TW202126664A - 鐵載體頭孢菌素共軛物及其用途 - Google Patents

鐵載體頭孢菌素共軛物及其用途 Download PDF

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Abstract

一種如式(I)之化合物：
Figure 109130463-A0101-11-0001-1
其中X係選自由CH、CCl及N所組成之群組，Z係選自由CH2 COOH、CH(CH3 )COOH、C(CH3 )2 COOH及CH2 F所組成之群組，D係連接A及Ar之單鍵或選自由CO、NHCO及N(C0-6 )烷基-CO所組成之群組，A係選自由下列所組成之群組：(C1-6 )烷二基及(C3-6 )環烷二基或，若D係N(C0 )烷基 -CO，則A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環，以及Ar係在D的對位具有第一羥基、在D的間位具有第二羥基、及帶有至少一拉電子元素之6-員芳環， 以及其用途。

Description

鐵載體頭孢菌素共軛物及其用途
本發明係關於有機化合物，亦即鐵載體頭孢菌素共軛物及其用途。
頭孢菌素係一類β-內醯胺抗生素，其具有共同之核心結構，即頭孢烯環系統8-側氧基-5-噻-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。細菌譜，即頭孢菌素對不同細菌之殺菌效力，因取代模式而異。在頭孢烯環之位置3的側鏈中包含CH=N部分之頭孢菌素化合物係例如WO96/35692中所述，肟類型CH=N-O化合物為其中實施例3、4及6中所示。 鐵載體係鐵螯合化合物而鐵載體藥物共軛物利用細菌中的鐵吸收機制。鐵載體藥物共軛物的一些例子係例如概述於Ji, C. et al,Future Med. Chem. (2012) 4(3), 297-313。 鐵載體共軛頭孢菌素係例如WO2010/050468、WO2011/136268、WO2012/134184和WO2012/147773中所述涵蓋了在頭孢烯環的位置3之側鏈上具有烷基或烯基以及季銨基團的衍生物。在例如WO2010/050468，示例頭孢地爾(cefiderocol)，其係代表最先進之鐵載體藥物共軛物的兒茶酚型鐵載體頭孢菌素共軛物，目前正處於預註冊階段，用於潛在之靜脈內治療多藥耐藥(MDR)革蘭氏陰性菌感染。
Figure 02_image001
強的鐵螯合性質對於鐵載體藥物共軛物能夠與微生物分泌之天然鐵載體競爭係很重要的。
本發明提供一種如式(I)之化合物：
Figure 02_image003
其中 X 係選自由CH、CCl及N所組成之群組， Z 係選自由CH2 COOH、CH(CH3 )COOH、C(CH3 )2 COOH、及CH2 F所組成之群組， D 係連接A及Ar之單鍵或選自由CO、NHCO及N(C0‑6 )烷基-CO所組成之群組， A 係選自由下列所組成之群組 -     (C1-6 )烷二基及 -     (C3-6 )環烷二基或 若D係N(C0 )烷基-CO，則A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環，以及 Ar 係在D的對位具有第一羥基、在D的間位具有第二羥基及帶有至少一拉電子元素之6-員芳環。 在根據本發明之化合物中，鐵載體基團(Ar)係透過頭孢烯環之位置3上包括肟醚的鍵與頭孢菌素核心相連。所得之肟類型的鐵載體共軛頭孢菌素係過往未曾被描述過的。發明人驚訝地發現肟類型的鐵載體共軛頭孢菌素(即如式(I)之化合物)具有令人感興趣的抗菌效力以及出乎意料強的鐵螯合性能。鐵載體基團(Ar)之肟鍵係涉及令人驚訝強的鐵螯合性能。實例4與化合物頭孢地爾之主要區別在於連接子，其鐵螯合效力比頭孢地爾的強一個數量級(見下述表1)。 在如式(I)之化合物中，Ar被認為係主要負責該化合物的鐵螯合性能。Ar係具有兩個羥基之6-員芳環。兩個羥基係彼此鄰位取代(兒茶酚類型)，已知其允許鐵原子錯合(即鐵螯合)。第一羥基佔據與化合物的其餘部分連接之位置相反的位置(即對位)。第二羥基佔據與第一羥基所鍵結的碳原子相鄰的碳原子之位置(即，與該化合物的其餘部分連接之位置的間位)。 在根據本發明之化合物中，鐵載體基團Ar進一步具有至少一拉電子元素。 拉電子係有機化學中已知的概念且描述相對於反應中心或在當前情況下相對於芳環中的電子系統之極化或靜電力。拉電子元素可為例如芳環上的拉電子取代基。若D係選自CO、NHCO及N(C0-6 )烷基-CO，則芳環Ar被羰基取代(已知其具拉電子作用)。然而，根據本發明，Ar具有至少一另外的拉電子元素。 該另外的拉電子元素可為位於芳環之任何自由位置的取代基。拉電子取代基包括例如鹵素、腈、羰基(特別是C1-C6羰基，諸如甲醯基、乙醯基)或鹵代烷氧基。 在一較佳實施例中，拉電子取代基係選自由F、Cl及OCF3 所組成之群組的取代基。特別地，拉電子取代基係於芳環的自由位置，較佳為D之鄰位的取代基。 替代地或另外地，拉電子元素可為芳環Ar中的雜原子。 在一較佳實施例中，拉電子元素係氮原子或芳環Ar中取代的氮原子。因此，所得芳環Ar係基於吡啶之芳環。例如，芳環可選自由吡啶、N-(C1 -6 )烷基-吡啶鎓、及吡啶-N-氧化物所組成之群組。較佳地，基於吡啶之芳環在相對於氮原子之位置3和4(或4和5)上被兩個羥基取代，並在相對於氮原子之位置2(或6)上連接D(或分子的其餘部分)。舉例來說，Ar係選自由3,4-二羥基-2-吡啶基、4,5-二羥基-2-吡啶基、3,4-二羥基-1-(C1 -C6 )烷基-2-吡啶鎓基、4,5-二羥基-1-(C1 -C6 )烷基-2-吡啶鎓基、1,3-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基及1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基，特別是4,5-二羥基-2-吡啶基、4,5-二羥基-1-(C1 -C6 )烷基-2-吡啶鎓基、1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基所組成之群組。 在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係如式(II)之化合物
Figure 02_image005
其中X、Z、D、及A係如上所定義且 其中 E係選自由CH、N、N+ -CH3 、及N+ -O- 所組成之群組， G係H或拉電子取代基， 前提為若E係CH，則D係選自由CO、NHCO及N(C0-6 )烷基-CO所組成之群組且G係拉電子取代基。 在這些實施例中，確保若E係CH，即若芳環Ar係基於苯基之環，則選擇取代基G以及D以意味拉電子。這表示若E係CH，則G係拉電子取代基且D包括羰基官能團。 在此例中，較佳地，G係選自由F、Cl及OCF3 所組成之群組。 在一實施例中，連接子元素D係選自由CO、NHCO及N(C0-6 )烷基-CO所組成之群組，較佳由NHCO及N(C0-6 )烷基-CO所組成之群組，且特別是NHCO及N(C0 )烷基-CO。若D係N(C0 )烷基-CO，則A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環。在此例中，A形成氮的兩個取代基且不存在另外的烷基取代基，即定義為(C0 )烷基。 連接子元素A(與D一起)影響Ar相對於頭孢烯環的幾何排列(例如距離、定位)。通常，A係獨立於D選擇。然而，在一些實施例中，A的定義與D有關。根據初步數據，認為肟基的O特別有利於鐵之螯合效力，而Ar最接近的原子被至少一個原子隔開(諸如在實例1中)，但較佳地不超過六個原子，例如五個原子。距離可透過分子內(或分子的一部分內)最短連接途徑中共價鍵之數量來描述。這是一個相當簡化的表示，其忽略構象/三維方面，但能定義根據本發明之連接子的一些偏好。本領域通常技術人員將理解包括雜原子之共價鍵、透過sp2 雜交涉及C原子之共價(C-C)鍵以及環狀(C-C)鍵(由於環系統中之幾何約束)比非環狀共價(C-C)單鍵短。 在此，A中最短的連接途徑係由肟基的O和D之間延伸的鍵之數量所定義，其未包括結合至肟基的O之鍵(即不包括式(I)或(II)中的O-A鍵)且未包括結合至D之鍵或D之單鍵(即不包括式(I)或(II)中的A-D鍵)。從術語「最短」可得，在分叉或環狀連接子的情況下，應考慮具有最低鍵數的途徑。 在一實施例中，A係經選擇以使A中最短的連接途徑短於或等於3個共價(C-C)單鍵，特別是短於3個非環狀共價(C-C)單鍵，且較佳地短於或等於2個共價(C-C)單鍵，特別是短於2個非環狀共價(C-C)單鍵。 在一較佳實施例中，A中最短的連接途徑不延伸超過單個(C-C)鍵、一個環狀或非環狀(C-C)單鍵、或兩個環狀共價(C-C)鍵。 據此，在一較佳實施例中A係選自由甲二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,3-二基、吖呾-1,3-二基、吡咯啶-1,3-二基及哌啶-1,3-二基所組成之群組，其中於吖呾-1,3-二基、吡咯啶-1,3-二基及哌啶-1,3-二基，D係N(C0 )烷基-CO且D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係雜環中的氮， 較佳地係選自由甲二基、乙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、及吡咯啶-1,3-二基，D係N(C0 )烷基-CO且D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係吡咯啶環中的氮。 在另一實施例中，根據本發明之化合物係如式(II)之化合物， 其中X及Z係如上所定義且 D係NHCO或N(C0-6 )烷基-CO， A係 -     (C1-6 )烷二基，較佳為(C1-4 )烷二基，諸如特別是(C2 )烷二基乙烷-1,2-二基， -     (C3-6 )環烷二基，較佳為(C4-5 )環烷二基，諸如特別是(C4 )環烷二基環丁烷-1,3-二基，或 A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環，較佳為5-員脂族雜環，諸如特別是5-員雜環吡咯啶-1,3-二基，D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係吡咯啶中的氮， E係CH， G係Cl。 或者，若E係N、N+ -CH3 、及N+ -O，即若芳環Ar係基於吡啶基之環，則無暗示對G和D之要求。雜原子N係Ar中的拉電子元素。因此，G亦可為氫及/或D可為單鍵(即D不作為個別部分存在)。 較佳地，在此例中，根據本發明之化合物係如式(II)之化合物， 其中X及Z係如上所定義且 其中D係單鍵， A係 -     (C1-6 )烷二基，較佳為(C1-4 )烷二基，諸如甲二基， -     (C3-6 )環烷二基或 E係N+ -O- ， G係H。 在另一實施例中，較佳為式(I)中-A-D-Ar係選自由下列所組成之群組
Figure 02_image007
較佳地自由下列所組成之群組
Figure 02_image009
更佳地自由下列所組成之群組
Figure 02_image011
本發明之化合物包括噻唑環(X係CH或X係CCl)或1,3,4-噻二唑(X係N)。 在一較佳實施例中，X係CH或N。 在位置7取代基上的肟被取代之烷基Z作O-取代，其係選自由CH2 COOH、CH(CH3 )COOH、C(CH3 )2 COOH及CH2 F所組成之群組。 在一較佳實施例中，Z係C(CH3 )2 COOH或CH2 F。 於另一態樣，本發明提供了包含根據本發明之化合物和至少一藥物賦形劑的組成物。 在一實施例中，該組成物任選地進一步包含至少一藥物活性劑。 於另一態樣，本發明提供了根據本發明之化合物或組成物，其用於作為藥物。 根據本發明之化合物或組成物可用於治療或預防疾病之方法，其中根據本發明之化合物或包含根據本發明之化合物的組成物係投予所需之個體。 發現根據本發明之化合物具有殺菌效力。因此，其適用於治療和預防感染性疾病。 因此，在一實施例中，本發明提供了根據本發明之化合物或組成物，用於治療和預防由微生物或細菌，較佳為革蘭氏陰性菌所介導之感染性疾病。 在一較佳實施例中，感染性疾病係選自由下列所組成之群組： -     上及/或下呼吸道之呼吸道感染，其中呼吸道感染包括囊腫纖維化和支氣管擴張、 -     泌尿道感染、 -     腹腔內感染、 -     全身性感染、 -     人工關節感染、 -     胃腸道感染、以及 -     皮膚及/或軟組織感染。 在另一實施例中，感染性疾病係由選自由下列所組成之群組的細菌所介導：大腸桿菌(Escherichia coli )、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium )、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii )、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )、普通變形桿菌(Proteus vulgaris )、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii )、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、魯氏不動桿菌(Acinetobacter lwoffi )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia )、石竹伯克霍爾德氏菌(Burkolderia cenocepatia )、越南伯克霍爾德氏菌(Burkholderia vietnamensis )、鏈球菌(Streptococcus spp.)、及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )，較佳地選自由下列所組成之群組：大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌、及洋蔥伯克氏菌。 於另一態樣，本發明提供了一種於有需求的個體治療感染性疾病之方法，包含對該個體投予有效量的如式(I)之化合物，其中在如式(I)之化合物中，X、Z、A、D和Ar係如上所定義。 在一實施例中，化合物係以醫藥組成物之形式投予。療法包括治療和預防。對於抗微生物和囊腫纖維化治療，適當的劑量(有效量)當然將取決於例如所用本發明之化合物的化學性質和藥物動力學數據、個體宿主、投予方式、以及所治療疾病的性質和嚴重性而有所變化。然而，一般而言，為了在大型哺乳動物例如人類中獲得令人滿意的結果，本發明之化合物所指示的日劑量係在約0.5mg至3g之範圍內，方便地例如以一天多達四次的分次劑量投予。
如式(I)或(II)之化合物中的(CX -Y )基團之定義包括具有X至Y個碳原子的任何基團。例如，(C1 -5 )烷基包括例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、三甲基甲基、2-甲基丙-1-基、戊基、戊-2-基 、戊-3-基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基。類似地，(C1 -C6 )烷基或(C1-6 )烷二基亦包括直鏈和支鏈烷烴基。 定義為根據本發明之化合物的一部分之任何基團可為未經取代或經取代的，例如，一或多折。 (C1-6 )烷基、(C1-6 )烷二基、環烷基、(C3-6 )環烷二基、4-至7-員脂族雜環、和6-員芳環包括分別為未經取代或經取代的(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷二基、環烷基、(C3-6 )環烷二基、4-至7-員脂族雜環、和6-員芳環。這些基團可被例如有機化學中習知的基團取代。取代基包括例如(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )烷氧基、羥基、側氧基、羧基、(C1 -C6 )烷基羰基、醯胺基、脲基、胍基、硫脲基、胺基、鹵素。 基團A和D(若D非單鍵)皆為具有兩個自由價的連接基團，用於形成與化合物之其他部分的鍵。若無另外說明，則連接基團A或D在式(I)或(II)中取向為從左至右。例如，若在式(I)中D為NHCO，則醯胺之氮原子與A相連而碳原子與Ar相連。 根據本發明之化合物具有兩個肟醚官能團，亦稱為氧-亞胺官能團。對於這些官能團，基於與氮原子雙鍵(C=N鍵)上的E /Z 構型，不同之立體化學位向係可能的。應理解化學式中位向之圖不應排除其他構型。因此，在式(I)或(II)之化合物中，若未明確指示立體化學(即，如頭孢烯環的手性碳原子之情況)，應理解為涵蓋所有構型異構物。特別地，對於兩種肟官能團，其彼此獨立，兩種構型係皆包括於式(I)或(II)中，因此亦涵蓋了相應的四種非對映異構物形式。然而，較佳係彼此獨立之每個肟官能團均具有如透過式(I)或(II)的圖所可視化之構型，更佳為兩者均具有如透過式(I)或(II)的圖所可視化之構型。 吡啶-N-氧化物、吡啶酮或吡啶鎓可以互變異構形式存在：
Figure 02_image013
本發明包括所有互變異構形式，其獨立於為繪製相應之式或命名法而選擇的互變異構物。 本發明之化合物包括任何形式之化合物，例如 以游離形式/內鹽/兩性離子形式、以鹽之形式、以溶劑化物之形式、或鹽和溶劑化物。鹽類較佳包括藥學上可接受之鹽類，儘管任何鹽係包括在內，例如用於製備/分離/純化目的。 製備本發明之化合物的方法係已知或可根據例如類似地依習知方法或以下合成流程1中指示之方法所製備：
Figure 02_image015
在式(I)、式(A)和式(D)之化合物中，X、Z、A、D、和Ar係如上所定義。 在製備本發明之化合物中，任選地以保護形式或鹽之形式、或兩者兼具的中間體或起始原料(A)、(B)和(D)係已知或可根據例如類似地依習知方法所製備。 式(B)和(C)之中間體或起始原料含有醛，其與近端羧酸一起可以半縮羰存在：
Figure 02_image017
本發明之化合物可用於(或以方法應用於)治療或預防(prophylaxis)(即預防(prevention))，其中將本發明之化合物施用於(即投予)個體。 本發明之化合物可透過任何習知途徑投予，例如腸道投予，例如包括鼻腔、口腔、口服投予；腸道外投予，例如包括靜脈內、肌肉內、皮下投予；或局部投予，例如包括吸入、表皮、鼻內、氣管內、腔內、眼部投予，例如以膜衣或非膜衣錠、膠囊、可注射溶液或懸浮劑之形式，例如以安瓿、小瓶之形式，以乳霜、凝膠、糊劑、吸入液、吸入劑粉、噴霧劑、泡沫、酊劑、或滴劑之形式。 較佳地，本發明之化合物不是以純粹形式投予，而是配製成組成物。 因此，於另一態樣，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含與至少一藥物賦形劑例如載體或稀釋劑結合的本發明之化合物。其中，根據本發明之化合物可為游離形式或藥學上可接受之鹽之形式及/或溶劑化物之形式。 依投予途徑，組成物係根據蓋倫藥物製劑之技術水準配製。本領域技術人員可由已知的賦形劑中選擇至少一藥物賦形劑，例如包括填充劑、黏合劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖及甜味劑、香料、防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。 本發明之化合物可單獨或與一或多種其他藥物活性劑組合用於(或以方法應用於)治療或預防。該些其他藥物活性劑包括例如β-內醯胺酶抑制劑、增效劑和其他抗生素，以及，若本發明之化合物係用於治療囊腫纖維化，則其他藥物活性劑還包括習知用於治療囊腫纖維化之藥劑。 可在包含根據本發明之化合物的組成物中提供其他藥物活性劑，或者可單獨施用其他藥物活性劑。 本發明之用途和方法主要係關於人類個體的治療和預防，但亦可用於其他哺乳動物個體(即動物和寵物，諸如家禽、豬、牛、狗、貓)的治療和預防，即用於獸醫目的以及用於人工授精的稀釋液和卵浸技術。 本發明之化合物可用於(或以方法應用於)治療或預防感染性疾病。感染性疾病可由本領域技術人員診斷，其將個體之症狀與微生物或細菌之感染做聯想，或者可透過檢測個體或從個體獲得之樣本中的微生物或細菌來診斷。 本發明之化合物表現出藥理活性，因此可用作藥物。例如，本發明之化合物顯示出對革蘭氏陰性菌之抗菌效力，諸如例如大腸桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、卡他莫拉菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、斯氏普羅威登斯菌、黏質沙雷氏菌、鮑氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、洋蔥伯克氏菌、石竹伯克霍爾德氏菌、越南伯克霍爾德氏菌，以及革蘭氏陽性菌，諸如例如鏈球菌和肺炎鏈球菌。 由革蘭氏陰性菌所介導之感染性疾病可由例如係選自由下列所組成之群組的細菌所介導：大腸桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、卡他莫拉菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、斯氏普羅威登斯菌、黏質沙雷氏菌、鮑氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、洋蔥伯克氏菌、石竹伯克霍爾德氏菌、和越南伯克霍爾德氏菌。 因此，根據本發明之化合物適用於治療及預防由微生物(例如由細菌)所介導之疾病。基於針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌之抗菌效力，本發明之化合物係適用於治療及預防感染性疾病。可以根據本發明之化合物治療之疾病包含例如上及下呼吸道感染，其包括囊腫纖維化和支氣管擴張，以及泌尿道感染、腹腔內感染、全身性感染、人工關節感染、胃腸道感染、和軟組織感染。 根據臨床及實驗室標準協會CLSI文件(抗菌藥敏試驗性能標準)M100Ed29E(2019)及(需氧生長之細菌的稀釋抗菌藥敏試驗方法)M07Ed11(2018)，透過標準培養基微量稀釋法確認對抗細菌之體外活性。使用陽離子調節的Mueller Hinton肉汁培養基(CAMHB)，並另外使用貧鐵的CAMHB培養基(ID-CAMHB)獲得具有鐵螯合活性的化合物之數據。實例1至8和比較例化合物的結果總結於表1中。 鐵的螯合性能係根據Schwyn B., et al, Universal Chemical Assay for the Detection and Determination of Siderophores, 1987. Analytical Biochemistry 160: 47-56之色天青分析法所測定。該分析法利用色天青S /鐵(III)/十六烷基三甲基溴化銨對鐵(III)的親和力。當強螯合劑從染料中除去鐵時，其顏色將從藍色變為橙色，而在630 nm處測得之吸光度表示鐵載體的螯合性能。實例1至8和比較例化合物的結果總結於表1中。 據此，在一實施例中，根據本發明之化合物具有的鐵螯合活性由IC50 定義為≤ 40 µM，較佳＜ 20 µM，其中該鐵螯合活性係透過色天青分析法所測定。
Figure 02_image019
表1中縮寫： CI95 LL-UL   95%機率的信賴區間，下限至上限 EC              大腸桿菌 KP              克雷伯氏肺炎桿菌 AB              鮑氏不動桿菌 PA              綠膿桿菌 BC              洋蔥伯克氏菌 CF              囊腫纖維化 n.d.            未測定實例 在此，包括實例和反應流程，使用以下縮寫：1 H-NMR 質子核磁共振光譜法 ℃         攝氏溫度 BOC      叔丁氧羰基 BSA      N,O-雙(三甲基甲矽烷基)-乙醯胺 DMSO    二甲基亞碸 EDC      N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 eq         當量 h          小時(複數) HOBT    1-羥基苯并三唑 HPLC    高效液相層析法 MS        質譜法 N          常態 NMR     核磁共振光譜法 m/e       質/荷比 THF      四氫呋喃實例 1 ： (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(1- 羧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 亞胺基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-3-[(1,5- 二羥基 -4- 側氧基 -2- 吡啶基 ) 甲氧基亞胺基甲基 ]-8- 側氧基 -5- 噻 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 羧酸
Figure 02_image021
步驟1：醯胺之形成 對化合物B(WO95/29182) (1.47 g, 6.44 mmol)和BSA (3.15 mL, 2 eq)在乙腈(10 mL)中之冰冷卻溶液加入乙腈(20 mL)中化合物A1(US4500526) (3.8 g, 1 eq)之懸浮液。將所得反應混合物在冰冷卻下攪拌1h，於室溫攪拌1h，接著緩慢加入冰水中。將得到的沉澱物過濾並在減壓下乾燥以獲得黃色固體之化合物C1，其係直接用於下一步。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ, ppm): 9.46 (d, 1H, CONH, J=8.2 Hz), 7.43 - 7.18 (m, 15H, 三苯甲基-H), 6.71 (s, 1H, 噻唑-H), 6.30, 6.22 (2xs, 1H, O-CH-O), 5.90 (dd, 1H, H-6, J=5.2 Hz, 8.2 Hz), 5.16 (d, 1H, H-7, J=5.2 Hz), 3.76 (d, 1H, H-2a, J=18.6 Hz), 3.58 (d, 1H, H-2b, J=18.6 Hz), 1.41 (s, 6H, 2xCH3 ), 1.37 (s, 9H, COOt Bu). MS m/e: 782 [M + H]+ 步驟2：肟之形成 在冰冷卻下，對化合物C1(實例1步驟1)和化合物D1 (EP0430286) (1.11 g, 1 eq)在乙腈(15 mL)中之懸浮液中加入1N鹽酸(19.3 mL, 3 eq)。所得混合物可溫熱至室溫，攪拌3 h，接著緩慢加入冰水中。將得到的沉澱物濾出並在減壓下乾燥以獲得固體之保護形式的化合物I1，其係直接用於下一步。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ, ppm): 9.41 (d, 1H, CONH, J=8.1 Hz), ), 8.36 (s, 1H, 偶氮甲鹼), 7.80 (s, 1H, 二氫吡啶 H-6), 7.38 - 7.17 (m, 15H, 三苯甲基-H), 6.74 (s, 1H, 二氫吡啶 H-3), 6.68 (s, 1H, 噻唑-H), 5.79 (dd, 1H, H-6, J=5.0 Hz, 8.1 Hz), 5.23 (d, 1H, H-7, J=5.0 Hz), 5.15 (s, 2H, O-CH2 ), 3.85 (d, 1H, H-2a, J=18.0 Hz), 3.58 (d, 1H, H-2b, J=18.0 Hz), 1.38 (bs, 6H. 2xCH3 ), 1.35 (s, 9H, COOt Bu). MS m/e: 936 [M + H]+ 步驟3：去保護 在冰冷卻下，將保護形式的化合物I1(實例1步驟2)溶於三氟乙酸(20 mL)中。將所得混合物在冰冷卻下攪拌4 h，接著緩慢加入至冷二乙醚中。將得到的沉澱物濾出並在減壓下乾燥以獲得固體之三氟乙酸鹽形式的化合物I1。1 H-NMR (400 MHz, MeOH-d4 , δ, ppm): 8.46 (s, 1H, 偶氮甲鹼), 7.84 (s, 1H, 二氫吡啶 H-6), 6.94 (s, 1H, 噻唑-H), 6.84 (s, 1H, 二氫吡啶 H-3), 5.87 (d, 1H, H-6, J=5.1 Hz), 5.20 (s, 2H, O-CH2 ), 5.16 (d, 1H, H-7, J=5.1 Hz), 3.89 (d, 1H, H-2a, J=18.2 Hz), 3.50 (d, 1H, H-2b, J=18.2 Hz), 1.52 (s, 3H, CH3 ), 1.51 (s, 3H, CH3 ). MS m/e: 638 [M + H]+ 步驟4a(選擇性)：鹽交換和層析法 將三氟乙酸鹽(實例1步驟3)形式之化合物I1(1.6g, 1.85 mmol)懸浮於水中並緩慢加入1N NaOH直到pH達6至6.5。對所得溶液加入1N HCl直到pH達2並將得到的沉澱物濾出並進行反相層析法，冷凍乾燥後得到化合物I1，其為灰白色固體之鹽酸鹽形式(530 mg)。1 H-NMR (400 MHz, MeOH-d4 , δ, ppm): 8.45 (s, 1H, 偶氮甲鹼), 7.77 (s, 1H, 二氫吡啶 H-6), 6.81 (s, 1H, 噻唑-H), 6.77 (s, 1H, 二氫吡啶 H-3), 5.87 (d, 1H, H-6, J=5.0), 5.18 (s, 2H, O-CH2 ), 5.14 (d, 1H, H-7, J=5.0 Hz), 3.86 (d, 1H, H-2a, J=18.0 Hz), 3.48 (d, 1H, H-2b, J=18.0 Hz), 1.52 (s, 3H, CH3 ), 1.50 (s, 3H, CH3 ). MS m/e: 638 [M + H]+ 其中R、X和Z如表2(實例2至8)所定義之式(III)化合物係根據例如類似於習知或實例1步驟2至3、以及上述選擇性步驟4中所述的方法所製備，但使用合適之起始原料。
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
合適之起始原料C2和C3 (WO98/43981)係根據例如類似於習知或根據例如類似於實例1步驟1的方法所製備
Figure 02_image033
合適之起始原料D2、D3和D4係根據例如類似於習知或如下述的方法所製備：中間物 D2
Figure 02_image035
對二氯甲烷中2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410) (1 g, 2.33 mmol)之溶液加入HOBT (316 mg, 1 eq)、EDC (446 mg, 1eq)及O-(2-胺乙基)羥胺鹽酸鹽 (348 mg, 1eq)並於室溫攪拌1 h。接著加入三乙胺 (976 µL, 3eq.)且將所得反應混合物於室溫下再攪拌2 h。將所得反應混合物濃縮至乾並將殘餘物透過層析法(乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化以獲得白色固體(1.92g)之化合物D2。1 H-NMR (400 MHz, MeOH-d4 , δ, ppm): 7.41 (m, 2H, arom.), 7.30 (m, 2H, arom.), 7.22 (d, 1H, arom., J=8.5 Hz), 7.12 (d, 1H, arom., J=8.5 Hz), 6.96 (m, 2H, arom.), 6.82 (m, 2H, arom.), 5.11 (s, 2H, OCH2 ), 4.94 (s, 2H, OCH2 ), 3.83 (s, 3H, OCH3 ), 3.80 (t, NOCH2 , J=5.3 Hz), 3.79 (s, 3H, OCH3 ), 3.58 (t, 2H, NCH2 , J=5.3 Hz). MS m/e: 487 [M + H]+ , 531 [M + HCOO- ]中間物 D3
Figure 02_image037
步驟a 對DMSO中N-羥-酞醯亞胺(730 mg, 4.48 mmol) 之溶液加入碳酸鉀(1.55 g, 2.5 eq)及N-(3-碘環丁基)胺甲酸順叔丁酯(1.99 g, 1.5 eq)。將所得反應混合物於80℃攪拌3h接著緩慢加入冰水中。將得到的沉澱物過濾、減壓乾燥並透過層析法(二氯甲烷/甲醇 = 100/1)純化以獲得白色固體(290 mg)之N-[3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧環丁基]胺甲酸反叔丁酯。 MS m/e: 350 [M + NH4 + ] 步驟b 對二氯甲烷中N-[3-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)氧環丁基]胺甲酸反叔丁酯(2.26 g, 6.80 mmol)之溶液加入氯化氫 (二乙醚中2M，12 mL) 並於室溫攪拌過夜。將所得反應混合物濃縮至乾以獲得淺棕色固體(1.84 g 濕)之反-2-(3-胺基環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮。 MS m/e: 233 [M + H]+ 步驟c 對二氯甲烷中2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410) (3.40 g, 7.92 mmol) 之溶液加入HOBT (1.07 g, 1 eq)、EDC (1.52 g, 1 eq)及淺棕色固體(1.84 g 濕，6.80 mmol)之反-2-(3-胺基環丁氧基)異吲哚啉-1,3-二酮並於室溫攪拌1 h。接著加入三乙胺 (3.29 mL, 3eq.)並將所得反應混合物於室溫攪拌過夜。將所得反應混合物濃縮至乾並將殘餘物透過層析法(二氯甲烷/甲醇/氨=100/5/0.5) 純化以獲得淺黃色固體(2.49g)之反-2-氯代-N-[3-(1,3-異吲哚啉-2-基)氧環丁基]-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯胺。 步驟d 對乙腈中反-2-氯代-N-[3-(1,3-異吲哚啉-2-基)氧環丁基]-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯胺(1.99 g, 3.09 mmol)之溶液加入水合肼(64-65% 肼，0.30 mL，2 eq)並於室溫攪拌4 h。過濾所得反應混合物。用銨水溶液稀釋濾液並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮以獲得白色固體(0.98g)之化合物D3。 MS m/e: 513 [M + H]+ 中間物 D4
Figure 02_image039
步驟a 對二氯甲烷中(3R)-羥基吡咯啶 (919 mg, 10.56 mmol)之溶液加入2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410) (4.53 g, 1 eq)、EDC (2.02 g, 1 eq)及HOBT (1.43 g, 1 eq) 並於室溫攪拌過夜。將所得反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將所得有機相濃縮至乾並透過層析法(二氯甲烷/甲醇/氨=100/5/0.5) 純化以獲得[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮(3.93 g)。 MS m/e: 498 [M + H]+ 步驟b 在冰冷卻下，對THF中[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮(3.77 g, 7.57 mmol) 之溶液加入三乙胺 (1.59 mL, 1.5 eq)及甲磺醯氯(0.71 mL, 1.2 eq) 並於室溫攪拌2 天。將所得反應混合物濃縮，在乙酸乙酯和水之間分散，並將所得有機相用飽和NaCl水溶液洗滌。再次分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，並蒸發至乾以獲得粗 [(3R)-1-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]甲磺酸鹽(4.36 g 濕)。 MS m/e: 573 [M + H]+ 步驟c 對DMSO中粗[(3R)-1-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]甲磺酸鹽(3.83 g, 6.65 mmol)之溶液加入碳酸鉀 (2.30 g, 2.5 eq)及N-羥基-酞醯亞胺(2.00 g, 1 eq)並於80℃攪拌3 h。將反應混合物分散在乙酸乙酯和水之間，並將所得有機相用飽和NaCl水溶液洗滌。再次分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮至乾以獲得粗2-[(3S)-1-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]氧異吲哚啉-1,3-二酮(2.73g 濕)。 MS m/e: 643 [M + H]+ 步驟d 對乙腈(20 mL)中粗2-[(3S)-1-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]氧異吲哚啉-1,3-二酮(2.96 g, 4.60 mmol) 之溶液加入水合肼(64-65% 肼，0.45 mL，2 eq)並於室溫攪拌1 h。將所得反應混合物用銨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮以獲得粗[(3S)-3-胺氧吡咯啶-1-基]-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]甲酮(1.83 g 濕)。 MS m/e: 513 [M + H]+ 步驟e 對二氯甲烷(10 mL)中粗[(3S)-3-胺氧吡咯啶-1-基]-[2-氯代-3,4-雙[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]甲酮(1.01 g, 1.97 mmol)之溶液加入三氟乙酸(5 mL)並於室溫攪拌1 h。將所得反應混合物濃縮並加入氯化氫(二乙醚中2M，1eq)且再次蒸發至乾以獲得粗(3S)-3-胺氧吡咯啶-1-基]-(2-氯代-3,4-二羥基-苯基)甲酮鹽酸鹽(1.36 g)。 MS m/e: 273 [MH]+
Figure 109130463-A0101-11-0003-3

Claims (23)

  1. 一種如式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    其中 X係選自由CH、CCl及N所組成之群組， Z係選自由CH2 COOH、CH(CH3 )COOH、C(CH3 )2 COOH及CH2 F所組成之群組， D係連接A及Ar之單鍵或選自由CO、NHCO及N(C0‑6 )烷基-CO所組成之群組， A係選自由下列所組成之群組 -     (C1-6 )烷二基及 -     (C3-6 )環烷二基或， 若D係N(C0 )烷基-CO，則A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環，以及 Ar係在D的對位具有第一羥基、在D的間位具有第二羥基、及帶有至少一拉電子元素之6-員芳環。
  2. 如請求項1之化合物，其中該拉電子元素可為芳環中的雜原子或芳環上的拉電子取代基。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中該化合物係如式(II)之化合物：
    Figure 03_image003
    其中X、Z、D、及A係如請求項1所定義且 其中 E係選自由CH、N、N+ -CH3 、及N+ -O- 所組成之群組，以及 G係H或拉電子取代基， 前提為若E係CH，則D係選自由CO、NHCO及N(C0-6 )烷基-CO所組成之群組且G係拉電子取代基。
  4. 如請求項3之化合物，其中G係選自由F、Cl及OCF3 所組成之群組的拉電子取代基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中A中最短的連接途徑係由該肟基的O和D之間延伸並且排除結合至該肟基的O之鍵及排除結合至D之鍵或D之單鍵的鍵之數量所定義，以及 A係經選擇以使該A中最短的連接途徑短於或等於3個共價(C-C)單鍵，特別是短於3個非環狀共價(C-C)單鍵，以及 較佳地短於或等於2個共價(C-C)單鍵，特別是短於2個非環狀共價(C-C)單鍵。
  6. 如請求項5之化合物，其中該A中最短的連接途徑不延伸超過單個(C-C)鍵、一個環狀或非環狀(C-C)單鍵、或兩個環狀共價(C-C)鍵。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中A係選自由甲二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,3-二基、吖呾-1,3-二基、吡咯啶-1,3-二基及哌啶-1,3-二基所組成之群組，其中於吖呾-1,3-二基、吡咯啶-1,3-二基及哌啶-1,3-二基，D係N(C0 )烷基-CO且D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係該雜環中的氮， 較佳地係選自由下列所組成之群組：甲二基、乙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、及吡咯啶-1,3-二基，其中D係N(C0 )烷基-CO且D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係該吡咯啶環中的氮。
  8. 如請求項3至7中任一項之化合物，其中 D係NHCO或N(C0-6 )烷基-CO， A係 -   (C1-6 )烷二基，較佳為(C1-4 )烷二基，諸如特別是(C2 )烷二基乙烷-1,2-二基， -   (C3-6 )環烷二基，較佳為(C4-5 )環烷二基，諸如特別是(C4 )環烷二基環丁烷-1,3-二基，或 A與D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子形成4-至7-員脂族雜環，較佳為5-員脂族雜環，諸如特別是5-員雜環吡咯啶-1,3-二基，其中D中的N(C0 )烷基-CO之氮原子係該吡咯啶中的氮， E係CH，以及 G係Cl。
  9. 如請求項3至7中任一項之化合物，其中 D係單鍵， A係 -     (C1-6 )烷二基，較佳為(C1-4 )烷二基，諸如甲二基，或 -     (C3-6 )環烷二基， E係N+ -O- ，以及 G係H。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 -A-D-Ar 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image005
    較佳地自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image007
    更佳地係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image009
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中X係CH或N。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Z係C(CH3 )2 COOH或CH2 F。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，選自由下列所組成之群組： (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-[(1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基)甲氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-[(1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基)甲氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亞胺基)乙醯基]胺基]-3-[(1,5-二羥基-4-側氧基-2-吡啶基)甲氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 7-[[(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羥基-苯甲醯基)胺基]乙氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 7-[[(2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羥基-苯甲醯基)胺基]乙氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 7-[[(2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧亞胺基)-乙醯基]胺基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羥基-苯甲醯基)胺基]乙氧基亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、 7-[[(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-[[3-[(2-氯-3,4-二羥基-苯甲醯基)胺基]-反-環丁氧基]亞胺基甲基]-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 及 7-[[(2Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亞胺基-乙醯基]胺基]-3-{[(3S)-1-(2-氯-3,4-二羥基-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]氧基亞胺基甲基}-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
  14. 一種包含與至少一藥物賦形劑結合之如請求項1至13中任一項之化合物之組成物，其任選地進一步包含至少一藥物活性劑。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項11之組成物，其用於作為藥物。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之組成物，其用於治療和預防由微生物或細菌，較佳為革蘭氏陰性菌所介導之感染性疾病。
  17. 如請求項16之化合物或如請求項16之組成物，其中該感染性疾病係選自由下列所組成之群組：下及/或上呼吸道之呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內感染、全身性感染、人工關節感染、胃腸道感染、以及皮膚及/或軟組織感染，其中上及下呼吸道感染包括囊腫纖維化和支氣管擴張。
  18. 如請求項16或17之化合物或如請求項16或17之組成物，其中該感染性疾病係由選自由下列所組成之群組的細菌所介導：大腸桿菌(Escherichia coli )、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium )、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii )、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )、普通變形桿菌(Proteus vulgaris )、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii )、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、魯氏不動桿菌(Acinetobacter lwoffi )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia )、石竹伯克霍爾德氏菌(Burkolderia cenocepatia )、越南伯克霍爾德氏菌(Burkholderia vietnamensis )、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )，較佳地選自由下列所組成之群組：大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌、及洋蔥伯克氏菌。
  19. 一種於有需求的個體治療感染性疾病之方法，包含對該個體投予有效量的如式(I)之化合物
    Figure 03_image011
    ，其中在如式(I)之化合物中，X、Z、A、D和Ar係如請求項1至13中之一項所定義。
  20. 如請求項19之方法，其中該感染性疾病係由微生物或細菌，較佳為革蘭氏陰性菌所介導。
  21. 如請求項19之方法，其中該感染性疾病係選自由下列所組成之群組：下及/或上呼吸道之呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內感染、全身性感染、人工關節感染、胃腸道感染、以及皮膚及/或軟組織感染，其中上及下呼吸道感染包括囊腫纖維化和支氣管擴張。
  22. 如請求項19之方法，其中該感染性疾病係由選自由下列所組成之群組的細菌所介導：大腸桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、卡他莫拉菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、斯氏普羅威登斯菌、黏質沙雷氏菌、鮑氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、洋蔥伯克氏菌、石竹伯克霍爾德氏菌、越南伯克霍爾德氏菌、鏈球菌屬、及肺炎鏈球菌，較佳地選自由下列所組成之群組：大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌、及洋蔥伯克氏菌。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中該有效量的如式(I)之化合物係以醫藥組成物之形式投予。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4500526A (en) 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US5143910A (en) 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
JPH03176473A (ja) 1989-12-01 1991-07-31 Kaken Pharmaceut Co Ltd ピリジン―ｎ―オキシド誘導体及びその製法
US5856474A (en) 1994-04-25 1999-01-05 Biochemie Gesellschaft, M.B.H. Cephalosporin synthesis
CA2219656C (en) * 1995-05-11 2008-08-19 Gerd Ascher Antibacterial cephalosporins
PL200130B1 (pl) 1997-04-01 2008-12-31 Nabriva Therapeutics Forschung Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn
RS55365B1 (sr) * 2008-10-31 2017-03-31 Shionogi & Co Cefalosporin sa kateholskom grupom
US9085589B2 (en) * 2010-04-28 2015-07-21 Shionogi & Co., Ltd. Cephem derivative
KR101719556B1 (ko) * 2011-03-30 2017-03-24 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR20140039202A (ko) * 2011-04-28 2014-04-01 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카테콜 또는 의사 카테콜 구조를 갖는 신규 세펨 화합물

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