AT403283B - 3-methylimino-3-cephemderivate - Google Patents

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Description

I
AT 403 283 B
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der allgemeinen Formel
N
H2N
S
worin W für CH oder N steht, V für =CH— oder =N—O— steht, Ri für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, 1¾ für eine Gruppe der Formel
—O—Y
oder —n=R6 flc lla Hb steht, wobei Y Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe, FU Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe und Rs Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, ein Heterocyclus oder eine Gruppe der Formeln —C. sr7 nr8 c / z \ \ R,o Ile oder
—C llf lld wobei R7 für eine niedere Alkylgruppe und Rs für Wasserstoff, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R9 und Rio gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Rio zusätzlich auch Hydroxy, Amino, Phenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, eine durch CF3, OH, Alkoxy. Carboxyl, Halogen, Amino, Mono-, Di- oder Trialkylamino, Pyridyl oder ein Sulfonsäurederivat substituierte Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel
—N = CH
°R« OR 12 worin R12 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder einen Heterocyclus bedeutet, Z für Sauerstoff, Schwefel oder N-R13, wobei R13 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und Rn für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Pyridyl oder Mono-, Di- oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl, Dihydrox-yphenyl, Cycloalkyl oder einen Heterocyclus stehen, wobei 1¾ und Rs bzw. R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus und die Gruppen der Formeln lld, Ile und llf auch tautomere Formen bilden können, und Re einen Heterocyclus bedeuten, und R3 für Wasserstoff, Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl steht, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze. Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. 2
AT 403 283 B
Ri kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen. Bedeutet Ri eine esterbildende Gruppe, so ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird. Sie werden vorzugsweise oral eingesetzt, da diese Hydrolyse meist unter Einfluß der Verdauungsenzyme erfolgt. Parenterale Administration ist dann angezeigt, wenn der Ester per se aktiv ist oder die Hydrolyse im Blut erfolgt. Beispiele solcher esterbildenden Gruppen sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxybenzyl, beispielsweise 4-Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalidyl, Alkoxymethyl, beispielsweise Methoxymethyl, (Ci-6)Aikanoyloxy(Ci-6)-alkyl, (Ci-6)Alkoxycarbonyloxy(Ci-6)alkyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1.3-dioxolen-4-yl)methyl und andere am Gebiet der Cephalosporine bekannte, physiologisch hydrolysierbare Estergruppen. Bedeutet Ri ein Kation, so bildet dieses Kation vorzugsweise ein pharmazeutisch vertragliches Salz, beispielsweise ein Metall- oder Aminsalz. Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze. Aminsalze sind beispielsweise Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin- und Benzylaminsalze.
Eine als Substituent definierte oder in einem Substituenten enthaltene niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
Ein als Substituent definierter oder in einem Substituenten enthaltener, gegebenenfalls substituierter Acylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Ist er substituiert, so kann er beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy oder Amino substituiert sein.
Ein Heterocyclus kann ein fünf- oder sechsgliedriger, gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls kondensierter Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome sein, der gegebenenfalls durch Oxo, Alkoxy, Hydroxy, Thiono, Mercapto, Alkylthio, Imino, Alkylamino, Alkylimino, Amino, Halogen, Acyl, CF3, CHO, Alkyl, Cycloalkyl oder durch CF3, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkylamino oder Pyridyl substituiertes Alkyl substituiert sein sein kann. Y kann Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe bedeuten. Ein Carbonsäurerest besitzt vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Ist dieser Carbonsäurerest verestert, so besitzt der Esterrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Rs kann vorzugsweise Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder einen Heterocyclus bedeuten. Steht Rs für einen Heterocyclus, so bedeutet dieser vorzugsweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder Benzothiazolyl. R* und Rs können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Rg steht für einen Heterocyclus, vorzugsweise für einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Amino, niederes Alkyl oder Thiono ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Rio kann vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, Phenyl, niederes Alkenyl, Hydroxy, durch CF3, Pyridyl, N(niederes Alkyl^ oder N+(niederes Alkyl)s substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl oder die Gruppe
OH bedeuten.
Rs und Rio können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als 3
AT 403 283 B
Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann. R, 1 kann vorzugweise für Wasserstoff, niederes Alkyl, durch Pyridin oder N+(niederes Alkyl)3 substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Dihydroxyphenyl stehen. Bedeutet Rn einen Heterocyclus, so ist dies vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel
worin R1p, R3p, Vp und Wp die gleiche Bedeutungen wie Ri, R3, V und W besitzen und R2p für eine Gruppe der Formeln
—OY p oder
—N
llbp llap steht, wobei Yp und R4P die gleiche Bedeutung wie Y und FU besitzen und Rsp für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln SRrp oder -c^ NReP N p \ R10p lldp llep
steht, wobei Rsp, ZP und R9P die gleiche Bedeutung wie Re, Z und R9 besitzen, R7P für Methyl steht und Riop Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei FUP und Rsp bzw. R3p und Riop zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R4 und Rs bzw. R9 und Rio definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbp, lldp und llep auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel 4
AT 403 283 B V-R.
..9 3<J N— h2n-1 T.vv C-CO-HN*
0^-Nn^-ch=n-r2, COOR, Q iq worin Riq, R3q, Vq und Wq die gleiche Bedeutung wie Ri, R3. V und W besitzen und R2„ für eine Gruppe der Formeln -OY oder —4q Rs, M llaq llbq steht, wobei Yq und R4<, die gleiche Bedeutung wie Y und R4 besitzen und Rsq für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln
—C SR7„ oder -0^ Xn-R·« \ R10q lieg lldq steht, wobei R7q, Req, Zq und R9q die gleiche Bedeutung wie R7. Re, Z und R9 besitzen und Rtoq Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei R«q und Rsq bzw. R9q und R10«, zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R* und Rs bzw. R9 und Rio definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbq, lldq und lleq auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel
worin Ris, Vs und Ws die gleiche Bedeutung wie Ri, V und W besitzen, R3S für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyl oder durch Carboxyl oder Fluor substituiertes niederes Alkyl steht und R2S für eine Gruppe 5 der Formeln
AT 403 283 B -0YS —N' '4$ oder -N = R, 6s 5 4 llas llbs lies steht, wobei Ys für niederes Alkyl, Wasserstoff oder durch Carboxyl substituiertes niederes Alkyl, R*s für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rss für Wasserstoff, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, Benzothiazolyl oder eine Gruppe der Formeln —C SR7s I 0 N M NRei \ *9, oder
—C \ R11 < '10s llds lies llfs steht, worin Zs die gleiche Bedeutung wie Z besitzt, R7S für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Rss für Wasserstoff, Cycloalkyl oder niederes Alkyl, R9s für Wasserstoff oder niederes Alkyl, inbesondere für Wasserstoff oder Methyl, Rios für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Allyl, eine durch CFa, Dialkylamino, Trialkylamino, Hydroxy, Pyridyl oder S03 substituierte niedere Alkylgruppe oder Cycloalkyl und Rns für Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Cycloalkyl, durch Pyridyl oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann, stehen oder R*s und Rss gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R9s und Rios gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
worin Rj , V und W obige Bedeutung besitzen und entweder a) Rb für Hydroxy steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ß) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel 6
AT 403 283 B H2N—R2 IV worin R2 obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaitet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend in Verbindungen der Formel I, worin Ri für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bei einer Temperatur von -20 bis 50* C mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einen zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch.
Sollen aktive Gruppen vor der Reaktion geschützt werden, so arbeitet man vorzugsweise mit Silyl-schutzgruppentechnologie, wobei man vorzugsweise als Lösungsmittel ein gegenüber Silylierungsmittel inertes Lösungsmittel, z.B. einen chlorierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril wie Acetonitril, einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Es sind aber auch dipolar aprotische Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, geeignet. Die Abspaltung solcher Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
worin entweder a) Ra für NH2.HX und R'b für OH stehen, R'c und R'd zusammen eine Bindung bilden und HX eine anorganische oder organische Säure bedeutet oder ß) Ra für NH2 und R'd für Wasserstoff stehen und R’b und R'c zusammen die Oxogruppe bilden, mit einem Silylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel
flld worin Sil für eine Silylgruppe steht und entweder a) R"b für O.Sil steht und R"c und R”d zusammen eine Bindung bilden oder ß) R"d für Sil steht und R"b und R"c zusammen die Oxogruppe bilden, entweder direkt im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung nach an sich bekannten Methoden acyliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ille können erhalten werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 7
AT 403 283 B
worin HX obige Bedeutung besitzt, R”'b für Hydroxy steht und R"'c und R’"d zusammen eine Bindung bilden, Säureadditionssalze der Formel
worin Ru und Ri 5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen und HX obige Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Beisein von Wasser, ozonolysiert oder b) zur Herstellung der Verbindung der Formel
Verbindungen der Formel Ille mit einer Base behandelt.
Die Verbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch nach anderen, in der Antibiotikachemie bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Acyiieren von Verbindungen der Formel
CH=N—R2
VI mit Verbindungen der Formel V-R3
HjN
jj— C — CO X“ W 8
VII
AT 403 283 B worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und X' für eine Abgangsgruppe steht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemäße Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstamme, z.B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza, Klebsiella edwardsii, Streptococcus pneumoniae, Staphyiococcus aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0.01 bis 50 ug/ml und in vivo ab Dosierungen von 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 5 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, das 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4- carbonsäure.Dihydrochlorid, das 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[- (piperazinoiminomethyl)hydrazono]methy l]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid und das 7-[[(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid, eine MHK von 0.01 bis 50 ug/ml besitzen. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antibakteriellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes als antibakteriellen Wirkstoff. Weiters betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemäßen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel beinhaltet. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibakterielle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel, sowie die Verwendung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:7-{(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyQamino-3-Q(aminoiminomethyl)· hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid 1,24 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 9,15 ml 2 N HCl gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3}thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid.Trifluoroacetat in 125 ml 4%igem wäßrigen Ace-tontril zugegeben. Nach 90 Minuten wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Acetontril gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2: 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-tI(aminoiminomethyl)- hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid 10 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid werden in 160 ml Acetonitril suspendiert und mit 53 ml Wasser und 11 ml 8 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei 9
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Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht und die Acetoxyimino* zur Hydroxyiminogruppe hydrolysiert wird. 3 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 11 ml 1 N HCl gelöst und zur auf 0 · gekühlten Hydrolyselösung zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden weitergerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, dann mit Acetonitril und schließlich mit Ether gewaschen und getrocknet.
Analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen (Beispiele 3 bis 140) der Formel I erhalten werden, wobei W in dieser Tabelle für CH und V für =N—O— stehen (in Beispiel 69 und 139 steht W für N): 10
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Bsp. R, r2 R1 Salz 5 3 ch3 och3 Na - 4 II OH H - 70 5 ch2cooh ^NH —NH—CCT nh2 H 2.HCl 15 6 n I o —O.CH2.COONa Na • 7 II -nh-co-nh2 H - 20 8 M ^,nh-ch3 — NH-C^v. NH H 2.HCl 9 M -NH-C^ H - 25 10 -coch3 ^NH — NH-CCT ^nh2 H 2.HCl 30 11 ch3 nh-c2h5 — NH-C^ ^ NH H II 12 NH H w 35 II / —NH-C—N 40 13 « .NH-CH, -NH-C^ N—CHj H 45 14 n — NH-r-NH I H M so 11 55
AT 403 283 B 15 II N-C,H.-- II / -NH—c — N \ H 16 H 1 z I 1 o //\ § i 1 o JE H 17 NH .- II / — NH-C—_ H 18 H NH—CH3 -NH-C. ^N — CH3 H 19 1« I p I z 1 H 20 ch3 — NH —CS —NHj H 2.HCl 21 -NH-C-NH-^ Λ H HCl 22 -NH-C-NH-(v λ H M 23 * ” S II — NH—c —NH—CH3 H 24 1 0 1 o JE H 2.HCl 12
AT 403 283 B
25 — NH-C^ ^ ^ NH H 26 N H —v -“"-i ) N-' H 27 (1 NH / -NH—^ ^NH H 28 >1 S II — N — C —NH-CH, 1 3 ch3 H HCl 29 II N-CH3 — NH-C —_ O H 2.HCl 30 M —NH-C- NH H 31 CH, 1 3 .N-CH, -NH-C^ ''N-CHj H 32 « .nh— CH2-CF, — HN-C^ ^ NH H M 33 NH — NH-C — _ 0 H 13
AT 403 283 B 34 11 0 CH, II l + — NH-C —CH--N —CH, 2 , 3 ch3 H CI* 35 NH<] —NH-C- ^NH H 2.HCl 36 NH —OH / —NH-Cc- ^NH H II 37 H CH, 1 3 ^N-CHj — NH-C;- NH H 38 «I ^NH-CHr^ S —NH-Cc- N=y ^ NH n H 39 /NH-CH,-^ ? -nh'C^nh ^ H M 40 // ^ ^NH-CHj-V N -NH-C;—. V=/ NH H 41 0 X -N NH H HCl 14
AT 403 283 B 42 n-ch3 — NH-C —_^NH H 3.HCl 43 -νη^Λ N=“' H 2.HCl 44 NH2 -γγδ NH-NH H HCl 45 H NH H /—\ — NH-C —N ) H 2.HCl 46 N NH — NH-C— N^_^NH H 3.HCl 47 11 NH —OH -n"-^n_ch> H 2.HCl 48 H C\3 N— -N=( N—1 / ch3 H 49 II o 11 JT~^ — NH—C-r N H HCl 15 ΑΤ 403 283 Β
50 N-CH, II /-λ — ΝΗ—C — _^N-CHO Η 2.HCI 51 Ι( 0 ,__ H + —nh-c-ch2-n y Η CI* 52 0 II —NH-C—I-Ν I ι ΗΝ .Ν —CH, Υ S Η HCI 53 Ν-Ν — NH—(7 V- CH3 νη2 ο Η 2.HCI 54 ’ " /CH3 — NH-C^ ^ΝΗ Η Η 55 η χΝΗ—ΟΗ —NH-Cc^ ^N-CH3 Η η 56 -νηΛ0 Η HCI 57 ^ΝΗ — Ν —CC I NH, CH 2 Η 2.HCI 16
AT 403 283 B 58 ^NH — N—CC | ^NH-CHj ch3 H ♦1 59 (1 NH 11 /1 — NH —C—<^j H 60 u NH ,_, N-' H N 61 M 1 z X 1 0—0 ö H HCl 62 1» NH ~u II /“"Λ*/™3 —NH-C—N N N—t ch3 H ci- 2.HCl 63 « N — CH, rH II ?”3 — NH-C — N-(CH2)2-N^CH3 ch3 H er 2.HCl 64 II N—\ -NHHf J> CF, H HCl 17
AT 403 283 B 65 ii 0 j~i — NH-<^ NH O H 66 NH — N-C —N NH ch3 H 3.HCl 67 NH —N-C—N N-CHO I ch3 H 2.HCl 68 II NH II — NH—C—I-1 h3c I ch3 H 69 CH2F —NH-C^ NH, H n 70 H /NH-C2H5 -HN-C^ ^NH H " 71 n S II -NH-C-NH-CHg H HCl 18
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72 S II — NH-C-NH-, H 73 II n-c2h- II / —NH-C—N \ H 2.HCl 74 II -HN-C^ ^ ^ NH H “ “ 75 Γ) vz X z I H H 76 N /NH —NH-C^ NH H N 77 -och3 H HCl 78 *» NH-C(CH3)3 -NH-C^ NH H 2.HCI 79 rt ch3 l 3 ,N-OL -NH-C^ ^•n-ch3 H n 80 “ * -ΝΗ—CH—CF3 -HN-C^ NH H “ “ 81 I z X 1 o=z 1 1 0 H 19
AT 403 283 B 82 NH-<] — NH-Cc^ NH H 83 II ^,ΝΗ-ΟΗ — NH-C^ NH H " - 84 CH, 1 3 .N-CH, -NH-< NH H 85 /NH-CHrf ^ — NH-C^ N=y .^NH ™ H 86 .-ΟΗ,-Ο —NH"C^ vir m ^ NH ™ H H 87 NH-CH J \ —NH-C- \=y ^NH H II 88 O X — N NH O H HCl 89 H n /=\ — NH—C—NH—Λ H 90 •1 -ΝΗ-ΧΛ N——' H 2.HCl 20
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91 nh2 “Νγ^γ5 NH—NH Η HCl 92 CH-I 3 —C-COOH I ch3 I I z X I o //\ z z X I 1 ch3 H 2.HCl 93 H /NH-OH —NH-C^ ^N-CHj H 94 ^NH-(CHa)—OH -NH-C^ ^n-ch3 H « 95 ff. V '1 X z 1 -ch3 H n 96 II NH II /~\ —NH'C—N^_^NH H 3.HCI 97 n 1 z s-z^'ä “ 1 1" H 2.HCI 98 H ^NH — N —CC 1 NH, ch3 H 21
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99 ~ - — NH-Cc^ NH H 100 -NH-CH=NH H 101 ch3 II H 102 C», -C-COOH I CH3 /NH2 -NH-C^ ^ NH H 103 * * I 0 1 X X z z \ n 0 1 X z 1 H <1 104 NH-CH^ S — NH-C^ N=/ ^ NH N H H 105 1 z I 1 o //\ z z X I A H n 106 11 N—CH, // —NH—C \ NH—CH3 H 107 II NH -- II / —NH—C—N \ H 108 ch3 S-CH, / 3 — NH—C NH H 22 5 70 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 403 283 B 109 CH2COOH NH<] — NH-C^ NH H 110 ·· ^N —CH3 -NH— 'nh-ch3 H ' 111 NH .- II / — N H — c — _ H 112 H NH N——' H 113 n NH -NH-C- H H 114 π NH II /—\ —NH-C—Ν y H « 115 « NH — NH-C—N^_^N—CHO H H 116 w N —CH, II .ch3 -nh-c-nh-(ch2)2-n^ ch3 H 3.HCl 23 55
AT 403 283 B 117 n-ch3 II f1· —nh-c-nh-(ch2)2-n-ch3 ch3 H ci- 2.HCI 118 NH 11 /^v — NH— c—/)—OH OH H 2.HCl 119 NH II — NH—C—j- h3c J CH, H 120 >1 1 z I 1 0=0 6 H 121 NH II / \ 3 -NH—C —N N + \—/ ^ch3 H ci-2.HCl 122 NH —NH—C—N N —CH, H 3.HCl 123 ^NH -N-C^ 1 NH- CH, CH H 2.HCl 24
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124 H NH II ^ — NH—C-NH-(CH2)2— Nn ch3 H 125 II NH II ^ch3 — N—C-NH— (CH ) — 3 1 CH, ch3 3 H 3.HCl 126 « NH H /^X — NH —C-NH-N=CH-\v n—OH OH H M 127 n NH II — NH —C —NH— NR, H 128 w NH II / \ -N — C —N NH l \_/ CH3 H 129 ch3 V X z 1 (0=0 1 X z 1 H HCl 130 M S II — NH—C-NH- (CHj)j—CHj H 131 S—CH, 1 —NH —C = N-<^J H 2.HCl 132 » S—CH, 1 — NH — C=N—(CH2)3—CH3 H H 25
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133 11 S 1! — NH—C—NH—(CHj)j—S03H H - 134 H S 11 /1 — NH-C-NH— H HCl 135 II S II — NH - C - NH - (CH2)j— CH3 H “ - 136 ch3 \\ / \ — NH-C—N N—CH, \_/ H 2.HCl 137 II S II — N—c—NH, 1 2 CH3 H HCl 138 II — NH — COC(CHj)j H N 139 CH/ NH II /-Λ —NH-C—N NH V-/ H 3.HCI
Beispiel 140: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenoylamino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]-methyQ-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid 1 g N-(l ,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-(Z)-2-[2-(tert.-butoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-2-pentensäureamid wird in einer Mischung aus 30 ml Methanol und 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit 0.3 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat versetzt. Durch Zugabe von methanolischer HCl wird ein pH-Wert von 2.0 eingestellt und bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach etwa 30 Minuten beginnt sich ein heller Niederschlag zu bilden, der nach drei Stunden abfiltriert wird. Nach Waschen mit Acetonitril und Ether sowie Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung als hellgelbes Pulver.
Beispiel 141: 7-[(2-Amino-4-triazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-(hydrazonomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure.Trifluoracetat
Eine Suspension von 3 g 7-[(2-Amino-4-thia2olyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[2-(1,1-dimethylet-hoxy)-2-oxoethoxy]hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 75 ml Methylenchlorid wird bei 0' mit 0,6 ml Anisol versetzt, und anschließend wird unter Rühren tropfenweise 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. 26
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Man erhält eine Lösung, die noch 3 Stunden bei 0* gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Ether eingetragen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 142: 7-[(2-Amino-4-triazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-methyltriazol-2-yl)- 5 hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure.Hydrobromid 1 g 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird in 30 ml Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 2,5 ml N.O-Bistrimethyl-silylacetamid 20 Minuten gerührt. Man erhält eine Lösung, die mit 0,6 g Bromaceton versetzt und dann io über Nacht gerührt wird. Danach hydrolysiert man das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff.
Beispiel 143: 7-[(2-Amino-4-thiazoiyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)-methylhydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Hydrobromid 15 1 g 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-<Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)- methylhydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird analog Beispiel 142 mit Ν,Ο-Bistrimethylsilylaceta-mid silyliert und mit Bromaceton umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff. 20 Beispiel 144: Dihydrat der 6R-trans (Z)-7-{{2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[-(imino<methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure 1,1 g des Dihydrochlorids von Beispiel 8 werden in 25 ml Wasser gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle Norit CG1 versetzt und 5 Minuten gerührt. Danach wird abfiltriert und das fast farblose Filtrat unter Rühren in 5 25 ml Wasser eingetragen, wobei durch Zugabe von 2,5%igem wäßrigen Ammoniak der pH-Wert auf 7 gehalten wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver.
Beispiel 145: 6R-trans (Z)-7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[(im'mo- 30 (methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsaure-1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethylester 5,5 g des Dihydrates von Beispiel 144 werden in 55 ml Dimethylacetamid durch Zugabe von 1,43 ml Tetramethylguanidin gelöst. Die Lösung wird auf 0” gekühlt, mit einer Lösung von 4,4 g 1-Jodethyl-35 isopropylcarbonat in 30ml Toluol versetzt und 90 Minuten bei 0* gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Diethylether eingetragen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit 500 ml Acetonitril ausgerührt. Die Acetonitrilphasen werden vereinigt, klarfiltriert und am Rotavapor auf 10 ml eingeengt. Aus dem öligen Rückstand wird durch Zugabe von 400 ml Wasser der Ester ausgefällt, welcher abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält ein Rohprodukt, das mit 700 ml Essigester ausgerührt werden. 40 Nach Entfernen des Essigesters im Vakuum erhält man die gelbgefärbte Titelverbindung als Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1.
Beispiel 146: 6R-trans (Z)-7-[((Acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-[[- (aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)-45 ethylester 0,72 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 5,2 ml 2 N HCl gelöst und diese Lösung zu einer Lösung von 2 g 6R-trans (Z)-7-[({Acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-fornnyl-3-cephem-4-car· bonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in 14 ml Acetonitril, die 1,3 ml Wasser enthält, zugegeben, so Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach in 100 ml Acetonitril eingetragen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Wasser gelöst und mit 0,5 N wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 gestellt. Man erhält eine gelbe Suspension, die zweimal mit einem Gemisch aus 200 ml Essigester und 40 ml Acetonitril extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Man erhält die Titelverbindung als 55 gelbes Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1. 27
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Beispiel 147: 6R-trans (Z)-7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[- (aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)- ethylester.Ditosylat
Eine Lösung von 0,6 g der Verbindung aus Beispiel 146 in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 20 ml Isopropanol wird mit 0,66 g Toluol-4-sulfonsäure.Monohydrat versetzt und über Nacht bei 25 · gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 150 ml tert.-Butyl-methylether eingetragen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit tert.-Butyl-methylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als hellbeiges Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden: A) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureamid.Trifluoroacetat a) Hydrochlorid des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3.4-d][1,3]-thiazins (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) 13.8 g 7-Amino-3-[(Z/E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.Hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst und die leicht gelbliche Lösung wird auf -50' abgekühlt. In diese Lösung werden dann bei dieser Temperatur unter Rühren 8 I O2 pro Minute eingeleitet, der ca. 2 Volumsprozent Ozon enthält. Nach ungefähr 20 Minuten ist die Ozonolyse beendet. Das HPLC zeigt praktisch einen quantitativen und einheitlichen Umsatz der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung an. Nun leitet man durch das Reaktionsgemisch in ca. 2 Minuten 8 I N2 durch und gießt dann unter Rühren die leicht trübe Lösung in 1400 ml Methyl-tert.butylether. Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyl-tert.butylether und Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank über Sicapent getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers mit einem Gehalt (HPLC) von über 95%. b) (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) 2.64 g des Hydrochlorids des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b]furo-[3,4-d][1,3]thiazins werden in 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird dann unter Rühren und Eiskühlen eine Lösung von 0.78 g Pyridin in 10 ml Methanol zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und dann über Sicapent im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers. IR (KBr): 1799 cm-1 (£-Lactam), 1672 cm'1 (CHO), 1606 und 1542 cm-1 (Carboxylat) UV-Spektrum: \max in H2O = 302 nm. c) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto(2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid 10 g 7-Amino*3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 200 ml Acetonitril/Methylenchlorid (1/1) bei Raumtemperatur innerhalb 5 Minuten mit 37,4 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 30 Minuten wird auf -10* abgekühlt und 21 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäurechlorid in 3 Portionen zugegeben, wobei die Temperatur auf -5* steigt. Nach 45 Minuten wird die Reaktionslösung mit 4 ml Wasser versetzt. Die Temperatur steigt auf 20* und es wird 10 Minuten gerührt und schließlich filtriert. Nach Zugabe von 15 g Aktivkohle, Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten und Filtration wird das Lösungsmittel abgezogen, das verbleibende Schaumharz mit Methyl-tert.butylether digeriert und der leicht gefärbte Rückstand abfiltriert. Das kristalline, nahezu farblose Produkt besteht aus einem Diastereomerengemisch (Verhältnis ca. 1:1). d) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid.Trifluoroacetat 5 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureamid werden in 20 ml Trifluoressigsäure bei 0* eingetragen, wobei die Temperatur auf 10* steigt. Bei unveränderter Kühlung wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslö- 28 ΑΤ 403 283 Β sung wird auf 200 ml Diethylether getropft, 5 Minuten gerührt und abfiltriert. Man erhält ein leicht gefärbtes kristallines Produkt, das aus zwei Diastereomeren im Verhältnis von ca. 1:1 besteht. B) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)essigsaureamid.Trifluoroacetat
Man erfährt analog wie unter A/a-d) beschrieben unter Verwendung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminoessigsäurechlorid und erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver. C) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto{2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazir»-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3'yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)essigsäureamid. Hydrochlorid
Eine Suspension von 3,73 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 80 ml Methylenchlorid und 30 ml Acetonitril wird bei 0" mit 16 ml N,0-Bis(trimethylsilylacetamid gerührt. Nach 15 Minuten erhält man eine klare Lösung. Man gibt 3,9 g (5-Amino-1,2,4rthiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyimi-noessigsäurechlorid, hergestellt wie beispielsweise im Beispiel 1 der EP 590 681 beschrieben, hinzu und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0*. Danach verdünnt man mit 500 ml Acetonitril, das 10 g Wasser enthält, filtriert von wenig Ungelöstem ab und evaporiert das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird noch einmal in 500 ml Acetonitril aufgenommen, klarfiltriert und das Filtrat wieder im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit tert.-Butylmethylether digeriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht braunes Pulver. D) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-d ioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]f uro[3,4-dJ[1,3]-thiazin-6*yl)-2*(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid 40 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 1500 ml Acetonitril suspendiert und auf 0* gekühlt. Innerhalb von 20 Minuten werden unter Rühren 170 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0* erhält man eine klare Lösung, die auf -10* abgekühlt wird. Innerhalb von 20 Minuten werden in mehreren Portionen 48 g (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-(acetoxyimino)essigsäurechlorid so zugegeben, daß die Innentemperatur nicht über -8* ansteigt. Nach 60 Minuten bei -10* werden 168 ml Wasser zugegeben und 20 Minuten bei 0* weitergerührt, wobei sich der gebildete harzige Niederschlag wieder auflöst. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt das Produkt als beiger, kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit ca. 350 ml Acetonitril und ca. 100 ml Ether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird. Die so erhaltene Titelverbindung besteht aus einem Diastereomererngemsich (Verhältnis ca. 1:1). E) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1f7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furol3,4-d][1,3]-thiazjn-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-<Z)-2-(hydroxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid 10 g N-(1,4,5a,6*Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid werden in 160 ml Acetonitril suspendiert und mit 53 ml Wasser und 11 ml 8 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht und die Acetoxyimino- zur Hydroxyiminogruppe hydrolysiert wird. Die Hydrolyselösung wird mit der doppelten Menge wasserfreiem Aectonitril verdünnt und im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt Dieser Rückstand wird mit ca. 200 ml Acetonitril versetzt, wobei ein harziger Niederschlag anfällt, der mit Ether verrieben wird. Der gelblich gefärbte Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. F) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3-]-thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]essigsäureamid.Trifluoracetat
Man verfährt analog wie unter A/a-d) beschrieben und erhält die Titelverbindung als hellbeiges Pulver. G) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3J-thiazin-6-yl)-2-l2-(tert-butoxycarbonylamino)thiazol-4-ylJ-(Z)-2-pentensäureamid
Man setzt 2-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-(Z)-2-pentensäurechlorid mit 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure analog wie unter A/c) beschrieben um und erhält die Titelverbindung als hellbraunes 29
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Pulver. H) 1-(Hydrazinoiminomethyl)piperazin.Dihydrochlorid a) 4-Formyl-1 -[imino(methylthio)methyl]piperazin.Hydrojodid 25.5 g 4-Formyl-1-piperazincarbothioamid werden in 80 ml Methanol suspendiert, mit 22 g Methyljodid versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 10 Minuten entsteht eine klare Lösung. Nach einer Stunde wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die Titelverbindung als kristallines Hydrojodid erhalten wird. b) 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin.Hydrochlorid 48.1 g 4-Formyl-1-[imino(methylthio)methyl]piperazin.Hydrojodid werden in 100 ml Wasser gelöst, auf eine mit 800 ml Amberlite IRA-420 (stark basischer lonentauscher in Chloridform) gefüllte Säule aufgegeben und mit 850 ml Wasser als Hydrochlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt und mit 7.35 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim weiteren Trocknen. c) 1 -(Hydrazinoiminomethyl)piperazin.Dihydrochlorid 11 g 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin.Hydrochlorid werden in 400 ml Methanol gelöst und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene weiße Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird mit Methanol und Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Die Titelverbindung wird als farbloses, kristallines Dihydrochlorid erhalten.
Analog wie im Beispiel H) beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel IV erhalten werden:
Bsp. Salz Verfahren I | \ ^Ν_°Λ L/-°n 1-' NH —NHj HCl H/a-c J 0 1 Ϊ 3 ß * 30
AT 403 283 B K XNH // (CHJ,C — NH—C ^NH-NHj, « N L / V //* CH, -N N—C \_/ ''NH—NHj 2.HCl H M . N—CH, + # (CH3)3 N—(CHj)2—NH—C NH— • N /-\ ^N-CH3 OHC—N N—C \_/ XNH—NHj HCl H/a-b O Γ~\ ^N“CH3 HN N—C \_/ '"'NH—Nt-^ 3.HCI H/c P) 1-Amino-3-(2-hydroxyethyl)-4-methylguanidin 12.7 g 2-Methylamino-2-oxazolin werden in 50 ml Wasser gelöst, mit 3 g Hydrazinhydrat versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und die Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten, der beim Kühlen langsam durchkristallisiert. Q) 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorid.Hydrochlorid a) 1,1 -Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumjodid.Hydrojodid 3,2 g 4-Methyl-l-piperazincarbothioamid werden in 100 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 6,2 g Methyljodid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach kühlt man auf 20* ab, filtriert das auskristallisierte Produkt ab und trocknet im Vakuum. b) 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorid.Hydrochlorid 6,57 g 1,1-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumjodid.Hydrojodid werden in 70 ml Wasser gelöst, auf eine mit 150 ml Amberlite IRA-420 (stark basischer lonentauscher in Chloridform) gefüllte Säule aufgegeben und mit 250 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, mit 0,9 ml Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit n-Hexan verrieben. Nach Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung. 31
AT 403 283 B R) 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]pipera2in.Trihydrochlorid a) S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid
Eine Lösung von 239,8 g S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrojodid in 100 ml Wasser wird auf eine mit 1500 ml Amberlite IRA 420 (stark basischer lonentauscher in der Chloridform) befüllte Säule aufgetragen und dann mit Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen werden lyophilisert. Das Lyophilisat wird mit Ether digeriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 116 ' (Isopropanol) b) 4-Formyl-1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin.Hydrochlorid
Eine Mischung von 20 g frisch destilliertem Formylpiperazin und 27,3 g S-Methyl-2-methylisothiosemi-carbazid.Hydrochlorid in 250 ml Ethanol wird über Nacht rückflußgekocht und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 70 ml Isopropanol heiß gelöst und langsam auf 20 · abgekühlt. Nach Kristallisationsbeginn wird noch 2 Stunden bei 4* stehengelassen. Man erhält ein Rohprodukt, das noch einmal aus 550 ml Isopropanol umkristallisiert wird. c) 1 -[Hydrazino(methy limino)methyl]piperazin.Trihydrochlorid 10 g 1-Formyl-4-[hydrazino<methylimino)methyl]piperazin.Hydrochlorid werden in 250 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 50 ml konz. Salzsäure über Nacht gerührt und dann im Vakuum bis zum festen Rückstand eingedampft. Nach Trocknen im Vakuum über fester Kalilauge erhält man die Titelverbindung als weißes Produkt.
Analog wie unter R) beschrieben können auch folgende Aminoguanidine durch Umsatz von S-Methyl-isothiosemicarbazid.Hydrochlorid, S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid oder S-Methyl-4-me-thylisothiosemicarbazid. Hydrochlorid mit den entsprechenden Amin erhalten werden:
Bsp. Salz S CFjCKj— NH— NH—NR, HCl T .✓NH £>— NH—CH^ ^NH—NHj « u N-CH, HONH- NH—NHj IN V CH, ^NH ^.N—(CH2)z-NH-C^ ch3 n—NH2 ch3 2.HCI 32
AT 403 283 B W) 1-Amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)guanidin.Hydrochlorid 1 g Diaminoguanidin.Hydrochlorid wird in 10 ml 4 N Salzsäure gelöst und mit 20 ml Methanol verdünnt. 1 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd wird in 40 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur rasch zur gerührten Diaminoguanidinlösung zugegeben. Die Reaktionslösung wird einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril suspendiert, der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet. X) S-Methyl-4-cyolopropylthiosemicarbazid.Hydrojodid 295 mg 4-Cyclopropylthiosemicarbazid werden in 5 ml trockenem Methanol gelöst, mit 154 ul Methyljodid versetzt und das Gemisch anschließend bei 40' unter Stickstoff 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether versetzt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet, der abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Y) S-Methyl-4-n-butylthiosemicarbazid.Hydrojodid 147 mg 4-n-Butylthiosemicarbazid werden in 2,5 ml trockenem Methanol mit 149 mg Methyljodid versetzt, und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 40* 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether behandelt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Dieser wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Z) 1 -Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäurehydrazid 0,48 g 1-Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 450 ul Hydrazinhydrat zwei Stunden bei 20* gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfitriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. IR (KBr): 1669 cm'1, 1608 cm'1, 1517 cm'1 13C-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 35,4 (NCH3); 143,3, 154,3 und 166,7. AA) 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol.Hydrojodid a) 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid 5 g 2-Cyan-1,5-dimethylpyrrol werden in 40 ml Ethanol gelöst und 10 ml Triethylamin zugesetzt. Zu dieser Lösung werden 50 ml einer ethanolischen Schwefelwasserstofflösung (3.8 g/100 ml) zugegeben und im Autoklaven 15 Stunden auf 70* erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und im Vakuum auf etwa ein Viertel des Volumens eingeengt. Beim Abkühlen auf 0* kristallisiert die Titelverbindung als hellgelber Niederschlag aus. b) 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol.Hydrojodid 1 g 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 1.7 g Methyljodid versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Kühlen auf 0* wird der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. c) 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol.Hydrojodid 1.3 g 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol.Hydrojodid werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0.28 g Hydrazinhydrat wird die Reaktionslösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Acetonitril/Ether umkristallisiert. AB) 3,4-Dihydroxy-2-(hydrazinoiminomethyl)benzol.Hydrojodid
Analog wie unter AA) beschrieben wird die Titelverbindung ausgehend von 3,4-Dihydroxy-thiobenzamid erhalten. 33
AT 403 283 B 'H-NMR-Spektren
Bsp. Spektrum: 1 (300 MHz, CD3OD): 8.43 (s, 1H, CH=N); 6.96 (s, 1H, CH); 5.99 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.22 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.04 (s, 3H, OCH3); 3.99 und 3.56 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 2 (90 MHz, DMSO-d6 + 020): 3.6 und 4.3 (ABq, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.95 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6,95 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.35 (s, 1H, CH=N). 3 (300 MHz, CD3OD): 7.97 (s, 1H, CH=N); 6.84 (s, 1H, CH); 5.69 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.13 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.13 und 3.93 (ABq, J=16.8 Hz, 2H, SCH2), 3.81 (S, 3H, OCH3); 3.67 (s, 3H, OCH3). 4 (300 MHz, CDjOD): 8.36 (s, 1H, CH=N); 6.87 (s, 1H, CH); 5.88 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.00 (s, 3H, OCHg); 3.95 und 3.60 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 5 (300 MHz, DMSO-dg); 3.57 u. 4.43 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, S-CH2); 4.71 (s, 2H, 0-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7.02 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9 (breit 4H, NH); 8.29 (s, 1H, CH=N); 9.88 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.25 (s, 1H, OH). 6 (300 MHz, CDgOD); 8.10 (s, 1H, CH=N); 7.01 (s, 1H, CH); 5.84 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.96 und 3.59 (ABq, J=16.8 Hz, 2H, SCH2). 7 (300 MHz, CDjOD): 8.26 (s, 1H, CH=N); 7.04 (s, 1H, CH); 5.90 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.24 (d. J=5.1 Hz, 1 H, CH); 4.05 (s, 3H, OCH3); 4.32 und 3.65 (ABq, J=17.8 Hz. 2H, SCH2). 8 (300 MHz, CDjOD): 8.46 (s, 1H, CH=N); 6.99 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J=5.2 Hz, 34 5
AT 403 283 B 1H, CH); 5.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H, CH); 4.01 (s. 3H, OCH3); 4.37 und 3.63 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, SCH2); 2.95 (s, 3H, N-CH3). 9 (90 MHz, DMSO-d6): 9.78 (d, J=8.0 Hz, 1H, CONH); 8.26 (s, 1H, CH=N); 6.91 (s, 1H, CH); 7.32 (dd, J=7.3 Hz, 2H, Hm); 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H, H0); 6.78 (t, J=7.3 Hz, 1H, Hp); 5.76 (dd, J,=4.8 Hz, J2=8.0 Hz, 1H, CH); 5.25 (d, J=4.8 Hz, 1 H, CH); 3.91 (s, 3H, OCH3); 4.16 und 3.76 (ABq, J=17.4Hz, 2H, SCH2). 75 10 (90 MHz, DMSO-dg): 2.25 (s, 3H, CH3CO); 3.65 und 4.55 (ABq, J=18 Hz, 2H, SCHj); 5.4 (d, J=5 Hz, 1 H, ß-Lactam-H); 5.95 (dd, J=5Hz und 8 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 7,32 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 10,2 (d, J=8.0 20
Hz, 1H, NH). 11 (90 MHz, DMSO-d6): 1.12 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3); 3.29 (q, 2H, CH2); 3.56 und 25 4.50 (ABq, J=18.1Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3H, N-O-CH3); 5.30 (d, J=5Hz, 1H9, CH); 5.9 (q, J=6Hz, und 8Hz, 1H, CH); 6.90 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.86 (d, J=8.0Hz, NH). 30
12 (90 MHz, DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.7 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 4.0 (s, 3H, N-O-CHj); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz. 1H, CH); 7.0 (s, 35 1H, Thiazolyl-H); 8.8 (s, 1H, CH=N); 10.1 (d, J=7.9Hz, NH). 13 (90 MHz, DMSO-dg): 2.9 (breites s, 6H, N-CH^, 3); 3.6 und 4.5 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 3.9 (S, 3H, N-O-CHJ; 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH)); (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.95 (s, 1H, Thiazotyl-H); 8.75 (s, 1H, CH=N); 9.95 (d, J=8Hz, NH). 14 (90 MHz, DMSO-d6): 3.65 (breites s. 4H. N-CH2-CH2-N); 3.5 und 4.4 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3H, N-0-CH3). 5.3 (d. J=5.0Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H. CH); 6.9 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.35 (s. 1H. CH=N); 9.9 (d, J=8Hz, NH). 35 55
AT 403 283 B 15 (90 MHz, DMSO-dg): 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3); 1.8-2 (m, 4H); 3.32 (q, 2H, CH2); 3.45-3.65 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 3.91 (s, 3H, N-O-CH3); 4.1 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.27 (d. J=5Hz, 1H9, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.56 (s, 1H, CH=N); 9.82 (d, J=8Hz, NH). 16 (90 MHz, DMSO-dg): 2.86 (breites s, 3H, N-CH3); 3.5 und 4.5 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J=6Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=8Hz, NH). 17 (90 MHz, DMSO-dg): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.8 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.7 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=7.9Hz, NH). 18 (90 MHz, DMSO-dg): 2.86 (breites s, 6H, N-CH3), 3); 3.55 und 4.47 (ABq, J=18.9Hz, 2H, SCH2); 5.31 (d, J=5.1Hz, 1H, CH); 5.91 (q, J=5.1Hz und 7.9Hz, 1H, CH); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.58 (s, 1H, CH=N); 9.72 (d, J=7.9Hz, NH). 19 (90 MHz, DMSO-dg): 3.7 (breites s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3.55 und 4.35 (ABq, J=18.1Hz, 2H, SCH2); 5.31 (d, J=5.0Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5.1Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.38 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=8.0Hz, NH). 20 (300 MHz, CD3OD): 8.34 (s, 1H, CH=N); 7.06 (s, 1H, CH); 5.93 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.32 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.09 (s, 3H, OCH3); 4.33 und 3.64 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, SCH2). 21 (90 MHz, DMSO-dg): 3.65 und 4.7 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.7 (m, 5 H, Aromaten-H); 8.45 (s, 1 H, CH=N);.9 (d, J = 8 Hz, NH). 36
AT 403 283 B 22 (90 MHz, DMSO-d6):3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.7 (m, 5 H, Aromaten-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 23 (90 MHz, DMSO-dg): 3.05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3.55 und 4.5 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N);8.4 (d, J = 4 Hz, NHCH3);9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 24 (90 MHz, DMSO-dg): 2.85 (s, 3H, NCHj); 3.1 bis 3.7 (m, 9 H. 8 Piperazinyl-H's und 1H vonSCH2); 3.95(s, 3 H, OCH3); 4.1 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 3.95 (S, 3 H.O-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H);6.95 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 7.95 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 25 (90 MHz, DMSO-dg): 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 bis 4.1 (m, 5 H, -OCH3 und -N-CH2-CH=CH2); 5.1 bis 5.5 (m, 3 H, ß-Laktam-H und -N-CHj-CHsCfcy; 5.7 bis 6.1 (m,2H, ß-Laktam-H und N-CH2-CH=CH2);6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H);8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz. NH). 26 (90 MHz, DMSO-d6): 1.7 bis 2 (m, 2 H, -CHj-CH^CH^; 3.1 bis 3.5 (m, 4 H); 3.55 und 4.5(AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz. NH). 27 (90 MHz, DMSO-d6): 0.8 bis 1.1 und 1.1 bis 1.7 (m, 7 H. -CH2-CH2-CH3); 3.15 bis 3.45 (m, 2 H, -NHCH2-); 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1 H. CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 37
AT 403 283 B 28 (90 MHz, DMSO-d6): 3.05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3.65 (s. 3 H, NCH3); 3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.4 (d, J = 8 Hz, NH). 29 300 MHz, DMSO-d6): 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3 H, NCH3); 3.4 bis 3.6 (m, 5H); 3.6 bis 3.8 (m, 4H); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.93 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.92 (d, J = 8 Hz, NH). 30 (90 MHz, DMSO-d6):1.3 (s, 9 H, -C(CH3)3); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 31 (90 MHz, DMSO-d6): 2.9 (s, 3 H, NCH3); 3.0 (s, 6 H, N(CH.j)2); 3.6 und 4.2 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH.j); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.55 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 32 (90 MHz, DMSO-dg) : 2.85 (s, 2 H); 3.55 und 4.6 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 33 (90 MHz, DMSO-dg): 3.4 bis 3.8 (m, 9 H, Morphoiin-H's und 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 4.6 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.7 (s. 1 H, CH=N); 9.9 (d. J = 8 Hz, NH). 34 (300 MHz, DMSO-d6): 3.32 (s. 9H,-NTCH3).,); 0.4 bis 1 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 2.5 bis 2.8 (m, 1 H); 3.65 und 4.17 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3.94 (s. 38
AT 403 283 B 3 H. 0-CH3); 4.8 (q, J = 17 Hz. 2H); 5.3 (d. J = 5 Hz. 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.94 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 8.26 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 8 Hz. NH). 35 (90 MHz, DMSO-d6): 0.4 bis 1 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 2.5 bis 2.8 <m, 1 H). 3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H. SCH2); 3.95 (s. 3 H, O-CHj); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.35 (s. 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 36 (90 MHz, DMSO-d6): 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 s, 3 H. O-CHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H. Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH); 10.4 (breites Singulett, 1 Η, -NH-OH). 37 (90 MHz, DMSO-de): 3.1 (s, 3 H, N-CH3); 3.55 und 4.6 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 38 (300 MHz, DMSO-de): 3.56 und 4.54 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H. SCH2); 3.91 (s, 3 H, O-CHg); 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.88 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 7.6 (m, 2 H, Pyridinyl-H); 8.15 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.39 (s, 1 H, CH=N); 8.86 (m. 1 H, Pyridinyl-H); 9.83 (d, J = 8 Hz, NH). 39 (300 MHz, DMSO-d6): 3.57 und 4.52 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H. SCH2); 3.91 (s, 3 H, O-CH3); 4.87 (d, J = 6 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.88 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.38 (s, 1 H, CH=N); 8.45 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.8 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.85 (s, 1 H, Pyridinyl-H); 9.91 (d, J = 8 Hz, NH). 40 (300 MHz, DMSO-de): 3.58 und 4.57 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, O-CH3); 5.06 (breites Singulett, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.94 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 39
AT 403 283 B 8.02 (d, J = 6.6 Hz. 2 H, Pyridinyl-H); 8.4 (s. 1 H, CH=N); 8.92 (d. J = 6.6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 9.91 (d, J = 8 Hz. NH). 41 (90 MHz, DMSO-dg): 3.65 und 4.35 (AB q, J = 18 Hz, 2H. SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (d, J = 7 Hz, 2H); 5.2 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.75 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.85 (s, 1 H, CH=N); 9.8 (d, J = 8 Hz, NH). 42 (90 MHz, DMSO-de): 2.95 (breites Duplett, 3 H, N-CH3); 3.0 bis 3.3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2); 3.4 bis 3.8 (m, 5 H, -CH2-NH*-CH2- und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CHj); 4.1 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, 3-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH). 43 (90 MHz, DMSO-d6): 3.7 und 4.85 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.2 (t, J = 6 Hz, 1 H, Pyridinyi-H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 1 H, Pyridinyl-H); 8.15 (t, J = 6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 8.55 (s. 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 44 (90 MHz, DMSO-dg): 3.6 und 4.05 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.25 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.75 (dd. J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 45 (300 MHz. DMSO-dg): 1.4 bis 1.7 (m, 6 H); 3.4 bis 3.7 (m, 5 H. -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 3.92 (s, 3 H, O-CHg); 4.55 (Teil von AB q, J = 18 Hz. 1H von SCH2); 5.29 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.8 Hz, ß-Laktam-H); 6.89 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s. 1 H, CH=N); 9.84 (d, J = 7.8 Hz, NH). 46 (90 MHz, DMSO-d6): 3.1 bis 3.4 (m. 4 H, -CH2-NH*-CH2-); 3.65 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.85 (s. 3 H, 0-CH3); 4 bis 4.3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.2 (d, J = 5 Hz, 1 40
AT 403 283 B H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.75 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H. CH=N); 9.7 (d, J = 8 Hz, NH). 47 (300 MHz, DMSO-d6): 2.85 (breites Singulett, 3 H, N-CH3); 3.54 und 4.52 (AB q, J = 18.1 Hz. 2H, SCH2); 3.93 (S, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.9 Hz, ß-Laktam-H); 6.91 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.62 (s, 1 H, CH=N); 9.88 (d, J = 7.9 Hz, NH); 12.0 (s, 1 H, OH). 48 (90 MHz, DMSO-d6): 3.2 (s, 6 H, NCH3); 3.7 (s, 4 H, -N-(CH2)2-N-); 3.65 und 4.0 (AB q, J = 17.8 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H. 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.8 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 49 (300 MHz, DMSO-dg): 3.7 und 4.13 (AB q, J = 17.8 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 5.31 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd. J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.13 (d, J = 6 Hz, 2 H. Pyridinyl-H); 8.7 (s. 1 H, CH=N); 8.93 (m, 3 H, Pyridinyl-H); 9.88 (d, J = 8 Hz, NH). 50 (300 MHz, DMSO-d6): 2.94 (d, J = 4.7 Hz. 3 H, N-CHj); 3.29 (breites s, 6 H, N+(CH3)2); 3.3 bis 3.7 (m, 9H, Piperazinyl-H's und 1H von SCH2); 3.93 (s, 3 H, O-CHj); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.28 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H. Thiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H. Formyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d. J = 8 Hz. NH). 51 (300 MHz, DMSO-dg): 3.7 und 4.2 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.0 (ABq, J = 9 Hz, 2H); 6.93 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.2 (t, J = 7 Hz, 2 H), 8.7 (t, J = 7 Hz, 1 H) und 9.1 (d, J = 6 Hz, 2H), Pyridinium-H; 8.32 (s. 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz. NH). 52 (90 MHz, DMSO-dj): 3.7 (s. 3 H, N-CH3); 3.65 und 4.1 (AB q, J = 18 Hz, 2H, 41
AT 403 283 B SCHj); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 53 (90 MHz, DMSO-d6): 2.25 (s, 3 H, Triazinyl-CH3); 3.5 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 ($, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s. 1 H. Thiazolyl-H); 8.85 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d. J = 8 Hz, NH). 54 (90 MHz, DMSO-dg): 2.3 (s, 3 H. CH3); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 55 (90 MHz, DMSO-dg): 2.8 (breites Duplett, 3H, N-CH3); 3.2 bis 3.7 (m, 5 H, N-CH2-CH2-0 und 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 4.5 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 56 (90 MHz, DMSO-dg): 3.7 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s. 3 H, 0-CH3), 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.8 (m, 4 H, Aromaten-H); 8.45 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 57 (90 MHz, DMSO-dg): 3.35 breites Singulett, 3 H, NCH3); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s. 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH).
58 (90 MHz, DMSO-dg): 2.95 (breites Duplett, 3 H, NCH3); 3.35 (breites Singulett, 3 H. NCH3); 3.65 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H. CH=N); 9.85 (d, J 42
AT 403 283 B = 8 Hz. NH). 59 (90 MHz, DMSO-d6): 1 bis 1.5 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 60 (90 MHz, DMSO-ds): 3.7 und 4.8 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.85 (dd, J = 4 Hz und 6 Hz. Pyridinyl-H); 8.2 (dt, J = 2 und 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.5 (d, J = 6 Hz, Pyridinyl-H); 8.9 (d, J = 4 Hz, Pyridinyl-H); 8.95 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 61 (90 MHz, DMSO-de): 3.6 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CHj); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.75 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.5 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.25 (breites Duplett, J = 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.65 (breites Triplett, J = 6 Hz, Pyridinyl-H); 9.05 (s, 1 H, CH=N); 9.7 (d, J = 8 Hz, NH). 62 (300 MHz, DMSO-d6): 3.13 (breites Duplett, 3 H, N-CHj); 3.29 (breites s, 6 H, N*(CH3)2); 3.4 bis 3.75 (m, 5 H, -CH2-N*-CH2- und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, 0-CH3); 4 bis 4.3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.27 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.78 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 7.6 Hz, NH). 63 (90 MHz, DMSO-ds +TFA): 3.0 (breites Duplett, 3 H, N-CH3); 3.2 (s, 9 H, N-(CH3)3); 3.5 bis 3.8 (m, 5 H, N-CH2-CH2-N* und 1H von SCH2); 3.90 (s, 3 H, 0-CH3); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz. 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz. NH). 64 (90 MHz, DMSO-ds): 3.65 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s. 3 43
AT 403 283 B H, 0-CH3); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.2 (d, J = 5 Hz, 1 H, Pyrimidinyl-H); 8.45 (s, 1 H. CH=N); 8.8 (d, J = 5 Hz. 1 H, Pyrimidinyl-H); 9.9 (d. J = 8 Hz. NH). 65 (90 MHz, DMSO-d6 +TFA): 4.0 (s. 3 H, 0-CH3); 3.6 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz. 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 66 (90 MHz, DMSO-dg): 3.2 (breites Singulett, 3 H, N-CH3); 3.0 bis 3.4 (m, 4 H, -CHj-N-CHj); 3.4 bis 3.8 (m, 5 H, -CH2-NH*-CH2- und 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H. 0-CH3); 4.3 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, ' 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 67 (90 MHz, DMSO-d6): 3.3 (s, 3 H, N-CH3); 3.3 (breites s, 6 H, N*(CH3)2); 3.3 bis 3.7 (m, 9H, Piperazinyl-H's und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, 0-CH3); 4.25 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd. J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (s. 1 H. Thiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, Formyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH). 68 (90 MHz, DMSO-dg): 2.25 (s. 3 H); 3.65 (s, 3 H, N-CH3); 3.7 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H. 0-CH3); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd. J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.05 (d. J = 4 Hz, Pyrrol-H); 6.85 (d, J = 4 Hz, Pyrrol-H); 6.9 (s, 1 H. Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H. CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 69 (90 MHz, DMSO-dg): 3.5 und 4.45 (AB q, J = 20 Hz, 2H, SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.75 (d, J = 55 Hz, 2H, -CH2F); 5.85 (dd, J = 5
Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N);9.85 (d, J * 8 Hz, NH). 70 (300MHz, DMSO-de): 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 3.31 (qd. J=7.1 u. ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3.55 u. 4.47 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 44
AT 403 283 B 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.78 (s, 1H, CH Thiazol); 8.01 (breit, 2H, NH); 8.19 (breit t 1H, NH) ; 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.70 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.03 (s, 1H. OH). 71 (300MHz. DMSO-de): 2.98 (d, J=4.6 Hz, 3H, N-CH3); 3.56 u. 4.46 (ABq, J=18.1 Hz. 2H. S-CH2); 5.28 (d. J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.87 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.22 (s, 1H. CH=N); 8.48 (q breit J=4.6 Hz, 1H, NH); 9.75 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.63 (s, 1H, OH); 12.28 (s, 1H. OH). 72 (300MHz, DMSO-dg): 3.53 u. 4.47 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 5.26 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.00 (s, 1H. NH); 8.23 (s, 1H, CH=N); 8.28 (s, 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.56 (s, 1H, OH); 12.31 (s, 1H, OH). 73 (300MHz, DMSO-de): 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 1.90 (m breit, 4H, CH2); з. 39 (qd, J=7.1 u. ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3.56 (m breit, 4H, CH2); 3.63 u. 4.07 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.97 (t breit, J= ca. 6 Hz 1H, NH); 8.60 (s, 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.8 Hz, 1H. NH); 11.70 (s, 1H, OH); 12.26 (S. 1H, OH). 74 (300MHz, DMSO-d6): 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 3.97 (breit, 2H, N-CH2-C=C); 5.1-5.3 (m, 2H. C=CH2); 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.8-5.9 (m, 1H, C-CH=C); 5.89 (dd, J=4.9 u. 8.2 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.10 (s, 2H, NH); 8.34 (s, 1H. CH=N); 8.41 (s, 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz. 1H, NH); 12.26 (s, 1H, OH); 12.38 (s. 1H, OH). 75 (300MHz, DMSO-de): 1.89 (m btreit 2H, CH2); 3.33 (s breit, 4H, N-CH2); 3.54 и. 4.42 (ABq. J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 ($, 1H, CH Thiazol); 8.29 (S, 1H, CH=N); 8.38 (s, 2H, NH); 9.66 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.90 (s, 1H, OH); 12.03 (s, 1H, OH). 45
AT 403 283 B 76 (300MHz. DMSO-d6): 0.89 (t, 3H, C-CH3); 1.2-1.4 (m, 2H, C-CH2-C); 1.4-1.6 (m, 2H, C-CHj-C); 3.2-3.4 (m, 2H. N-CH2-C); 3.56 u. 4.47 (ABq. J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H>; 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.04 (s, 2H, NH); 8.24 (s, 1H, CH=N); 8.32 (s. 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.13 (s. 1H, OH); 12.36 (s, 1H, OH). 77 (300MHz. DMSO-dg): 3.66 u. 3.92 (ABq. J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.86 (s, 3H, O-CHj); 5.27 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.22 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.34 (s. 1H, OH). 78 (300MHz, DMSO-dg): 1.39 (s, 9H, C-CH3); 3.56 u. 4.47 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.90 (s breit 2H, NH); 7.99 (s breit . 1H. NH); 8.25 (s, 1H, CH=N); 9.68 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.03 (s, 1H, OH); 12.16 (s, 1H, OH). 79 (300MHz, DMSO-d6): 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H, N-CHj); 3.03 (s, 6H, N-CH3); 3.61 u. 4.17 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.20 (q breit J=4.8 Hz, 1H, NH); 8.55 (s, 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH); 11.83 (s, 1H, OH); 12.28 (s, 1H, OH). 80 (300MHz, DMSO-d6): 2.75 (s, 2H, N-CH2); 3.55 u. 4.54 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.59 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.13 (s, 1H, OH). 81 (300MHz, DMSO-dg): 3.55 u. 4.54 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.5-3.6 (m, 4H. CH2); 3.6-3.7 (m, 4H, CH2); 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, 3=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.35 (breit, 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.27 (s, 1H, OH); 12.51 (s, 1H, OH). 46
AT 403 283 B 82 (300MHz, DMSO-d6): 0.64 (m, 2H, Cyclopr. CH2); 0.83 (m, 2H, Cyclopr. CH2); 2.62 (m, 1H, Cyclopr. CH); 3.53 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.09 (s, 2H, NH); 8.35 (s, 1H, CH=N); 8.59 (s, 1H, NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.08 (s, 1H, OH); 12.13 (s, 1H, OH). 83 (300MHz, DMSO-d6): 3.54 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=4.9 u. 7.8 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.15 (s, 2H. NH); 8.39 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.21 (s, 1H, OH); 12.15 (s, 1H, OH); 12.44 (s, 1H, OH). 84 (300MHz, DMSO-ds): 3.09 (s, 6H, N-CH3); 3.55 u. 4.55 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.07 (s, 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.81 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.86 (s, 1H, OH); 12.53 (s, 1H, OH). 85 (300MHz, DMSO-dg): 3.58 u. 4.50 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.2 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.6-7.8 (m, 2H, CH arom.); 8.1-8.3 (m. 1H. CH arom.); 8.35 (s breit. 1H, NH); 8.39 (s, 1H, CH=N); 8.7-8.8 (m, 2H, CH arom.); 9.3 (breit, 1H, NH); 9.78 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.42 (s. 1H, OH); 12.49 (s. 1H, OH). 86 (300MHz, DMSO-dg): 3.57 u. 4.52 (ABq, J=18.0 Hz. 2H. S-CH2); 4.85 (d, J=6.6 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.1 (m, 1H, CH arom.); 8.38 (s, 1H, CH=N); 8.4-8.6 (m, 1H, CH arom.); 8.8-8.9 (m, 1H, CH arom.); 8.9-9.0 (m, 1H, CH arom.); 8.7-8.8 (m, 2H, CH arom.); 9.77 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.32 (s, 1H, OH); 12.45 (s, 1H, OH).
87 (300MHz, DMSO-de): 3.57 u. 4.52 (ABq. J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.98 (d, J=6.2 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.0 (m, 2H. CH 47
AT 403 283 B arom.); 8.40 (s, 1H, CH=N); 8.8-9.0 (m. 1H, CH arom.); 9.00 (s breit 1H. NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz. 1H. NH); 12.30 (s, 1H, OH); 12.56 (s, 1H, OH). 88 (300MHz, DMSO-d6): 3.68 u. 4.05 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 4.19 u. 4.38 (ABq, J=16.4 Hz, 2H, N-CH2-C=0); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.87 (dd, J=5.0 u. 7.7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.87 (s, 1H, CH Thiazol); 7.86 (s, 1H. CH=N); 9.82 (d, J=7.7 Hz. 1H, NH); 11.35 (s, 1H. OH); 12.45 (s, 1H, OH). 89 (300MHz. DMSO-d6): 3.58 u. 4.64 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=4.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd. J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.1-7.6 (m, CH arom.); 8.33 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 10.03 (s, 1H, NH); 11.86 (s, 1H, OH); 12.35 (s. 1H, OH). 90 (300MHz, DMSO-d6); 3.66 u. 4.70 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.34 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.0-7.2 (m, 1H, CH arom.); 7.2-7.3 (m, 1H, CH arom.); 8.0-8.2 (m, 2H, CH arom.); 8.49 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.32 (s, 1H, OH); 13.41 (s, 1H, OH), 91 (300MHz, DMSO-dg). 3.65 u. 4.03 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, S-CH2); 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J=4.9 u. 7.7 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 6.88 (s, 1H, CH Thiazol); 8.52 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 11.08 (s, 1H, OH); 12.35 (s, 1H, OH). 92 (300MHz, DMSO-dg): 1.51 (s. 3H, C-CHj); 1.54 (s, 3H, C-CH3); 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H, N-CHj); 3.55 u. 4.50 (ABq, J=18.2 Hz. 2H. S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd, J=5.0 u. 8.2 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1H, CH Thiazol); 8.03 (s breit 2H. NH); 8.18 (s breit 1H, NH); 8.32 (s. 1H. CH=N); 9.74 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.19 (s, 1H, OH). 93 (300MHz. DMSO-dg): 2.9 (breit, 3H, N-CH3); 3.54 u. 4.50 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d. J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.98 (s, 1H, OH); 12.42 (s, 1H, OH). 48 ΑΤ 403 283 Β 94 (300MHz, DMSO-d6): 3.39 (m breit 2H, CH2); 3.54 (m breit 2H, CH2); 2.89 (d, J=4.6 Hz, 3H, N-CHj); 3.55 u. 4.49 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.61 (s, 1H, CH=N); 9.71 (d. J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.73 (s, 1H, OH); 12.10 (s, 1H, OH). 95 (300MHz. DMSO-de): 2.26 (s. 3H, CH3); 3.57 u. 4.70 (ABq. J=18.0 Hz, 2H, S-CHj); 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 ($, 1H, CH Thiazol); 8.77 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.40 (s. 1H, OH). 96 (300MHz, DMSO-dg); 3.22 (m breit 4H, N-CH2); 3.55 u. 4.52 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CHj); 3.85 (m breit 4H. N-CH2); 5.30 (d. J=5.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd. J=5.0 u. 7.9 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 6.82 (s. 1H. CH Thiazol); 8.5 (breit, 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 9.82 (s, 2H, NH); 12.31 (s. 1H, OH); 12.47 (s, 1H, OH). 97 (300MHz, DMSO-d6); 3.14 (s, 6H, N-CH3); 3.64u. 3.94 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.68 (s 4H, N-CH2); 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.64 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 12.29 (s. 1H, OH); 12.36 (s, 1H, OH). 98 (300MHz, DMSO-d6): 3.33 (s, 3H, N-CHj); 3.54 u. 4.55 (ABq, J=18.3 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 (s, 1H, CH Thiazol); 8.10 (s, 1H, CH=N); 8.2 (s, NH); 9.67 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.92 (s, 1H, OH). 99 (300MHz, DMSO-d6): 2.80 (s, 3H, CH3); 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s. 1H, CH Thiazol); 8.55 (s, 1H, CH=N); 9.28 (s, 1H, NH); 9.80 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 9.90 (s, 1H, NH); 12.39 (s, 1H, OH); 13.52 (s. 1H, OH). 100 (300MHz, DMSO-d6). 3.58 u. 4.46 (ABq, J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 5.34 (d, 49
AT 403 283 B J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.28 (dd, J=6.7 u. 14.8 Hz, 1H, N-CH=N); 8.58 (s, 1H, CH=N); 9.58 (d, J=14.8 Hz 1H, NH); 9.77 (d. J=8.0 Hz, 1H, NH); 9.9 (d, J=6.7 Hz 1H, NH); 12.29 (s, 1H, OH). 101 (300MHz, DMSO-d6): 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 3.9 (s, 3H, 0-CH3); 5.33 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.1 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.87 (s, 1H, CH Thiazol); 8.27 (dd, J=6.9 u. 14.6 Hz, 1H, N-CH=N); 8.60 (S, 1H, CH=N); 9.55 (d, J=14.4 Hz 1H, NH); 9.79 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 9.91 (d, J=6.5 Hz 1H, NH). 102 (300MHz, DMSO-d6): 1.49 (s, 3H, C-CH3); 1.50 (s, 3H, C-CH3); 3.54 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J=4.9 u. 8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H. CH Thiazol); 8.29 (s, 1H, CH=N); 9.65 (d, J=8 Hz, 1H. NH); 12.06 (s, 1H, OH). 103 (300MHz, DMSO-de): 1.51 (s, 3H, C-CH3); 1.53 (s. 3H, C-CHJ; 3.52 u. 4.52 (ABq, J=18.3 Hz, 2H. S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s. 1H, CH Thiazol); 7.61 (s breit 2H, NH); 8.15 (s breit 2H, NH); 8.38 (s, 1H, CH=N); 9.74 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH); 11.20 (s, 1H, OH); 12.16 (S, 1H, OH). 104 (300MHz, DMSO-dg); 1.49 (s, 3H, C-CH3); 1.51 (s, 3H, C-CH3); 3.56 u. 4.52 (ABq, J=18.3 Hz, 2H, S-CH2); 4.90 (d, J=6.3 Hz, 2H, CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.91 (s, 1H, CH Thiazol); 7.6-7.8 (m 2H, CH arom.); 8.2-8.3 (m 1H, CH arom.); 8.38 (s, 1H, CH=N); 8.6-8.8 (m 1H, CH arom.); 9.71 (d, J=8.2 Hz, 1H, NH); 12.48 (s, 1H, OH). 105 (300MHz, DMSO-d6): 0.64 (m breit 2H, CH2); 0.84 (m breit 2H, CH2); 1.50 (s, 3H, C-CH3); 1.52 (s, 3H, C-CHJ; 2.61 (m breit 1H, N-CH); 3.53 u. 4.53 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, S-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.96 (dd, J=5.0 u. 8.2 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.90 (s, 1H, CH Thiazol); 8.10 (s breit 2H, NH); 8.34 (s, 1H, CH=N); 8.60 (s breit 1H, NH); 9.70 (d, J=8.2 Hz, 1H, NH); 12.08 50
AT 403 283 B (s, 1H, OH). 106 (300MHz. DMSO-dg): 1.50 (s. 3H, C-CHj); 1.52 (s, 3H. C-CH3); 2.87 (breit 6H, N-CH3); 3.54 u. 4.51 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd. J=5.0 u. 8.1 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.91 (s. 1H, CH Thiazol); 8.06 (s breit 1H, NH); 8.30 (s breit 1H, NH); 8.62 (s. 1H. CH=N); 9.71 (d, J=8.4 Hz, 1H, NH); 11.76 (s. 1H. OH). 107 (300MHz. DMSO-d6): 1.51 (s, 3H, C-CH3); 1.53 (s. 3H, C-CHj); 1.8-2.0 (m. 4H, C-CH2); 1.8-2.0 (m, 4H, N-CH2); 3.54 u. 4.55 (ABq. J=18.1 Hz. 2H. S-CH2); 5.31 (d. J=5.0 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 5.95 (dd. J=5.0 u. 8.3 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 6.90 (s. 1H, CH Thiazol); 7.70 (s breit NH); 7.93 (s breit NH); 8.63 (s. 1H, CH=N); 9.62 (d. J=8.2 Hz, 1H. NH); 9.75 (s. 1H. NH); 11-71 (s. 1H, OH). 108 . (300 MHz, CD3OD): 8.59 (s. 1H. CH=N); 6.94 (s. 1H, CH); 5.95 (d, J=5.0 Hz. IH, CH); 5.29 (d, J=5.0 Hz. 1 H, CH); 4.02 (s. 3H. OCHj); 4.34 und 3.61 (ABq. J=18.0 Hz, 2H, SCH2); 2.73 (s, 3H. SCH3). 109 (300MHz, DMSO-dg): 0.64 (m breit 2H, CH2 Cyclopr.); 0.84 (m breit 2H, CH2 Cyclopr.); 2.62 (m breit 1H, N-CH Cyclopr.); 3.54 u. 4.51 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.66 (s. 2H, 0-CH2); 5.30 (d, J*5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.93 (s, 1H, CH Thiazol); 8.09 (breit 2H, NH); 8.35 (s, 1H, CH=N); 8.58 (breit, 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.04 (s, 1H, OH). 110 (300MHz, DMSO-de): 2.87 (s, 6H, N-CH-j); 3.56 u. 4.50 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 4.67 (s, 2H, 0-CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH Thiazol); 8.1 (breit 1H, NH); 8.35 (breit 1H, NH); 8.63 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=8.1 Hz. 1H, NH); II. 77 (s, 1H, OH). 111 (300MHz, DMSO-d6): 1.93 (breit. 4H, C-CH2); 3.47 (breit, 4H, N-CH2); 3.55 u. 4.54 (ABq, J=17.9 Hz, 2H. S-CH2); 4.67 (s, 2H, 0-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz. 51
AT 403 283 B 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH Thiazol); 7.96 (breit 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.72 (s, 1H, OH). 112 (300MHz, DMSO-d6): 3.62 u. 4.67 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.37 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 7.7-7.9 (m, 1H, CH arom.); 8.1-8.3 (m, 1H, CH arom.); 8.4-8.6 (m, 1H, CH arom.); 8.8-8.9 (m, 1H, CH arom ); 8.97 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.85 (s, 1H, NH); 10.37 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 1H, OH). 113 (300MHz, DMSO-d6): 1.1-1.3 (m, 2H, CH2 Cyclopr.); 1.2-14 (m, 2H, CH2 Cyclopr.); 1.9-2.0 (m, 1H, CH2 Cyclopr.); 3.54 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd. J=5.1 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 (s, 1H, CH Thiazol); 8.59 (s, 1H. CH=N); 9.07 (s, 1H, NH); 9.23 (s, 1H, NH); 9.67 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.92 (s, 1H, OH); 13.27 (s, 1H, OH). 114 (300MHz, DMSO-de): 1.59 (breit, 6H, C-CH2); 3.53 (breit 4H, N-CH2); 3.6 u. 4.52 (ABq, J=18.4 Hz. 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J*5.0 u. 7.6 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.16 (s 2H, NH); 8.60 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 11.94 (s, 1H, OH); 12.30 (s, 1H, OH). 115 (300MHz, DMSO-de): 3.5 u. 4.53 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.4-3.7 (m, 8H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s. 1H, CH Thiazol); 8.08 (s, 1H, CH=0), 8.38 (breit 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.18 (s, 1H. OH); 12.28 (s, 1H, OH). 116 (300MHz, DMS0-dg/D20): 2.81 (s, 6H. N-CH3); 2.92 (s, 3H, C=N-CH3); 3.54 u. 4.58 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.6 (breit. 2H, N-CH2); 3.97 (breit, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (d, J=4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.55 (s, 1H, CH=N). 52
AT 403 283 B 117 (300MHz, DMS0-d,/D20): 2.91 (s, 3H, C=N-CH3); 3.19 (s, 9H, N-CH3); 3.29 (breit, 2H, N-CH2); 3.56 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.82 (breit, 2H, N-CHj); 5.31 (d. J=5 0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.56 (s, 1H, CH=N). 118 (300MHz, DMSO-d6): 3.61 u. 4.59 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.35 (d. J=5.1 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.59 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 6.9-7.1 (m, 1H, CH arom.); 7.2-7.4 (m, 2H, CH arom); 8.74 (s, 1H, CH=N); 9.31 (s 1H, NH/OH); 9.76 (s 1H, NH/OH); 9.78 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.25 (s, 1H, OH); 13.03 (s, 1H, OH). 119 (300MHz, DMSO-d6): 2.30 (s, 3H, C-CHj); 3.59 u. 4.57 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.67 (s, 3H. N-CHj); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd. J=5.1 u. 8.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.13 (d, J=3.9 Hz 1H, CH Pyrrol); 6.77 (s, 1H, CH Thiazol); 6.86 (d, J=3.9 Hz 1H, CH Pyrrol); 8.66 (s, 1H, CH=N); 9.25 (s 1H, NH); 9.46 (s 1H, NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.96 (s, 1H, OH); 12.90 (s, 1H, OH). 120 (300MHz, DMSO-dg): 3.71 u. 4.12 (ABq. J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0u. 7.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.0 (m, 2H, CH arom.); 8.66 (s, 1H, CH=N); 8.8-8.9 (m, 2H, CH arom.); 8.8 (breit 1H, NH); 9.76 (d, J=8.0 Hz, 1H. NH); 12.17 (s, 1H, OH); 12.37 (s, 1H, OH). 121 (300MHz, DMSO-dg): 3.22 (s, 6H. N-CHj); 3.54 u. 4.55 (ABq, J=18.5 Hz, 2H, S-CHj); 3.6 (breit, 4H. N-CH2); 4.0 (breit, 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.73 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 12.30 (s, 1H, OH); 12.76 (s, 1H, OH). 122 (300MHz, DMSO-d6): 2.76 (s, 3H, N-CHj); 3.1-3.3 (breit, 2H, N-CH2); 3.4-3.6 (breit, 2H, N-CH2); 3.5-3.7 (breit, 2H, N-CH2); 3.55 u. 4.53 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.2-4.4 (breit, 2H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 53
AT 403 283 B 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s. 1H, CH Thiazol); 8.66 (s, 1H,CH=N); 9.77 (d, J=7.8 Hz, 1H. NH); 11.74 (s, 1H, NH); 12.36 (s. 1H. OH); 12.56 (s, 1H, OH). 123 (300MHz, DMSO-d6): 2.90 (d, J=4.7 Hz 3H, N-CH3); 3.34 (s, 3H, N-CH3); 3.55 u. 4.59 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd. J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s. 1H. CH Thiazol); 8.09 (s, 1H, CH=N); 8.25 (s, 2H. NH); 8.37 (s, 1H, NH); 9.72 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.14 (s. 1H, OH). 124 (300MHz, DMSO-d6): 2.81 (d, J=4.3 Hz 6H, N-CH3); 3.2-3.4 (m breit 2H, N-CH2); 3.56 u. 4.55 (ABq, J=18.0 Hz. 2H, S-CH2); 3.7-3.9 (m breit 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.3 (breit, NH); 8.38 (s. 1H, CH=N); 8.47 (breit, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 10.84 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 2H, OH). 125 (300MHz, DMSO-dg): 2.82 (d, J=4.5 Hz 6H, N-CH,); 3.2-3.3 (m breit 2H. N-CH2); 3.40 (S, 3H, N-CHg); 3.56 u. 4.73 (ABq, J=18.3 Hz, 2H, S-CHZ); 3.8-3.9 (m breit 2H, N-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H. CH Thiazol); 8.11 (s, 1H, CH=N); 8.68 (s, 2H, NH); 8.74 (m breit 1H, NH); 9.77 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 10.91 (s, 1H, OH); 12.32 (s, 1H, OH). 126 (300MHz, DMSO-dg): 3.60 u. 4.56 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 6.8-6.9 (m, 1H, CH arom.); 7.1-7.2 (m, 1H, CH arom.); 7.3-7 4 (m, 1H, CH arom.); 8.23 (s, 1H, CH=N); 8.37 ( 2H, NH/OH); 8.51 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.27 (s, 1H, OH). 127 (300MHz, DMSO-d6): 3.53 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H. S-CHj); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol). 7.93 (breit, 2H, NH); 8.37 (breit, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.15 (s, 1H, OH). 54
AT 403 283 B 128 (300MHz, DMSO-ds): 3.25 (breit, 4H, N-CH2); 3.31 (s, 3H, N-CH2); 3.62 u. 4.27 (ABq, J=18.0 Hz. 2H, S-CH2); 3.74 (breit, 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.11 (s, 1H, CH=N); 9.03 (breit, 1H, NH); 9.31 (breit, 1H, NH); 9.67 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.87 (s, 2H, NH); 12.07 (s. 1H, OH). 129 (300 MHz, DMSO-ds): 0,70 (m; 4H, -CH2-CH2-); 3,05 (m, 1H); 3,51 und 4,49 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,38 (s, 3H, O-CHj); 5,24 (d, J=4,9 Hz,1H, ß-Laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz und 4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,19 (d, J=3,9 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H, CH=N); 9,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH);11,58 (s, 1H). 130 (300 MHz, CD3CN + D20): 1,26 (t, J=7 Hz, 3H); 1,68 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 1,93 (Quintett,J=7 Hz, 2H); 3,93 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H, 0-CH3); 3,98 und 4,57 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,59 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,18 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,40 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,63 (s, 1H, CH=N). 131 (300 MHz, D20): 0,74 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 2,58 und 2,38 (zwei Singuletts, 3H, SCH3); 2,68 (m, 1H); 3,45 und 3,94 (AB-System, breit, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, 0-CH3); 5,23 (d, J=4,7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,75 (d, J=4,7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,03 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,36 (s, breit, 1H, CH=N). 132 (300 MHz, 02O): 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 1,56 (Quintett, J=7 Hz, 2H); 2,61 und 2,46 (zwei Singuletts, 3H. SCH3); 3,46 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,55 und 4,01 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,98 (s, 3H, O-CH3); 5,25 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,78 (d. J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,05 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,39 (s, 1H, CH=N). 133 (300 MHz, DMSO-ds): 2,68 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,57 und 4,23 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,96 (s, 3H, 0-CH3); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 8,48 (dd, J=8 Hz und J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,91 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,24 (s, 1H, CH=N); 9,20 (s, 1H); 9,90 (d, J=8,0 Hz, 1H NH). 55
AT 403 283 B 134 (300 MHz, DMSO-d6+ D20): 0,68 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 3,62 und 4,22 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.85 (d, J=4,8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,06 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,23 (s, 1H, CH=N). 135 (300 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J=7 Hz, 3H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 1,54 (Quintett, J=7 Hz. 2H); 3,51 und 4,47 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,52 (m, 2H); 5,24 (d, J=4,8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,85 (dd, J=7,9 Hz und 4,8 Hz, IH, ß-Laktam-H); 6,69 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,21 (s, 1H, CH=N); 8,47 (m, 1H); 9,55 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,44 (s, 1H); 11,54 (s, 1H). 136 (300 MHz, DMSO-de): 2,77 (s,3H, NCH3); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,35-3,6 (m, 4H); 3,63 und 4,03 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, OCH3); 5,26 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz und J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.85 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,40 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); II, 67 (s, 1H). 137 (300 MHz, DMSO-d6): 3.59 und 4.54 (AB q, J = 18.2 Hz, 2H, SCH2); 3.66 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3.95 (s, 3 H. 0-CH3); 5.26 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.96 (S. 1 H, CH=N); 8.4 (d, J = 4 Hz, NHCH3); 9.84 (d, J = 8 Hz, NH). 138 (300 MHz, DMSO-dg): 1,43 (s, 9H, -OCiCH^; 3.62 und 4.02 (ABq, J = 17.8 Hz, 2H, SCH2); 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J = 4.9 und 8,0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,93 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,20 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH). 139 (300 MHz, DMSO-de): 3.21 (breites Singulett, 4 H); 3.89 (breites Singulett, 4 H); 3.50 und 4.53 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2); 5.27 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.77 (d, J = 58 Hz, 2H, -CH2F); 5.90 (dd, J = 5 Hz und 8.2 Hz, ß-Laktam-H); 8.66 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8.2 Hz, NH). 140 (300MHZ, DMSO-d6): 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, C-CH3); 2.32 (qd, J=7.4 u. 7.5 56
AT 403 283 B
Hz, 2H, C=C-CHZ-C); 3.52 u. 4.15 (AB, J=17.7 Hz, 2H, S-CHZ); 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.73 (dd, J=5.2 u. 8.8 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.48 (s, 1H, CH Thiazol); 6.61 (t, J=7.5 Hz, 1H, C=CH-C); 8.93 (s, 1H, CH=N); 9.14 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH). 141 (90 MHz, DMSO-d6): 2.3 (s, 3 H, CH3); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.95 (s, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s. 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz. NH). 142 (90 MHz, DMSO-dg): 2.3 (s, 3 H, Thiazolyl-CH3); 4.0 (s, 3 H, O-CH3); 3.75 und 4.3 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5.4 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.7 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.05 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.55 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 143 (90 MHz, DMSO-de): 2.25 (s, 3 H. Thiazolyl-CH^; 3.60 (s, 3 H, N-CH3); 3.7 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.7 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.02 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz. NH). 144 (300 MHz, DMSO-d6): 2.83 (d, 3H, NCHj); 3.55 und 4.23 (AB q, J = 19.8 Hz. 2H, SCH2); 3.84 (s, 3H, =N-OCH3); 5.21 (d. J = 5.5 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.70 (dd, J = 5.5 Hz und 9 Hz, ß-Laktam-H); 6.77 (s, 1H, Thiazolyl-H); 9.28 (s, 1 H, CH=N); 9.63 (d, J = 9 Hz, 1H, NH). 145 (300 MHz, DMSO-de):
Diastereomer A: 1.25 (d, J = 6 Hz. 3H); 1.24 (d, J = 6 Hz. 3H); 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -0(CH3)CH-0-); 2.9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3.62 und 4.61 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2); 3.94 (s, 3H, =N-OCH3); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H. -0-CH(CH3)2); 5.34 (d. J = 5 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 5.94 (dd. J = 5 Hz und und 7.8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (q, J = 5.3 Hz. 1 H, -O(CHj)CIH-O-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH). Diastereomer B: 1.24 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.51 (d. J = 57
AT 403 283 B 5.5 Hz, 3H, -0(CH3)CH-0-); 2.9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3.60 und 4.65 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3H, =N-OCH3); 4.75 bis 4.84 (m. 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.30 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.04 (dd, J = 5 Hz und und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (q, J = 5.3, 1 H,-0(CH3)CH-0-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.14 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH). 146 (300 MHz, DMS0-d6):
Diastereomer A: 1.25 (d. J = 6 Hz. 6H); 1.50 (d, J = 5.4 Hz, 3H. -0(CH3)CH-O-); 2.18 (s, 3H, CH3CO); 3.76 und 4.48 (AB q, J = 17.9 Hz, 2H. SCH2); 4.7 bis 4.9 (m, 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J = 4.8 Hz und und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.87 (q. J = 5.3 Hz, 1 H, -O(CH3)CH-0-); 7.1 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.28 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H. NH).
Diastereomer B: 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.49 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -0(CH3)CH-• 0-); 2.17 (s, 3H, CH3CO); 3.70 und 4.38 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.7 bis 4.9 (m, 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J = 4.8 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H);6.80 (q, J = 5.2, 1 H,-0(CH3)CH-0-); 7.1 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.18 (s, 1 H, CH=0); 9.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH). 147 (300 MHz, DMSO-dg )
Diastereomer A: 1.26 (d. J = 6.2 Hz, 6H); 1.53 (d, J = 5 Hz. 3H, -0(CtU)CH-O-); 2.29 (s, 6H, 2 Aryl-CH,); 3.60 und 4.54 (AB q, J = 18.5 Hz, 2H, SCH2); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H, -0-CfcHCH3)2); 5.34 (d, J = 5 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J = 5 Hz und und 7.7 Hz, ß-Laktam-H); 6.91 (q, J = 5.3 Hz, 1 H, -0(CH3)CfcK>-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.12 und 7.49 (ABq, J = 8 Hz, 2 x 4 Aromaten-H); 8.34 (s, 1 H, CH=N); 9.69 (d, J = 7.7 Hz. 1H, NH). Diastereomer B: 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 1.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H, - CKChijJCH-O-); 2.29 (3. 6 H, 2 Aryl-CH3); 3.59 und 4.51 (AB q, J = 18.4 Hz, 2H, SCH2); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H, -O-ChKCH^); 5.31 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J = 5 Hz und und 7.7 Hz, ß-Laktam-H); 6.83 (q, J = 5.3, 1 H,-0(CH3)Cfci-0-); 6.84 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.12 und 7.49 (ABq, J = 8 Hz, 2x4 Aromaten-H); 8.24 (s, 1 H, CH=N); 9.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH). 58
AT 403 283 B A/a (D20 + DCI): 3.62 (AB,, J=16Hz, 2H, S-CHZ); 5.10 (2d, J=5Hz, 2H, ß-
Laktam-H); 6.20 (s, breit, 1H, O-CH-O). A/c (DMSO-dg): 3.55 und 3.73 (ABq, J=18Hz) bzw. 3.70 (s), (2H, S-CH2); 3.87 (s, 3H, N-O-CH3), 5.11 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.87 (m, 1H, ß-Lactam-H); 6.20 bzw. 6.26 (s, 1H, O-CH-O); 6.77 bzw. 6.78 (s, 1H, Thiazolyl-H); 7.27-7.35 (m, 15H, Ar-H); 9.6 (s, breit, 1H, NH-Thiazolyl); 9.72 bzw. 9.74 (d, J=8Hz, 1H, NH). A/d (DMSO-dg): 3.58 und 3.76 (ABq, J=18Hz) bzw. 3.72 (s), (2H, S-CH2); 3.88 (s, 3H, N-O-CH3), 5.15 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.94 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.21 bzw. 6.28 (s, 1H, O-CH-O); 6.81 bzw. 6.82 (s. 1H, Thiazolyl-H); 9.77 bzw. 9.78 (d, J=8Hz, 1H, NH). B/c (CDCI3): 3.2t 3,5 (m, 2H, S-CH2); 5.05 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 6,0 (dd, J= 5 und 8Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.4 (s, 1H, O-CH-O); 7-7.4 (m, 30H, Ar-H). B/d (DMSO-dg): 3.72 (m, 2H, S-CH2); 5.15 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.95 (dd,J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.3 (breites s, 1H, O-CH-O); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 9.75 (d,J=8Hz, 1H, NH). C (300 MHz, DMSO-dg): 3.55 und 3.77 (ABq, J=18Hz) bzw. 3.71 (s), (2H, S-CH2); 5.14 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.97 (m, 1H, ß-Lactam-H); 5,79 (d, J=55 Hz, 2H, -CH2F); 6.20 bzw. 6.27 (s, 1H, O-CH-O); 9.81 bzw. 9.84 (d, J=8Hz, 1H, NH). D (300 MHz, DMSO-dg): 2.20 bzw. 2.21 (s, 3H, 0=C-CH3); 3.63 und 3.80 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.76 (s) (2H, S-CH2); 5.20 (d, J=5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,00 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,23 bzw 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 7.16 bzw. 7.17 (s, 1H, CH Thiazol); 10,04 bzw. 10,05 (d, J=8Hz, 1H, NH). E (300 MHz, DMSO-d6): 3.58 und 3.79 (ABq, J=18.2Hz) bzw. 3.75 (s) (2H, S- CH2); 5.17 (d, J=5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=8Hz und5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,21 bzw. 6,28 (s, 1H, O-CH-O); 6.85 bzw. 6.86 (s, 1H, CH Thiazol); 59
AT 403 283 B 9.74 (d, J=8Hz, 1H, NH); 12.38 (s, 1H, OH). F/c (300 MHz, DMSO-d6): 1.4 (2s, 6H, C-(CH.,)2); 1.5 (s, 9H, C-(CH3)3);3.6 und 3.7 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.7 (s) (2H, S-CH2); 5.2 (d, J=5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.9 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6,2 bzw 6,3 (s, 1H, O-CH-O); 6.8 (s, 1H, CH Thiazol); 7.2-7 5 (m, 15H, CH arom.); 9.6 (d, J=8Hz, 1H, NH). F/d (300 MHz, DMSO-d6): 1.48 bzw. 1.50 (s, 6H, C-(CH3)2); 3.60 und 3.77 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.74 (s) (2H, S-CH2); 5.19 (d. J=5.2Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,01 (dd, J=8.5Hz und 5.2Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,23 bzw 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 6.87 bzw. 6.88 (s, 1H, CH Thiazol); 9.67 (d, J=8.5Hz, 1H. NH). G (300 MHz, DMSO-dg): 1.00 (t. J=7.5 Hz, 3H, C-CH3); 1.47 (s, 9H, 0-C(-CH3)3); 2.27 (qd, J=7.5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3.57 und 3.74 (ABq. J=18,3 Hz) bzw. 3.73 (s) (2H, S-CH2); 5.11 (d, J=5.1 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=8.5 Hz und 5.1 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6,22 bzw. 6,26 (s, 1H, O-CH-O); 6.56 (t, J=7.5 Hz, 1H, C=CH-C); 7.05 (s, 1H, CH Thiazol); 8.80 bzw. 8.81 (d, J=8.4 Hz, 1H, NH). H/a (300MHz, DMSO-d6): 2.7 (s, 3H, S-CHj); 3.5-3.6 (m, 4H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 2H, N-CH2); 3.8-3.9 (m, 2H, N-CH2); 8.1 (s, 1H, CH=0); 9.6 (breit, 2H, NH). H/b (300MHz, DMSO-dg): 3.42 (s, 4H, N-CH2); 3.4-3.6 (m, 4H, N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 7.9 (breit, 2H. NH); 8.1 (s, 1H, CH=0); 9.5 (breit, 1H, NH). H/c (300MHz, DMSO-d«); 3.1-3.2 (s, 4H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 4H, N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 8.0 (breit, 2H, NH); 9.6 (breit. 1H, NH); 10.0 (breit, 2H, NH). I (90 MHz, D20): 1,2 ppm (t, 3H); 1,9 - 2,1 ppm (m, 4H); 3,3 - 3,7ppm (m, 6H). J (90 MHz, DMSO-d6); 2,9 ppm (d, J = 5 Hz, 3H, NCH3), 3,4 - 3,8 ppm (m, 8H), 7,55 ppm (breites Quarttet, 1 H, NH). 60 K L M N O P Q/a Q/b R/a R/b R/c
AT 403 283 B (90 MHz, D20): 1,3 ppm (s, 9H). (90 MHz, DMSO-d6 + D20): 2,8 ppm (s, 3H, NCH3); 3,4 - 3,65 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,4 ppm (m, 4H). (300MHz, DMSO-d6): 2.74 (s, 3H, C=N-CH3); 3.15 (s, 9H, N(CH3)3); 3.49 (m breit, 2H, N-CH2); 3.64 (m breit, 2H, N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 7.8 (breit, 3H, NH). (90 MHz, DMSO-de); 2,85 ppm (s. 3H, NCH3); 3,2 - 3,65 ppm (m, 8H); 8,1 ppm (s, 1H, CH=0). (90 MHz, DMSO-d6 + D20): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 ppm (m, 4H); 3,5 -3,9 ppm (m, 4H). (300MHz, D20): 2.84 (s, 3H, N-CH3); 3.3-3.4 (m, 2H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 2H, N-CH2). (90 MHz, DMSO-dg); 2,65 ppm (s, 3H, S-CH3); 3,35 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,65 - 4,0 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,3 ppm (m, 4H), 9,45 ppm (breites Singulett, 1H, NH). (90 MHz, DMSO-dj): 3,3 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,5 - 3,8 ppm (m, 4H); 3,8 -4,2 ppm (m, 4H). (90 MHz, DMSO-dg): 2,55 ppm (s. 3H, SCH3); 3,45 ppm (s, 3H, NCH3). (90 MHz, DMSO-d6): 3,15 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,28 ppm (m, 2H); 3,28 - 3,35 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,55 ppm (m, 4H); 5,18 ppm (breites Singulett, 2H); 8,05 (s, 1H, -CH=0); 8.1 - 8,3 (breites Singulett, 2H). (300 MHz, DMSO-d6): 3,16 ppm (m, 3 + 4 H); 3,63 ppm (m, 4H); 6,7 ppm (breites Singulett, 5H); 8,5 (breites Singulett, 1H); 10,0 ppm (breites Singulett, 2H). 61
AT 403 283 B S (300MHz, DMSO d6): 2.55 (s, 2H, N-CH2); 5.92 (s. 2H, NH). T (300MHz, DMSO d6): 0.5 (m, 2H, CH2); 07-0.8 (m, 2H, CH2); 2.4-2.5 (m, 1H, N-CH); 4.7 (breit, 2H, NH); 7.5 (breit, 2H, NH); 8.2 (breit, 1H, NH); 8.9 (breit, 1H, NH). U (300MHz, DMSO d6): 2.7 (s, 3H, N-CH3); 4.7 (breit, 2H, NH); 7.7 (breit, 1H, NH); 9.2 (breit, 1H, NH/OH); 9.8 (breit, 1H, NH/OH). V (300MHz, DMSO d6): 2.79 (d. J=4.8Hz 6H, N(CH3)2); 3.20 (s, 3H, N-CH3); 3.2 (m, 2H, N-CH2); 3.6 (m, 2H, N-CH2); 4.7 (sehr breit, 2H, NH); 7.7 (breit, 2H, NH); 10.4 (breit, 1H, NH). W (300Mz, DjO): 6.75-6.85 (m, 1H, CH arom.); 6.9-7.0 (m, 1H, CH arom.); 7.1- 7.15 (m, 1H, CH arom.); 7.7 (s, 1H, CH=N). X (300 MHz, D20): 2,0 (m, 1H); 2,47, 2,35 (s, s, zusammen 3H, -SCH3); 0,84 (m, 2H); 0,69 (m, 2H). Y (300 MHz, Dz0); 3,36 (t, J=7 Hz, 2H); 2,51, 2,43 (s, s, zusammen 3H, -SCH3); 1,55 (Quintett, J=7 Hz, 2H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 0,85 (t, J=7 Hz, 3H). Z (90 MHz, DMS0-d6): 3,65 ppm (s, 3H, NCHj). AA/a (300MHz, DMSO dj: 2.19 (s, 3H, C-CH3); 3.84 (s, 3H, N-CH3); 5.84 (d, J=3.8Hz 1H, C=CH); 6.58 (d, J=3.8Hz 1Hz, C=CH); 8.76 (s, 1H, NH); 8.93 (s, 1H, NH). AA/b (300MHz, DMSO d6): 2.3 (s, 3H, C-CH3); 2.75 (s, 3H, S-CH3); 3.65 (s, 3H, N-CH3); 6.2 (d, J=4Hz 1H, C=CH); 7.1 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 10.6 (s, breit 5H, NH). AA/c (300MHz, DMSO d6): 2.2 (s, 3H, C-CH3); 3.1 (s, 3H, N-CH3); 5.95 (d, J=4Hz 62

Claims (9)

  1. AT 403 283 B 1H, C=CH); 6.5 (d. J=4Hz 1Hz, C=CH); 7.2 (sehr breit 5H, NH). AB (300MHz, DMSO d,/D20): 6.75-6.85 (m, 1H, CH arom.); 7.00-7.05 (m, 1H, CH arom.); 7.05-7.10 (m, 1H. CH arom.). Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin W für CH oder N steht, V für = CH— oder = N—0— steht, Ri für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, (¾ für eine Gruppe der Formel —O-Y •N oder — N=Ri llc lla Hb steht, wobei Y Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe, R* Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, ein Heterocyclus oder eine Gruppe der Formeln /SR7 NR, \ ^r9 N 9 \ Rio oder _C^Z C^R lld Ile llf wobei R7 für eine niedere Alkylgruppe und (¾ für Wasserstoff, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe stehen, Rs und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R10 zusätzlich auch Hydroxy, Amino, Phenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, eine durch CF3, OH, Alkoxy, Carboxyl, Halogen, Amino, Mono-, Di- oder Trialkylamino, Pyridyl oder ein Sulfonsäurederivat substituierte Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel 63 AT 403 283 B Ofl12 —N=CH 12 OR worin Ri2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder einen Heterocyclus bedeutet, Z für Sauerstoff, Schwefel oder N-R13, wobei R13 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und Rn für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Pyridyl oder Mono-, Di- oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl, Dih-ydroxyphenyl, Cycloalkyl oder einen Heterocyclus stehen, wobei R* und Rs bzw. Rs und Rio gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus und die Gruppen der Formeln lld, Ile und llf auch tautomere Formen bilden können, und Rs einen Heterocyclus bedeuten, und R3 für Wasserstoff, Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl steht, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  2. 2. Verbindungen der Formel
    worin Rip, Rsp, Vp und Wp die gleiche Bedeutungen wie Ri, R3. V und W wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R2P für eine Gruppe der Formeln 'R4, *Sp —OYp oder —4p Map llbp steht, wobei Vp und R4P die gleiche Bedeutung wie Y und FU wie in Anspruch 1 definiert besitzen und Rsp für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln —C 'SR7, oder —C NR βρ Nn^R*' \ Riop llep lldp steht, wobei R8p, Zp und R9P die gleiche Bedeutung wie Rs, Z und R9 wie in Anspruch 1 definiert besitzen, R7P für Methyl steht und Riop Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei FUp und Rsp bzw. R9P und Riop zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für FU und Rs bzw. R9 und R10 definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbp, lldp und llep 64 AT 403 283 B auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssal2e. inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  3. 3. Verbindungen der Formel
    iq COOR1q worin Riq, R3q, Vq und Wq die gleiche Bedeutung wie Ri, R3, V und W wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R2q für eine Gruppe der Formeln —OY. oder —N^R4q X llbq llaq steht, wobei Yq und R*q die gleiche Bedeutung wie Y und R4 wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R5q für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln —C SR7, oder NReq \ N q \ ^10q lldq lleq steht, wobei R7q, Rsq, Zq und R9q die gleiche Bedeutung wie R7. Re, Z und R9 wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R10q Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei R*q und Rsq bzw. R9q und Rioq zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R* und Rs bzw. R9 und R10 definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbq, lldq und lleq auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  4. 4. Verbindungen der Formel 65 AT 403 283 B va,s
    worin Ris, Vs und Ws die gleiche Bedeutung wie Ri, V und W besitzen, R3s für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyl oder durch Carboxyl oder Fluor substituiertes niederes Alkyl steht und RiS für eine Gruppe der Formeln —OY.
    oder —N=R6s llas llbs lies steht, wobei Ys für niederes Alkyl, Wasserstoff oder durch Carboxyl substituiertes niederes Alkyl, FUS für Wasserstoff, Phenyl oder niederes Alkyl und Rss für Wasserstoff, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, Benzothiazolyl oder eine Gruppe der Formeln /SR7s c^ NR8s \ N \ Rio, oder -=f Rn, ltds lies llfs steht, worin Zs die gleiche Bedeutung wie Z besitzt, R7s für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, R8s für Wasserstoff, Cycloalkyl oder niederes Alkyl, Rgs für Wasserstoff oder niederes Alkyl, inbesondere für Wasserstoff oder Methyl, Ri0s für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Allyl, eine durch CF3, Dialkylamino, Trialkylamino, Hydroxy, Pyridyl oder S03 substituierte niedere Alkylgruppe oder Cycloalkyl und Riis für Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Cycloalkyl, durch Pyridyl oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann, stehen oder R4S und Rss gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R3s und Rios gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann. 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3- cephem-4-carbon-säure.Dihydrochlorid. 66 ΑΤ 403 283 Β 6. 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(ZHhydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid. 7. 7-[[(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)-hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid.
  5. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin W, V, Ri, R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    CH III worin R3, V und W die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen und entweder a) Rb für Hydroxy steht und Re und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ß) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel H2N—R2 IV worin R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend in Verbindungen der Formel I, worin Ri für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
  6. 9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates gemeinsam mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Tragerstoff oder Verdünnungsmittel.
  7. 10. Eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  8. 11. Eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als antibakterielles Mittel.
  9. 12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines 67 AT 403 283 B pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel vermischt. 68
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RU97120241/04A RU2183212C2 (ru) 1995-05-11 1996-05-10 Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
ZA9603758A ZA963758B (en) 1995-05-11 1996-05-10 Antibacterial compounds.
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TR97/01334T TR199701334T1 (xx) 1995-05-11 1996-05-10 Antibakteriyel antibiyotikler.
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DE69634581T DE69634581T2 (de) 1995-05-11 1996-05-10 Antibakterielle Cephalosporine
CZ973529A CZ352997A3 (cs) 1995-05-11 1996-05-10 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP8533793A JPH11506429A (ja) 1995-05-11 1996-05-10 抗細菌セファロスポリン類
KR1019970708010A KR100451336B1 (ko) 1995-05-11 1996-05-10 항균성세팔로스포린
IL13253296A IL132532A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Intermediates for the preparation of substituted cephalosporins
DK96919770T DK0824535T3 (da) 1995-05-11 1996-05-10 Antibakterielle cephalosporinforbindelser.
HU9801387A HUP9801387A3 (en) 1995-05-11 1996-05-10 Antibacterial cephalosporins
PT96919770T PT824535E (pt) 1995-05-11 1996-05-10 Cefalosporinas antibacterianas
SK1503-97A SK284962B6 (sk) 1995-05-11 1996-05-10 7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
PL323233A PL193133B1 (pl) 1995-05-11 1996-05-10 Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie
NZ308518A NZ308518A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Antibacterial cephalosporins
IL14144296A IL141442A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Guanidine derivatives of cephalosporins
AT02008065T ATE292637T1 (de) 1995-05-11 1996-05-10 Antibakterielle cephalosporine
PCT/EP1996/002023 WO1996035692A1 (en) 1995-05-11 1996-05-10 Antibacterial cephalosporins
PE1996000335A PE8398A1 (es) 1995-05-11 1996-05-13 Compuestos antibacterianos
AR33649596A AR001931A1 (es) 1995-05-11 1996-05-13 Compuesto de 7-acilamino-3-iminometil (sustituido)cefalosporinas un proceso para su producción intermediarios en su producción una composición farmacéutica que contiene tales compuestos su utilizacióncomo compuestos farmacéuticos y un método para tratar enfermedades microbianas mediante administración de tales compuestos
TW085106099A TW452579B (en) 1995-05-11 1996-05-23 Antibacterial compounds
NO19975151A NO326126B1 (no) 1995-05-11 1997-11-10 Antibakterielle cefalosporiner, farmasoytiske sammensetninger og anvendelser av slike
MX9708696A MX9708696A (es) 1995-05-11 1997-11-11 Cefalosporinas antibacterianas.
IL13253299A IL132532A0 (en) 1995-05-11 1999-10-22 Novel intermediates for the preparation of substituted cephalosporins
IL14144201A IL141442A0 (en) 1995-05-11 2001-02-15 Guanidine derivatives useful in the preparation of substituted cephalosporines
US09/861,838 US6531465B1 (en) 1995-05-11 2001-05-21 Antibacterial cephalosporins
US10/308,331 US7317101B2 (en) 1995-05-11 2002-12-03 Antibacterial cephalosporins
CY0400057A CY2445B1 (en) 1995-05-11 2004-07-14 Antibacterial cephalosporins.
JP2006235995A JP2007023046A (ja) 1995-05-11 2006-08-31 抗細菌セファロスポリン類

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449515A2 (de) * 1990-03-24 1991-10-02 Lucky, Ltd. Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449515A2 (de) * 1990-03-24 1991-10-02 Lucky, Ltd. Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte

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