JP2805460B2 - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

キノロンカルボン酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はグラム陰性菌及びグ
ラム陽性菌の双方に対して優れた抗菌作用を有する新規
なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、グラム陰性菌による感染症の治療
薬としては、ナリジクス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤
が知られている。しかし、これらは緑膿菌感染等の難治
性疾患に対して効果が低いという欠点があった。
【０００３】一方、ノルフロキサシン、オフロキサシ
ン、シプロフロキサシン等の６位がフッ素原子で置換さ
れたキノロンカルボン酸誘導体、あるいは８位が塩素原
子で置換されたキノロンカルボン酸誘導体（特開昭61-2
25181号公報、特開平1-90183号公報）等が開発され、こ
れらは強い抗菌活性を有することから臨床において使用
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
合成抗菌剤は、生体内における吸収が悪いため生体利用
率が低く、また、グラム陽性菌に対する抗菌作用が低い
という欠点があった。従って、耐性菌を含むグラム陰性
菌及びグラム陽性菌のいずれにも強い抗菌活性を有し、
かつ吸収性の良好な抗菌剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は、数多くのキノロン誘導体を合成し、その抗菌
活性及び生体への吸収を検討したところ、後記一般式
(1)で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその塩
がグラム陰性菌に対する抗菌活性を維持しつつ、グラム
陽性菌に対する抗菌活性が従来のキノロンカルボン酸誘
導体に比して格段に増強され、かつ優れた吸収性を有す
ることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は次の一般式(1)
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基または生体内で加水分解されうるエステル残
基を示し、Ｒ2は水素原子または１個若しくは２個の低
級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ
は水素原子または塩素原子を示す〕で表わされるキノロ
ンカルボン酸誘導体またはその塩を提供するものであ
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】上記一般式(1)中、Ｒ1で示される
もののうちアルキル基としては、炭素数１〜12の直鎖ま
たは分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチ
ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等が挙
げられ、アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエ
チル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げ
られ、また、生体内で加水分解されうるエステル残基と
しては、アルカノイルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、
アルコキシアルキル基等が挙げられ、具体的には例えば
アセトキシメチル基、1-アセトキシエチル基、エトキシ
カルボニルオキシメチル基、カルバモイルメチル基、カ
ルバモイルエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチ
ル基等が挙げられる。Ｒ2で示されるアミノ基に置換し
ていてもよい低級アルキル基としては、炭素数１〜５の
直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ア
ミル基等が挙げられ、Ｒ2で示される１個または２個の
低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基の具体例
としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【０００９】一般式(1)においてＲ2が水素原子以外の置
換基の場合、当該Ｒ2が結合している炭素原子は不斉炭
素であり、本発明化合物(1)には、Ｒ体及びＳ体の光学
異性体が存在する。本発明においては、これらの光学異
性体及びラセミ体のいずれも含まれる。
【００１０】また、本発明化合物(1)の塩としては、例
えばアルカリ金属塩、無機酸塩、有機酸塩等が挙げられ
る。より具体的には、アルカリ金属塩としては、リチウ
ム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、無機酸
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素塩酸、
リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げ
られる。
【００１１】本発明化合物(1)〔(1a)及び(1b)〕は、例
えば次の反応式に従って、化合物(2)に化合物(3)を反応
させれば、化合物(1a)が得られ、次いで塩素化すること
により化合物(1b)が製造される。
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を有
する〕 原料化合物(2)は公知化合物であり、例えばジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、31巻、983頁、1
989年に記載の方法に従って製造することができる。ま
た、化合物(3)も公知方法、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ、106巻、630頁、19
84年に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】化合物(2)と化合物(3)から化合物(1a)を製
造するには、化合物(2)１モルに対して化合物(3)を１〜
５モル使用し、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、室温ないし100℃で１〜７日間反応させ
る。反応終了後、沈澱を濾取し、適当な溶媒、例えばメ
タノール、クロロホルム、エーテル等で洗浄して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーま
たは再結晶等で精製すれば化合物(1a)が得られる。
【００１５】更に、この化合物(1a)からの化合物(1b)の
製造は公知方法、例えば特開平1-90183号公報等に記載
の方法により行うことができる。すなわち、化合物(1a)
に対し１〜10倍モルの塩素化剤、例えば塩化スルフリ
ル、塩素、N-クロルこはく酸イミド等を、適当な溶媒
中、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸、メタ
ノール、エタノール等の溶媒中、０〜100℃で１〜48時
間反応させる。反応終了後、水を加えて濾取し、次いで
水で洗浄して粗生成物を得、更にこれらをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶等で精製すれば、
化合物(1b)が純粋に得られる。
【００１６】斯くして、得られた本発明化合物(1)は、
更に必要に応じて、常法により、アルカリ金属、無機
酸、有機酸等の塩とすることができる。
【００１７】このようにして得られた化合物(1)を抗菌
剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年
齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、経
口投与の場合は一日200〜800mg、非経口投与の場合一日
５〜40mg程度が適当である。
【００１８】本発明の化合物(1)は、通常の方法で錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤
等の種々の剤形の抗菌剤とすることができる。固型製剤
を製造するには、化合物(1)に賦形剤、更に必要に応じ
て結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量
剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることが好まし
い。注射剤を調製する場合は、化合物(1)を注射用蒸留
水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等する
か、または注射用の粉末にして、用時に溶解等すればよ
い。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投
与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与が
挙げられる。
【００１９】
【発明の効果】本発明化合物(1)及びその塩は、優れた
抗菌活性、特にグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有
し、臨床における様々な感染症の予防及び治療に有用で
ある。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例１ 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2,3,4,5,6,7-ヘキサ
ヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-5-オン-1-イル)-4-オキソキ
ノリン-3-カルボン酸：1-シクロプロピル-6,7-ジフルオ
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸0.265ｇと2,3,4,5,
6,7-ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-5-オン0.200ｇを
アセトニトリル20mlに溶解し、３日間還流した。冷却
後、析出物を濾取し、クロロホルム、メタノール、エー
テルで順次洗浄し、無色結晶の目的物を0.300ｇ（収率8
3％）得た。
【００２１】IR νmax KBr cm-1：1720, 1660, 16201 H-NHR δppm(NaOD+D2O)：0.76-1.48(m,4H), 2.50-3.80
(m,9H),7.10(d,J=7.7Hz,1H), 7.56(d,J=14.1Hz,1H),8.4
8(s,1H) m.p.：300℃以上
【００２２】参考例２ 8-クロル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2,3,4,5,6,
7-ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-5-オン-1-イル)-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸：0.84mlの塩化スルフリ
ルを1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2,3,4,5,6,7-ヘ
キサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-5-オン-1-イル)-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸1.50ｇのクロロホルム30ml懸
濁液に滴下し、12時間室温で攪拌した。反応液に氷水を
注加し、析出物を濾取し、水洗後風乾し、エタノール−
クロロホルムより再結晶し、淡黄色結晶の目的物を0.87
ｇ（収率53.0％）得た。
【００２３】IR νmax KBr cm-1：1720, 1660, 16201 H-NHR δppm(CD3OD+CDCl3)：0.80-1.50(m,4H), 2.50-
3.00(m,2H),3.30-3.64(m,7H), 7.52(s,1H),8.10(d,J=1
1.6Hz,1H), 9.02(s,1H) m.p.：282-284℃（分解）
【００２４】実施例１〜５ 参考例１と同様に反応を行ない、表１に示す化合物番号
１〜５を得た。また、これらの化合物の理化学データを
表２に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例６〜10 参考例２と同様に反応を行ない、表３に示す化合物番号
６〜10を得た。また、これらの化合物の理化学データを
表４に示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】試験例１ 抗菌試験 日本化学療法学会MIC測定法に準じて表５に示す細菌に
対して下記条件により測定した。なお、対照としてオフ
ロキサシンを用いた。結果を表５に示す。 使用培地 細菌 Mueller Hinton Medium 検体希釈 25％ジメチルスルホキシドにて1000mcg/mlと
し、以後滅菌精製水にて倍々希釈し、100mcg〜0.006mcg
とする。以後培地にて10倍希釈し平板とする。 接種菌量 106／mlを１エーゼ 培養条件 37℃48hr 判 定 24時間目
【００３１】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 泰道 直方 千葉県船橋市飯山満町２−517−１ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県千葉市柏井町1656−３ 八千代台 パークハイツＢ−２−104 (72)発明者 武田 直 千葉県市原市辰巳台東１−10−69 (56)参考文献 特開 昭62−277362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−198664（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−145268（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−280068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214777（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 215/56

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アラルキル基ま
    たは生体内で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ
    2は水素原子または１個若しくは２個の低級アルキル基
    が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘは水素原子ま
    たは塩素原子を示す〕で表わされるキノロンカルボン酸
    誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】 一般式(1)中のＸが塩素原子である請求
    項１記載のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
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