AT402820B - Organische verbindungen - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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rerest, einen Carbonsäureesterrest. eine Amidfunktion, einen gegebenenfalls substituierten Acylrest oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet. R4 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Acyloxy etn-oder mehrfach substituierte
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AcylgruppeAlkylgruppe stehen und Rs zusätzlich auch Hydroxy bedeuten kann, wobei R < . und Rs bzw.
R7 und Rs zusammen auch einen Ring bilden können, der gegebenenfalls Teil eines Heterocyclus sein kann, und Z für Sauerstoff, Schwefel, NOH oder NRL steht, und R3 für einen Acylrest steht, In freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form Ihrer Säureadditionssalze, Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung.
R, kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen Bedeutet Ri eine esterbildende Gruppe, so Ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird. Sie werden vorzugsweise oral eingesetzt. da diese Hydrolyse meist unter Einfluss der Verdauungsenzyme erfolgt. Parenterale Administration Ist dann angezeigt, wenn der Ester per se aktiv ist oder die Hydrolyse im Blut erfolgt. Beispiele solcher Estergruppen sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalidyl, Methoxymethyl, (C1-6)Alkanoyloxy(C1-6)alkyl, (C1-6)Alkoxycarbonyloxy(C1-6)alkyl, Glycyloxymethyl.
Phe- nylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxO-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl und andere am Gebiet der Cephalosponne bekannte, physiologisch hydrolyslerbare Estergruppen. Bedeutet R, ein Kation, so bildet dieses Kation vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, beispielsweise ein Metall-oder Aminsalz. Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Natnum-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze. Aminsalze sind beispielsweise Trialkylamin-, Procain-. Dibenzylamin- und Benzylaminsalze.
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Eine als Substituent definierte oder in einem Substituenten enthaltene niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, und kann 1 bis 3 Heteroatome, vorzugsweise 1 Heteroatom enthalten. Als Heteroatome können beispielsweise 0, Sund/oder N enthalten sein, vorzugsweise N.
Ein als Substituent definierter oder in einem Substituenten enthaltener, gegebenenfalls substituierter Acylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Ist er substituiert, so kann er beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy oder Amino substituiert sein.
Y kann Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest, eine Amidfunktion, einen gegebenenfalls substituierten Acylrest oder durch ein oder mehrere Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe bedeuten. Ein Carbonsäurerest besitzt vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Ist dieser Carbonsäurerest verestert, so besitzt der Esterrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Bedeutet Y eine Amidfunktion, so Ist dies vorzugsweise eine -CO. NH2 oder -CO. NH. NH2-Gruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Aryl substituiert sein kann.
Der durch R3 definierte Acylrest kann in einem sehr weiten Bereich variieren. Insbesondere steht R3 für eine Gruppe der Formel
EMI2.1
EMI2.2
ten ein-oder mehrfach durch Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Hatogen.-CO. ZsZe,-N (Z6). COOZ7. Z6. CO-. ZsO. CO- oder Z6 COO- substituiert sein können und Zs für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl, Z6 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R7 für niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Carboxyschutzgruppe stehen, Z2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder - CHs. COO. Zs bedeutet, wobei die niedere Alkylgruppe gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Carboxy,
EMI2.3
ZsZe.-N (Z6). COOZ7, Z40.
CO- oder 4 COo- substituiert sein kann, Z3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, Z4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Z6. CO oder-C (Z7Zs). COOZ6 bedeutet, wobei Z7 und Zs unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder gemeinsam einen Cycloalkylnng bilden, und D für 0 oder CH2 steht.
Beispielsweise kann der Acylrest R3 folgende Bedeutung besitzen :
EMI2.4
worin A für CH oder N, B für CH oder N, D für 0 oder CH2 und E für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen.
Vorzugsweise stehen A für CH, B für N und D für O. Der Rest E kann beispielsweise für Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Acyl oder Carboxyalkyl stehen oder eine der folgenden Bedeutungen besitzen :
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EMI3.2
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0 fürChlor, eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Methyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy bedeuten, Z16 und Z'6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2Methoxyethoxymethoxy, Acetoxy, Chloracetoxy, Butanoyloxy, Methansulfonyloxy. p-Toluolsulfonyloxy. Amino, Acetylamino, Benzyloxycarbonylamino oder Methansulfonyl bedeuten oder gemeinsam eine Ethylendioxy-oder Carbonyldioxygruppe bilden, und Z, 7 Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methyl, Methoxy oder Chloracetoxy bedeutet, wobei Z14.
Z15, Z16 und Z17 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
EMI3.5
worin Z, Bund Z. 9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Z20 bis Z24 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen und n für 0 oder 1 steht.
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worn Z, 8 und Z. 9 obige Bedeutung besitzen.
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worin Z25 und Z26 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe stehen.
EMI4.2
worin Z27 für eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht und Z28 und Z29 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.
Beispielsweise besitzt der Rest E folgende Bedeutungen :
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EMI6.2
a) Verbindungen der Formel
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worin R3 obige Bedeutung besitzt und entweder a) Rb für Hydroxy steht und Re und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ss) Rd für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, In freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel HzN-Rs ! V worin R2 obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt oder b) Verbindungen der Formel
EMI6.4
wenn R2 obige Bedeutung besitzt und Ri'für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe, ein Kation oder eine Silylschutzgtuppe steht,
nach an sich bekannten Methoden acyliert und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert
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und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
Die erfindungsgemässe Verfahrensvariante a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel 111 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder In einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bel einer Temperatur von-20 bis 50. C mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einem zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch.
Die Acylierung nach Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel I, gegebenenfalls nach Schutz der Carboxylgruppe nach einer gängigen Schutzmethode, beispielsweise Silylierung, mit einem aktivierten Derivat der Acylgruppe um.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 111 sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI7.1
worin entweder a) Ra für NH2. HX und R'b für OH stehen, R'c und R'd zusammen eine Bindung bilden und HX obige
Bedeutung besitzt oder ss) Ra für NH2 und R'd für Wasserstoff stehen und R'b und R'c zusammen die Oxogruppe bilden, mit einem Silylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI7.2
worin Sil für eine Silylgruppe steht und entweder a) R"b für O Sil steht und R"c und R"d zusammen eine Bindung bilden oder ss) R"d für Sil steht und R"b und R"c zusammen die Oxogruppe bilden, entweder direkt im
Reaktionsgemisch oder nach Isolierung nach an sich bekannten Methoden acyhert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel N ! c können erhalten werden, Indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin HX obige Bedeutung besitzt, R'''b für Hydroxy steht und R'''c und R"'d zusammen eine Bindung bilden, Säureadditionssalze der Formel
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wenn Rs und Rio gleich oder verschieden sind und Jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen und HX obige Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Beisein von Wasser, ozonolysiert oder b) zur Herstellung der Verbindung der Formel
EMI8.3
Verbindungen der Formel
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wonn HX und R'''b bis R"'d obige Bedeutung besitzen, mit einer Base behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel la können, ausgehend von Verbindungen der Formel IIIe, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV analog wie bel der Herstellung der Verbindungen der Formel II nach Verfahrensvariante a) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemässe Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bel geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine
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und In vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z. B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus Influenza, Klebsiella edwardsii, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Eschenchia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pheumoniae. zeigen lässt.
Diese Hemmwirkung wurde In vitro ab einer Konzentra-
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01 bis 50 ug/ml festgestellt.nell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch Indifferenten Hilfsstoffen verabreicht
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eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 10 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwel- bis viermal täglich oder In Retardform gegeben werden.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B. Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoximino)acetyl]amino-3-[[[(methylamino)iminomethyl]hydrazono]methyl]-3-cephem-4- carbonsäure. Hydrochlorid eine MHK von 0. 01 bis 50 ng/mi besitzt Es ist daher angezeigt, dass diese Verbindungen In ähnlicher oder genngerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antibakteriellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes als antibakteriellen Wirkstoff.
Weiters betnfft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemässen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel beinhaltet Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibakterielle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemässen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch vertraglichen Träger- oder Verdünnungsmittel. sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, hren Umfang aber in keiner Welse
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getrocknet.
Beispiel 2 : 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Natrium-Salz (Verfahren b) 0. 5 g 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl-3-cephern-4-carbonsäure und 0.75 g (2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)essigsäuremercaptobenzthiazolylester werden In einem Gemisch von 2 4 ml Wasser und 4. 8 ml Aceton suspendiert. Zu dieser Suspension werden ca 1. 8 ml 2 N Natriumhydroxidlösung so zugetropft, dass ein pH-Wert von 8.0 eingehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bel 20'1 Stunde gerührt und anschliessend werden weitere 2. 4 ml Aceton zugetropft. Innerhalb von 3 Stunden bildet sich eine klare Lösung, die mit 120 ml Aceton langsam versetzt wird. Dabei bildet sich eine Suspension, die auf 0 abgekühlt wird.
Nach 5 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, wieder In 4 mi Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 0. 2 g Aktivkohle versetzt und 15 Minuten gerührt. Die Aktivkohle wird anschliessend
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Man verfährt analog wie unter Alb) beschneben und erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver.
C) Hydrochlorid des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d]- [1, 3]thiazins (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
13.8g7-Amino-3- [(Z/E)prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid(7-PACA-Hydrochlorid) werden In 200 ml Methanol gelöst und die leicht gelbliche Lösung wird auf -50 abgekühlt. In diese Lösung wird dann bel dieser Temperatur unter Rühren 8 I O2 pro Minute eingeleitet, der ca. 2 Volumsprozent Ozon enthält. Nach ungefähr 20 Minuten Ist die Ozonolyse beendet. Das HPLC zeigt praktisch einen quantitativen und einheitlichen Umsatz der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung an.
Nun leitet man durch das Reaktionsgemisch in ca. 2 Minuten 8 I N2 durch und giesst dann unter Rühren die leicht trübe Lösung in 1400 ml Methyl-tert. butylether. Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyl- tert. butylether und Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank über Sicapent getrocknet.
Man erhält die Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers mit einem Gehalt (HPLC) von über 95%.
D) (6R-trans)-7. Amino-3-formy)-8-oxo-5-thia-1-azabicycto [4. 2. 0] oct-2-en-2-carbonsäure (7-Amino-3- formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
2. 64 g des Hydrochlonds des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo- [3,4-d][1,3]thizins (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amlno-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) wer-
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Methanol0. 78 g Pyridin In 10 ml Methanol zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird unter Stickstoff und Feuchtig- keitsausschluss abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und dann über S'capent Im Vakuum bel Raumtemperatur getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers.
IR (KBr) : 1799 cm-' (ss-Lactam), 1672 cm-1 (CHO), 1606 und 1542 cm-' (Carboxylat)
EMI13.3
: \max[3,4-d][1,3]thiazins versetzt und 8 Stunden bei 00 weitergerührt. Das auskristallisierte farblose Produkt wird abgesaugt, mit 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und Im Vakuum getrocknet.
F) 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl]3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 0, 5 g O-Methylhydroxylamin.Hydrochlorid in 10 I Wasser wird unter Rühren bei 0'mit 1, 38 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt und 8 Stunden bei 00 weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltnert, mit 5 mi kaltem Wasser und 5 mi Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als nahezu weisses knstalllnes Produkt.
G) 7-Amino-3-[(hydroxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure a) Eine Lösung von 1. 26 g Hydroxylamin.Hydrochlorid in 7,5 ml Wasser wird unter Rühren bei 00 mit
4, 74 g des Hydrochlonds des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrhaydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo- [3, 4-d] (1, 3]thlazlns versetzt und 8 Stunden bel 00 unter Stickstoff weitergerührt.
Danach wird der pH-
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Wert des Reaktionsgemisches mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 3. 5 gestellt, der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert, mit ca 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. b) Eine Suspension von 0. 79 g des Hydrochlorids des 6-Amino-1, 4, 5a, 6-tetrahydro-3-hydroxy-1, 7-dioxo- 3H, 7H-azeto [2, 1-b]furo [3, 4-d] [1, 3]thtazins in 10 ml Dlchlormethan wird unter Rühren bei 4. mit 2. 67 g
N, 0-Bis- (trimethylsilyl) acetamid versetzt. Nach 10 Minuten bildet sich eine klare Lösung, zu der 0. 21 g
Hydroxylamin. Hydrochlorid zugegeben werden.
Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden unter
Stickstoff bel ! gerührt und dann wird das Lösungsmittel Im Vakuum abgezogen. Der erhaltene
Rückstand wird mit 10 ml, auf 1. abgekühltem Isopropylalkohol versetzt. Das auskristallisierte nahezu farblose Produkt wird abfiltriert, mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Analog wie unter E) bis G) beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel la erhalten werden :
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EMI17.1
: R1 R2 SalzSCH2); 4.0 (s, 3H, N-O-CH3); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2) ; 5. 3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 7.0 (s, 1H,
Thiazolyl-H); 8.8 (s, 1H, CH=N); 10.1 (d, J=7.9Hz, NH).
14 (DMSO-d6): 2.9 (breites s, 6H, N-CH3), 3); 3.6 und 4. 5 (ABq, J=18Hz, 2H,
EMI17.2
: 3. 9 (s, 3H. N-O-CHg) ; 5. 3 (d. J=5Hz. 1H. CH)) ; (q.J=8Hz, NH).
16 (DMSO-d6) : 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3); 1.8-2 (m, 4H); 3.32 (q, 2H, Ci 2) ; 3. 45-3. 65 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1 H von SCH2); 3.91 (s, 3H, N-O-CH3); 4. 1 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.27 (d, J=5Hz, 1H9, CH) ; 5. 9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.56 (s, 1H,
CH=N) ; 9. 82 (d, J=8Hz, NH).
EMI17.3
2. 86SCH2); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1 H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1 H, CH) ; 5. 85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s. 1H, Thiazolyl-H); 8.7 (s.
1 H, CH=N) ; 9. 8 (d, J=7. 9Hz, NH).
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EMI18.1
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (11)
- <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 2. 86worin R, für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, R2 für eine Gruppe der Formel EMI20.2 EMI20.3 Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest, eine Amidfunktion, einen gegebenenfalls substituierten Acylrest oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Acyloxy ein-oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl- EMI20.4 ! den Rzusätzlich eine Gruppe der Formel EMI20.5 bedeuten kann,R/und Rs gteich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Rs zusätzlich auch Hydroxy bedeuten kann, wobei R4 und Rs bzw. R7 und Rs zusammen auch einen Ring bilden können, der gegebenenfalls Teil eines Heterocyclus sein kann, und EMI20.6 wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, Quartärsalze oder Hydrate.
- 2. Verbindungen der Formel I entsprechend Anspruch 1, worin R, Wasserstoff, eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolyslerbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe oder ein Kation, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, bedeuten.
- 3. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2, wenn R, als esterbildende Gruppe Alkyl mit EMI20.7 bis(5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl bedeutet.
- 4. Verbindungen der Formel i nach den Ansprüchen 1 und 2, worin Ri als Kation ein Natrium, Kalium-, Calclum-, Barium-, Zink-, Aluminium-, Trialkylamin-. Procain-. Dibenzylamin- oder Benzylaminsalz bildet.
- 5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wonn R3 für eine für eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 Hydroxy, Halogen, -CO. Zs Z6, -N (Z6). COOZ7, Z6. CO-, Z60. CO- oder Zo COO- substituiert sein können und Zs für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl, 76 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R7 für niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Carboxyschutzgruppe stehen, Z2 Wasserstoff, niederes Alyl oder -CH2.COO.Z5 bedeutet, wobei die niedere Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Halogen. -CO.Z5Z6.-N- (Z6).COOZ7, Z6.CO-.Z6O.CO- oder ZsCOO-substitu < ert sein kann, Z3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, Z4 Wassrstoff. niederes Alkyl. Cycloalkyl. Aralkyl. Z6.CO oder -C(Z7Z8).COOZ6 bedeutet, wobei Z7 und Zg unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder gemeinsam einen Cycloalkylring bilden, und D für 0 oder CH2 steht.
- 6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 für EMI21.3 wenn A für CH oder N, B für CH oder N, D für 0 oder CH2 und E für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen, steht.
- 7. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 6, wenn A für CH, B für N und D für 0 stehen und E die In Anspruch 6 definierte Bedeutung besitzt
- 8. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 6, wonn A, B und D obige Bedeutung besitzen und E für Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Acyl, Carboxyalkyl oder für eine Gruppe der Formel EMI21.4 wons zeg und Zi o für Wasserstoff oder Carboxy und Z1.für Wasserstoff oder Acetyl stehen, für eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 worin Ziz eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Z13 Wasserstoff oder Methyl, Zu Wasserstoff, Chlor, eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Methyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy bedeuten, Z18 und Z16 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxymethoxy, Acetoxy, Chloracetoxy, Butanoyloxy, Methansulfonyloxy. p-Toluolsulfonyloxy, Amino, Acetylamino, Benzyloxycarbonylamino oder Methansulfonyl bedeuten oder gemeinsam eine Ethylendioxy- oder Carbonyldioxygruppe bilden, und Z17 Waserstoff.Hydroxy, Acetoxy, Methyl, Methoxy oder Chloracetoxy bedeutet, wobei Z14, Z15, Zi6 und Z17 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, für eine Gruppe der Formel EMI22.2 worin Z18 und Zis Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Z20 bis Z24 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen und n für 0 oder 1 steht, für eine Gruppe der Formel EMI22.3 worin Z18 bis Z, 9 obige Bedeutung besitzen, für eine Gruppe der Formel EMI22.4 wonn Z25 und Z26 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe stehen,für eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 worin Z27 für eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht und Z28 und Z29 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, steht.
- 9. Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1,6 und 8, wonn E für eine Gruppe der Formeln EMI23.2 steht.
- 10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wenn R3 für eine Gruppe der Formeln <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 steht.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der Formel EMI24.2 wonn R3 obige Bedeutung besitzt und entweder EMI24.3 Rb für Hydroxy steht und Rc und Rdss) Rd für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel H2N - R2 IV worin R2 obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt oder b) Verbindungen der Formel EMI24.4 worin R2 obige Bedeutung besitzt und Ri'für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe, ein Kation oder eine Silylschutzgruppe steht,nach an sich bekannten Methoden acyliert und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1
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