JP2688711B2

JP2688711B2 - ベンゾヘテロ環化合物

Info

Publication number: JP2688711B2
Application number: JP63285307A
Authority: JP
Inventors: 清司森田; 健児大坪; 稔内多; 剛文清水; 大輔能美; 洋一谷口; 純一南川; 義曄真鍋
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-10
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1997-12-10
Anticipated expiration: 2012-12-10
Also published as: JPH02131483A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なベンゾヘテロ環化合物に関する。

発明の開示本発明のベンゾヘテロ環化合物は、文献未記載の新規
化合物であって、下記一般式（１）及び（2b）で表わさ
れる。

［式中R¹は低級アルキル基を示す。R²はを示す。Ｘはハロゲン原子を示す。］［式中R¹及びＸは前記に同じ。X¹はハロゲン原子を示
す。R⁸は（R⁴及びR⁵は低級アルキル基）を示す。］上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環化合物
及びその塩は、広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対
して優れた抗菌活性を発揮し、各種病原細菌に起因する
人、動物、魚類等の疾病の治療薬として有用であり、ま
た医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用であ
る。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原
子を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種
々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げ
れば例えば下記に示す方法により製造される。

［反応式−１］［式中R¹、R²及びＸは前記に同じ。X¹はハロゲン原子を
示す。R³は水素原子又は（R⁴及びR⁵は低級アルキル基）を示す。］一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反
応において、両者の使用割合は特に限定がなく広い範囲
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度使用
するのがよい。該反応は不活性溶媒、具体的には水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類、ジメチルアセタミド、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（HMPA）、アセトニトリ
ル、Ｎ−メチルピロリドン等又はこれらの混合溶媒中で
行なわれる。これらのうちDMF、DMSO、HMPA、アセトニ
トリル及びＮ−メチルピロリドンが好ましい。また該反
応は脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナ
トリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリ
エチルアミン等の有機塩基類等の存在下に行なうことも
できる。また弗化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化
物を添加してもよい。反応は通常１〜20気圧、好ましく
は１〜10気圧の圧力下、室温〜250℃程度、好ましくは
室温〜200℃の温度下に行なわれ、一般に10分〜30時間
程度で終了する。

一般式（２）においてR³がを示す場合には、酸又は塩基性化合物で処理することに
よりキレートを分解させ、対応するR³が水素原子である
化合物（２）に導くことができる。ここで使用される酸
としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。該反
応は、０〜150℃程度、好ましくは０〜100℃付近にて好
適に進行する。酸又は塩基性化合物の使用量しては、原
料化合物に対して通常少なくとも等モル程度、好ましく
は１〜10倍量使用するのがよい。

上記反応式−１において、R³がである化合物（２）は、例えば下記反応式−２に示す方
法で製造される。

［反応式−２］［式中R¹、R⁴、R⁵、Ｘ及びX¹は前記に同じ。R⁶は低級ア
ルキル基を示す。R⁷は水素原子又は低級アルキル基を示
す。R⁸はを示す。］一般式（2a）の化合物と一般式（４）の化合物の反応
は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される溶
媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の
脂肪族炭化水素類、無水酢酸等の無水低級アルカン酸
類、DMF、DMSO、HMPA、アセトニトリル、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該
反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃
付近にて進行し、一般に10分〜５時間程度にて終了す
る。一般式（４）の化合物の使用量は、一般式（2a）の
化合物に対して少なくとも等モル程度、好ましくは等モ
ル〜10倍モルとするのがよい。

ここで、一般式（2b）の化合物は、例えば抗菌剤とし
て有用な一般式［式中R¹及びＸは前記に同じ。R⁹は（R¹⁰は水素原子又は低級アルキル基を示す。）又は（Ｚは酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を示す。ｍは
１又は２を示す。R¹¹は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、水酸基、フェニル低級アルキル基、低
級アルカノイルオキシ基、置換基として低級アルキル基
又は低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基、
オキソ基又はカルバモイル基を示す。）を示す。］で表わされるベンゾヘテロ環化合物を合成するための中
間体として有用である。

一般式（2b）の化合物を合成中間体として用いると、
一般式（Ａ）のベンゾヘテロ環化合物を緩和な条件下、
短時間で、高収率、高純度にてしかも工業的規模にて製
造することができる。

また一般式（Ａ）の化合物は、上記一般式（2b）の化
合物と一般式R⁹H（R⁹は前記と同じ）で表わされる化合
物とを、前記一般式−１におけるR³がである化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の反
応条件下でも製造され得る。

［反応式−３］［式中R¹、R⁷及びＸは前記に同じ。X²はハロゲン原子を
示す。］一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物の反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下行なわれる。
ここで溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ピリジン等を、塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属及びピリジン、ピペリジ
ン等の有機塩基等をそれぞれ使用できる。一般式（６）
の化合物は、一般式（５）の化合物に対して通常大過剰
量、好ましくは５〜15倍モル量使用するのがよい。該反
応は、通常０〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃付近
にて行なわれ、一般に0.5〜30時間程度にて終了する。

一般式（1a）の化合物において、R⁷が低級アルキル基
である化合物は、これを加水分解することにより対応す
るR⁷が水素原子である化合物に導くことができる。該加
水分解反応は、通常の加水分解の反応条件をいずれも適
用でき、具体的には例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合
物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン
酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、エチレン
グリコールジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸等の
溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行なわれる。該反応
は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃付近
にて進行し、一般に0.1〜30時間程度にて終了する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的
に許容される酸又は塩基性化合物を作用させることによ
り容易に塩を形成させることができる。該酸としては、
例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピ
オン酸等の有機酸を例示でき、塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示で
きる。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段に
より容易に単離精製できる。該分離手段としては、例え
ば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を採
用できる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然
に包含される。

本発明化合物又はその塩は、マイコプラズマ、緑膿
菌、嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離菌等に対
して顕著な抗菌活性を有しており、これらに起因する疾
病に対する抗菌剤として有用であり、またこれらの化合
物は副作用が弱く、吸収性が良く、持続時間も長いとい
う特徴をも有している。

また本発明の化合物又はその塩は、尿中排泄率が高い
ため、尿路感染症の治療薬として、また胆汁からの排泄
性に優れ腸管感染症の治療薬としてもそれぞれ有用であ
る。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素原子及び弗
素原子が好ましく、弗素原子が最も好ましい。

R¹で示される低級アルキル基としては、メチル基及び
エチル基が好ましく、エチル基が最も好ましい。

また本発明の化合物は、例えば乳酸塩、塩酸塩等の塩
の形態にすることにより生体内への吸収性を向上させる
ことができる。

本発明の化合物は通常、一般的な医療製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは、賦形剤を用いて調製される。この医療製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には、
液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、乳酸水
溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を挙げることができる。尚、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめて
もよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形する
に際しては、希釈剤としては例えば白色ワセリン、パラ
フィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレン
グリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
また、注射液中に有効成分化合物の沈澱が生ずるような
場合には、必要ならば例えばメタンスルホン酸、プロピ
オン酸、塩酸、コハク酸、乳酸等の酸を適宜加えること
により、注射液を安定な溶液の形態で保持しておくこと
ができる。

更に本発明の医薬製剤は、上記一般式（１）の化合物
又はその塩（例えば乳酸塩等）及び沈澱を生じさせない
酸を含有する注入溶液乃至注射溶液の形態を採ることも
できる。沈澱を生じさせない酸としては、例えば乳酸、
メタンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸、コハク酸等、
好ましくは乳酸を挙げることができる。上記注入溶液乃
至注射溶液に含有させるべき沈澱を生じさせない酸の量
としては、該酸として乳酸を使用する場合には、該溶液
中に通常0.1〜10重量％程度、好ましくは0.5〜２重量％
程度とするのがよく、また該酸として乳酸以外の酸を使
用する場合には、該溶液中に通常0.05〜４重量％程度、
好ましくは0.3〜２重量％程度とするのがよい。上記注
入溶液乃至注射溶液には、必要に応じて通常の助剤を配
合することができる。斯かる助剤としては、例えばシッ
クナー、吸収促進剤、吸収抑制剤、結晶化阻止剤、錯化
剤、酸化防止剤、等張剤、正常水和剤等を例示できる。
該溶液のpHは、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリを
加えて適宜調整することができ、通常該溶液のpHは2.5
〜７の範囲内に調整されている。上記注入溶液乃至注射
溶液は、安定性に優れており、長期間に亘って該溶液状
態のままで貯蔵、保存しておくことができる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の
化合物又はその塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常全組成物中１〜70重量％とするのが
よい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与
され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当
り体重1kg当り約0.2〜100mgとするのがよく、該製剤は
１日に２〜４回に分けて投与することができる。

実施例以下に参考例、実施例、抗菌試験結果及び製剤例を掲
げる。

参考例１水酸化カリウム（粉末）（85％）0.31g、エタノール1
8ml、へキサメチルリン酸トリアミド32mlを加え、完全
に溶解させて50℃まで加熱する。次に９−フルオロ−８
−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル
−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キ
ノリジン−２−カルボン酸1.44gを加え、完全に溶解さ
せる。沃化メチル1.25mlを加え、60℃で1.5時間加熱撹
拌する。エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド及
び沃化メチルを減圧留去した後、残渣に氷水を加え、一
夜放置後、結晶取し、1.36gのメチル９−フルオロ−
８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］
キノリジン−２−カルボキシレートを得る。

mp178〜182℃ 黄色粉末状参考例２ 8,9−ジフルオロ−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−
オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸−Ｂ（OCOCH₃）_２キレート0.81g、４−ヒドロキシ
ピペリジン0.81g及びアセトニトリル2.8mlを混合し、50
〜80℃にて30分〜４時間撹拌する。反応混合物に濃塩酸
8.1mlを加え、10分間加熱還流後冷却し、析出晶を取
する。50％エタノールより再結晶して0.50gの９−フル
オロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−５
−メチル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸を得る。

mp247℃（分解）白色結晶参考例３ 8,9−ジフルオロ−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−
オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸−Ｂ（OCOCH₃）_２キレート3.46gを用い、参考例２
と同様にして９−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
を27.48g得る。

mp261℃（分解）白色結晶実施例１４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン58mgを
ジメチルホルムアミド1mlに溶解後、水素化ナトリウム
（60％油性）24mgを加え、次にゆっくり8,9−ジフルオ
ロ−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−
ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸−Ｂ（OCOC
H₃）_２キレート49mlを加え、90℃にて２時間加熱撹拌す
る。反応混合物に水、10％塩酸を加え、結晶を取、ジ
クロロメタン−メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して16mgの９−フルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−メチル−
6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸を得る。

mp300℃以上淡黄色粉末状実施例２実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

カリウム１−［９−フルオロ−５−メチル−２−カ
ルボキシ−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−８−イル−］ピぺリジン−４−サル
フェート mp261〜263℃（分解）白色粉末状（メタノール−水より再結晶）実施例３ａ）ピリジン75mlの中へクロルスルホン酸2.9mlをゆっ
くり加え、50〜55℃で0.5時間加熱撹拌し、次いでメチ
ル９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ヒペリ
ジニル）−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1
H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボキシレート
1.50gを加え、50〜55℃で６時間加熱撹拌する。その後
室温にて一夜撹拌する。0.1N−水酸化カリウム水溶液及
び0.5N−水酸化カリウム水溶液で中和し、ｎ−ブタノー
ルで抽出する。ｎ−ブタノール留去後、メタノールエチ
ルエーテルより再結晶して、カリウム１−［９−フル
オロ−５−メチル−２−メトキシカルボニル−6,7−ジ
ヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−８−イル］ピペリジン−４−サルフェート0.80gを得
る。

黄色粉末状 mp68〜72.5℃ NMR（DMSO）δppm: 1.35（3H,d,J＝6.7Hz） 1.50〜2.20（6H,m） 2.70〜3.40（6H,m） 3.73（3H,s） 4.25（1H,broad s） 4.40〜4.75（1H,m） 7.71（1H,d,J＝13.0Hz） 8.65（1H,s）ｂ）カリウム１−［９−フルオロ−５−メチル−２−
メトキシカルボニル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−８−イル−］ピペリジン
−４−サルフェート0.80gをメタノール70ml及び0.1N−
水酸化カリウム水溶液35mlに溶解後、室温にて一夜撹拌
する。1N−塩酸でpH5〜６とし、反応混合物をベンゼン
−酢酸エチルにて抽出する。水層を留去し、XAD−２樹
脂（水のみ）に付し、続いてメタノール−水により再結
晶し、0.50gのカリウム１−［９−フルオロ−５−メチ
ル−２−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−８−イル−］ピペリジン
−４−サルフェートを得る。

白色粉末状 mp261〜263℃（分解） NMR（DMSO）δppm: 1.33（3H,d,J＝6.6Hz） 1.50〜2.20（6H,m） 2.70〜3.30（6H,m） 4.24（1H,broad s） 4.58（1H,broad s） 7.74（1H,d,J＝13.3Hz） 8.61（1H,s）実施例４ 80℃に加熱した無水酢酸366mlの中に、ホウ酸40gを10
回に分けて６時間要して添加する。添加終了後、8,9−
ジフルオロ−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１−オキソ
−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸182
gを加え、更に１時間加熱還流する。その後溶媒を濃縮
後、更にトルエン共沸を繰り返した後、トルエンを留去
する。265.37gの8,9−ジフルオロ−５−メチル−6,7−
ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸−Ｂ（OCOCH₃）_２キレートを得る。

白色結晶 mp205℃（分解）実施例５実施例４と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル−6,7−ジヒ
ドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸−Ｂ（OCOCH₃）_２キレート白色結晶 mp215℃（分解）［抗菌試験］下記に示す供試化合物についての種々の菌に対する抗
菌作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻
止濃度を求めた［Chemotherapy,22,1126〜1128（1974）
参照］。得られた結果を下記第１表に示す。尚、各種菌
は、１×10⁶菌数/ml（O.D.660μm,0.07〜0.16を100倍に
希釈）に調製した。

製剤例１９−フルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）−５−メチル−6,7−ジヒド
ロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水適量全量 5ml 注射用蒸留水に９−フルオロ−８−（４−オキソ1,2,
3,4−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−メチル
−6,7−ジヒドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キ
ノリジン−２−カルボン酸及びブドウ糖を溶解させた
後、5mlのアンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分間
加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２９−フルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）−５−メチル−6,7−ジヒド
ロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸 100mg アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５（商標名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロール） 10g ポリエチレングリコール6000 3g ヒマシ油 40gエタノール 40g ９−フルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）−５−メチル−6,7−ジヒ
ドロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸、アビセル、コンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを取り、混合研磨後糖衣R10mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をTC−５、ポチエチレングリ
コール−6000、ヒマシ油及びエタノールからなるフィル
ムコーティング剤で被覆を行ない、上記組成のフィルム
コーティング錠を製造する。

製剤例３９−フルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）−５−メチル−6,7−ジヒド
ロ−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g白色ワセリン 88g 全量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで９−フ
ルオロ−８−（４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リジン−１−イル）−５−メチル−6,7−ジヒドロ−１
−オキソ−1H,5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カル
ボン酸、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状と
なるまで加温後、固化し始めるまで撹拌して、上記組成
の軟膏剤を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者谷口洋一徳島県徳島市川内町上別宮東33 (72)発明者南川純一徳島県鳴門市撫養町大桑島字濘岩浜19― 27 (72)発明者真鍋義曄徳島県板野郡藍住町勝瑞字新田90―20 (56)参考文献特開昭57−81486（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−90511（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中R¹は低級アルキル基を示す。Ｘ及びX¹はハロゲン
原子を示す。R⁸は（R⁴及びR⁵は低級アルキル基）を示す。］で表わされるベンゾヘテロ環化合物及びその塩。