BRPI0717513A2 - Processo para preparar um composto, enantiômero isolado de uma fluoroquinolona, uso do enantiômero isolado, e, composição oftálmica - Google Patents
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Description
“PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, ENANTIÔMERO ISOLADO DE UMA FLUOROQUINOLONA, USO DO ENANTIÔMERO ISOLADO, E, COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos ácidos quinolona- carboxílicos, seus derivados, e métodos de preparação e uso dos mesmos. Em particular, a presente invenção refere-se aos ácidos fluoroquinolona- carboxílicos, seus derivados ácidos, métodos de preparação e uso dos mesmos.
Patógenos bacterianos continuam a apresentar uma ameaça séria para a saúde pública como indicado por um ressurgimento mundial de doenças bacterianas. Um aspecto deste ressurgimento parece ser o resultado de uso terapêutico e profilático disseminado, e grandemente efetivo de antibióticos, que, infelizmente, no decorrer do tempo também tem selecionado cepas resistentes de vários patógenos bacterianos. De preocupação particular para a saúde pública tem sido a emergência e a proliferação de cepas bacterianas que são resistentes a múltiplos antibióticos no arsenal corrente de agentes antimicrobianos. Tais cepas bacterianas resistentes a múltiplos antibióticos ("MAR") incluem espécies de bactérias Gram-positivas, tais como cepas resistentes a antibiótico de Staphylococcus aureus, Enterococcus feealis, e Enteroeoceus feeium, que, juntamente com cepas Gram-negativas resistentes a antibiótico de Eseheriehia eoli, constituem os agentes etiológicos mais freqüentes de doenças nosocomiais (adquiridas em hospital), tais como septicemia, endocardite, e infecções de ferimentos e de trato urinário. S. aureus é correntemente a causa mais freqüente de bacteremia nosocomial e infecção de pele ou de ferimento. Streptoeoceus pneumoniae causa várias doenças sérias e ameaçadoras da vida, incluindo meningite contagiosa, bacteremia, e otite média. Mortalidade anual de infecção por S. pneumoniae apenas é estimada entre 3 e 5 milhões de pessoas globalmente. Mais recentemente, cômputos clínicos de infecções de tecido e de pele elevadamente agressivas por cepas "devoradoras de carne" de bactérias streptococcus de Grupo A, tal como Streptococcus pyogenes, tem aumentado o interesse por e a necessidade de agentes antibacterianos novos ou 5 melhorados.
Quinolonas constituem um grupo de antibióticos que têm estado disponíveis desde o início dos anos 1960s e têm se mostrado como agentes antibacterianos valiosos. Derivados de ácidos quinolona-carboxílicos tendo várias estruturas químicas têm sido sintetizados, desenvolvidos, e
r
comercializados. Acido nalidíxico (ácido l,4-di-hidro-l-etil-7-metil-l,8- naftiridin-4-ona-3-carboxílico), o progenitor da série, foi usado primariamente como um anti-séptico do trato urinário. Desenvolvimento posterior proporcionou agentes com atividade mais ampla, potência aumentada contra patógenos selecionados e propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas 15 melhoradas.
De um ponto de vista de utilidade médica, as quinolonas são classificadas como compostos de primeira-, segunda-, e terceira-geração. Compostos de primeira-geração como ácido piromídico (ácido 8-etil-5,8-di- hidro-5-oxo-2-( 1 -pirrolidinil)-pirido-(2,3-d)-pirimidina-6-carboxílico) e ácido 20 pipemídico (ácido 8-etil-5,8-di-hidro-5-oxo-2-(l-piperazinil)-pirido-(2,3-d)- pirimidina-6-carboxílico) proporcionaram cobertura para Enterobacteriaceae Gram-negativas. Os compostos de segunda-geração são divididos naqueles com atividade Gam-negativa melhorada mas predominante, contra patógenos como Escherischia coli e Pseudomonas aeruginosa, e aqueles com atividade 25 de amplo espectro equilibrada (norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, rufloxacina, nadifloxacina). Norfloxacina, ofloxacina, e ciprofloxacina têm sido portanto usadas principalmente para tratamento de doenças incluindo infecções do trato urinário, infecções gastrointestinais, doenças sexualmente transmitidas e semelhantes. Antibióticos de terceira-geração (levofloxacina, pazufloxacina, esparfloxacina, clinaíloxacina, sitafloxacina, trovafloxacina, tosufloxacina, temafloxacina, grepafloxacina, balofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) são aqueles com atividade intensificada contra cocci Gram-positivos (notavelmente clinaíloxacina, sitafloxacina, trovafloxacina para Streptococcus pneumoniae) e, para essencialmente todas as quinolonas de terceira geração, atividade também contra Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila Gram-negativas, e contra patógenos anaeróbios e atípicos. Levofloxacina, moxifloxacina, e gatifloxacina têm, portanto, encontrado uso em infecções adquiridas em comunidade tais como aquelas das infecções dos tratos respiratórios ("RTI) como pneumonia, sinusite e faringite, e para infecções de pele e tecido mole ("SSI") causadas por cepas Gram-positivas de staphyloeocci, pneumoeoeci, streptococci, e enteroeocei.
As melhorias vistas na maioria dos antibióticos de terceira- geração em uso corrente são geralmente atribuídas à sua imparidade em inibição de DNA girase e topoisomerase IV dos alvos bacterianos. Três categorias de inibição por quinolona têm sido sugeridas. Quinolonas de Tipo I (norfloxacina, enoxacina, fleroxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, ofloxacina e levofloxacina) indicam uma preferência por inibição de topoisomerase IV. Quinolonas de Tipo II (nadifloxacina e esparfloxacina) indicam uma preferência por inibição de DNA girase. Quinolonas de Tipo III às quais pertencem algumas quinolonas de terceira-geração (e.g., gatifloxacina, pazufloxacina, moxifloxacina e clinaíloxacina) exibem entretanto, uma propriedade seletiva dual, e igualmente influenciam a inibição de DNA girase e a inibição de topoisomerase IV. (M. Takei, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, 3544-49 (2000)). DNA girase é o alvo primário em bactérias, e assim é explicada a atividade mais fraca em bactérias Gram-positivas das quinolonas de segunda-geração selecionadoras de topoisomerase IV como norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, e levofloxacina. A atividade incomum de nadifloxacina descrita na literatura, especialmente contra S. aureus Gram-positivo, agora pode ser explicada por sua capacidade para selecionar DNA girase (N. Oizumi, et al., J. Infect. Chemother., Vol. 7, 191- 194 (2001)). Que algumas das quinolonas de terceira-geração são primariamente capazes de selecionar topoisomerase IV em staphylococci Gram-positivos, e DNA girase em S. pneumoniae Gram-positivo, explica as vantagens proporcionadas pelas quinolonas de terceira-geração de seleção dual como moxifloxacina e gatifloxacina. Contudo, por causa da ameaça contínua de cepas novas de bactérias resistentes a antibiótico que podem aparecer no futuro, esforço continuado tem sido devotado para desenvolver novos antibióticos de amplo espectro.
Uma família de fluoro-quinolonas foi recentemente desenvolvida, e alguns compostos desta família mostram atividade antimicrobiana boa contra uma ampla variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Veja Patentes US 5.385.900; 5.447.926; 6.685.958; e 6.699.492; todas as quais são aqui incorporadas como referências em suas totalidades. Por causa da esperança de seu valor terapêutico, é muito desejável, em um aspecto, desenvolver processos aperfeiçoados para preparar esta família de fluoro-quinolonas com o propósito de permitir uma disponibilidade mais difundida destes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para preparar fluoro-quinolonas que têm Fórmula I ou seus sais. (!)
sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 5 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila inferior; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-
alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila não-substituída, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5-C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos 15 C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo- 20 alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
Em um aspecto, um processo de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula I compreende contatar um primeiro composto tendo Fórmula
II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro- quinolona tendo Fórmula I, sendo que o primeiro composto e o segundo composto são representados por
\ 2 3
sendo que R , R , R , X, Y, e Z têm os significados como
mostrado acima.
Em outro aspecto, um processo de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um 10 quarto composto tendo Fórmula VI, sendo que a fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV, o primeiro composto, o terceiro composto, e o quarto composto são representados por (IV)
(Ii)
<V)
(VI)
I 3
sendo que R , R , X, Y, e Z têm os significados como mostrado acima e R5 compreende um grupo amino protegido tendo uma fórmula de -NR6, sendo que R6 compreende um grupo protetor que é capaz de deixar o grupo amino protegido -NR6; e (b) contatar o quarto composto com um catalisador para realizar uma clivagem do grupo protetor do grupo -NR6, para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona ácidos quinolona-carboxílicos preparados por qualquer processo aqui mostrado e seus derivados (tais como seus sais ou ésteres), e métodos de uso de tais ácidos quinolona-carboxílicos e derivados.
5 Outras características e vantagens da presente invenção se
tomarão evidentes a partir das seguintes descrição detalhada e reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui usado, o termo "alquila inferior" ou "grupo alquila inferior" significa um Grupo monovalente hidrocarboneto alifático saturado 10 de cadeia linear ou ramificada CrC 15, que pode estar substituído ou não substituído. O grupo pode estar parcial ou totalmente substituído com átomos de halogênio (F, Cl, Br, ou I). Exemplos não-limitantes de grupos alquila inferior incluem metila, etila, n-propila, 1-metil-etila (isopropila), n-butila, n- pentila, 1,1-dimetil-etil (t-butila), e semelhantes. Pode ser abreviado como 15 "Alk".
Como aqui usado, o termo "alcoxila inferior" ou "grupo alcoxila inferior" significa um grupo monovalente alcoxila alifático saturado de cadeia linear ou ramificada CrCi5, que pode estar não substituído ou substituído. O grupo pode estar parcial ou totalmente substituído com átomos 20 de halogênio (F, Cl, Br, ou I). Exemplos não-limitantes de grupos alcoxila inferiores incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, 1-metil-etoxila (isopropoxila), n-butoxila, n-pentoxila, t-butoxila, e semelhantes.
O termo "ciclo-alquila" ou "grupo ciclo-alquila " significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros saturado 25 alifático estável consistindo de apenas átomos de carbono e hidrogênio que pode compreender um ou mais anéis ligados por ponte ou fusionados, preferivelmente anéis monocíclicos de 3 a 7 membros. Outras modalidades exemplares de grupos ciclo-alquila incluem anéis bicíclicos de 7 a 10 membros. A não ser que seja especificado de outro modo, o anel ciclo-alquila pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável, grupos ciclo-alquila exemplares incluem ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, ciclo-nonila, ciclo-decila, norbomila, adamantila, tetra-hidro-naftila (tetralina), 1-decalinila, biciclo[2.2.2]octanila, 1-metil-ciclo-propila, 2-metil- ciclo-pentila, 2-metil-ciclo-octila, e semelhantes.
Como aqui usado, o termo "arila" ou "grupo arila" significa um radical carbocíclico aromático monovalente ou divalente. Em algumas modalidades, o grupo arila tem um número de átomos de carbono de 5 a 24 e tem um anel único (e.g., fenila ou fenileno), múltiplos anéis condensados (e.g., nafitila ou antranila), ou múltiplos anéis ligados por ponte (e.g., bifenila). A não ser que seja especificado de outro modo, o anel arila pode ser ligado em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável, e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não-limitantes de grupos arila incluem fenila, nafitila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila, e semelhantes. Pode ser abreviado como "Ar".
O termo "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou policíclico monovalente ou divalente, que pode compreender um ou mais anéis fusionados ou ligados por ponte. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5-24 membros, preferivelmente um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou de 7-10 membros. O grupo heteroarila pode ter de um a quatro heteroátomos no(s) anel (anéis) independentemente selecionados de nitrogênio, , oxigênio, e enxofre, sendo que quaisquer heteroátomos de enxofre podem estar opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio podem estar opcionalmente oxidados ou quatemizados. A não ser que seja especificado de outra maneira, o anel heteroarila pode estar ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Exemplos não-limitantes de heteroarilas incluem fiiranila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, 5 isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, di-hidro-indolila, di-hidro- azaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofuranila, furano-piridinila, furano-pirimidinila, fiirano-pirazinila, furano-piridazinila, di-hidro- 10 benzofuranila, di-hidro-furano-piridinila, di-hidro-furano-pirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, di-hidro-benzotienila, di-hidro-tienopiridinila, di-hidro- tienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benztiazolila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, 15 benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolopiridinila, oxazolopirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, di-hidro-quinolinila, tetra-hidro-quinolinila, isoquinolinila, di-hidro-isoquinolinila, tetra-hidro-isoquinolinila, cinolinila, azacinolinila, ftalazinila, azaftalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, 20 quinoxalinila, azaquinoxalinila, naftiridinila, di-hidro-naftiridinila, tetra- hidro-naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e fenoxazinila, e semelhantes.
Em geral, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para preparar fluoro-quinolonas que têm Fórmula I ou seus sais. sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 5 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila
Λ
inferior; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo- alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5- C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5- C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
Em um aspecto, R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CpC5 (ou alternativamente, Cj-C3) alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-C10 (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila, grupos C5-Ci4 (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Cio, ou C6-Cj0) arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ch (ou alternativamente C6-Cj4, ou C5-Cio, ou C6-Ci0) heteroarila substituída ou não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos. Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo de grupos CrC5 (ou alternativamente, Ci- C3) alquila substituída ou não-substituída.
Em outro aspecto, R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alquila.
•5
Em ainda outro aspecto, R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Cio (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila, grupos Ci-C5 (ou alternativamente, Ci-C3) alcoxila substituída ou não- substituída, grupos C5-Cu (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Cj4 (ou alternativamente, Cr Cj4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) heteroarila substituída ou não-substituída, e grupos C5-Ci4 (ou alternativamente, C6-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6-Cio) aril-oxila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade, R é selecionado do grupo consistindo de grupos C3-Cio (ou alternativamente, C3-C5) ciclo-alquila.
Em ainda outro aspecto, X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br. Em uma modalidade, X é Cl. Em outra modalidade, X é F.
Em outro aspecto, Y é hidrogênio. Em ainda outro aspecto, Z compreende dois átomos de hidrogênio.
Em uma modalidade, o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tem uma Fórmula Ia. (Ia)
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado de preparar fluoro-quinolonas tendo Fórmula I. O processo compreende contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, sendo que o primeiro composto e o segundo composto são representados por
(II)
(UI)
10
12 3
sendo que R , R , R , X, Y, e Z têm os significados como mostrado acima.
Em outro aspecto, o primeiro composto tendo Fórmula II, que é usado em um processo da presente invenção como mostrado acima, pode ser preparado de acordo com um procedimento mostrado em Pedido de Patente Européia publicado EP 0230946 A2, que é aqui incorporado em sua totalidade 10
15
20
como referência. Por exemplo, o primeiro composto tendo Fórmula II é preparado por um processo compreendendo: (a) reagir um composto tendo Fórmula X com uma quantidade equimolar ou em excesso de éster de ácido orto-fórmico em anidrido acético (1 a 20-vezes volume por volume total dos outros reagentes) em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 200°C (preferivelmente, de cerca de IOO0C a cerca de 150°C) por um tempo de cerca de 30 minutos a 24 horas para produzir um composto tendo Fórmula XI; (b) tratar o composto tendo Fórmula XI com uma quantidade equimolar ou em excesso de uma amina tendo uma fórmula de NH2R3 em um solvente compreendendo um álcool (preferivelmente, etanol ou propanol), para converter o composto tendo Fórmula XI em um composto tendo Fórmula XII; (c) tratar o composto tendo Fórmula XII com um sal fluoreto (tal como um selecionado do grupo consistindo de fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, e fluoreto de lítio) em um solvente selecionado do grupo consistindo de dioxano, dimetil- formamida, dimetil-sulfóxido, e sulfolano em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 0°C a cerca de 200°C (preferivelmente, de cerca de 50°C a cerca de 150°C) por um tempo dentro da faixa de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, para produzir o composto tendo Fórmula II. Os compostos tendo Fórmulas X, XI, e XII são mostrados abaixo.
(X)
(XI) sendo que R7 é grupos alquila inferior não-substituída, grupos
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15
20
alquila inferior substituída, grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5- Cio, ou C6-Cio) arila , grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Cj4, ou C5-Cio, °u C6-Ci0) arila substituída, grupos C5- C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5-Cio, ou C6-Cio) heteroarila não- substituída, e grupos C5-C24 (ou alternativamente, C5-Ci4, ou C5-Ci0, ou C6- Cio) heteroarila substituída; e
ser preparado por ciclização de vários aminoácidos. Por exemplo, tais compostos tendo Fórmula III podem ser preparados de acordo com os métodos mostrados em D.W. Adamson, J. Chem. Soc, p. 39 (1943); R. Pellegata et al., Synthesis, p.614 (1978); e M. Saburi et al., Bull Chem. Soc. Japan, Vol. 60, pp 141-48 (1987). Estas referências são aqui incorporadas como referências. Alternativamente, várias azepinas tendo general Fórmula III podem ser preparadas de acordo com os métodos mostrados em H. Chong et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., Vol. 1, 2080-86 (2002); J. Barluenga, Pure Appl. Chem,, Vol. 74, No. 8, 1317-25 (2002); e T. Naito et al. (disponível em http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/054/index.htm), usando materiais iniciais apropriados. As referências por H. Chong et al., e by J. Barluenga são aqui incorporados como referências.
quinolona tendo Fórmula I é preparada como segue. Um mol do composto tendo Fórmula II é reagido com cerca de 1 -5 moles do composto tendo Fórmula III em um solvente tal como acetonitrila, dimetil-sulfóxido, ou semelhantes, em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura
Em outro aspecto, o segundo composto tendo Fórmula III pode
Em uma modalidade da presente invenção, uma fluoro- ambiente a cerca de IOO0C por um tempo dentro da faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias. Após a reação, o precipitado é colhido por filtração e lavado, por exemplo na temperatura ambiente, com uma quantidade suficiente de um solvente adequada, tal como metanol, clorofórmio, éter, ou semelhantes, para obter um produto bruto. O produto bruto é purificado, por exemplo, por cromatografia em coluna de gel de sílica ou por recristalização para obter a fluoro-quinolona tendo Fórmula I.
Em outra modalidade da presente invenção, uma fluoro- quinolona tendo Fórmula IV é preparada como segue. Um mol do composto tendo Fórmula II é reagido com cerca de 1-5 moles do composto tendo Fórmula V em um solvente tal como acetonitrila, dimetil-sulfóxido, ou semelhantes, em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo dentro da faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias para produzir um composto tendo Fórmula VI. Uma quantidade de um ácido ou de uma base (dependendo de se a clivagem do grupo protetor é catalisável por ácido ou por base), tal como de cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula V, é / são adicionado(s) na mistura reacional para permitir a separação do grupo protetor R6 do grupo amino -NR5 protegido. Em uma modalidade, após esta reação, uma base é adicionada na mistura reacional para converter os ácidos livres HF e HX em seus sais (pH resultante é cerca de 7), que são lavados, por exemplo na temperatura ambiente, da mistura para produzir um produto bruto. O produto bruto é purificado, por exemplo, por cromatografia em coluna de gel de sílica ou por recristalização para obter a fluoro-quinolona tendo Fórmula IV.
Em uma modalidade, o composto tendo Fórmula V tem
Fórmula VII. Este composto pode ser preparado pela seguinte reação.
(VII)
O grupo protetor nitro-fenil-alquilideno é mostrado no esquema acima apenas para propósitos ilustrativos. Outros grupos protetores podem ser usados no lugar do grupo nitro-fenil-alquilideno, como pode ser 5 reconhecido pela pessoa tendo experiência na arte da síntese orgânica. Por exemplo, outro grupo protetor comumente usado para o grupo amina é a t- butóxi-carbonila ("t-Boc"), que pode ser finalmente clivado por um catalisador ácido anidro, tal como HCl para dar o grupo amino. Ainda outro exemplo de um grupo protetor para o grupo amino é a fluorenil-metóxi- 10 carbonila ("Fmoc"), que pode ser clivado por qualquer catalisador básico anidro, tal como amônia, piperidina, ou morfolina.
Em ainda outro aspecto, um processo para preparar um ácido fluoro-quinolona carboxílico tendo Fórmula Ia compreende: (a) contatar um composto tendo Fórmula Ha com um composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias, para produzir um composto tendo Fórmula VIIa
(Via)
(b) contatar o composto tendo Fórmula VIIa com uma
quantidade de HCl igual a cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C, na presença de metanol, para produzir o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia; e (c) recuperar o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia.
5 Em ainda outro aspecto, o produto bruto pode compreender
uma mistura de enantiômeros do composto tendo Fórmula I ou enantiômeros do composto tendo Fórmula IV, conforme for. Um dos enantiômeros é freqüentemente mais solúvel em água do que o outro. Portanto, outro aspecto da presente invenção compreende a separação de um dos enantiômeros de um 10 produto bruto por lavagem ou dissolução do produto bruto com água, e recuperação de um tal enantiômero da fase aquosa.
Portanto, em outro aspecto da presente invenção, um processo de preparar um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma mistura enantiomérica bruta compreendendo enantiômeros da fluoro-quinolona tendo Fórmula I; (b) recuperar a mistura enantiomérica bruta; (c) contatar a mistura enantiomérica bruta assim recuperada com água para produzir uma solução aquosa; e (d) recuperar o enantiômero da fluoro-quinolona tendo Fórmula I da solução aquosa. Em uma modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 80°C, ou de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 50°C. Em outra modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada a cerca da temperatura ambiente.
Em ainda outro aspecto, um processo de preparar um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV compreende: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um quarto composto tendo Fórmula VI; (b) contatar o quarto composto com um catalisador capaz de auxiliar em uma clivagem de um grupo protetor do grupo R5, para produzir uma mistura enantiomérica bruta de fluoro-quinolonas tendo Fórmula IV; (c) recuperar a mistura enantiomérica bruta; (c) contatar a mistura enantiomérica bruta assim 5 recuperada com água para produzir uma solução aquosa; e (d) recuperar o enantiômero da fluoro-quinolona tendo Fórmula IV da solução aquosa; sendo que X tem o significado mostrado acima. Em uma modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca 10 de 80°C, ou de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 50°C. Em outra modalidade, a etapa de contatar a mistura enantiomérica bruta com água é realizada a cerca da temperatura ambiente.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, Ia, ou IV preparada por qualquer processo apropriado aqui mostrado.
Os processos da presente invenção têm vantagens sobre o processo mostrado em Patentes US 5.385.900 e 5.447.926 pelo fato de que os presentes processos são mais simples e não exigem a última etapa de Patentes US 5.385.900 e 5.447.926 para a ligação de um átomo de halogênio na 20 posição 8 nos compostos tendo Fórmulas I, Ia, e IV. Esta etapa exige o uso de uma quantidade em excesso de um agente de halogenação tal como cloreto de sulfurila, cloro, bromo, iodo, flúor, imida de ácido N-cloro-succínico, imida de N-bromo-succínico, ou semelhantes. O uso de tais agentes de halogenação, especialmente na fase gasosa, exige instalação de medidas de precaução no 25 processo de manufatura, que aumentaria a complexidade e o custo da manufatura.
Compostos desta Família de fluoro-quinolonas podem ser usados efetivamente contra a sobrevivência de patógenos microbianos. Por exemplo, os compostos tendo Fórmula I, Ia, ou IV são agentes antimicrobianos potentes e é verificado que são eficazes contra a sobrevivência de bactérias Gram-positivas, tais como Bacillus subtilus, Staphylococcus aureus, Staphyloeoeeus epidermis, Sarcina lutea, Streptoeoceus faecalis, e Mierococeus lysodeiktieus; bactérias Gram- 5 negativas, tais como Eseheriehia eoli, Samonella typhi, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa, Kleisiela pneumonias, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, e Serratia mareesseens; e uma cepa resistente a metricilina de Streptoeoceus aureus. Veja; e.g., Patentes US 5.385.900 e 5.447.926; que são aqui incorporadas em suas totalidades como referências.
Um composto de fluoro-quinolona preparado por qualquer
método aqui mostrado pode ser formulado em uma composição antimicrobiana para administração tópica, oral, sistêmica, ocular, ou intraocular. Uma tal composição compreende um composto de fluoro-quinolona e um excipiente apropriado para a administração, como pode ser determinado por uma pessoa 15 tendo experiência na arte de formulação farmacêutica para as aplicações mostradas acima. Por exemplo, vários excipientes conhecidos na arte podem ser usados para formular uma solução, suspensão, dispersão, pomada, gel, cápsula, ou tablete. Um composto de fluoro-quinolona preparado por qualquer método aqui descrito é particularmente adequado para um tratamento, redução, 20 melhoria, ou prevenção de infecções do olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório causada por bactérias, incluindo, mas não sendo limitadas
a, àquelas bactérias mostradas acima. Em uma modalidade, uma tal fluoro- quinolona é formulada em um gel, dispersão, suspensão, pomada, ou solução oftálmica.
Embora modalidades específicas da presente invenção tenham
sido descritas acima, será reconhecido por aqueles pessoas experientes na arte que muitos equivalentes, modificações, substituições, e variações podem ser feitas na mesma sem se desviarem do espírito e do escopo da invenção conforme definida pelas reivindicações anexadas.
Claims (43)
1.Processo para preparar um composto sendo fluoro- quinolona tendo Fórmula I ou seus sais, o processo, caracterizado pelo fato de compreender contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um segundo composto tendo Fórmula III para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, sendo que uma fluoro-quinolona, o primeiro composto, e o segundo composto são representados por <formula>formula see original document page 23</formula> sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupo amino não- substituído, e grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquila inferior; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo- alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5- C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5- C24 heteroaril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; e Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Ci0 ciclo-alquila, grupos C6-Ci4 arila substituída e não-substituída, grupos C5-C]4 heteroarila substituída e não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos CrC5 alquila; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Ci0 ciclo-alquila, grupos C1-C5 alcoxila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 arila substituída ou não- substituída, grupos C5-Ci4 heteroarila substituída e não-substituída, e grupos C5-C14 aril-oxila substituída ou não-substituída; e X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de grupo amino não-substituído e grupos amino substituído com um ou dois grupos Cj-C5 alquila; R3 é selecionado do grupo consistindo de grupos C3-Cio ciclo- alquila; X é selecionado do grupo consistindo de Cl e F; Y compreende hidrogênio; e Z compreende dois átomos de hidrogênio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o primeiro composto tendo Fórmula II com o segundo composto tendo Fórmula III resulta em um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar o enantiômero da mistura aquosa.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
8. Processo para preparar um composto sendo fluoro- quinolona tendo Fórmula IV ou seus sais, o processo caracterizado pelo fato de compreender: (a) contatar um primeiro composto tendo Fórmula II com um terceiro composto tendo Fórmula V para produzir um quarto composto tendo Fórmula VI, sendo que uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV, o primeiro composto, o terceiro composto, e o quarto composto são representados por (<formula>formula see original document page 26</formula> sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos C5-C^4 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos CVC24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, grupos ciclo-alquila, grupos alcoxila inferior não-substituída, grupos alcoxila inferior substituída, grupos C5-C24 arila, grupos C5-C24 arila substituída, grupos C5-C24 heteroarila não-substituída, grupos C5-C24 heteroarila substituída, grupos C5-C24 aril-oxila não-substituída, grupos C5-C24 aril-oxila substituída, grupos C5-C24 heteroaril- oxila não-substituída, grupos C5-C24 heteroaril-oxila substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; X é selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de CH2, O, S, SO, SO2, e NR4, sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos alquila inferior não-substituída, grupos alquila inferior substituída, e grupos ciclo-alquila; Z é selecionado do grupo consistindo de oxigênio e dois átomos de hidrogênio; e R5 compreende um grupo amino protegido tendo uma fórmula de -NR6, sendo que R6 compreende um grupo protetor que é capaz de deixar o grupo amino protegido -NR6; e (b) contatar o quarto composto com uma quantidade suficiente de um catalisador e em uma condição suficiente para realizar uma clivagem do grupo protetor R6 do grupo -NR6, para produzir uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos Ci-C5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-C10 ciclo-alquila, grupos C6-Ci4 arila substituída ou não-substituída, grupos heteroarila C6-Ci4 substituída ou não-substituída, e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída, grupos C3-Cio ciclo-alquila, grupos Ci-C5 alcoxila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 arila substituída ou não-substituída, grupos C5-Ci4 heteroarila substituída e não- substituída, e grupos C5-C14 aril-oxila substituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo consistindo de nitro-fenil-alquilideno, t-Boc, e Fmoc; e X é selecionado do grupo consistindo de Cl, F, e Br.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, grupos CrC5 alquila substituída ou não-substituída e grupos que podem ser hidrolisados em corpos vivos; R3 é selecionado do grupo consistindo de C3- Cio grupos ciclo-alquila; R6 compreende um grupo nitro-fenil-alquilideno; X é selecionado do grupo consistindo de Cl e F; Y compreende hidrogênio; e Z compreende dois átomos de hidrogênio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o catalisador é selecionado do grupo consistindo de ácidos e bases.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar é realizada em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador é ácido clorídrico.
15. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o quarto composto com um catalisador produz um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica da fluoro-quinolona tendo Fórmula IV, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar um enantiômero da mistura aquosa.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa de recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
17. Processo para preparar um composto sendo ácido fluoro- quinolona carboxílico tendo Fórmula Ia ou seus sais, o processo caracterizado pelo fato de compreender: (a) contatar um composto tendo Fórmula IIa com um composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de IOO0C por um tempo de cerca de 10 minutos a cerca de 7 dias, para produzir um composto tendo Fórmula Vila, sendo que uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia e os compostos tendo Fórmulas IIa, VIa e VIIa são representados por: <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> (b) contatar o composto tendo Fórmula VIIa com uma quantidade de HCl igual a cerca de 0,1 a cerca de 5 moles por mol do composto tendo Fórmula VIIa em uma temperatura dentro da faixa de cerca de a temperatura ambiente a cerca de 100°C, na presença de metanol, para produzir o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia; e (c) recuperar o ácido fluoro-quinolona-carboxílico tendo Fórmula Ia.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a etapa de contatar o composto tendo Fórmula VIIa com HCl produz um produto bruto compreendendo uma mistura enantiomérica da fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia, e o processo adicionalmente compreende lavar ou dissolver o produto bruto com água para produzir uma mistura aquosa, e substancialmente recuperar um enantiômero da mistura aquosa.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a etapa de substancialmente recuperar o enantiômero da mistura aquosa é realizada por recristalização.
20. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I, caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 6.
21. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 7.
22.Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 15.
23.Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 16.
24. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definido na reivindicação 18.
25. Enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia caracterizado pelo fato de ser preparado pelo processo como definida na reivindicação 19.
26. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definida na reivindicação 20.
27.Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 21.
28. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 22.
29. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 23.
30. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende um enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 24.
31. Método para realizar uma atividade antimicrobiana em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende um enantiômero de uma fluoro- quinolona como definido na reivindicação 25.
32. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
33. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
34. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
35. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
36. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
37. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que dita administração é realizada para executar um tratamento, redução, melhoria, ou prevenção de uma infecção de um olho, ouvido, nariz, garganta, ou sistema respiratório.
38. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I preparado pelo processo como definido na reivindicação 6.
39. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula I preparado pelo processo como definido na reivindicação 7.
40. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV preparado pelo processo como definido na reivindicação 15.
41. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula IV preparado pelo processo como definido na reivindicação 16.
42. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia preparado pelo processo como definido na reivindicação 18.
43. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um enantiômero de uma fluoro-quinolona tendo Fórmula Ia preparado pelo processo como definido na reivindicação 19.
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