Y는 수소, 알킬, 알케닐, 아실, 카르바모일 또는 아릴을 나타내고;
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아실 또는 헤테로시클릴을 나타내며;
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 하기 화학식 IId, 하기 화학식 IIe 또는 하기 화학식 IIf의 기를 나타내거나
    화학식 IId
    화학식 IIe
    화학식 IIf
    (상기 식에서,
    R7은 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R8은 수소, 시클로알킬 또는 알킬을 나타내며,
    R9는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R10은 수소, 알킬, 히드록시, 아미노, 페닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 화학식 -N=CH-Phe (여기에서, Phe는 아릴을 나타낸다)의 기를 나타내며,
    R9및 R10은 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내며,
    Z는 산소, 황 또는 N-R13(여기에서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)을 나타내며,
    R11은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
    R4및 R5는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내고;
    R6은 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
    Ac는 (i) 하기 화학식 Ia의 기, (ii) 하기 화학식 Ib 또는 하기 화학식 Ic의 기를 나타낸다.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    {상기 식에서,
    B는 N 또는 CH를 나타내고,
    Z1은 아릴, 시클로알킬, 1,4-시클로헥사디에닐 또는 헤테로시클릴을 나타내며,
    Z2는 수소, 알킬 또는 -CH2COOZ5(여기에서, Z5는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내며,
    Z3은 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Z4는 수소 또는 유기 라디칼을 나타내며,
    D는 산소 또는 CH2를 나타낸다}.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물인 화합물.
    화학식 IA
    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N을 나타내고;
    V는 CH 또는 N-O를 나타내며;
    R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내며;
    R2는 하기 화학식 IIa, 하기 화학식 IIb 또는 하기 화학식 IIc의 기를 나타내며
    화학식 IIa
    -O-Y
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    -N=R6
    {상기 식에서,
    Y는 수소; 비치환 저급 알킬; 또는 카르복실산, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 아미드의 잔기에 의해 치환된 저급 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 페닐, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며;
    R5는 수소, 저급 알킬, 헤테로시클릴, 또는 하기 화학식 IId, 하기 화학식 IIe 또는 하기 화학식 IIf의 기를 나타내며,
    화학식 IId
    화학식 IIe
    화학식 IIf
    (상기 식에서,
    R7은 저급 알킬을 나타내고,
    R8은 수소, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R9는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R10은 수소; 히드록시; 아미노; 페닐; 알케닐; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 비치환 알킬; CF3, OH, 알콕시, 카르복실, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 피리딜 또는 술폰산 잔기에 의해 치환된 알킬; 또는 하기 화학식의 기(여기에서, R12는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)를 나타내며,
    Z는 산소, 황, 또는 N-R13(여기에서, R13은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내며,
    R11은 수소; 디히드록시페닐; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 비치환 저급 알킬; 피리딜 또는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 트리알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬을 나타낸다); 또는
    R4및 R5, 및(또는) R9및 R10은 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타내고;
    R6은 헤테로시클릴을 나타낸다}; 및
    R3은 수소; 아실; 카르복실; 비치환 알킬; 또는 할로겐 또는 카르복실에 의해 치환된 알킬을 나타낸다.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 하기 화학식 Is의 화합물인 화합물.
    화학식 Is
    상기 식에서,
    R1s는 화학식 IA에서의 R1과 동일하고;
    Vs는 화학식 IA에서의 V와 동일하며;
    Ws는 화학식 IA에서의 W와 동일하며;
    R3s는 수소; 저급 아실; 비치환 알킬; 또는 카르복실 및(또는) 플루오로에 의해 치환된 저급 알킬을 나타내며;
    R2s는 하기 화학식 IIas, 하기 화학식 IIbs 또는 하기 화학식 IIcs의 기를 나타낸다.
    화학식 IIas
    -OYs
    화학식 IIbs
    화학식 IIcs
    -N=R6s
    {상기 식에서,
    Ys는 수소; 비치환 저급 알킬; 또는 카르복실에 의해 치환된 알킬을 나타내고;
    R4s는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며;
    R5s는 수소; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화 또는 불포화의 비치환 헤테로시클릴; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 옥소, 저급 알킬, 아미노 또는 CF3에 의해 1 또는 수회 치환된 포화 또는 불포화의 헤테로시클릴; 벤조티아졸릴; 또는 하기 화학식 IIds, 하기 화학식 IIes 또는 하기 화학식 IIfs의 기를 나타내거나
    화학식 IIds
    화학식 IIes
    화학식 IIfs
    (상기 식에서,
    Zs는 화학식 I에서의 Z와 동일하며,
    R7s는 저급 알킬을 나타내며,
    R8s는 수소, 시클로알킬 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R9s는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R10s는 수소; 페닐; 알릴; 시클로알킬; 비치환 알킬; 또는 CF3, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록시, 피리딜 또는 SO3H에 의해 치환된 알킬을 나타내며,
    R11s는 수소; 피리딜; 시클로알킬; 비치환 저급 알킬; 피리딜 또는 트리알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화 또는 불포화의 헤테로시클릴; 또는 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 저급 알킬 및(또는) 티오노에 의해 1 또는 수회 치환된 헤테로시클릴을 나타낸다);
    R4s및 R5s는 질소 원자와 함께, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 포화된 비치환 헤테로시클릴; 및 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 갖는, 옥소 또는 저급 알킬에 의해 1 또는 수회 치환된 포화 헤테로시클릴 중에서 선택된 헤테로시클릴을 나타내고(거나);
    R9s및 R10s는 질소 원자와 함께, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 및(또는) 산소 헤테로 원자를 갖는, 포화된 비치환 헤테로시클릴; 및 5 또는 6개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 질소 및(또는) 산소 헤테로 원자를 갖는, CHO 또는 저급 알킬에 의해 1 또는 수회 치환된 불포화 헤테로시클릴을 나타낸다}.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물인 화합물.
    화학식 IA
    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N을 나타내고;
    V는 CH 또는 N-O를 나타내며;
    R1은 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내며;
    R2는 하기 화학식 IIb의 기를 나타낸다.
    화학식 IIb
    -N(R4R5)
    {상기 식에서,
    R4는 청구항 1에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
    R5는 하기 화학식 IIe의 기를 나타낸다.
    화학식 IIe
    (상기 식에서,
    Z는 N-R13(여기에서, R13은 청구항 1에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다)을 나타내며,
    R9및 R10은 질소 원자와 함께 피페라지닐인 헤테로시클릴을 나타낸다)}.
  5. 7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(아미노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산;
    7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(피페라지노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산; 및
    7-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오르메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(피페라지노이미노메틸)히드라조노]메틸]-3-세펨-4-카르복실산.
  6. 하기 화학식 Ip의 화합물.
    화학식 Ip
    상기 식에서,
    R1p는 화학식 I에서의 R1과 동일하고;
    Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며;
    R2p는 하기 화학식 IIap 또는 하기 화학식 IIbp의 기를 나타내며
    화학식 IIap
    -OYp
    화학식 IIbp
    {상기 식에서,
    Yp는 화학식 IA에서의 Y와 동일하고;
    R4p는 화학식 IA에서의 R4와 동일하며;
    R5p는 수소, 시클로알킬, 저급 알킬, 또는 하기 화학식 IIdp 또는 하기 화학식 IIep의 기를 나타내며
    화학식 IIdp
    화학식 IIep
    (상기 식에서,
    R8p는 화학식 IA에서의 R8과 동일하고,
    Zp는 화학식 IA에서의 Z와 동일하며,
    R9p는 화학식 IA에서의 R9와 동일하며,
    R7p는 메틸을 나타내며,
    R10p는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시를 나타낸다); 및
    R4p및 R5p, 및(또는) R9p및 R10p는 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타낸다};
    화학식 IIbp, 화학식 IIdp 및 화학식 IIep의 화합물은 임의의 토오토머 형, 또는 유리 형태로 존재하며, 그러한 형태가 존재하는 경우, 그의 산 부가염, 내부염, 4급염 또는 수화물의 형태로 존재한다.
  7. 하기 화학식 Iq의 화합물.
    화학식 Iq
    상기 식에서,
    Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
    R1q는 화학식 IA에서의 R1과 동일하며;
    R2q는 하기 화학식 IIaq 또는 하기 화학식 IIbq의 기를 나타내며
    화학식 IIaq
    -OYq
    화학식 IIbq
    {상기 식에서,
    Yq는 화학식 IA에서의 Y와 동일하고;
    R4q는 화학식 IA에서의 R4와 동일하며;
    R5q는 수소, 시클로알킬, 저급 알킬, 또는 하기 화학식 IIdq 또는 하기 화학식 IIeq의 기를 나타내며
    화학식 IIdq
    화학식 IIeq
    (상기 식에서,
    R7q는 화학식 IA에서의 R7과 동일하고,
    R8q는 화학식 IA에서의 R8과 동일하며,
    Zq는 화학식 IA에서의 Z와 동일하며,
    R9q는 화학식 IA에서의 R9와 동일하며,
    R10q는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시를 나타낸다); 및
    R4q및 R5q, 및(또는) R9q및 R10q는 서로 독립적으로 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 나타낸다};
    화학식 IIbq, 화학식 IIdq 및 화학식 IIeq의 화합물은 임의의 토오토머 형, 또는 유리 형태로 존재하며, 그러한 형태가 존재하는 경우, 그의 산 부가염, 내부염, 4급염 또는 수화물의 형태로 존재한다.
  8. a) 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 기와 반응시키거나,
    b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴에 의한 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    화학식 IV
    H2N-R2
    화학식 VI
    화학식 VII
    Ac-X'
    상기 식에서,
    Ac는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    α) Rb는 히드록시를 나타내고, Rc및 Rd는 함께 결합을 형성하거나,
    β) Rd는 수소, 양이온, 에스테르 형성기 또는 실릴기를 나타내고, Rb및 Rc는 함께 옥소를 나타내며,
    R1및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며,
    X'는 이탈기를 나타낸다.
  9. 하기 화학식 IVi의 화합물.
    화학식 IVi
    H2N-R2i
    상기 식에서,
    R2i는 하기 화학식 IIbi의 기를 나타낸다.
    화학식 IIbi
    -N(R4iR5i)
    {상기 식에서,
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
    화학식 IIei
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R9i및 R10i는 질소 원자와 함께 피페라지닐인 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIdi의 기를 나타내거나
    화학식 IIdi
    (상기 식에서,
    R8i는 알킬, 바람직하게는 적어도 C2알킬; 또는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 나타내고,
    R7i는 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
    화학식 IIei
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R9i는 수소를 나타내고,
    R10i는 CH2CF3, C(CH3)3, OH, 또는 디알킬 아민 또는 트리알킬 암모늄, 히드록시에 의해 치환된, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
    화학식 IIei
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R9i및 R10i는 질소 원자와 함께, 모르폴릴 또는 피롤리디닐인 헤테로시클릴을 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고, 바람직하게는 수소를 나타내고,
    R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
    화학식 IIei
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R9i는 수소를 나타내고,
    R10i는 시클로알킬을 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIei의 기를 나타내거나
    화학식 IIei
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R9i는 수소 또는 알킬을 나타내고,
    R10i는 -N=CH-Phe (여기에서, Phe는 페닐을 나타낸다)기를 나타낸다); 또는
    R4i는 화학식 I에서의 R4와 동일하고,
    R5i는 하기 화학식 IIfi의 기를 나타낸다.
    화학식 IIfi
    (상기 식에서,
    Zi는 N-R13i(여기에서, R13i는 수소, 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다)를 나타내고,
    R11i는 디히드록시페닐 또는 알킬에 의해 치환된 피롤릴을 나타내거나; 또는
    Zi는 산소를 나타내고,
    R11i는 화학식의 기를 나타낸다}.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물인 화합물.
    화학식 IVa
    상기 식에서,
    Rx는 화학식 -NH-C(CH3)3, -NH-CH2CF3, -NH-(CH2)2-N+(CH3)3,,,,,,, 또는의 기이고,
    Ry는 NH이며,
    Rz는 수소이거나; 또는
    Rx는 화학식,, 또는 -NH-(CH2)2-N+(CH3)3의 기이고,
    Ry는 NH이며,
    Rz는 CH3이거나; 또는
    Rx는 -SCH3이고,
    Ry는 화학식, 또는 =N-C4H9이며,
    Rz는 수소이거나; 또는
    Rx는 화학식,, -NHOH, 또는 -NH-CH2-CH2-OH의 기이고,
    Ry는 N-CH3이며,
    Rz는 수소이거나; 또는
    Rx는의 기이고,
    Ry는 N-C2H5이며,
    Rz는 수소이거나; 또는
    Rx는의 기이고,
    Ry는 산소이며,
    Rz는 수소이다.
  11. 하기 화학식 VIa의 화합물.
    화학식 VIa
    상기 식에서,
    R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    Rxx는
    (여기에서, Rx, Ry및 Rz는 상기에서 청구항 10에서 정의된 바와 같다)의 기를 나타낸다.
  12. 유리 형태의 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 또는 VIa의 화합물.
  13. 염 형태의 제 1 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 또는 VIa의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 산 부가 염 형태의 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 또는 VIa의 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, 금속 염 형태의 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 또는 VIa의 화합물.
  16. 제 12 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물 형태의 화학식 I, IA, Is, Ip, Iq, IVi, IVa 또는 VIa의 화합물.
  17. 제약학적으로 허용되는 염 형태 또는 유리 형태의 제 1 항의 화합물을 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 약품 용도의 제 1 항의 화합물 또는 제 17 항의 조성물.
  19. 항생제 용도의 제 1 항의 화합물 또는 제 17 항의 조성물.
  20. 미생물원성 질병의 치료용 의약 제조에서의 사용을 위한 제 1 항의 화합물.
  21. 슈도모나스, 엔테로박터, 엔테로코커스, 모락셀라, 해모필러스, 클렙시엘라, 스트렙토코커스, 스태필로코커스, 에스케리치아 또는 프로테우스 중에서 선택된 박테리아에 의한 미생물원성 질병의 치료에서의 제 20 항에 따른 사용을 위한 청구항 1의 화합물.
  22. 약품으로서의, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제 17 항에 정의된 조성물.
  23. 미생물원성 질병의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 미생물원성 질병의 치료 방법.
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