TW452579B - Antibacterial compounds - Google Patents

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TW452579B
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Gerd Ascher
Johannes Ludescher
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Biochemie Gesekkscgaft M B H
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Description

Λ5257 9 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關抗菌化合物，其為7-醯基胺基-3-(亞胺基） 甲基頭孢子菌素。 尤其是本發明提供一種如式I所示之化合物
CH = N —R, 其中 1代表氣或一種酯基元（ester moiety) R2代表一種如下式所示之基元
，〇—Y N： .R, 或 N —R( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ila lib 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中Y代表氬，烷基，烯基，醯基，胺基甲醯基或芳基， R4代表氫，烷基，烯基，環烷基，芳基，醯基或 雜環基， R5代表氫，烷基，烯基，環烷基，芳基1雜環基 或一種如下式所示之基元 ,SR， lid 1
C
R 10 或 —c 'R,
Ilf 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（2 ) 其中r7代表烷基或芳基· R3代表氬，環烷基或烷基， 1<9代表氫或烷基， R,。代表氫，烷基，羥基，胺基，苯基，烯基’ 環烷基，芳基，雜環基，或一種如下式所示之基元 -N = CH -Phe 其中Phe代表芳基， 尺9及113。與氮原子連在一起代表雜環基， Z代表氧，硫或N-R13，其中 R13代表氬，烷基或環烷基， 代表氫，烷基，芳基，環烷基或雜環基，或 114及115與氮原子連在一起代表雜環基， R6代表雜環基，以及 Ac代表 (i) 一種如下式所示之基元 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CO - CH
(ii) 一種如下式所示之基元 z3 CII CO - C - Z. 或 B - D * ZjII-co c - z, 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 '4 5 2 5 7 9 A7 ______B7 五、發明説明（3 ) 其中B代表N或CH，
ZiR表芳基，環烷基，1,4,環己二烯基，或雜環 基， Z2代表氫，烷基或-CH2COOZ5，其中 z5代表氫，烷基或環烷基， Z3R表氫或烷基， Z4代表氫或一種有機基元， D代表氧或CH2 = 本發明之次組包括所示之各組之一。 L可為氫或一種酯基元。一種酯基元包括烷基，較佳 為烷基；芳烷基，例如，苄基，烷氧基苄基，諸如4-甲氧基苄基；氫化茚基（〖ndanyl)，肽基，烷氧基甲基，諸如 甲氧基甲基；（Cu)烷醯氧基（Cu)烷基，（<V6)烷氧基 -羰基-氧基（ChJ烷基，甘胺醯基氧基甲基，苯基甘胺醢 基氧基甲基，（5-甲基-2·氧基-1,3-二噁茂烯-4-基）甲基 及酯基元，其係與COO-基元形成一種生理學上可水解及可 接受的磨，諸如在已知的頭孢子菌素領域可被水解的酯基 元。因此，式I化合物可為一種生理學上可水解的及-可接 受的磨類，在此所指之生理學上可水解的和-可接受的酯 類，係意指一種酯，其中C0 0-基元被酯化而其在生理學條 件下可水解生成一種酸，其本身在給予劑暈為生理學上可 忍受的。因此，本術語被認為如定義為正常前驅藥物形式。 一種酯基元較隹為在生理學條件下容易地被水解的基元。 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ---------批衣-------1T------d. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 45257 9 A7 _______B7 五、發明説明（4 ) 此種酯類較佳係為口服地給予。假使酯本身為一種活性化 合物，或假使在血液內發生水解時，可示為非經由腸道地 給予。 Y較佳為氫’未取代的烷基’或取代的烷基，係被諸如 羥基’或較佳為羧酸之殘基取代=羧酸之殘基包括竣酸之 殘基為羧酸酯或羧酸醢胺之游離形式或鹽形式。竣酸為， 例如一種c17羧酸’較佳為一種cl s脂肪族羧酸，其烷基 部分包括低級烷基。羧酸酯之烷氧基包括C16，較佳為C14 烷氧基。烷基較佳為低級烷基。烷基較佳為未取代的，或 被羧酸殘基取代。 114較佳為氫或烷基，例如，低級烷基。 R5較佳為氫，未取代的烷基；烷基被例如氧基，烷基 或鹵化烷基；胺基；一次或數次取代的雜環基；或一種如 式lid, lie,Ilf的基元取代。雜環基包括不飽和的或飽和的 雜環基，諸如具有5或6員環和，例如1至3雜原子，諸如 N，0，S，較佳為N，或稠合的雜環基，諸如苯駢噻唑基 (benzothiazolyl) ° 114及115與氮原子連在一起可為雜環基，較佳具有5或6 員環，而較佳為1至3雜原子，例如N原子；其可為未取代 的雜環基；或一次或數次取代的雜環基，例如係被氧基， 胺基，烷基所取代。 116可為飽和或不飽和的雜環基；較佳具有5或6員環並 具有例如1或2氮雜原子；例如未取代的雜環；或一次或數 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2! 0 X 297公釐） ---------f-------IT------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 257 9 at ______Β7 五、發明説明（5 ) 次取代的雜環基，例如，係被胺基，烷基或硫代羰基（thiono) 取代。 R7較佳為烷基。 118較佳為烷基或環烷基。 119較佳為氫或低級烷基。 R13較佳為烷基。 R1Q較佳為氫；芳基；烯基；環烷基：未取代的烷基： 取代的烷基，例如係被羥基，鹵素，雜環基，諸如吡啶基， 胺基，例如NC烷基〕2或1\1 + (烷基）3 ;或一種如下所示之基 元取代 -N = CH-Ar 其中Ar代表雜環基；未取代的芳基；或取代的芳基，例如 係被羥基或烷氧基；較佳為芳基，其較佳可為苯基取代。 119及1^。與氮原子連在一起可為雜環基較佳具有5或6 員環和1至3雜原子，諸如N，S,0,例如Ν,Ο ;較佳為飽和 的雜環基。雜環基包括未取代的雜環基，或取代的雜環基， 例如，係被醯基，甲醯基，烷基，例如低級烷基取代。實 施例包括吡咯啶基，嗎福琳基，六氫吡啡基，較佳為六氫 吡畊基。
Rtl較佳為氫；未取代的烷基；取代旳烷基：例如，係 被胺基烷基，二胺基烷基，三胺基烷基；芳基，諸如二羥 基苯基；環烷基；或未取代的雜環基：或取代的雜環基， 8 本紙張尺度述用令國國家襟準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----------裝-------訂------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 例如，雜環基係被烷基，硫代羰基取代；雜環基較佳為5或 6員環和1至3雜原子，較佳為N原子取代。 在此假使沒有特別說明，任何含碳基元可以含有高達 2 0碳原子，諸如，烷基包括<^.2。’諸如<^.8烷基。低級院 基包括，諸如烷基，較隹為Ch2烷基。烯基包括C2_2Q， 諸如C2.B烯基。低級烯基包括，諸如C3_s烯基，較佳為C3 烯基。環烷基包括，例如C3_6環烷基，特別是(：3，（：5或(：6 環烷基。烷基，烯基和環烷基包括未取代的烷基，烯基和 環烷基：和取代的烷基，烯基和環烷基，例如，係被鹵素， 一種磺酸衍生物，諸如S03H，CF3，羥基，烷氧基，醯基， 烷胺基，吡啶基取代。環烷基較佳為未取代的。醯基包括 Cp12諸如Ci。醯基，尤其是(^.4醯基。醯基包括未取代的 醯基和取代的醯基，例如，係被羥基，烷氧基，胺基取代。 芳基包括苯基。芳基可為未取代的芳基或取代的芳基，例 如係被烷基，烷氧基，醢基，_素，羥基，未保護或保護 的胺基取代。烷氧基包括烷氧基，其中烷基的部份定義如 上所述。雜環基包括雜環基具有5或6員環和1至3氮原子， 硫和/或氧雜原子，包括，例如，稠合的雜環基，諸如，苯 駢噻唑基。雜環基進一步包括未代的雜環基及取代的雜環 基，例如，係被氧基，烷氧基，羥基，硫代羰基，氫硫基， 烷硫基，亞胺基，烷胺基，烷亞胺基，胺基，鹵素，酿基， CF3，CHO，烷基，環烷基取代。胺甲醯基包括胺甲醯基 或胺甲醯基具有烷基或芳基殘基》 9 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 批衣--------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 2〇7 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0Ζ, 五、發明説明（7
Zdt表未取代的環烷基，1,4-環己二烯基，雜環基或 芳基；以及一次或數次取代的環烷基，1,4-環己二烯，雜 環基或芳基；，例如，係被羧基，胺基，硝基，氰基，低 級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，-<：0-~(25 2 6〕，-N(Z6〕-COOZ7，z6co-，z6oco-，z^coo-。 Z2R表氫；CH2COOZ5 ;未取代的低級烷基；一次或 數次取代的低級烷基，例如，係被羧基，胺基，硝基，氰 基，低級烷基，低级烷氧基，羥基，鹵素，-(：0-2526,-NCZ6〕-COOZ7，Z6CO-，Z6OCO-，Z6COO -取代。 z3代表氪或低級烷基， 冗4代表氫或一種有機基元，較隹為氫；低級烷基；環 烷基；芳烷基；醯基：羧烷基；Z6CO-，-C(Z7Z8)COOZ6 或，在此情況為冗1較佳為下式所示之基元 B - D * Z4
II -CO C - Z, 代表一種基元2 -胺基-噻唑-4-基或2 -胺基-硫代·3,5 唑-4_基， Ζ4代表一種如下式所示之基元 或 10 本紙張尺度適用中國國家榡丰（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） Ζ.7
Ζ, 裝-------訂------東 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 A7
452579 Z9&Zi。各自獨立地代表氫或保護或未保護的羧基， 代表氫或乙醯基， z12代表未保護或保護的羧基， z13代表氫或甲基， z14代表氫；氯；未保護或保護的羧基；甲基；異丙 基；羥基；甲氧基；乙醯氧基， zls及z16代表各自獨立地氫，羥基，甲氧基，乙氧基， 2-甲氧基乙氧基甲氧基，乙醯氧基，氯乙醯氧基，丁醯氧 基（butanoyloxy)，甲烷磺醯氧基，對-甲苯磺醯氧基，胺基， 乙醯胺基，苄氧基羰胺基，或甲烷磺醯基：或， 及Z16連在一起代表乙烯二氧基或羰基二氧基， 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------裝-------訂------滅 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 45257 9 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ----__B7 五、發明説明（9 ) —"
Zl7代表氫，羥基，乙醯氧基，甲基，甲氧基，氯乙 酿氧基，設若，不是所有的Z14，Z15，216及217代表氫， Zls及Z19代表各自獨立地氫或甲基， z2。，Z21 ’ z22，z23&z24各自獨立地代表氫，鹵素 或羥基， Z2s&z26代表各自獨立地氫；c^.5烷基；未取代的苯 基；或取代的苯基， Z27代表未取代的低級烷基；或取代的低級烷基； z28及Z29各自獨立地代表氫或羥基，而η代表0或1。 代表氫，烷基，較佳為低級烷基， 26及27各自獨立地代表氫或烷基，較佳為低級烷基， 及27與碳原子連在一起代表環烷基，以及 Z5及26連在一起代表環烷基， Z4係選自以下的一群基元：
0H 12 财關家料 ( CNS ) A4規格 (2】0X297公釐） 幕--------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五 '發明説明（10 或 CH, ΟΗ -C -CO - ΝΗ - ΝΗ - C0 I CH, 谷 0Η 例如，Ac可代表下列所示之基元
CO - CH - NH - CO - N N— C,H, 或φ Μ OH
-CO - C II CH^O-N II ίί ί *^—1» n^i 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
Ac較佳代表下式所示之化合物 訂 h2n—J1^ v-fill 3 -c-co- S'
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W代表CH或N， V代表CH或N-0，以及 R3代表氫，醯基，羧基，烷基。 在- c = v- r32基元內113的配列可為順式c〔z)]和反 式[(E)]，而較佳為順式[(Z)]。 假使R3代表烷基，R3包括未取代烷基或取代的烷基， 例如，係被鹵素，羧基取代。較佳為W代表CΗ。 在本發明之另一旨意係提供下式所示之化合物 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 257 9 A7 B7 五、發明説明（u) h2n N—— Λ
V-R,II 3 C-CO-HN
-CH=N-R,
IA 其中W代表CH或N， V代表CH或N-0， 1^代表氫或一種酯基元， R2代表一種如下式所示之基元
•0 —Y N： R. 或 l!a lib lie 其中Y代表氫；未取代的低級烷基；或取代的低級烷基， 係被一種羧酸，羧酸酯或羧酸醯胺之殘基取代， R4代表氫，苯基，環烷基或低級烷基， R5代表氫，低級烷基·雜環基或一種如下式所示之 基元 ---------批衣-------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,SR7 —C, 或 —c •NR· R,
Ilf 其中117代表低級烷基， R8代表氫，環烷基或低級烷基 14 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 452579 A7 〜__ 五、發明説明（l2 ) R9代表氫或低級烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寊) 。代表氫，羥基；胺基：苯基；烯基；環烷基； 雜環基；未取代的烷基；取代的烷基；係被CF3，0H，烷 氧基，羧基，鹵素，胺基，單烷基胺基，二烷基胺基，三 烷基胺基吡啶基或一種磺酸殘基；一種如下式所示之基元 取代
-N = CH OR, 其中R12代表氫或低級烷基， Z代表氧，硫或N-R13，其中 r13代表氫或低級烷基，和 代表氫；二羥基苯基：環烷基；雜環基；未取代的 低級烷基；取代的低級烷基，係被吡啶基或單烷基胺基， 二烷基胺基或三烷基胺基取代；和， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^及^和/或^及!^。各自獨立地與連在氮原子一起 代表雜環基， R6代表雜環基，以及 R3代表氫；醯基；羧基：未取代的烷基；取代的烷基， 係被鹵素或羧基取代。 本發明之另一旨意係提供下式所示之化合物 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX：297公釐） 452579 A7 B7 五、發明説明（l3 c
CH = N —R2 ip 其中Rlp之意義如同式1内1之定義 Ac之定義如式I內所示， R2p代表一種如下式所示之基元 -0Y. R, 或 —N：
R 5(5
Ilap llbp 其中Yp之意義如同式ΙΑ內Y之定義， R4p之意義如同式IARR4之定義，以及 R5p代表氫，環烷基，低級烷基或一種如下式所示 之基元 ---------种衣-------1T------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C SR7P 或 —F NRep N \ R lldp Hep Rg p 10 I 其中R8p之意義如同式ΙΑ内之R8之定義 Zp之意義如同式IA内Z之定義， R9p之意義如同式I A內％之定義， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 45257 9 A7 _B7五、發明説明（14 ) R7p代表甲基* Rlt)p代表氫，低級烷基或羥基，以及 R4p及R5p和/或R9p及R1Qp各自獨立地與氮連 在一起代表雜環基，和 式IIbp，IIdp及I〖ep之化合物代表任何互變異構物形 式（tautomeric form)，為游離形式，或其以一種酸加成鹽，内 生鹽，四級鹽或水合物形式存在 本發明之另一旨意係提供下式所示之化合物
Q
ch=n-r2< 其中Ac之意義如同式I所定義， Rlq之意義如同式丨八内!^之定義，和 R2。代表之一種如下式所示之基元 OY„ 或 N： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 llaq * q、R5q Itbq 其中Yq之意義如同式1A內Y之定義， R 4 q之意義如同式I Α內R 4之定義，和 R5q代表氫，環烷基，低級烷基或一種如下式所示之基 元 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 257 9 A7 B7 五、發明説明（is) •C SR7q 、Req 或 \ /R NC 、 R, lldq Ileq 其中R7q之意義如同式1A内117之定義， R B q之意義如同式I A内R 8之定義^ Zq之意義如同式IA内Z之定義， R,q之意義如同式IA內R,之定義， R1(Jq代表氫，低級烷基或羥基和 R4q及R5q和/或R9q及R1Qq各自獨立地與氮連在一起 代表雜環基，和 式IIbq,IIciq及Ileq之化合物代表任何互變異構物形 式，為游離形式，或其以一種酸加成鹽，內生鹽，四級鹽 或水合物式存在。 本發明之再一旨意係提供下式所示之化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-h2n-JLs， vs-R3sIIc-co- s. CH=N—R2s COOR, 其中Rls之意義如同式IA内1^之定義， Vs之意義如同式ΙΑ內V之定義1 Ws2意義如同式式ΙΑ內W之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -I n ϋ n n -----I I___T (t _____ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Is 452579 A7 B7 五、發明説明（16 代表氫，低級醯基；未取代的烷基；取代的烷 基，係被竣基和/或氟取代；和 R2s代表一種如下式所示之基元 0Y. lias R5S libs 或 lies 其中Ys代表氫；未取代的低級烷基；或取代的低級 烷基，係被羧基取代， R4s代表氬或低級烷基，和 RSs代表氫；飽和的或不飽和的，未取代的雜環 基具有S或6員環和1至3氮雜原子；飽和的或不飽合的·〜 次或多次取代的雜環基，係被氧基，低級烷基，胺基或cf3， 具有5或6員環和1至3氮雜原子；苯駢噻唑基；或一種如下 式所示之基元取代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —C /SR7s NRes NC 或 ——c \ Rv ^10 S lids lies Ilfs 其中Zs之意義如同式I内Z之定義， R7S代表低级烷基， R8S代表氫，環烷基或低級烷基 19 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-------訂------.4 (請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 _—__B7五、發明説明（17 ) R9S代表氫或低級烷基， R1C)S代表氫；苯基；烯丙基（allyl);環烷基；未 取代的烷基；取代的烷基，係被CF3，二烷基胺基，三烷基 胺基'羥基，吡啶基或S03H取代，和 Rlls代表氫；吡啶基；環烷基；未取代的低級 烷基；取代的低級烷基，係被吡啶基或三烷基胺基：飽和 或不飽和雜環基具有5或6員環和1至3氮雜原子；或一次或 數次取代的雜環基，係被低級烷基和/或硫代羰基，具有5 或6員環和1至3氮雜原子取代； R4S和RSs與氮原子連在一起代表雜環基，係選 自飽和，未取代的雜環基具有5或6員環和1或2氮雜原子； 飽和，一次或數次取代的雜環基，係被氧基或低級烷基， 具有5或6員環和1或2氮雜原子取代；和/或 R9S和R1()s與氮原子連在一起代表飽和，未取 代的雜環基具有S或6員環和1或2氮和/或氧雜原子；不飽 和，一次或數次取代的雜環基，係被CHO或低级烷基，具 有5或6員環和1或2氮和/或氧雜原子取代= 本發明之另一旨意係提供一種如下式所示之化合物 裝--------訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N—
I
v-r3II -c—CO-HN S'
CH=N-R, 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） .45 257 9 A7 B7 五、發明説明（I8) 其中W代表CH或N， V代表CH或N-0， I代表氫或一種酯基元，和 R2代表一種如下式所示之基元 -N(R4RS) lib 其中R4如申請專利範圍第1項所述之定義 R5代表一種如下式所示之基元 和 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- R, R〇 lie 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Z代表-N-R13，其中 R13如申請專利範圍第1項所述之定義，和 119及111()與氮原子連在一起代表雜環基其為六氫 吡畊基。 在本發明之其他意旨提供一種化合物係選自： 7[[(2·胺基-4-噻唑基）-(Z)-(羥基亞胺基）乙醯基] 胺基]-3-[[(胺基亞胺基甲基〕-亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸（實施例2之化合物〕， 7[[(2-胺基噻唑基）-(Z)-(羥基亞胺基）乙醯 基]-胺基]·3-[[六氫吡畊基亞胺基甲基）-亞肼基]甲基]_ 3-哂吩-4-羧酸（實施例96之化合物），和 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2〖0X297公釐） *1Τ τ a A7 B7 ϋ、發明説明（19 ) 7[[(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(2)-(氟甲氧基 亞胺基）乙醢基]胺基]-3·[[六氫吡啡基亞胺基甲基）亞肼 基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸（實施例139之化合物）。 式1，1八，、，1£],18，1¥丨，以3及乂1&之化合物可以互變異 構物形式平衡存在。本發明包括式I，IA，Ip，Iq,Is,IVi,IVa 及Via，它們可能存在於任何的互變異構體形式。 本發明之其他旨意係提供一種方法供製備式I化合 物，藉由將下式所示之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_
-訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印敢 其中Ac的意義如同式I內之定義，和 a)任一 a)Rb代表羥基而Rc與Rd—起形成一鍵，或 iS)Rd代表氫，一種陽離子，一種酯形成基元或甲矽烷 基而^與11(：一起代表氧基， 為游離形式或一種酸加成鹽形式， 與下式所示基元反應， Η 2 N-R2 IV 其中R2的意義如同式I内之定義，或 b〕將下式化合物 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2]0Χ297公釐） A7 _____________B7 五、發明説明（2〇 )
經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 其中1^及112的意義如同式1内之定義，與下式所示之化 合物反應 Ac-X' VII 其中Ac的意義如同式I內之定義而X’代表一種分離的 基兀（leaving group)。 假使合適的反應性基元可被保護性基元予以保護者， 其可能在反應條件下被裂除，或如上所掲示反應結束後予 以裂除。一種式I化合物，其中代表氫可以轉化成一種式 I化合物，其中L代表一種羧酸醋基元。式I化合物可經由 反應混合物分離出，係依傳統方式為之。 製法a)可依如下所述進行： 一種式ΠΙ之化合物在一種溶劑內’其在反應條件下係 為惰性，諸如水，水與低級醇和/或二氧陸圜之混合物’或 一種偶極性非質子性溶劑，例如二甲基甲醯胺或二甲基亞 嗯，任意地與一種醇或水混合，與式所示之化合物在溫 度約-20至50 °C反應。一種適當的pH可藉由添加一種無機 酸或有機酸或鹽基予以調節。如此，所得到的式1化合物可 23 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、-° 旅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（21 ) 依傳統方式分離，例如添加一種抗溶劑或藉由層析技術為 之。 製法b)可依如下所述進行： 此反應可依傳統方式進行，諸如，一種式VI化合物可 與式νπ化合物在溶劑內反應*例如，在丙爾/水混合物內 溶解或懸浮，例如，在室溫下為之。 一種反應性基元可被保護，較佳係藉由甲矽烷基保護 基技術。適當的溶劑，其在反應條件下為惰性，諸如，氯 化烴類，腈類，諸如乙腈，醚類，諸如四氫呋喃或此種溶 劑之混合物。其他適當的溶劑包括偶極性非質子性溶劑， 諸如Ν，Ν -二甲基甲醯胺=保護性基元可依傳統的方式裂 除。 式II之起始化合物，例如，可藉由獲自 a)將下式所示之化合物
C
其中任一 a)Ra代表-^[H2與一種無機酸或有機酸之鹽，Rib代表 羥基而R’。和R、連在一起形成一鍵，或 泠）Ra代表NH2，R’d代表氫，而R’b與R、連在一起代 表氧基，與一種甲矽烷化劑反應，和 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 ί Ο X 297公釐） ----------f------IT------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 5 2 5 7 9 A7 B7 五、發明説明（22 ) 一種如下式所示之化合物係獲自步驟a
C Sil-HN
.R, CH R.
Itld 其中Sil代表一種甲矽烷基和任一«以’^代表…吕丨丨而『、及汉’、連在一起形成一鍵* yS〕R’’d代表Sil和連在一起代表氧基， 所指之任一在反應混合物内進化醯化或由反應混合物分離 後進行醯化。 醯化反應可依傳統方式進行。 一種式IIIc化合物可以獲得 a)為下式所示之化合物的製備 c
R CH R
Uie 裝-------訂------線 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其為一種無機酸或有機酸之鹽類形式且其中 R’__b代表羥基而11'"£與11"、連在一起代表一鍵， 係將一種下式所示之化合物的一種無機酸或有機酸鹽
CH=C 25 .R,
V R, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 452579 A7 B7 五、發明説明（23 ) 其中Ri4及R15為相同或相異並各自代表氫或—種有機 殘基， 在一種有機溶劑内，任意地在水存在下與臭氧反應。 b)為下式所示之化合物的製備
經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 式Ille化合物，其中RM'b，如上述之定義，係以 一種鹽基處理之。 式IV之化合物為部份地新穎並可依類似於傳統方法獲 得，或以實施例所掲示為之。 在本發明之另一旨意為提供下式所示之化合物 H2N -Rai I Vi 其中R2i代表一種如下式所示之基元 -N (R4iR5i) Ilbi 其中R4,之意義如同式I內114之定義，且較佳代表氫或烷 基，和 R5i代表一種如下式所示之基元 --------—^--------ΐτ------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ZHC
J9, N— R
R I Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） d5 257 9 A7 B7 五、發明説明（24 其中Z,代表N-R13i，其中 R13i之意義如同式1內R13之定義，且較佳代表 氫或焼基，和 R9l及R, Μ與氮原子連在一起代表雜環基，其為六 氫吡畊基；或 R4i之意義如同式1內114之定義 '且較佳代表氫，和 RSi代表一種如下式所示之基元 ^SR,.
C N R,
Ildi 其中R8i代表烷基，較佳為至少C2烷基；或環烷基 較佳為環丙基，和 R7i代表烷基，較佳為甲基；或 R4i之意義如同式【內R4且較佳代表氫或烷基，和 R5i代表一種如下式所示之基元
Zi IIc. N— R,
Ilei (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷基 其中Zi代表N-R13i，其中 R13i代表氫，烷基，或環烷基，較佳為氫或 R9i代表氫和 27 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製
45257 9 AV ___________B7 五、發明説明（25 ) 代表 ch2cf3，c(ch3)3,〇h 或一種院 基元具有至少2個碳原子，其被二烷基胺或三烷基銨，羥基 取代；或 R4i之意義和式1內114之定義，且較佳代表氫， R5i代表一種如下式所示之基元
Zi
II _ C、 Ilei Y — R_0i 其中Ζ;代表N-R13i，其中 R13i代表烷基或環烷基，較佳為烷基，和 R9i與R1Qi與氮原子連在一起代表雜環基，其為 嗎福啉基或吡咯啶基；或 之意義如同式1內114之定義，且較佳代表氫， R5i代表一種如下式所示之基元 其中Zi代表N-R13i，其中 R13i代表氫，烷基或環烷基，較佳為氫’和 R9i代表氫，和 R1()i代表環烷基，較佳為環丙基；或 R4i之意義如同式1內}14之定義且較佳為氫， R5i代表一種如下式所示之基元 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------种本-------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ilei
R I .1 - 9 N— R 45 五 、發明説明（26 Α7 Β7
lie R1I91 N— R / z = C 其中Ζ|代表N-Rt3i，其中 Rl3i如同式I内r13之定義且較佳代表氫， 代表氫或烷基，較佳為氫，和 代表一種如下式所示之基元 -N = CH-Phe 其中phe代表苯基，較佳為二羥基苯基，或 R41之意義如式1内114之意義，且較佳代表氫， 代表一種如下式所示之基元
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中乙代表N-R13l，其中 R13i代表氫，烷基，或環丙基，較佳為氫， 代表一種二羥基苯基或取代的吡咯啶基，係 被院基取代；或 Z,代表氧和 1m代表一種如下式所示之基元 ΝΗ .Ν- CH,V 3 S 29 本紙張尺度it财咖家縣（⑽）A视格（21{)>< 297公餐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 45257 9 五、發明説明（27 在本發明之另一旨意係提供下式所示之化合物 ίψ-Ν-C-Rx IVa 其中R，為一種如下式所示之基元 4* NH - C(CH3)3 或 -NH-CH2CF3 或-NH - (CH2)2 - N (CH3)3 或 /~\ /"\ /\+/ ch3 —Ν NH 或一N N-CH3 或一Ν 或 V__V V_^ ch3
OH
H 1N NH - N = CH—
OH 或 裝 訂 線 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
Rv為Ν Η和 Rz為氫；或
Rx為一種如下式所示之基元 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2】0Χ297公釐） -Λ452579 五、發明説明（28 Α7 Β7 _Ν
N— CHO 或 一N NH 或 -NH - (CH2)2 - N (CH3)3 %為^4 H和 R，CH3 ;或 r，-sch3 為一種如下式所示之基元
N 或 N - C4H9 和 Rz為氣，或 為一種如下式所示之基元 N\_/〇 或
-N NH 或
NHOH
或-NH CH2 - CH2 - OH . ^私本 訂 t 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Ry 為 N -<：^13和 Rz為氣；或 Rs為一種如下式所示之基元
N 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 45257 9 A7 B7五、發明説明（29 ) RySN -C2H5 和 Rz為氫；或 Rx為一種如下式所示之基元
R y為氧和 R ^為氫。 式V丨化合物為部份地新穎並可依類似於傳統方法獲 得，或者，如實施例所掲示者為之。 本發明之其他旨意為提供下式所示之化合物
CH—Ν - R,
Via ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η 其中h的意義如同式I內所定義，和 RIX代表一種如下式所示之基元 .浪 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X R y -R nc • z NIR - Η Ν 其中之定義如上所述。 在本案說明書，除非另有指明術語諸如"式I,IA，Is> lp,lq,IVi，IVa及Via"涵蓋化合物為任何形式，例如，為 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7_ 五、發明説明（3〇 ) 鹽類肜式及游離鹽基形式。因此，本發明包括一種化合物 為游離形式，或在此種形式*為鹽類形式存在，例如，為 一種酸加成鹽，内生鹽，四級鹽和/或溶劑化物，例如水合 物。一種式1，1六，151?)，1()化合物的鹽類為藥學上可接受的鹽 類，諸如為一種金屬鹽或胺鹽。金屬鹽類包括例如鈉，鉀， 鈣，鋇，鋅，鋁等鹽類，較佳為鈉或鉀鹽類。胺鹽類包括， 例如三烷基胺，普羅卡因鹸Cprocaine)，二苄基胺和苄基胺鹽 類。式〗，1六，15，1[)，1(]，1¥丨，1乂3及丫13化合物之游離態可以 精化成鹽類形式，反之亦然。 本發明之進一步旨意提供一種化合物如式1,1 A,IS, Ip，Iq,IVi，IVa及Via化合物為游離形式；或為鹽類形式， 例如，為酸加成鹽形式或金屬鹽形式；以及式I，IA,IS, 。，、，【▽〖，丨乂^及乂^化合物為溶劑化合物形式。 式I化合物亦可依類似於/3-內醯胺化學之其他傳統方 法獲得。 式I化合物，於下文稱為〃本發明之活性化合物〃顯示 藥物學活性並因此有用作轚藥品。尤其是，本發明之活性 化合物顯示抗微生物，諸如抗細菌活性，以對付革蘭氏陰 性和革蘭氏陽性細菌，例如假單胞菌靥，諸如，綠膿桿菌， 螢光假單胞菌：腸桿菌屬，例如陰溝腸桿菌（EnierobacteT· d〇acae);腸球菌屬，諸如糞腸球菌；摩氏桿菌，諸如，摩氏 卡他桿菌，·嗜血菌屬，諸如，流行性感冒嗜血桿菌··克雷 白氏桿菌屬’諸如克雷白氏桿菌edivardsif)，肺炎克 雷白氏；鏈球菌屬，諸如，肺炎鏈球菌，堅忍鏈球菌，糞 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -----------------订------ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 5 257 9 A7 B7 五、發明説明（31 ) 鏈球菌，釀膿鏈球菌；葡萄球菌屬，諸如，金黃色葡萄球 菌，釀噥葡萄球菌；埃希氏菌屬，諸如大腸桿菌，和變形 桿菌屬，諸如，奇異變形桿菌於生體外，在洋菜稀釋試驗 法，依照 National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Document M7-A3Vol.l3, No.25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Third Edition, Approved Standard”和於生體內，在敗血症小白鼠模式。本發 明活性化合物在給予劑量為約0.05至50毫克/公斤體重在 小白鼠顯示活性（£05。值）。活性化合物在洋菜稀釋試驗顯 示一種MHK〔微克/毫升）為約0.005至約50。本發明活性 化合物顯示一種驚異的完整活性範圍。 例如，其曾被測定，實施例139之化合物之MHK(微 克/毫升）對付冀腸球菌菌株ATTC 29212或ATCC 51299 1為約 0.08至0.25 ;對付金黃色葡萄球菌菌株ATCC 29213或ATCC 9144為約0.2至0.4，而對付綠膿桿菌菌株27853為約0.8。 因此，本發明之活性化合物，有用於治療微生物，諸 如，細菌性疾病。 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印11 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 本發明之其他旨意係提供一種如申請專利範圍第1項 所述之化合物供使用於一種醫藥品，較佳為一種抗微生物 劑，諸如，一種抗生物素（antibioticum)。本發明之進一步的旨 意係提供一種如申請專利範圍第1項所述之化合物供使用 於製備醫藥品以作為治療微生物的疾病，例如，係選自假 單胞菌屬，陽桿菌屬，腸球菌鼷，摩氏桿菌*嗜血菌屬， 克雷白氏桿菌屬，鏈球菌屬，葡萄球菌屬，埃希氏菌屬或 34 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局負工消費合作社印策 4 5 £ : A7 ___________B7_ 五、發明説明（32 ) 變形菌屬等細菌所引起的疾病。 本發明之其他意旨係提供一種治療微生物疾病之方 法，其包括將需要此種治療的對象給予有效量的式I之化合 物。 為此指示，當然，適當的劑量係依據，例如，所用式I 之化合物|寄主，給予的模式和需要治療狀況之本質與嚴 重性而加以變化。然而，通常在較大的哺乳類之滿意的結 果，例如，人類，所示的每日劑量範圍為約0.05至5克， 例如0.1至約2.5克本發明之活性化合物，通常，例如每天 分成四次給予。 本發明之活性化合物可依任何傳統的途徑給予，例如， 口服，以錠劑或謬襄形式，或者可以注射的溶液或懸浮液 形式的非經由腸道途徑給予，諸如•類似於cefotaxime之形 式。 化合物7-[[(5·胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(2〕-(氟 甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[(六氫吡畊基亞胺基甲 基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸（實施例139之化合物） 為本發明之較佳化合物係用於一種抗微生物劑。 例如，實施例139之化合物（以三鹽酸鹽形式試驗）其 曾被測定ΜΗΚ(微克/毫升），例如，對付肺炎鍵球菌菌株 ATCC 49619為約0·01，同時，例如ceftriaxone顯示一種ΜΗΚ(微 克/毫升）為約0.02’因此，可指示作為治療微生物的疾病， 諸如，細菌性疾病’本發明之較佳化合物可給予較大的哺 乳類動物’例如，人類，其與一般所使用之ceftriaxone相比較 35 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' A7 ___B7_ 五、發明説明（33 ) 具有相似的給予模式與類似的劑量。 式I化合物可以藥學上可接受的鹽類形式給予，諸如， 酸加成鹽形式或鹽基加成鹽形式或在相當的游離形式，任 意地為溶劑化物形式。此種鹽類所顯示之活性如同游離形 式者。 本發明亦提供藥學組成物包括式丨化合物為藥學上可 接受的鹽形式或游離形式，與至少一種藥學上的載體或稀 釋劑併用。 此種組成物可依傳統方式製備之。 單位劑量形式可含有，例如10毫克至約1克，例如10 毫克至約700毫克。 在下列實施例中，所示之溫度以攝氏表示之。 實施例1 7-[(2-胺基噻唑基）-(Z)-(甲氧基亞胺基）乙醯基]胺 基-3-[[胺基亞胺基-甲基）亞阱基]甲基]-3·哂吩-4-羧酸 之二鹽酸鹽（製程a) 取1.24克胺基胍之碳酸氫鹽溶解於9.15毫升的2N HC1並在攪拌下添加至3.2克的N-(l，4,5a,6-四氫-3-羥 基-1,7 -二氧基- 3H，7H-azeto-[2，l-b] -呋喃[3,4-d][l，3]-噻嗪-6-基）-2-(2-胺基噻唑-4-基）-(Z)-2 -甲 氧基亞胺基乙酸醯胺之三氟乙酸鹽在125毫升4%乙腈水 溶液。在大約90分鐘以後，沈澱之-胺基-4-噻哩 基）（甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基-3-[U胺基亞胺基-甲 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------^------訂------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 ____B7 五、發明説明（34 ) 基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽經濾除，用乙 腈洗滌和乾燥= 實施例2 7-[[(2~胺基-4-噻唑基）-(Z)-(羥基亞胺基）乙醯基]胺 基]-3-[[胺基-亞胺基甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧 酸之二鹽酸鹽〔製程a) a) 取10克的N-(l,七5a,6 -四氫-3-羥基-1,7 -二氧 基-3171^-3261；〇-[2，1-1)]呋喃[3,4-3][1，3]-噻嗪-6 -基）-2-(2 -胺基噻唑-4-基）-〔Z)-2-〔乙醯氧基亞胺 基）-乙酸醢胺之鹽酸鹽懸浮在160毫升的乙腈並以53毫升 水和11毫升的8N HC1處理之。反應混合物在室溫攪拌約 14小時。得到一種澄清溶液，其中乙醯氧基亞胺基被水解 而得到羥基亞胺基者。 b) 取3克的胺基胍之碳酸氫鹽溶解於11毫升的1N HC1和逐滴地添加至獲自步驟（a)之溶液，其經冷卻至0 ° 。大約30分鐘後，反應混合物加溫至室溫並攪拌約另外 的2·5小時。7-[[(2-胺基-4-噻唑基）-(Z〕-(羥基亞胺基〕 乙醯基]胺基]-3-[[胺基-亞胺基甲基〕亞肼基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽沈澱物，經濾除，用乙腈與水，乙 腈和乙醚之混合物洗滌和乾燥。 實施例3 7-[(2-胺基-4-噻唑基〕（甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基·3-[(甲氧基-亞胺基）甲基]-3-哂吩_4-羧酸之鈉鹽（製程b) 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇Χ 297公廣） ---------^--------ΐτ------10 (請先閱讀背面之注意ΐ項再填寫本頁)
五、發明説明（38 ) 取0.5克的7-胺基-3-[[(甲氧基亞胺基〕甲基]-3-哂 吩-4-羧酸和0.75克的（2-胺基-4-噻唑基）（甲氧基亞胺 基）乙酸氫硫基苯駢噻唑基酯被懸浮在2.4毫升的水及4.8 毫升的丙酮混合物内。大約1.8毫升的2N氫氧化鈉溶液在 此一方式pH保持在8·0,逐滴加入》反應混合物在20°搅 拌約1小時。逐滴加人2·4毫升丙酮。在3小時之內得到一 種澄清溶液。120毫升丙酮緩慢地加入。將所得到的懸浮 液經冷卻至0° 。在大約5小時後•所生成沈澱經濾除並再 溶解於4毫升的水中。該澄清溶液用0.2克活性碳處理並搅 拌約15分鐘。活性碳經濾除並將100毫升的丙酮在0° > 約1小時内加入。得到7-[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧基亞胺 基）乙醯基]胺基-3-[(甲氧基-亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸之鈉鹽為無色結晶形式，其經濾除，以約5毫升丙酮洗 滌和乾燥。 下列表1所示之式丨Α化合物（表1在所有的實施例內V 為= N-0-;而在實施例4至68及7◦至138內W為CH ;且 在實施例69及139內W為N)可依類似於實施例1至3所揭 示之類似方式獲得。鹽形式被證實。在-C=N-R3基元内R3 之配列為順式（s y η ( Z )]。 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 崠 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 V-R*
38 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Α4规格U10X297公釐） ^2579 A7 A7 B7 五、發明説明（36) 由 實施例 R3 r2 r, 鹽類 4 CH,
CH,
CR CH, CH, COCH,
OH
NH—C NH m -OCH,COONa -NH-CO-NH,
NH-C
.nh-ch3 NH -nh-c6h5
•NH-C NH NH, Η Η
Ν Η Η
H
H
2HC 2HC1 ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂 11 CH, —NH-C^
nh-c2h5 NH
H 2HC1 12 CH,
NHII / NH-C—N
H
2HCI 3 -Λ 3 Η c 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製
NH-C ^NH-CHg N-CH,
3 Η C ϋ
H 2HC1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格（210 X297公釐） 39 452579 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 ch3 n-czh5,- II / —NH—C_N \ H 2HC1 16 Η NH—CH3 —NH—C 二 、·ΝΗ H 2HC1 17 Η NH t-! 丨丨/ —NH—C—N \ H 2HC1 18 Η NH—CH3 —NH-C> 、n-ch3 H 2HC1 19 Η —NH—r-NH o H 2HC1 20 CH3 —NH —CS—NH2 H 2HC1 21 ch3 f\ —NH-C^NH-u^ J) H HC1 22 CH3 0 ___ u -NH-C-NH-^v Λ H HC1 23 ch3 S II —NH —C—NH —CH3 H HC1 24 ch3 /~\ 一N N-CH. \/ H 2HC1 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丨·- Γ 4 5 2 5 7 9 五、發明説明（38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 25 CHj —NH — ^NH H 2HCI 26 ch3 ΝΗ-λ. —/ N-’ H 2HC1 27 ch3 NH c^NH-^nX —NH— 、NH H 2HC1 28 ch3 s II —N一C-NH-CH3 ch3 H HC1 29 ch3 N-CH« II /~\ 一NH·。一N\ /〇 H 2HC1 30 ch3 ^NH-CiCH^ —NH-C^ \mh H 2HCI 31 ch3 CH« 1 3 .N-CH, -NH-< 、n-ch3 H 2HC1 32 ch3 /NH— CH 广 CF3 —HN —C^. ~NH H 2HC1 33 ch3 NH II /~\ 一 NH _ N 〇 \_f H 2HC1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -訂_ .線 _jj_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 452579 A7 7 Β 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 34 ch3 0 ch3 II l + —NH-C —CH--N-CH-2 1 3 CH3 H ci- 35 ch3 NH<] 一 NH— ^ISBH H 2HC1 36 ch3 NH—OH / —NH— \NH H 2HCI 37 ch3 CH. I 3 —NH-C^ H 2HC1 38 ch3 —nh-c^ u=/ \NH n H 2HC1 39 ch3 —NH-〇^ \=n ^NH n H 2HC1 40 CHj —NH-C^ '-'NH H 2HC1 41 ch3 0 —N^^NH H HC1 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 A7 B7 42 ch3 N-CH- II /~\ —NH-C —N NH H 3HC1 43 ch3 -mJC) N=/ H 2HC1 44 ch3 NHa —N丫上丫 S NH — NH H HC1 45 ch3 NH !l —NH-C—N > H 2HC1 46 CHj NH II /^\ —NH~C~~N^ \kW H 3HC1 47 ch3 MH-OH —NH-C^ 广 CH3 H 2HC1 48 CHj CH, \3 N—] — N」 / ch3 H 2HC1 49 ch3 〇 1! —NH—C—r N H HC1 13 452579 五、發明説明（) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、1T 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐} 452579 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 50 ch3 N-CH- II -NH——C — N N一CHO \ / H 2HC1 51 ch3 0 II ^// \ —NH-C—CH —N y H ci- 52 ch3 0 II —NH-C—I-N I 1 HN /N — CH, r s H HC1 53 ch3 N — N —NH—(7 J—CH3 nh2 0 H 2HC1 54 ch3 /CH3 —NH-C^ \nh H 2HC1 55 ch3 ^NH —(CH2)—OH —NH-C^ 、n-ch3 H 2HC1 56 ch3 -NHiX5 H HC1 57 ch3 ^NH —N-CCT 1 ^NH2 ch3 2 H 2HC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 58 ch3 一 N*-C、 1 、NH-ch3 ch3 H 2HC1 59 ch3 NH 丨丨^ —NH —C—"<J H 2HC1 60 ch3 NH ^v —NH-C—^ S N=^ H 2HC1 61 ch3 —NH-C—^~^ ^=N H HC1 62 ch3 NH rw II /^+/CH3 —NH一C—N N. w nch3 H ci- 2HC1 63 ch3 N —CH3 ch, II ί ‘3 _NH-C- NH-(CH2)rN-CH3 ch3 H ci- 2HC1 64 ch3 N—\ —NH-^ \ cf3 H HC1 d52579 五、發明説明（42 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 _ 45_ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央棹準局—工消費合作社印裝 45257 9 A7 B7 五、發明説明（43 ) 65 ch3 —NH 乂 NH 〇 H HC1 66 ch3 NH 11 I~\ —N-C—N NH 1 \ / ch3 H 3HCI 67 ch3 NH 11 I~\ —N-C—N N-CHO 1 ch3 H 2HC1 68 ch3 NH H —NH C—|-j h3〇 J ch3 H 2HC1 69 ch2f 一 m-c 二 H 2HC1 70 H /NH-C2Hs —HN-C^ NH H 2HC1 71 H S II -NH-C-NH-CH3 H HCI 72 H s II —nh-c-nh2 H HC1 46 ----------¢------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 452579
A B 五、發明説明（44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
73 Η N-C2H - II / —NH-C—Ν \ H 2HC1 74 Η 一ΗΝ — C、 、 ^ΝΗ H 2HC1 75 Η ΝΗ^ν —ΝΗ 夂〉 Ν—/ H 2HC1 76 Η 一NH"C^. ^ΝΗ H 2HC1 77 Η och3 H HC1 78 Η nh-c(ch3)3 -NH-C^ ~NH H 2HC1 79 Η CH. ! 3 /N-CH3 —NH一C^, — CH3 H 2HC1 80 Η NH — CH厂CF3 -HN-C^ ~NH H 2HC1 81 Η NH II /™\ 一 Ν H - C — N、 0 H 2HC1 82 Η ΝΗ·<] —NH-C^ ^NH H 2HCI 裝 訂 線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2t〇X297公釐） 4 5 257 9
7 7 A B 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、..I明説明（45 ) 83 Η ^ΝΗ-ΟΗ —NH-C^ \νη Η 2HC1 84 Η ch3 ^N-CH- -ΝΗ-〇ζ ^ΝΗ Η 2HCI 85 Η —NH^C^ μ =/ Η 2HC1 86 Η NH-CH^ ^ 一ΝΗ >ΝΗ Η 2HC1 87 Η —NH-C^ Η 2HC1 88 Η 0 —Ν-^*ΝΗ Ο Η HCI 89 Η S II /=\ 一 NH—C —ΝΗ—》 Η HC1 90 Η _νη_^ΓΑ Ν=/ Η 2HC1 91 Η νη2 -"丫^丫5 ΝΗ——ΝΗ Η HCI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45257 9
A 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 92 CH-1 3 —C—COOH 1 ch3 /NH-CH3 —nh-c^ ~ΝΗ H 2HC1 93 Η /ΝΗ-ΟΗ —NH-C- N-C^ H 2HCI 94 Η .NH-{CH,)—〇Η -NH-C^ ^N-CH3 H 2HC1 95 Η N—N —NH-^ CH3 nh2 0 H 2HC1 96 Η NH 11 /~Λ 一NH-C—N NH H 3HC1 97 Η CH-\ 3 N—i —N=^ N—^ ch3 H 2HC1 98 Η 夕NH —N~"C、 1 NH? ch3 H 2HC1 99 Η —NH-C-^ '''NH H 2HCI 100 Η -NH-CH=NH H 2HC1 /19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝‘ 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4CIM 2丨0X2M公釐） 45257 9 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 101 ch3 -NH-CH=NH H 2HC1 102 CH- 1 —C_COOH 1 ch3 /NH2 -NH-C- ^NH H 2HC! 103 CH, 1 3 一C — COOH I ch3 /NH-OH -NH-C^ NH H 2HC1 104 CH* i 3 一 G—COOH i ch3 NH-CH2Hf ^ —NH-C^ H=y ~NH N H 2HC1 105 CH- 1 —C—COOH 1 ch3 NH<] —NH-C^ ^NH H 2HC1 106 CH, 1 3 —C—COOH 1 ch3 N—CH, // 3 —NH~C \ NH —CH3 H 2HC1 107 CH, 1 — C—COOH 1 ch3 NH --1 II / —NH—C—N \ H 2HC1 裝 i 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 50_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 452579 Α7 Β7 五、眷明説明（48 108 CH, S-CH,
H 2HC1
—NH—C
NH 109
CH^OOH
H 2HC1
-NH-C 110
CH,COOH
•NH-C NH-CH,
H 2HC1 111 ch7cooh
NH II / NH ~" C — N
H 2HC1 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 112
H
NHII
—NH —C
H 2HC1 訂 113
H NH 丨丨^1 NH-C—
H 2HC1 114
H
NHII NH-C —N
H
2HCI 線 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Η ΝΗIt -NH-C —Ν Ν·
•CHO Η 2HC1
本紙張尺度速用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 51 45257 9 A7 B7五、發明説明（49 )_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 117 Η N-CH, rH 丨丨 ？:3 —ΝΗ—C—ΝΗ- (CH2)2 — Ν —CH3 ch3 Η α- 2HC1 118 Η ΝΗ II /^\ —NH—C—(χ Λ—ΟΗ ΟΗ Η 2HC1 119 Η ΝΗ II ΝΗ C—ϊ-\ h3c 丫 ch3 Η 2HC1 120 Η 0 II /ΓΛ —ΝΗ—C—Γ 、Ν Η 2HCI 121 Η ΝΗ rw II /CH3 —ΝΗ—0一 Ν Ν + \^/、ch3 Η α- 2HC1 122 Η ΝΗ II /\ 一ΝΗ一C—Ν Ν一ChU W 3 Η 3HC1 123 Η ^νη —N—C = 1 ΝΗ- CH. CH3 Η 2HC1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29·?公釐} 45257 9 五、發明説明（5Q) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 124 Η NH li ^ ——NH—C-NH-fCHj^ —N CKj H 2HCI 125 Η NH 1 丨 ^CH3 —N—C—NH— (CH2)2—n 3 H 3HCI 126 Η NH ii /=\ —NH —C —NH-N=CH-U^ n—OH OH H 3HC1 127 Η NH II —NH —C—NH — NH2 H 3HC1 128 Η NH II r\ —^ NH ch3 '~丨 H 3HC1 129 CHj \\ —NH— H HC1 130 ch3 S II —NH — C—NH- (CH2)3—CH3 H HC1 131 ch3 S一CH-I 3 —NH —C=N—^ H 2HC1 132 ch3 s—ch3 1 3 —NH —C=N'{CH2)3— CH3 H 2HC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53_ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210〆297公釐） A7 45257 9 B7 五、發明説明（51 ) 133 ch3 S II 一 NH-C — NH - (CH2)2- S〇3H H - 134 Η S —NH- C —NH— H HC1 135 Η S II — NH-C—NH — (CH2)3—CH3 H HC1 136 ] ch3 S II I~\ —NH — C-N N—CHa w H 2HC1 137 ch3 s li —N_C一NH? 1 2 ch3 H HC1 138 ch3 —NH —COC(CH3)3 H HC1 139 ch2f NH ti r^\ —NH-C—N NH w H 3HC1 ----------裝------訂------旅 (請先聞讀背Φ之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -^4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45257 9 A7 _ B7 五、發明説明（52 ) 實施例140 7-[2-(2 -胺基噻唑-4-基）-〔Z)-2 -戊烯醯基胺基]-3-[[〔胺基亞胺基-甲基〕亞肼基]甲基]_3_哂吩-4_羧酸之二 鹽酸鹽 取1克的N-(l，4,5a,6 -四氫-3-羥基-1,7-二氧基-3H，7H-azeto[2，l-b] 呋喃 [3,4-d][l，3]- 噻嗪 -6-基）-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基）噻唑-4-基]-[Z卜2-戊 酸醢胺之溶解於30毫升甲醇與30毫升乙腈之混合物內’並 加入0.3克的胺基胍之碳酸氫鹽。加入HC1甲醇液調節pH 為2.0。在室溫持續攪拌。在大約30分鐘內’形成一種淡 色沈澱物形式，其在大約3小時後濾除，以乙腈和乙醚洗滌 和乾燥。得到7-[2-(2-胺基噻唑-4-基）-(Z)-2-戊烯醯基 胺基]-3-[[2-胺基亞胺基-甲基〕亞胼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽，為一種淡黃色粉末型式。 實施例〗4 1 7-[(2-胺基_4-噻唑基〕-〔2〕-(甲氧基亞胺基）乙醯基]胺 基-3-〔亞肼基甲基〕-3-哂吩-4-羧酸之三氟乙酸酯 取3克的7-[(2 -胺基-4 -噻唑基甲氧基亞胺 基〕乙醯基]胺基-3-[[2-(l,l-二甲基乙氧基）-2-氧基乙 氧基]亞肼基甲基]-3-哂吩-4-羧酸在75毫升二氯甲烷之 懸浮液在大約0° ，以0.6毫升的苯甲醚處理。10毫升的三 氟乙酸在攪拌下逐滴加入。所得到的溶液於0°再攪拌3小 時。反應混合物倒入6 0 0毫升乙醚中。得到7 - [( 2 -胺基- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ----------1------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（53 ) 4-噻唑基）-(Ζ)-(甲氧基亞胺基）乙醯基]-胺基-3-(亞肼 基）-3-哂吩-4-羧酸之三氟乙酸酯沉澱’經濾除和乾燥。 實施例1 4 2 7-U2-胺基-4-噻唑基）-(Z)-甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基 -3-[(4-甲基噻唑-2-基）亞腓基甲基]-3-哂吩-4-羧酸之 氫溴酸鹽 取1克的7-[〔2-胺基-4-噻唑基）-(Z)-(甲氧基亞胺 基）乙酿基]胺基-3-[(胺基噻吩甲基）-亞肼基甲基]-3-哂 吩-4-羧酸懋浮在30毫升的乙腈內並在加人2.5毫升的 N,◦-雙三甲基甲矽烷基乙醯胺之後，攪拌大約20分鐘 <=所 得到的澄清溶液用0.6克的溴化丙酮處理並攪拌整夜。加人 1毫升水。沈澱物經濾除和乾燥。所得7-[(2-胺基-4-噻唑 基）-(Z)-(甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基-3-[(4-甲基噻唑- 2- 基-亞肼基甲基]-3-噻吩-4·羧酸之氫溴酸鹽，為一種黃 色固體物。 實施例1 4 3 7-[(2-胺基-4-噻唑基〕-(2)-(甲氧基亞胺基）-乙醯基]胺 基-3-[(4 -甲基噻唑-2-基〕甲基亞肼基甲基]-3-哂吩-4-羧酸之氫溴酸鹽 取1克的7-[(2-胺基-4-噻唑基）-(Z)-(甲氧基亞胺 基〕乙醢基]胺基-3·[(胺基噻吩甲基〕-甲基亞肼基甲基卜 3- 哂吩-4-羧酸依實施例142所掲示之類似方式，與N，0-雙三甲基甲矽烷基乙醯胺及溴化丙酮反應。得到7-[(2-胺 56 本紙ϋ度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ ---------1^------.訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 452579 A7 _B7 五、發明説明（54 ) 基-4-噻唑基）-(Z)·(甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基-3-[(4-甲基噻唑-2-基）甲基亞肼基甲基]-3-哂吩-4-羧酸之氫溴 酸鹽，為一種黃色固體物。 實施例1 4 4 6R-反式（Z)-7-[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧基亞胺基〕-乙 醯基]•胺基-3 [[(亞胺基（甲基胺基）甲基〕亞胼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸之二水合物 取1.1克獲自依實施例8之二鹽酸鹽溶解於25毫升水 中，並以0.5克活性碳處理，攪拌大約5分鐘。幾乎無色的 濾液在撞拌下倒入5毫升水。藉由添加2.5 %氨水保持pH為 大約7。所得沈澱物經濾除和乾燥。得到6R-反式（Z〕-7-[(2-胺基-4-噻唑基）-(甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基-3-[[(亞胺基〕（甲基胺基〕甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩_4-羧 酸之二水合物，為一種微黃色粉末。 實施例1 4 5 6R-反式-(Z)-7-[(2-胺基-4-噻唑基甲氧基亞胺基）-乙醯基]胺基-3-[[(亞胺基（甲基胺基）甲基）亞肼基]甲 基]-3-哂吩-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基）乙基酯 取5.5克獲自依實施例144之二水合物溶解於55毫升 的二甲基乙醯胺中，在加人1.43毫升的四甲基胍之下為 之。溶解冷卻至0° ，以4.4克的卜碘化乙基-異丙基碳酸 酯在30毫升甲苯之溶液處理，並在0°攪拌大約90分鐘。 57 本紙張尺政適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------^------,π------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 452579 A7 B7 五、發明説明（55 ) 反應混合物倒入1升的乙醚。所得到的沈澱物經濾除和各與 5 00毫升的乙腈撹拌2次。乙腈液相經合併，過濾和蒸發至 體積為大約10毫升。油狀殘留物以400毫升水處理。所生 成的沈澱物經濾除和乾燥。沈澱物以7〇〇毫升的乙酸乙酯 攪拌。在蒸發乙酸乙_後得到黃色的6R-反式-(Ζ)-7-[(2-胺基-4-噻唑基〕-(甲氧基亞胺基）乙醯基]-胺基-3 -[(亞 胺基（甲基胺基）甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸-1-(；異丙氧基羰基氧基）乙基酯，為一種非對映立體異構物混 合物形式以約1 : 1的比例° 實施例146 6R-反式（Ζ)-7-[(乙醯氧基亞胺基）-2-胺基-4-噻唑基） 乙醯基]胺基-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲基]-3-哂 吩-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基）乙基酯 取0.72克的胺基胍之碳酸氫鹽溶解於5.2毫升的2N HCI。此溶液被添加至2克的6R -反式- (Z)-7-[(〔乙醯氧 基亞胺基）-2-胺基-4-噻唑基）乙醢基]胺基-3-甲醯基-3-哂吩-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基）乙基酯在14毫升乙 腈含有1.3毫升水之溶液內。此反應混合物在室溫攪拌約 45分鐘，並倒入100毫升的乙腈內。所形成的沈澱物經濾 除並溶解在100毫升的水中。所獲得溶液之pH，藉由添加 0.SN的碳酸氫鈉水溶液調節至7。所得到的黃色懋浮液以 200毫升乙酸乙酯及40毫升乙睛之混合物萃取二次。有機 相經合併，在Na2S04之上乾燥並蒸發之。可得到6R-反式 58 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝^ 、?! 經濟部中央搮準局貝工消費合作杜印装 45 257 9 A7 _B7_ 五、發明説明（56 ) -(Z)-7[((乙醯氧基亞胺基）-2-胺基-4-噻唑基）乙醯基] 胺基-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞阱基]-甲基]-3-哂吩-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基）乙基酯，係一種黃色的非對映 立體異構物混合物形式為1:1的比例。 實施例1 4 7 6R-反式（Z)-7-[(2-胺基-4-噻唑基）（羥基亞胺基）乙醯 基]胺基-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸（異丙氧基羰基氧基）乙基酯之二甲苯基酯 取0.6克依實施例146所獲得之化合物在50毫升的乙 腈與20毫升的異丙醇混合物之溶液。用0.66克的甲苯-4-磺酸之單水合物和在25°攪拌整夜。反應混合物倒入150 毫升第三丁基甲基醚。所得到沈澱物經濾除，用第三丁基 甲基醚洗滌和乾燥"所得6R-反式（Ζ)-7-[(2-胺基-4-噻 唑基）（羥基亞胺基）乙醯基]胺基-3[[(胺基亞胺基甲基） 亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸（異丙氧基羰基氧基）乙基 酯*係一種淡色的非對映立體異構物混合物形式為1: 1的比 例。 實施例148 7-[[(2-胺基-4-噻唑基）-^)-[(羧基甲氧基）亞胺基]乙 醯基]胺基]-3-[[(胺基亞胺基甲基]亞肼基]甲基]-3-哂 吩-4-羧酸二鹽酸鹽（實施例5之化合物） a)7-胺基_3-「Τ(胺基亞胺基甲基〕亞肼基1甲基]-3- 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210><297公釐} ----------^------ir------線 ί請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 452579 經濟部中央揉準扃貝Μ消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（57) 哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽 在1.0克的7-胺基-3-甲醯基-3-哂吩-4-羧酸在SO毫 升的乙腈與5毫升的2N HC1之混合物，逐滴加入0.6克的 胺基胍之碳酸氫鹽，溶解於2.2毫升的2N HC1。得到7-胺基-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧 酸沈澱物，經濾除，以乙腈洗滌和乾燥。 b) 7-f丨2 -胺基-4-噻唑基-丨Γ2-(1，1-二甲基 乙氧基V2-氧基乙氧基1亞胺基]乙醯基1胺基Ί-3-丨丨（胺 基亞胺基甲基）亞肼基1甲基卜3-哂吩-4-羧酸之鹽酸鹽 取4克的7-胺基-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲 基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽溶解於80毫升的甲醇。此 溶液冷卻至0°並以7克的（2 -胺基-4-噻唑基）-(Ζ)-[2-(1,1-二甲基乙氧基）-2-氧基乙氧基]亞胺基]硫代乙酸S-苯駢噻唑酯在50毫升的二氯甲烷之溶液處理。反應混合物 在20°攪拌大約2.5小時。在大約三分之一的溶劑被餾 除，並將120毫升乙醚加至殘留物。使7-[[(2-胺基-4-噻 唑基）-(Z)-[[2-(l，；L-二甲基乙氧基）-2-氧基乙氧基]亞 胺基]乙醢基]胺基]-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲 基]-3-哂吩-4-羧酸之鹽酸鹽沈澱物經濾除，以乙醚洗滌和 乾燥。 c) 7-「r(2-胺基-4-噻唑基）-(Z)-[(羧基甲氧基）亞 胺基）乙醯基I胺苺1-3-丨「（胺基亞胺基甲基）亞肼基1甲 基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽 取3.5克的7-[[(2 -胺基-4-噻唑基）-(Ζ)-[[2- ---------¾------tl------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 60 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 452573 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（58) (1,1-二甲基乙氧基）-2-氧基乙氧基]亞胺基]乙醯基]胺 基]-3-[[(胺基亞胺基甲基）亞肼基]甲基卜3_哂吩羧 酸之鹽酸鹽在0°溶解於20毫升三氟乙酸。此溶液在0。攪 拌大約15分鐘，並在20°攪拌大約1小時。反應混合物以 40毫升乙醚處理。形成一種沈澱物，經濾除，以乙醚洗滌， 乾燥’溶解於15毫升的2NHC1並在20°攪拌大約1小時。 得到一種淡棕色沈澱物之7-[[(2 -胺基-4-噻唑基 [(羧基-甲氧基）亞胺基]乙醯基]-胺基]-3-[[(胺基亞胺 基甲基）亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸之二鹽酸鹽，經濾除 和乾燥。 實施例1至146之化合物可依實施例147所揭示者，使 用適當的起始原料獲得。 用作起始原料之化合物可依如下所述製備之： 實施例A) N-(l,4,5a，6-四氫-3 -羥基-1,7-二氧基-3H，7H-azeto-[2，l-b]呋哺[3,4-dΠl，3]-噻嗪-6-基）-2-(2-胺基噻唑-4-基〕-(Z)-2·甲氧基亞胺基乙酸醯胺之三氟乙 酸酯 a)6 -胺基-1，4,5a,6 -四氫-3-羥基-1,7 -二氧基_ 3H，7Hiazetof2,l-bl 呋喃[3,4-dHl,3l 噻嗪之鹽膀 鹽（7-胺基-3 -甲醯基-3-哂吩-4-羧酸之鹽酸鹽之羥基内 酯）. 取13.8克的7 -胺基- 3- [(Z/E)-丙烯-1-基]-3 -哂吩 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ----------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 452579 A7 B7 _ ......* ...... 五、發明説明（59 ) -4-羧酸溶解於200毫升的甲醇。溶液冷卻至-50β並每分 鐘注入8升的02含有大約2%(體積/體積）臭氧，在此溫度 下攪拌。大約20分鐘以後，6 -胺基-1,4, Sa，6 -四氫-3-羥 基-1,7-二氧基- 3H，7H-azeto-[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3]噻嗪之鹽酸鹽被實際地定量形成，和臭氧分解之 終止以高速液層析法（HPLC〕測定予以決定。在約2分鐘內 將8升的N2通氣至反應混合物。該稍微混濁的溶液倒入 1400毫升的第三丁基甲基醚。沈澱物在N2下濾除，用一些 第三丁基甲基醚和乙腈洗滌和乾燥。得到6-胺基-l，4,5a，6-四氫-3-羥基-1,7-二氧基-3^7日-3261〇[2，1-1>]呋喃[3,4-£1】[1,3]噻嗦之鹽酸鹽，為一種 白色粉末（HPLC測定含量超過95%) ° b)(6R-反式）-7-胺基-3 -甲醯基-8-氧基-5-硫代-1-偶氮雙環Γ4.2,0〗辛烯-2-羧酸（7-胺基-3 -甲醯基-3-哂 吩-4-羧酸） 取2_64克的6-胺基-1,4,5a,6 -四氫-3-羥基-1,7 -二 氧基-3H,7H-azeto[2,l-b]呋喃[3,4-d][l,3]噻嗪之 鹽酸鹽溶解於50毫升的甲醇。在此溶液由在冰冷卻及攪拌 下，逐滴加入0.78克的吡啶在10毫升甲醇之溶液。所得到 沈澱物經濾除，在氮下除去水分，以少許甲醇洗滌和乾燥。 (6R-反式）-7-胺基-3 -甲醯基-8-氧基-5-硫代-1-偶氮雙 環[4.2.0]辛烯-2-羧酸，為一種淡棕色粉末。 内醢胺0),1606 及 1542cm1(羧酸酯〕UV-光譜 Ama]^H2O= 302nm。 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1 I I ί t ] 線 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 45 257 9 A7 B7 五、發明説明（6G) c) N-(l,4,5a,6-四氫-3-羧基-1,7-二氧基-3只.7^4-&261:〇|~2,1-!?1呋喃丨3,4-€1〗『1，31噻嗪-6-基）· 2-ί2-三苯甲基胺基噻唑-4-基WZ)-2 -甲氧基亞胺基乙 酸醯胺 取10克的7-胺基-3-甲醯基-3-哂吩-4-羧酸在200毫 升2k71乙腈：二氯甲烷（1:1)，以37·4毫升的Ν,Ο-雙（三 甲基甲矽烷基〕乙醯胺在室溫處理約5分鐘。在大約30分鐘 後，反應混合物冷卻至-10°並將21克的2-(2 -三苯甲基 胺基噻唑-4-基）-(Z)-甲氧基亞胺基乙酸氯化物分成三部 份加入。溫度上升至-5° "在大約45分鐘後，反應混合物 以4毫升水處理之。溫度上升至20° 。反應混合物攪拌大 約10分鐘並過濾之=在此濾液加入15克活性碳並繼績攪拌 大約10分鐘。在過瀘後，將所得濾液之溶劑蒸發。蒸發的 殘留物以第三丁基甲基醚處理。得到一種結晶性，幾乎無 色的沈澱物，經濾除及乾燥之。可得到結晶性 四氫 -3- 羥基 -1,7- 二氧基 -3H,7H-&261；〇[2，14]呋喃-[3,4-(1][1,3]噻嗪-6-基）-2-(2-三苯甲基胺基噻唑-4-基）-2-甲氧基亞胺基乙酸醯胺，係一 種非對映立體異構物混合物形式，為約1:1的比例。 d) N-(l,4,5a,6-四氫-3-羥基-1,7-二氧基-3H，7H-azeto「2,l-M呋喃[3,4-cn呋喃fl,3〗噻嗪-6-基〕-2-(2-胺基噻唑-4-基-甲氧基亞胺基乙酸醯 胺之三氟乙酸酯 取5克的N-(l，4,5a,6 -四氫-3-羥基-1,7 -二氧基- 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I I I n n n (i ^ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ：:：：2 ο 7 9 Α7 _____Β7 五、發明説明（61 ) 3H,7H-azeto[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3] -噻嗪·6-基〕- 2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-甲氧基亞胺基乙酸醯胺在0 °溫度下置人20毫升的三氟乙酸。溫度上升至10° 。反應 混合物在0°攪拌大約30分鐘，並逐滴加入200毫升的二 乙醚。所得到的混合物攪拌大約5分鐘並過濾。得到N -Cl,4,5a，6- 四氫 -3- 羥基 -1,7- 二氧基 -3H，7H-azeto[2，l-b]呋喃[3,4-d][l,3]噻嗪-6-基）-2-(2-胺 基噻唑-4-基）-2 -甲氧基亞胺基乙酸醯胺之三氟乙酸酯之 結晶性非對映立體異構物混合物為1:1的比例。 實施例B ) N-(l,4,5a，6-四氫-3-輕基-1,7-二氧基 JHJH-azetoP， 卜 b] 呋喃 [3,4-d][l，3]-噻嗪-6-基）-(Z)-2-C2-·胺基噻唑-4-基〕-2-(羥基亞胺基）乙酸醯胺 乃獲自類似於實施例A)之c)至d)所揭示者，但是在步 驟c)，係使用2-(2-三苯甲基胺基噻唑，4-基）-(Z〕-2-經 基亞胺基乙酸氯化物替代2-(2 -三苯甲基胺基噻唑-4_ 基）-(Z)-2 -甲氧基亞胺基乙酸氯化物，所得到之生成物為 淡黃色粉末。 實施例C ) N-(l,4,5a，6-四氫-3 -羥基-1,7 -二氧基-3H，7H-&261：〇〖2，1-13]呋喃[3,4-(1][1，3]噻嗪-6_基）_2-(5-胺 基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(Z〕-2-(氟甲氧基亞胺基）乙酸 醯胺之鹽酸鹽 64 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' I n n n n i n 訂— I I t 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 5 2 5 7 9 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 取3.73克的7-胺基-3 -甲醯基-3-哂吩-4-羧酸在80 毫升的二氯甲烷與30毫升的乙腈混合物之懸浮液與16毫 升Ν,Ο-雙（三甲基甲矽烷基乙醯胺）在攪拌。在大約15 分鐘内，得到一種澄清溶液，其中3.9克的（S -胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-(Ζ)-2-氟甲氧基亞胺基乙酸氯化物，獲自 例如在歐洲專利ΕΡ-0 590 681實施例1所掲示製得者被 添加。反應混合物在0°攪拌大約1小時。加入5 00毫升的 乙腈含有10克的水，且混合物經過濾以移除不溶解物。過 濾液經蒸發。殘留物用500毫升的乙腈處理，混合物經過 濾且濾液經蒸發。所得到之固體物以第三丁基甲基醚處理 和乾燥。所得N-〔l，4,5a，6-四氫-3-羥基-l，7-二氧基-3H，7H-azeto[2，：l-b]呋喃[3,4-<i][l，3]噻嗪-6-基）* 2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-(Ζ)-2-(氟甲氧基亞胺 基）乙酸醯胺之鹽酸鹽，為一種棕色粉末形式。 實施例D) N-(l，4,5a，6-四氫-3 -羥基-1,7-二氧基-SHJH-azetol^，；！-!)] 呋喃 [3,4-d][l,3]-噻嗪-6-基 ）-2-(2-胺基噻唑-4,基卜（Ζ)-2·(乙醯氧基亞胺基）乙酸醯胺之鹽 酸鹽 取40克的7-胺基-3 -甲醯基-3-哂吩-4·羧酸懸浮於 1500毫升乙腈並冷卻至〇° 。在約20分鐘内，在攪拌下加 人170毫升的Ν，0 -雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺。在(Γ約 15分鐘内，得到一種澄清溶液，其冷卻至-10°並加入48 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐〉 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ •1Τ A7 B7 五、發明説明（63) 克的（2-胺基噻唑-4-基）-(Z)-(乙醯氧基亞胺基）乙酸氯 化物，其係分成幾部份加人，使反應混合物之溫度不超過 -8° 。在-10°繼續攪拌約60分鐘並加入168毫升水。在0 °繼績再攪拌約20分鐘，並在室溫經過約2小時。形成一 種結晶沈澱物，經濾除，以大約350毫升的乙睛和大約100 毫升的乙醚洗滌和乾燥。得到Ν-(1，4,5a，6-四氫-3-羥基 -1,7-二氧基-3H，7H-azeto[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3] -噻嗦-6-基〕-2-(2 -胺基噻唑-4-基]-(Z)-2-(乙醯氧基亞胺基）乙酸醯胺之鹽酸鹽，係一種非對映立體 異構物形式，以大約1:1的比例。 實施例E) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-〔l，4,5a，6-四氫-3-羥基-1,7-二氧基-3H，7H-azeto[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3]-噻嗪-6-基）-2-(2-胺基噻唑-4-基]-(Z)-2-(羥基亞胺基〕乙酸醯胺之鹽酸鹽 取10克的1^-(1，4,53,6-四氫-3-羥基-1，7-二氧基-3H，7H-azeto[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3]-噻嗪-6-基〕- 2-(2-胺基噻唑-4-基]-(Z)-2-(乙醯氧基亞胺基）乙 酸醯胺之鹽酸鹽懸浮在160毫升的乙腈並以53毫升水及 11毫升8N HC丨處理。反應混合物在室溫攪拌大約14小 時，得到一種澄清溶液，以不含水之乙腈稀釋以得到3倍體 積。溶劑經蒸發除去而得到體積約10毫升。其以大約200 毫升乙腈處理。以形成沈澱物，以乙醚處理，濾除和乾燥。 得到 N-(l，4,5a,6 -四氫-3-羥基-1,7 -二氧基- 3H，7H- 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 452579 B7 五、發明説明（64 ) 3261〇[2，1-1>]呋喃[3,4-(1][1,3]-噻嗪-6-基）-2-(2-胺基噻唑-4-基]-<Z)-2-(羥基亞胺基）乙酸醯胺之鹽駿 鹽，為一種淡黃色形式。 實施例F ) N-(l,4,5a，6-四氫-3-羥基-1,7-二氧基-3H,7H-3之61:〇[2，1-11]呋喃[3,4-(1][1，3]-噻嗪-6-基）-2-(2-胺基噻唑-4-基]-(Z)-2-[(l-羧基-1-甲基乙氧基）亞胺 基）乙酸醯胺之三氟乙酸酯 以類似於實施例A)所揭示之a)至〇的方法獲得一種 淺褐色粉末，但是使用2-(2 -三苯甲基胺基噻唑-4-基）-(Ζ〕-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基乙酸氯化物替代 2-(2 -三苯甲基胺基噻唑-4-基）-(Z)-2 -甲氧基亞胺基乙 酸氯化物。 實施例G ) N-CHSaJ-四氫-3 -羥基-1,7-二氧基- SH^H-azetopJ-b] 呋喃 [3,4-<i][l，3]-噻嗪-6，基〕-2[2-(第三丁氧基羰基胺基）噻唑-4-基レ（Z)-2-戊烯酸醯胺 以類似於實施例A)所揭示之c)至d)的方法獲得一種 淺褐色粉末，但使用2-(2-第三丁氧基羰基胺基）噻唑-4-基]-(Ζ)-2·戊烯酸氯化物替代-2-(2-三苯甲基胺基噻唑-4-基]-〔Z)-2-甲氧基亞胺基乙酸氯化物 實施例H) 1-(肼基亞胺基甲基）六氫吡畊之二鹽酸鹽 67 本紙張尺度適用中國國家標率 ( CNS y A4規格（210 X 297公釐） _ 訂— I I . 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 452579
經滴部中央椋準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) a)4-甲醯基-l-f亞胺基f甲基硫代）甲基1六氫吡啡之 氫碘化物 取25.5克的4-甲醯基-1-六氫吡哄碳硫代醯胺懸浮在 80毫升的甲醇，以22克的甲基碘化物處理和回流。在大約 10分鐘內得到一種澄清溶液。混合物冷卻至室溫。溶劑經 蒸發。得到結晶性4-甲醢基-1-[亞胺基（甲基硫代）甲基） 六氫吡畊之氫碘化物。 M4-甲醯基-Ι-f肼基亞胺基甲基）六氫吡啡之鹽酸鹽 取48_1克的甲醯基-1-[亞胺基（甲基硫代）甲基]六 氫吡畊之氫碘化物溶解於100毫升水，流過一種管柱，其 内裝填一種強鹽基性離子交換樹脂為氯化物形式，並以850 毫升水溶離。溶劑經蒸發，得到體積大約100毫升，其以 7.3 5克的肼水合物處理。反應混合物在室溫下搅拌大約1 小時，將溶劑經濾除。油狀之4-甲醯基-1-(肼基亞胺基甲 基）六氫吡畊之鹽酸鹽在乾燥時結晶。 〇1-(肼基亞胺基甲基）六氫吡畊之二鹽酸鹽 取11克的4-甲醯基-1-C肼基亞胺基甲基〕六氫吡畊之 鹽酸鹽溶解於40毫升甲醇並以50毫升濃鹽酸處理。反應混 合物在室溫攬拌大約14小時。形成一種白色沈澱物，經濾 除，用甲醇和乙醚冼滌，乾燥並以水/乙醇再結晶。得到 1-(肼基亞胺基甲基）-六氫吡畊之二鹽酸鹽為結晶狀，無色 形式。 類似於實施例H)所揭示之方法，可獲得表2之式IV化 合物：
H2N-R2 IV 68 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS〉Λ4规格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本萸)
*1T 4 5 2 5 7 9 at B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 衷 2 實施例 r2 鹽類 製法 I) —\ ^ caHs N一C / \ 1-f NH-NH, HC1 H) a)7gc) J) 0 N — C \__/ 、 NH-NH； HC1 H) a)至 c) K) /NH (CHp3C — NH-C、 NH-NH, HC1 H) a)至 c) L) /一'\ ^NH CH, -N N-C^ N-/ NH-NH, 2HC1 H) a)至 c) M) .N-CH, + 々 (CH3)3 - n - (CH2),- nh—c ^ NH-iNH： 2HCL 印幻至幻 N) /~~\ CH> OHC 一 N N — C ^ ^ ^ΝΗΝΗ2 HC1 〇) / Λ CH3 HN N —C 、-^ \ NH-NH, 3HC1 H) c) 實施例P) 卜胺基-3-(2，羥基乙基）-4 -甲基胍 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2]0乂297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 淥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 2 5 7 9 A7 B7五、發明説明（6?) 取12.7克的2-甲基胺基噁唑啉（(^32〇1丨1^)溶解於 50毫升水，以3克的肼水合物處理，並在室溫攪拌約17小 時，溶劑經蒸發並得到1-胺基-3-(2-羥基乙基）-4-甲基胍 為油狀殘留物，在冷卻時結晶。 實施例Q〕 1，1-二甲基-4-(肼基亞胺基甲基）六氫紕鉼氯化物之鹽酸 鹽 a) l.：L-二甲基-4-『亞胺基（甲基硫代）甲基1六氫紕鉼 碘化物之氫碘化物 取3.2克的4-甲基-1-六氫吡哄碳硫代醯胺懸浮在 100毫升甲醇*加入6.2克的甲基碘化物將混合物經回流大 約2小時，並和冷卻至大約20° 。使1,1-二甲基-4-[亞胺 基（甲基硫代）]六氫紕鉼碘化物之氫碘化物沈澱，經濾除和 乾燥。 b) l,l-二甲基-4-(肼基亞胺基甲基）六氫紕鉼氯化物 之鹽酸鹽 取6.57克的1,1-二甲基_4_[亞胺基（甲基硫代）甲 基]六氳紕鉼碘化物之氬碘化物溶解於70毫升水*流通過一 種管柱，其内裝填有150毫升強鹽基性離子交換樹脂為氯 化物形式，並以25 0毫升水溶離。溶離物之水經蒸除得到 體積為大約50毫升，其以0,9毫升肼水合物處理並整夜攪 拌。蒸除溶劑和殘留物以正己烷處理。得到1，1 -二甲基-4-(肼基亞胺基甲基）六氫紕鉼氯化物之鹽酸鹽》 實施例R) 70 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' I ^衣 . i n K 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 5 257 9 A7 B7五、發明説明（68 ) 1-[肼基（甲基亞胺基）甲基]六氫吡畊之三鹽酸鹽 a) S -甲基-2-甲基異硫代胺脲之鹽酸鹽 取239.8克的S -甲基-2-甲基異硫代胺脲之氫碘化物 在100毫升水之溶液，通過一種管柱，其內裝填有1500毫 升強鹽基性離子交換樹脂為氯化物形式並以水溶離。溶離 物經凍乾和凍乾作用將殘留物以乙醚處理。沈澱物經濾除 和乾燥=所得S-甲基-2-甲基異硫代胺脲之鹽酸鹽為一種白 色固體。 熔點：1 1 6 ° b) 4-甲醯基-1-丨肼基（甲基亞胺基）甲基1六氫吡畊之 鹽酸鹽 取20克新鮮蒸餾之甲醯基六氫吡畊和27.3克的S -甲 基-2-甲基異硫代胺脲在250乙醇之混合物整夜回流，並將 溶劑蒸發之。油狀殘留物溶解於70毫升熱異丙醇和溶液緩 慢地冷卻至20° 。一種沈澱物生成並將混合物讓其在4° 放置大約2小時。4-甲醯基-1-[肼基（甲基亞胺基）甲基]六 氫吡畊之鹽酸鹽經濾除並由異丙醇再結晶。 ΟΙ-Γ肼基（甲基亞胺基）甲基1六氫吡啡之三鹽酸鹽 取10克的卜甲醯基-4-[肼基（甲基亞胺基）甲基]六氫 吡畊之鹽酸鹽溶解於250毫升甲醇。加入50毫升濃鹽酸， 所得混合物整夜攪拌並將溶劑蒸發之。所得到的固體殘留 物其在固體KOH之上乾燥。得到1-[肼基-(甲基亞胺基）甲 基]六氫吡哄之三鹽酸鹽，為一種白色產物形式。 類似於實施例R)所揭示之方法，但是將S -甲基-異硫代 胺脲之鹽酸鹽或S -甲基-2 -甲基異硫代胺脲之鹽酸鹽或S- 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 'x 297公釐) I ί H 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 A7 /7
五、發明説明（69 ) 甲基-4-甲基異硫代胺脲之鹽酸鹽與一種相關的胺化合物 反應可得到如表3之式IV化合物。 H2N-R2 IV
表 3 實施例 Rz 鹽類 S) CF.CH.—NH —CCT 、νη-νη2 HC1 T) ^ΝΗ Ρ>—ΝΗ—CH ^ νη-νη2 HC1 U) ΗΟΝΗ —— νη·νη2 HC1 V) CHj Λ\\\ ^；Ν—(CH^-NH-C^ CH, Ν-ΝΗ2 ί 1 ch3 2HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 味1· 經滴部中央標準局貞工消費合作社印繁 實施例W ) 1-胺基-3-(3,4-二羥基亞苄基胺基）胍之鹽酸鹽 取1克的二胺基胍之鹽酸鹽溶解在10毫升4N HC1並 以20奄升甲醇稀釋。此溶液即刻地以1克的3,4-二羥基苯 甲醛在40毫升甲醇處理。此反應混合物在室溫下攪拌幾分 鐘，將溶劑餾除。殘留物懸浮在50毫升乙腈。所生成之沈 澱物經濾除和乾燥。得到1-胺基-3-(3,4-二羥基亞苄基胺 基）胍之鹽酸鹽。 72 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 45 257 9 A7 B7 ________ 五、發明説明（7〇 ) 實施例X) S_甲基-4-環丙基硫代胺脲之碘酸鹽 取295毫克的4 -環丙基硫代胺脲溶解於5毫升乾燥甲 醇並以154毫升甲基碘處理。此混合物在40°的氮氣下攪 拌大約5小時，冷卻並以二乙醚處理。生成S-甲基_4-環丙 基硫代胺脲之碘酸鹽，為無色沈澱物，經濾除’以乙醚洗 滌和乾燥。 實施例Y) S_甲基-4·正丁基硫代胺脲之碘酸鹽 取147毫克的4-正丁基硫代胺脲在2.5毫升乾燥甲醇 以149毫克的甲基碘處理。混合物在氮氣下攪拌大約5小 時，冷卻並以二乙醚處理。生成S -甲基-4-正丁基硫代胺脲 之碘酸鹽，為無色沈澱物，經濾除，以乙醚洗滌和乾燥。 實施例Z〕 1-甲基-5-硫醇基-1,2,4-三唑-3-羧酸醯腓化物 取0.48克的1-甲基-5-硫醇基-1,2,4 -三唑-3·羧酸 甲基酯溶解於10毫升甲醇，以450微升肼水合物處理並在 20°攪拌約2小時。形成1-甲基-5-硫醇基-1,2,4-三唑-3-羧酸醯肼化物沈澱，經濾除，以甲醇洗滌，和乾燥之。 IR (KBr) :1 669cm1, 1 608cm1, 15 17cm1 13C-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 35.4(NCH3)； 143.3, 154.3及 166.7。 實施例AA) 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!0X297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 5 2 c ” A7 一 _B7__ 五·、發明説明（71 ) 1,5-二甲基-2-(肼基亞胺基甲基）吡咯之碘酸鹽 a) 1,5-二甲基吡咯-2-碳化硫代醯胺 取5克的2-氰基-1，5 -二甲基吡咯溶解於40毫升乙醇 並以10毫升三乙胺處理。加人50毫升H2S乙醇溶液（3.8 克/100毫升）且混合物在加壓釜於70°加熱大約15小 時。反應混合物冷卻並蒸除溶劑以得到大約四分之一的體 積。在0°冷卻，可得到1,5-二甲基吡咯-2-碳化硫代醯胺 結晶體生成，為一種淡黃色沈澱物。 b) 1,5-二甲基-2-Γ亞胺基（甲硫基〕甲基1吡咯之碘酸 m 取1克的1.5 -二甲基吡咯-2-碳化硫代醯胺溶解於20 毫升甲醇，並以1.7克的甲基碘處理。反應混合物在室溫攪 拌大約5小時。溶劑經蒸除直到開始結晶。殘留物冷卻至大 約〇°。結晶的1,5-二甲基-2-[亞胺基（甲硫基）甲基]毗咯 之碘酸鹽經濾除，以甲醇洗滌及乾燥。 0 1,5-二甲基-2-(肼基亞胺基甲基）吡咯之碘酸鹽 取1.3克的1,5-二甲基-2-[亞胺基（甲硫基）甲基]吡 咯之碘酸鹽溶解於20毫升甲醇。加入0.28克的肼水合物。 反應混合物攪拌約3小時。溶劑經蒸除而殘留物由乙腈/乙 醚再結晶。得到1,5-二甲基-2-(肼基亞胺基甲基）吡咯之 碘酸鹽。 實施例A B ) 3,4-二羥基-2-(肼基亞胺基甲基）苯之碘酸鹽 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — — — —— — — 裝 I 訂— I 1 I I 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72) 係依類似於實施例（AA)所揭示之方法，但使用3,4-二羥基-硫代苯甲醯胺替代1，5-二甲基吡咯-2-碳化硫代醯 胺。 實施例AC) 7-胺基-3-[[(羧基甲氧基）亞胺基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸 取1.β6克的胺基氧基乙酸之鹽酸鹽在20毫升水之溶 液，以3.16克的6-胺基-1,4,5a-6-四氫-3-羥基-1,7-二 氧- 3H,7H-azeto-[2，l-b]呋喃[3,4-d][l，3]噻嗪之 鹽酸鹽，在0°攪拌處理之。混合物在0°攪拌大約8小時。 生成7-胺基-3-[[(羧基甲氧基〕亞胺基]甲基13-哂吩-4-羧酸沈澱物，為無色結晶形式，其經濾除，以5毫升冷水和 5毫升丙酮洗滌，並乾燥之。 實施例A D ) 7-胺基-3-[(甲氧基亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸 取0.5克的0·甲基羥基胺之鹽酸鹽在10毫升水之溶液 以1.38克的7 -胺基-3-甲醯基-3-哂吩-4-羧酸在0°攪拌 處理並在0°攪拌約8小時。生成7-胺基-3-[(甲氧基亞胺 基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸沈澱物，為幾乎白色結晶形式， 其經濾除，以5毫升冷水及5毫升丙酮洗滌，並乾燥之= 實施例A E ) 7·胺基-3-[(羧基亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸 a)取1.26克的羥基胺之鹽酸鹽在7.5毫升水之溶液， 以4.74克的6 -胺基-1,4,5a-6 -四氫-3-羥基-1,7 -二氧 75 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） t— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂' 452579 A7 P7- v’/y B7 五、發明説明（73 ) 基- 3H，7H-azeto-[2，l-b]呋喃[3,4-d】[l,3]嗔嗪之 鹽酸鹽，在0°攪拌處理之》反應混合物之pH使用固體碳 酸氫鈉調節至3.5。生成7-胺基-3 ·[(羧基亞胺基）甲 基]-.3-哂吩-4-羧酸沈澱物，為無色結晶形式，其經逋除， 以S毫升冷水和5毫升丙酮洗滌，並乾燥之。 b)取0,79克的6 -胺基- l,4,5a,6-四氫-3-羥基-l，7-二氧基-3H，7H-azeto·[2，l-b]呋喃[3,4-¢l][l,3]噻嗪之鹽酸鹽，在i0¾升二氯甲烷之懋浮液，以 2.67克的N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醸胺在4°撹拌下 處理。在10分鐘内得到一種澄清溶液。加入0.21克的羥基 胺之鹽酸鹽。反應混合物在4°氮氣下攙拌大約2小時，並 將溶劑蒸除。殘留物以10_升異丙醇，預冷至1°予以處 理。生成7-胺基-3-[(羧基亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸 沈澱物，為幾乎無色的結晶形式，其經濾除，用5毫升丙酮 洗滌並乾燥之- 類似於實施例AC)至ΑΕ)所揭芾之方法，可獲得表4式 VI化合物：
COOR,
VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 CH - N = Ra 表 「實施例 r2 _ r 鹽類 ------— AF) Η —NH-C( 、nh2 2HCI AG) Η —NH — CO — NH2 2HCI AH) Η -nh_cs-nh2 2HCI 76 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2!OX297公釐） 5 2 5 4 9
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（74 ) AI) Η ^ΝΗ 一 ΝΗ — C \ S-CH3 HCl AJ) Η XNH —MH—C、 ~NH —CH3 2HC1 AK) Η -nh-c6h5 H2N-NH-C6H5 依照實施例所得之化合物的iH-NMR -光譜 實施例 光譜 1 (300 MHz, CD3OD): 8.43 (s, 1H, CH=N); 6.96 (s, 1H, CH); 5.99 (d,J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.22 (d,J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.04 (s, 3H, OCH3); 3.99^3.56 (AB,J=17.8 Hz, 2H, SCH2) ° 2 (90 MHz, DMSO-d6 + D20): 3.6及4.3 (AB 四叉，J=18 Hz，2H， SCH2); 5.3 (d，J=5.1 Hz, 1H, 內酸-H); 5.95 (d，J=5.1 Hz, 1H,冷-内醯胺-H); 6.95 (s, 1H,噻唑基-H); 8.35 (s, 1H, CH=N)。 3 (300 MHz, CD3OD): 7.97 (s} 1H, CH=N); 6.84 (s, 1H, CH); 5.69 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.13 Cd, J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.13 及 3.93 (AB四叉，J=16.8 Hz, 2H，SCHJ，3.81 (s，3H，OCH3); 3.67 (s, 3H，OCH3)。 4 t3〇〇 MHz, CD3OD): 8.36 (s, 1H, CH=N); 6.87 (s, 1H, CH)； 5.88 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.00 (s，3H，OCH3); 3.95及3.60 (AB四叉，J=17.8 Hz, 2H，SCH2)。 5 (300 MHz, DMSO-d0): 3·57及4.43 (AB四叉，J=18.2 Hz, 2H， S-CHJ; 4.71 (s，2H，0-CH2); 5.30 (d，J=5‘0 Hz，1H，jS-内薩 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 t ； A7 B7五、發明説明（75 ) -H); 5.91 (dd, J=5_0及7.9 Hz, 1H,丨内醯胺-H); 7.02 (s, 1H, CH 噻嗤基〕；7.9 (寬 4H, NH); 8,29 (s, 1H，CH=N); 9.88〔d， 7.9 Hz, 1H，NH); 12.25(s，1H，OH)。 6 (300 MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H, CH=N); 7.01 [s, 1H, CH); 5.84 (d, J=4.9 Hz, 1H CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 3.98 (s，3H，OCH3〕； 3.96及3·59 (AB四叉，J= 16.8 Hz，2H，SCH2)。 7 [300 MHz, CD3OD): 8.26 (s, 1H, CH=N); 7.04 (s, 1H, CH); 5.09 (d, J=5.1 Hz, 1H ' CH); 5.24 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 4.05(s, 3H，OCH3); 4.32及3.65〔AB四叉，J=17.8 Hz，2H， SCH2)。 8 (300 MHz, CD3OD): 8.46 (s, 1H, CH=N); 6.99 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J-5.2 Hz, 1H > CH); 5.27(d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 4.01 (s, 3H, OCH3); 4.37及3.63〔AB四叉，Hz} 2H，SCH2); 2.95(s, 3H, N-CH3) ° 9 (90 MHz, DMSO-d6): 9.78 (d, J-8.0 Hz, 1H, CONH); 8.26 (s, 1H, CH=N); 6.91 (s, 1H, CH); 7.32 (dd, J=7.3 Hz, 2H, HJ; 7.05(d, 3=7.3 Hz, 2H, HJ; 6.78 (t, J=7.3 Hz, 1H, Hp); 5.76 (dd, ^=4.8 Hz, J2=8.0 Hz, 1H, CH) 5.25 (d, J=4.8 Hz, M，CH〕； 3.91(s, 3H, OCH3); 4.16及3.76 (AB 四叉，J = 17,4Hz， 2H，SCH2)。 10 (90 MHz, DMSO-d6): 2.25 (s，3H，CH3CO); 3.65及4‘ 55 (AB四 叉，Hz, 2H，SCH2); 5.4 (d，J二5 Hz，1H,卢-內賺-H); 5.95 (dd, J=5 Hz及8 Hz, 1H，冷内瞧-H); 7.32 (s，1H,噻嗤 基-H):8.4(s, 1H, CH=N); 10,2 (d, J=8.0 Hz，1H，NH)。 11 (90 MHz, DMSOO： 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 3.29 (q, 2H, CH2); 3.56及4.50 (AB四叉，J= 18.1Hz, 2H, SCH2); 3_93(s, 3H, 78 ---------裝-------訂------康 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •^4 5 26 7 9 A7 _ B7 五、發明説明（76 ) N-0-CH3); 5.30〔d, J=5 Hz, 1H，CH);5.9 (q，J=6 Hz,及8 Hz, 1H, CH); 6.90 (s, 1H,噻嗤基-H); 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.86 (d, J=8.0 Hz，NH)。 12 (90 MHz, DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.7 (m, 5H,-CH2-N-CH2-及 1H之SCH2); 4.0 Cs，3H，N-0-CH3); 4.5 CAB 四叉 之部份，J=18 Hz, SCl^^lH); 5.3 (d, J=5 Hz，1H, CH); 5.9 (q，J=5 Hz及8 Hz, 1H，CH); 7.0 (s, 1H，噻唑基·Η); 8.8 (s, 1H， CH=N); 10.1 (d, J=7.9 Hz, NH) ° 13 (90 MHz，DMSO-d6): 2.9(寬 s，6H，N-CH3〕，3〕； 3.6及4.5 (AB 四叉，J=18 Hz，2H，SCH2); 3‘9 (s，3H，N-0-CH3); 5.3 (d，J=5 Hz，1H, CH); (q, J=5 Hz及8 Hz，1H, CH); 6.95 (s, 1H，唾養 -H〕； 8,75 (s, 1H，CH=N); 9.95〔d，J=8 Hz, NH)。 14 (90 MHz, DMSO-ty: 3.65 (寬 s, 4H，N-CH2-CHrN); 3.5及4·4 (AB四叉，J=18 Hz，2H, SCH2); 3.9 (s，3H, N-O CH3); 5.3 (d， J-5.0 Hz, 1H, GH); 5.85 (q, J=5 HzS:8 Hz, 1H, CH); 6.9 (s, 1H，嚷嗤基-H); 8.35 (s，1H，CH=N); 9.9 (d, J=8 Hz, NH)。 15 (90 MHz, DMSOd6): 1.16 (t，J=7.1 Hz, 3H，CH3〕； 1·8-2 (m, 4H); 3.32(q, 2H, CH2)； 3.45-3.65 (m, 5H, -CH2-N-CH2-S：SCH2 之 1H); 3_91(s，3H, NO-CHg); 4.1 (AB四叉之部份，J=18 Hz, SCH2511H); 5.27 (d, J=5 Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J =5 Hz^8 Hz, 1H，CH); 6.86〔s，1H，噻哩基-H); 8.56 (s, 1H, CH=N); 9.82 (d， J=8 Hz，NH) 0 16 (90 MHz, DMSO-d6): 2.86(寬 s，3H, N-CHJ; 3.5及4.5 (AB四叉 J-18 Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J=6 Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5 Hz ^:8 Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, 8.4 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d，J=8 Hz, NH〕。 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------裝--------訂------束 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（77 ) 17 (90 MHz, DMSO-d6): 1.85-2Λ5 (m, 4H); 3.25-3.8 (m, 5H,-CH2-N，CH2-及SCH22lH〕； 4.5 (AB四叉之部份，J=18 Hz, SCH2 之 1H); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5 Hz及8 Hz, 1H， CH); 6.85 (s，1H，噻嗤基-H); 8.7 (s, 1H，CH=N); 9.8 (d，J=7.9 Hz, NH)。 18 (90 MHz, DMSO-d6〕： 2.86 (寬 s，6H, NCH3)，3); 3.55及4.47 (AB四叉，J二 18.9 Hz, 2H，SCH2); 5.31 (d，5.1Hz，1H，CH); 5.91 (q，J=5.1Hz及7.9 Hz，1H，CH); 6.8 (s，1H,噻囉-H〕; 8,58 (s，1H，9,72〔d，J=7.9 Hz，NH)。 19 (90 MHz, DMSO-d6): 3.7 (寬 s，4H，N-CH2-CH2-N〕； 3‘55及4‘35 (AB四叉，J=18.1Hz，2H，SCH2); 5.31 (d，J=5.0 Hz, 1H, CH〕; 5.9 (q，J=5.1Hz及8 Hz, 1H，CH); 6·8 (s，1H,噻哗基-H); 8.38 (s，1H，CH=N); 9.73 Cd, J=8.0 Hz, NH)。 20 (300 MHz, CD3OD): 8.34 (s, 1H, CH=N); 7.06 (s, 1H, CH); 5.93 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.32 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.09 (s，3H，OCH3); 4.33及3·64 CAB四叉，J= 18.2Hz，2H，SCH2〕。 21 (90 MHz，DMSO-cU: 3.65及4·7 (AB四叉，J=18 Hz，2H， SCH2〕； 3.95 (s，3H, 0-CH3); 4.2 (AB四叉之部份，J=18 Hz, 5012之1印；5.3 (d, J=5 Hz, 1H，jS-内瞻-H); 5.85 (dd,J=5 Hz及8 Hz，jS-内醯胺-H); 7.0 (s，1H,噻唑基-H); 7至7.7〔m，5H， 芳香族-H); 8.45 (s，1H，CH=N); 9 (d，J=8 Hz，NH” 22 (90 MHz，DMSO-dJ: 3.55及4_6 (AB四叉，J=18 Hz，2H， SCH2); 3.93〔s，3H，0-CH3); 4.2 (AB四叉之部份，J=18 Hz, SCH22lH); 5.3〔d，J=5 Hz, 1H, jS-内藤胺-H); 5.85 (dd，J=5 Hz及8 Hz, 内隨胺-H); 7.0 (s，1H，噻唑基-H); 7至7.7 (m， 5H，芳香族-H〕； 8.3 (s，1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz，NH) ° 80 n n - ----1 - - - n - dr---- - T _ n n I I In 0¾ 、T3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 452579 A7 B7五、發明説明（78 ) 23 (90 MHz, DMSO-d6): 3.05 (d, J=4Hz, 3H, NHCH3); 3.55^4.5 (AB 四叉，Hz，2H, SCH2); 3.93 3H, 0-CH3); 4.2 (AB 四叉之部份，J=18 Hz, SCH22lH); 5.25 (d, J=5 Hz, 1Hz，yS-內酿胺-H); 5.8 (dd, J=5 Hz及8 Hz, 内赚-H); 6.95 (s，1H， 嚷嗤基-H); 8.25 (s, 1H，CH=N); 8.25 (s，1H, CH=N); 8.4 (d， J=4 Hz, NiiCH3); 9.85 (d，Hz, NH)。 24 (90 MHz, DMSO-d6): 2.85 (s, 3H, NCH3); 3.1S3.7 (m, 9H, 8 六氫吡哄基-H‘s及SCH22lH); 3.95 (s, 3H, OCH3); 4.1 (AB四叉 之部份，J=18 Hz，SCH2tlH); 3.95 (s, 3H，0-CH3); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H，内β-Η); 5.85 (dd，J=5 Hz及8 Hz, jS-内臨 胺-H); 6.95 (s, 1H，噻唑基-H); 7.95 (s，1H, CH=N); 9.9 (d， J=8 Hz, NH) ° 25 (90 MHz, DMSO-dJ: 3.6及4·55 (AB四叉，J=18 Hz，2H， SCH2); 3.9至4.1 (m，5H，-OCH3及-N-CH2-CH=CH2); 5.1 至5.5 (m，3H, /3-内賺-H及-N-CH2-CH=CH2); 5.7至6.1 (m，2H，泠 -内酿胺-H及N-CH2-〇i=CH2); 6.95(s, 1H,噻哗基-H); 8.3 (s， 1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz，_。 26 〔90 MHz, DMSO-d6): 1.7至 2 (m，2HrCWH3); 3.1 至 3.5 (m，4H); 3.55及4.5 (AB四叉，J=18 Hz, 2H, SCH2〕； 3.95(s，3H， 0-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H，沒-内賺-H); 5.85 (dd，J=5 Hz 及8 Hz，/3-內酿胺-H); 6‘95 (s，1H,嗤嗤基-H); 8.3(s，1H， CH = N); 9.9 (d, J=8 Hz, NH) D 27 (90 MHz, DMSO-d6): 0.8至 1.1 及 1·1 至 1.7 〇n，7H，-CH2-CH2- CH3〕； 3.15 至 3.45〔m，2H，视迅-);3.6 及 4.55 (AB 四叉， J=18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3H, 0-CH3); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, jS -內謙-H〕; 5.85 (dd, Hz及8 Hz,泠-内赚-H); 6.95 (s, 81 —--------裝-------訂------'" (請先閱讀背雨之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 452579 ____ B7__ 五、發明説明（79 ) 1H,噻哩基-H); 8.4〔s，1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz，NH)。 28 〔90 MHz, DMSO-d6): 3.05 (d，J=4 Hz，3H, NHCH3); 3.65〔s， 3H，NCH3〕； 3.55 及 4.6 (AB 四叉，J=18 Hz，2H, SCH2); 3·93〔s， 3H, 0-CH3); 4.2 (AB 四叉之部份，J=18 Hz, SCH221H); 5.3(d, J=5Hz, 1H, (dd, J=5 Hz S 8 Hz, 胺-H); 7.0 (s，1H，噻嗖基-H); 8.6(s，1H，CH=N); 9.4 (d，J=8 Hz, NH)。 29 (300 MHz, DMSO.d6〕： 2.93 (d, J=4.6 Hz, 3H，NCH3); 3.4 至 3.6 (m, 5H); 3.6 至 3.8 (m，4H); 3.93 〇, 3H, 0-CH3〕； 4·2 (AB 四叉之部份，J二 18 Hz，SCH22 1H); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, /5-内臨胺-H); 5.85(dd，J=5 Hz 及 8 Hz, yS-內隨胺-H); 6·93 (s， 1H，噻哩基-H); 8.6(s，1¾ CH=N); 9.92 (d，J=8 Hz, NH)。 30 (90 MHz, DMSOO: 1.3(s，9H，-C(CH3)3); 3.55 及 4·55 (AB 四 叉，J=18 Hz, 2H, SCHJ; 5·3 (d, J=5 Hz, 1H，泠-內纖-H); 5,85(dd，J二 5 Hz 及 8 Hz, jS-內藤胺-H); 6.95 (s, 1H，噻嗤基· H); 8.25(S, 1H, CH=N); 9.95 (d, J=8 Hz, NH)。 31 (90 MHz, DMSO-d6): 2.9(s, 3H, NCH3); 3.0(s, 6H, N(CH3)2); 3.6 及 4.2 (AB 四叉，J=18 Hz，2H, SCH2〕； 3.95(s，3H, 0-CH3); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H，泠-内酿胺-H); 5.85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz, )3-內酿胺7.0 (s，1H，噻哩基-H); 8.55 (s，1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz，NH)。 32 (90 MHz，DMSO-dJ: 2.85 (s，2H); 3.55 及 4.6〔AB 四叉，18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s，3H，0-CH2); S.3(d，J=5 Hz, 1H,石-内 5.85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz，內 6.95 (s，1H， 嗤嗤基-H); 8.65 (s，1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz，NH)。 33 (90 MHz，DMSO-dJ: 3.4 至 3.8 (m，9H，嗎福琳基 H_s 及 SCH2 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 452579 A7 _B7_____ 五、發明説明（8〇 ) 之 1H); 3.95 (s, 3H，0-CH3); 4.6 CAB 四叉之不部份，J=18 Hz, 5〇12之 1H); 5.3 (d, J=5 Hz，1H，泠-內醯胺-H); 5_85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz, /3-內醋胺·Η); 6.95 (s，1H，噻哗基-H); 8.7 (s, 1H, CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz, _。 34 (300 MHz, DMSO-d6): 3.32 (s，9H，-N+(CH3)); 0.4 至 1 (m, 4H， -CH2-CH2-); 2.5 至 2-8 (m，1H); 3.65 及 4.17 CAB 四叉，J二 18,1 Hz, 2H, SCH2); 3.94 (s, 3H, O CH3); 4.8(q, J=17 Hz, 2H): 5.3(d, J=5 Hz, 1H, 5.85 (dd, J-5 Hz Hz, β -内酶-H); 6.94 (s, 1H,噻嗤基H); 8.26 (s, 1H, CH=N); 9.93 〔d，J=8 Hz, NH)。 35 〔90 MHz, DMSO-dU: 0.4 至 1 (m，4H，-CH2-CH2-); 2.5 至 2.8 (m, 1H)，3.55 及 4.6 (AB 四叉，J=18 Hz，2H，SCH2); 3.95 (s, 3H， 0-CH3); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H，内醢胺-H); 5_85(dd，J=5 Hz 及 8 Hz，/9-内酿胺-H); 6.9〔s，1H,噻哩基-H); 8.35 (s，1H， CH=N); 9.85(d, J=8 Hz, NH) 〇 36 (90 MHz, DMSO〇: 3.6 及 4.55 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H， SCH2); 3.95 (s，3H，0-CH3); 5.3 (d，J=5 Hz, 1H，泠內-!·〇; 5.85 (dd，J=5 Hz及8 HZ，召-內醯胺-H); 6.9 (s, 1H,噻哩基·Η); 8.5 (s，1H，CH=N); 9.85 (d，J=8 Hz, NH); 10.4 (寬單叉，1H， -NH-OH) 〇 37 (90 MHz, DMSO-iU: 3·1 (s, 3H，N-CH3); 3.55 及 4.6 (AB 四叉， J=18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3H, 0-CH3)； 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, jS-内^5.85 ( dd，J= 5 Hz 及 8 Hz,冷-內 _-H); 6.9 (s， 1H，噻哩基-H); 8.7 (s，1H, CH=N); 9·85 (d，J=8 Hz，NH)。 38 (300 MHz，DMSO~d6): 3.56及 4.54 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H， SCH2); 3.91 (s, 3H, 0-CH3); 4.87 (d, J=6.5 Hz, 2H); 5.3(d, 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公嫠） ί 1 i n _ I - ----__I I— fl ____丁__I -_ n .vi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 A7 經濟部中央標孳局員工消費合作社印製 B7__ 五、發明説明（81 ) J二5 Hz, 1H，泠-內5.89 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz, jg-內酿 胺-H); 6·88 (s，1H，噻哩基-H); 7.6 (m，2H,吡纏-H); 8.15 (m, 1H,吡I症基-H); 8.39 〇, 1H, CH二N); δ.86 (m, 1H, Bit陡基-H); 9-83Cd, J=8 Hz, NH)。 39 (300 MHz, DMSOO: 3.57 及 4·52 (AB 四叉,J= 18·1 Hz, 2H, SCH2); 3.91 (s, 3H, 0-CH3); 4.87 (d, J-6 Hz, 2H); 5.3(d, J=5 Hz, 1H, jS-內5.89 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz, jS-内賺-H); 6.88(s, 1H,嗛Ρ«·Η): 8.15 (m, 1H,吡啶®~H); 8.38 (s，1H, CH=N); 8.45 (m, 1H，吡基·Η); 8.8 (m，定基~H); 8.85 (s，lH，％陡基-H); 9.91(d，J=8 Hz, NH)。 40 (300 MHz, DMSO-cU: 3.58 及 4.57 (AB 四叉，J= 183 Hz, 2H， SCH2); 3.9 (s，3H，0-CH3); 5.06 (寬單叉，2H); 5.3 (d，J=5 Hz, 1H，心内謙·Η); 5.88 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz,泠-内隨胺-H〕； 6.94 (s，1H，噻哩基-H); 8.02 (d，J二6.6 Hz, 2H,吡陡基-H); 8.4 〔s, 1H，CH=N); 8.92(d, J=6.6 Hz,吡症基_H); 9.91 (d，J=8 Hz， NH)- 41 (90 MHz, DMSO-de〕： 3.65 及 4.35 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H， SCH2); 3.9(s, 3H, 0-CH3); 4.2 (d, J=7 Hz, 2H); 5.2(d, J=5 Hz, 1H，芦-內睡胺*H); 5.75 (dd, J=5 Hz及 8 Hz, /3-内酿胺-H); 6.95 (s，1H，噻哩基-H); 7.85 (s，1H, CH=N); 9-8(d，J=8 Hz， NH)。 42 (90 MHz, DMSO-dJ: 2.95(寬雙叉，3H，N-CH3); 3.0 至 3·3 (m， 4H, -CH2-N-CH2); 3,4 至 3.8 (m，5H，-CH2-NH+-CH2-及 SCH2 之 1H); 3.85 Cs, 3H, 0-CH3) ; 4.1 (AB 四叉之部份，J=18 Hz, SCH2tlH); 5.25 (d，J=5 Hz, 1H，冷-內醯胺-H); 5.85 (dd， J=5 Hz 及 8 Hz, 0 -内醯胺-H); 6.8 Cs, 1H,噻嗤基-H); 8_6S (s， 84 ----------^-------1T------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 452579 A7 B7_ 一，一-·* 五、發明説明（82) 1H, CH=N); 9.75(d，J=8 Hz，NH)。 43 (90 MHz, DMSO-d6): 3,7 及 4.85 (AB 四叉，J=18 Hz，2H， SCH2); 3.95 (s, 3H，0-CH3); 5.35 (d，J=5 Hz, 1H，万-内瞧-H); 5.95(dd，J=5 Hz 及 8 Hz,彡-内醢胺-H); 7.0CS，1H，噻唑基 H); 7,2(t，Hz, 1H,吡啶基-H); 7.4 ( d，J=8 Hz, 1H,吡晚 基-H); 8.15(t，J=6 Hz，2H，吡症基-H); 8.55 (s, 1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz，NH)。 44 (90 MHz，DMSO-d6): 3.6 及 4.05 (AB 四叉，J=18 Hz，2H， SCHJ; 3.95 (s，3H, 0-CH3); 5.25 (d, J=5 Hz, 1H,万-内赚-H); 5.75(dd，J=5 Hz 及 8 Hz,少内赚-H); 6.9 (s, 11^噻_ ，H); 8.5(S, 1H，CH=N); 9.85 (d，J=8 Hz, NH〕。 45 (300 MHz, DMSO-d6〕： 1·4 至 1.7 (m，6H); 3·4 至 3.7 (m，5H， -CH2-N-CH2-及 SCH22 1H); 3_92 (s, 3H，0-CH3); 4.55 (AB 四 叉之部份，J=18 Hz, SCH22 1H〕； 5·29 (d, J=5 Hz，1H，内 瞻-H); 5.89 (dd，J=5 Hz 及 7.8 Hz,沒-内酿胺4i); 6.89〔s， 1H,輕基-H); 8.6 (s, 1H，CH二N); 9.84(d，J=7.8 Hz，NH) 〇 46 (90 MHz, DMSO-d6): 3.1 至 3.4 (m，4H, -CH2-NH+-CH2-); 3.65 及 4.65 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H, SCH2); 3_85 (s, 3H, 0-CH2); 4 至 4·3 (m，4H，-CH2-N- CH2-); 4.65 (AB 四叉之部份 J=18 Hz, SCH2t 1H〕； 5.2 (d，J=5 Hz, 1H, 内酿胺-H); 5·8〔dd, J=5
Hz 及 8 Hz，召-内675〔s，1H,噻哩基-H); 8.5 (s，1H, CH=N)； 9.7(d, J=8 Hz, NH) 〇 47 (300 MHz, DMSO-cU: 2·85 (寬單叉，3H, N-CH3); 3.54 及 4.52 (AB 四叉，J=18,l Hz, 2H，SCH2); 3.93 (s，3H，0-CH3); 5.3 (d， J=5 Hz, 1H,冷-内5,89 (dd, J=5 Hz 及 7.9 Hz，yS-内 6,91 (s，1H，噻ΟΚ-Η); 8.62 (s, 1H痛DK-H); 8.62 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐_)_ I--------^-------訂------泉 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本育) 45257 9 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7____五、發明説明（83) (s, 1H，CH=N); 9.88 (d, J=7.9 Hz, NH); 12.0 (s, 1H，OH)。 48 (90 MHz, DMSO-d6)： 3.2 (s, 6H, NCH3)； 3.7 (s, 4H, -N-CCH2)2-N-); 3.65 及 4·0 (AB 四叉，J=17.8 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s，3H，0-CH3); 5.3(d, J=5 Hz, 1H，召-内瞻-H); 5_85 (dd， J=5 Hz 及 8 HZ，冷-內6.95 (s，1H，噻唑基-H); 8.8〔s， 1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz, NH)。 49 (300 MHz, DMSOdJ: 3.7及 4.13 (AB 四叉，17.8 Hz, 2H, S〇y; 3.9 (s，3H, OCPy; 5.31 (d, J=5 Hz, 1H，jS -内醢胺-H); 5·89 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz，内酿胺-H); 6.92 (s, 1H,噻啤基-H); 8.13 (d，J=6 Hz, 2H，批陡基-H); 8.7 〇, 1H，CH=N); 8.93 (m，3H，吡症基H); 9.88 (d, J=8 Hz, NH)。 50 (300 MHz, DMSO-dJ: 2.94 (d, J=4.7 Hz, 3H, N-CH3); 3.29 (寬 s，6H, N+(CH3)2); 3.3 至 3.7 (m, 9H,六氫吡哄基-H's 及 SCH2t 1H); 3.93〔s，3H，0-CHJ; 4·2 (AB 四叉之部份，J=18 Hz，SCH22 1H); 5.28 (d，J=5 Hz, 1H，/3 -內醯胺-H); 5,89 (dd， J=5 Hz 及 7.6 Hz,冷-內醯胺-H); 6.9 (s, 1H，噻嗤基-H); 8.1 〇, 1H，甲醯基-H); 8.6 (s, 1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz, NH)。 51 (300 MHz, DMS0-d6): 3.7 及 4.2 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H， SCH2); 3·93 (s，3H，0-CH3); 5·35 (d，J=5 Hz, 1H，jg-內戀-H); 5.85 (dd, J=5 Hz及 8 Hz，jS-内醯胺-H); 6.0 (AB 四叉，J=9 Hz，2H〕； 6.93 (s，1H，噻哩基-H); 8.2 (t，J= 7 Hz，1H〕，8.7 (t， J=7 Hz, 1H〕及 9.1(d，J=6 Hz，2H〕，基-H; 8.32 〇, 1H， CH=N); 9.95 (d, J=8 Hz, NH) ^ 52 (卯 MHz，DMS0-d6〕： 3.7 (S，3H，N-CH3); 3_65 及 4,1 (AB 四叉， J= 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3H, 0-CH3); 5.35 (d, J=5 Hz, 1H, 泠-內_-H); 5.85 (dd, J=5Hz及8Hz, 7.0 (S， 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 11 f·:---· 1^1^1 —E^^i - - -- / 1-^^1 ^^^^1 ^^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 A7 __B7 五、發明説明（84 ) 8.75 (s, 1H, CH=N); 9.9 (d, J=8 Hz, NH) 〇 53 (90 MHz, DMSO-dJ: 2.25 (s, 3H,三氮哄基-CH3); 3,5 及 4.65 〔AB 四叉，J=18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s5 3H, 0-CH3); 5.35 (d, J=5 Hz, 1H，泠-內藤胺-H); 5.85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz, /3-内醯 胺-H); 6.95(s，1H,噻唑基-H); 8.85 (s, 1H, CH=N); 9.95 (d， J=8 Hz, NH) 54 (90 MHz, DMSO-d6): 2.3 (s，3H, CH3); 1.8 至 2.1 (m，1H); 3.6 及 4·55 (AB 四叉，11=18>^，2^5〇12〕；3_95(5,3汁0-CH3);5.35(d，J=5 Hz, 1H，少內醯胺-H); 5·9 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz,泠-内6.95 (s，1H，睡嗤基-H); 8.65〔s, 1H，CH=N); 9,9(d，J=8 Hz, NH)。 55 (卯 MHz, DMSO-dJ: 2.8(¾雙叉，3H，N-CH3); 3.2 至 3.7 (m， 5H，N-CH2-CH2-0 及 SCH22 1H〕； 3.95 (s, 3H, 0-CH3); 4.5 (AB 四叉之部份，18 Hz, SCH22 1H〕; 5.3 (d，J=5 Hz 及 8 Hz,冷 -内_-H); 6.95〔s, 1H,噻哩基-H); 8,65 (s, 1H，CH=N); 9,9 (d，J=8 Hz, NH〕。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 56 (90 MHz, DMSO-d6): 3.7 及 4.15 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H， SCH2); 4.0 (s，3H，O-C H3); 5.35 (d，J=5 Hz, 1H，少内瞻-H); 5·85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz,召-内醯胺-H); 7.0 (s，1H，噻嗤基 -H);7至 7.8 (m, 4H，芳香族-H); 8.45 (s, 1H，CH=N〕； 9.95 (d， J=8 Hz, NH) 〇 57 (90 MHz, DMSO-d&): 3.35(寬單叉，3H, NCH3); 3.55 及 4.55 (ΛΒ 四叉，J=18 Hz, 2H，SCH2); 3.95 (s, 3H，0-CH3); 5.3〔d， J=5 Hz，1H，jS-内隱-H); 5.85 (dd，J=5 Hz及 8 Hz,冷-内醯 瞭-H);6.95(s，1H,噻嗤基-H); 8.15 (s，1H, CH=N); 9,85 (d， J=8 Hz, NH)。 87 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
45 257 S A7 _B7__ - 五、發明説明（85 ) 58 〔90 MHz, DMSO~d6): 2.95 (寬雙叉,3H, NCH3); 3.35 (寬單叉， 3H，NCH3); 3,65及4.65 (AB 四叉，18 Hz, 2H，SCH2); 3.95 (s， 3H，0-CH3); 5·3 (d, J=5 Hz, 1H,冷内5.85 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz，jS-内»-H); 6.95 (s，1H，嚷哩基-H〕； 8.1 (s，1H， CH=N); 9_85 (d，J=8 Hz，NH〕。 59 (90 MHz, DMSO-d6): 1 至 1.5(m，4H，-CH2-CH2); 1.8 至 2·1 (m, 1H); 3.55 及 4·55 (AB 四叉，知 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s，3H， 0-CH3); 5.3〔d, J=5 Hz，1H，jS-內赚-H); 5.85 (dd, J二5 Hz 及 8 Hz，泠-内«-Η); 6.9 (S，1H,睡哩基-H); 8.65 (s，1H, CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz，NH)。 60 (90 MHz, DMSO-cU: 3.7 及 4·8 (AB 四叉 J= 18 Hz, 2H，SCHJ; 4.0 (s，3H，0-CH3); 5.35 (d，J=5 Hz，1H, 5.95 (dd，J=5 Hz 及 8 Hz,沒-内醯胺-H); 7.0 (s，1H，噻嗤基-H); 7-85 (dd，J=4 Hz 及 6 Hz，flfc陡基-H); 8.2 (dt, J=2 及 8 Hz,耻陡基 -Η) ; 8·5 (d, J=6 Hz,吡啶基-H); 8.9 (d, J=4 Hz,吡陡基-H); 8·95 (s, 1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz, NH〕。 61 (90 MHz，DMS0<): 3.6 及 4.15 (AB 四叉，J=18 Hz，2H, SCH2); 3.85 (s, 3H, O- CH3); 5.25 (d, J=5 Hz, 1H, H); 5.β5 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz, /5 -内酿胺~H); 6.7S (s, 1H,唾哇 基-H);7.5(dd, J=5 Hz 及 8 Hz,哦1淀基-H); 8.25 (寬雙叉，J=8 Hz,吡啶基-H); 8.65 (寬三叉，J=6 Hz,吡n定基-H); 9.05 (s, 1H, CH=N); 97 (d, J=8 Hz, NH)。 62 C300 MHz, DMSO-d6): 3.13 (寬雙叉，3H, N-CH3); 3.29 (s, 6H, N+(CH3)2); 3.4 至 3·75 (m, 5H, -CH2-N+-CH2-及 SCHAIH); 3.85 (s, 3H, 0-CH3); 4至 4.3(m, 4H, -CH2-N-CH2 ); 4.65 (AB 四叉之部份，J=18 Hz, 1H, SCH2之部份5.72 (d, J=5 Hz,， 88 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------- 装--------訂------'" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 452579 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) 內·_Η); 5.85 (dd，H=5 Hz 及 7.6 Hz,泠-内_-H); 6_78 (s, 1H,噻哩基-H); 8.75 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d，J=8 Hz, NH)。 63 (90 MHz, DMSO-d^+TFA): 3·0 (寬雙叉，3H，N-CH3); 3.2 (s, 9H，N+(CH3)3); 3.5 至 3.8 (m，5H, N-CH2-CH2-N+及 SCH22 1H); 3.90 (s, 3H, 0-CH3); 4·65 (AB 四叉之部份，J= 18 Hz, SCH22 1H); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, yS-內酿胺-H); 5,85 (dd, J=5 Hz 及 8Hz,少内赚-H); 6.8 (s, 1H,噻哩基-H〕； 8.75 (s，1H， CH=N); 9.75 (d, J=8 Hz, NH) 〇 64 (90 MHz, DMSO-d6): 3.65 及 4·15 (AB 四叉，J=18 Hz，2H， SCHJ; 4.0 (s, 3H, 0-CH3); 5.25 (d, J=5 Hz, 1H, 5.8〔dd，J=5 Hz 及 8 Hz, 内7.0 (s，1H，噻嗤®·Η); 7.2 (d，J=5 Hz, 1H，嘧陡基-H); 8_45〔s，1H，CH=N); 8.8 (d， J=5 Hz, 1H,嘧陡基-H); 9.9 Cd，J=5 Hz, NH)。 65 (90 MHz, DMSO*d6+ TFA): 4-0 (s，3H, O-CHJ; 3.6 及 4.65 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H，SCH2 ); 5.25 (d, J=5 Hz, 1H, yS-內醯胺-H); 5·85 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz, /5-內赚-H〕； 7.0 Cs, 1H,噻唑 基-H〕； 8.3〔s，1H, CH=N); 9.85 (d，J=8 Hz, NH)。 66 (90 MHz，DMSO-dJ: 3.2 (寬單叉，3H，N-CH3); 3.0 至 3.4 (m， 4H，-CH2-N-CH2); 3.4 至 3.8 (m，5H, -CH2-NH+-CH2-及 SCH2 之 1H); 3.95 (s，3H，0-CH3); 4.3 (AB 四叉之部份，J=18 Hz， SCH221H); 5_35 (d, J=5 Hz, 1H，內赚-H〕； 5_85 (dd， J=5 Hz 及 8 Hz，冷-內醯胺-H); 7.0 (s，1H，噻哩基-H); 8.15 (s, 1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz，NH)。 67 (90 MHz, DMSO-dJ: 3.3 (s, 3H，N-CH3); 3.3 (寬 s，6H rnctyj; 3.3 至 3.7 (m, 9H,六氣吡哄基-H'S 及 SCH22 1H); 3.85 (s，3H, 0-CH3); 4·25 (AB 四叉之部份，J=18 Hz, SCH22 89 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨OX 297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s B7 i '發明説明（87 ) (請先閲讀背面之注意事項蒋填寫本頁) 1H); 5.25 (d，J=5 Hz, 1H，/3-內醯胺-Η〕； 5.8 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz,召-内赚-H); 6.8〔s, 1H,噻嗤基·Η); 8.1 (s, 1H,甲酿基-H);8.15(s, 1H, CH=N); 9.75 (d，J=8 Hz, NH)。 68 (90 MHz，DMSO-dJ: 2,25 (s, 3H); 3.65 (s, 3H，N-CH3); 3.7 及 4.6 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 Cs，3H，0-CH3); 5.3 (d， J=5 Hz，1H，芦-内_七);5.85 (dd, J二5 Hz 及 8 Hz,泠-內醯 胺-H); 6.05 (d，J=4 Hz，6‘85 (d, J=4 Hz,吡咯基-H); 6,9 (s，1H,噻種-H); 8.75 (s，1H, CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz, NH)。 69 (90 MHz, DMSO-dJ: 3.5 及 4.45 (AB 四叉，J=20 Hz, 2H， SCH2); 5.25 (d，J=5 Hz，1H, 內酿胺_H); 5.75 (d，J=55 Hz, 2H，-CH2F〕； 5.85 ¢(1(1, J=5 Hz 及 8 Hz,石-內醢胺-H); 8.25 (s， 1H，CH=N); 9.85 (d, J=8 Hz, NH)。 70 (300 MHz, DMSO-d,): 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 3.31 (qd, J=7.1Hz 及大約 6 Hz，2H，CH3); 3_55 及 4.47 (AB 四叉， J= 18.1Hz，2H，S-CH2); 5.29 (d，J=5.0 Hz, 1H,卜内賺-H); 5.89 (dd, J=5.0 Hz 及 7_9 Hz, 1H，彡-內瞧_H); 6.78 (s, 1H， CH 嗟嗤)；8.01 (寬，2H，NH); 8·19 (寬 11H, NH); 8.32 (s, 1H， CH=N); 9.70 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.03 (s, 1H, OH)= 71 (300 MHz, DMSO-d6): 2.98 (d, J=4.6 Hz, 3H，N-CH3); 3.56 及 4.46 (AB 四叉，18.1 Hz, 2H，S-CH2); 5·28 (d, J=4.9 Hz，1H， 召内赚Η); 5.87 (d(U=4.9 Hz及7.9 Hz, 1H，石-內盤胺·Η); 6.83 (s，1Η，CH 噻嗤);8.22 (s, 1Η, CH=N); 8.48 (q寬 J=4.6 Hz, 1H, NH); 9.75 (d, J=7.9 Hz, 1H, NN); 11.63 (s3 1H, OH); 12.28 (s, 1H，OH)。 72 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.53 及 4·47〔AB 四叉，J= 18,1 Hz，2H, 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 452579 A7 __ B7 ----------- 五、發明説明Us ) S-CH2); 5.26 (d, J=5.0 Hz, 1H，泠-内酿胺-H); 5.88 (dd，J=4.9 Hz及7.9Hz，1H，y3-内S^-H);6.84(s，1H，CH噻哩);8.00(s， IH, CH=N); 8.28 (s, 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); II. 56 (s，1H，OH); 12_31 (s, 1H，OH〕。 73 (300 MHz, DMSOA): 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 1.90 (m 寬,4H, CH2); 3.39 (qd，J=7.1 及大約 6 Hz, 2H, CH2〕； 3.56 (m 寬，4H，CH2); 3.63 及 4.07 (AB 四叉，J=18.0 Hz，2H，S-CHJ; 5.28〔d，J=5.0 Hz, 1H，心内赚-H); 5.88 (dd，J=5.0 Hz 及 7.8 Hz, 1H，冷-內賺-H); 6.81 (s，1H，CH 噻哩〕；7.97 j=大約6 Hz，1H，NH); 8.60 (s, 1H，CH=N); 9.76 (d，J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.70 (s, 1H, OH).； 12.26 (s, 1H, OH) « 74 (300 MHz, DMSOd6): 3.57 及 4,48 (AB 四叉，J=18-1 Hz, 2H， S-CHJ; 3.97 (寬，2H，N-CH2-C=C); 5,1 至5.3 (m，2H，C=CH2); 5.30 (d，J=5.1 Hz, 1H，內醯胺-H); 5.8 至5.9〇11,识，（：-CH=C); 5.89 (dd，J=4.9 及 8·2 Hz, 1H，卢-内醢胺-H); 6.83〔s, 1H，CH 噻哩)；8.10 (s，2H，NH〕； 8.34 (s, 1H，CH=N); 8.41 (s， 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.26 (s, 1H, OH); 12.38 (s，1H，OH〕。 經濟部中央標率局員H消費合作社印製 . 裝 I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 75 (300 MHz, DMSO~d6): 1.89〔m 寬，2H，CH2); 3.33 (s 寬，4H， N-CHJ; 3.54及 4·42 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H，S-CH2); 5.29 (d，J=5.0Hz, 1H，j8-内MM-H); 5.89〔dd, J=5.0及8,0Hz, 1H， jS-内酿胺-H); 6.76 (s, 1H3 CH 噻唑)；8.29 (s，1H, CH=N); 8.38 (s, 2H, NH); 9.66 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.90 {s, 1H, OH); 12.03 (s，1H，OH)。 76 (300 MHz，DMSO-d6): 0·89 (t，3H，C-CH3); 1.2 至 1·4 (m, 2H， C-CH2-C); 1.4 至 1.6 (m，2H, C-CH2-C); 3·2 至 3.4 (m，2H，-N- 91 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 257 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) CH2-C); 3·56及4.47 (AB四叉,j=18.1 Hz，2H，S-CHJ; 5·30 (d， J=5.0 Hz，1H，冷-内5.89 (dd，J=5.0 及 7.9 Hz，1H， 泠-內賺-H〕； 6.83 (s, 1H，CH 噻哩)；8.04〔s, 2H，NH); 8.24 (s, IH, CH=N); 8.32 (s, 1H, NH); 9.76 (4 J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.13 (s, 1H，OH); 12.36 (s，1H，OH)。 77 (300 MHz, DMSO-d6): 3.66 及 3.92 (AB 四叉，J= 17.9 Hz, 2H， S-CH2); 3‘86 (s，3H，0-CH3); 5.27 (d, J=5.0 Hz, 1H，冷-内» -H); 5.88 (dd，J=5.0 及 7·8 Hz，1H，CH 噻哩〕；6·84 (s，1H，CH _嗤)；8.22 (s，1H，CH=N); 9.78 (d，J-7.8 Hz, 1H，NH); 12.34 (S，1H，〇H)。 78 (300 MHz, DMSO-dJ: 1,39 (s，9H，C-CH3); 3.56及 4.47 (AB 四叉，J=18.0 Hz，2H，S-CH2); 5.29 (d，J二5.0, 1H，化内醢胺· H); 5.89 (dd，J二5.0 及 7.9 Hz，1H, /3-內SD^-H); 6.81 (s，1H， CH 噻哩〕；7.90 (S 寬 2H, NH); 7,99 (s 寬 1H, NH); 8.25 (s，1H， CH=N); 9.68 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.03 (s, 1H, OH); 12.16 (s，1H，OH)。 79 (300 MHz, DMSO tU： 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H3 N-CH3); 3.03 (s, 6H，N-CH3); 3.61 及 4.17 (AB 四叉，J=18.0 Hz，2H，S-CH2); 5_29 Cd, J=5.0 Hz, 1H,心內赚-H); 5.88 (dd, J=5.0 及 7.8 Hz, 1H，冷-内酿胺-H); 6.81 (s，1H, CH 噻唑)；8.20 (q 寬 J=4.8 Hz, 1H, NH); 8.55 (s 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH); II. 83 (s，1H, OH); 12.28 (s, 1H，OH)。 80 (300 MHz, DMSO-d6): 2.75〔s，2H，N-CH2); 3.55 及 4.54〔AB 四叉,J=18.1 Hz, 2H，S-CHJ; 5.32〔d, J=5.1 Hz, 1H，jg-内醯 胺-H); 5.93 (dd，J=5.1 及 7.9 Hz，1H，沒-内醯胺-H); 6·79 (s， 1H, CH 嗤哩)；8.59〔S，1H, CH=N); 9.73〔d，J=8,0 Hz, 1H， 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐〉 ---------i------、?T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 257 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（90 ) NH); 12·13 (s，1H, OH)。 81 (300 MHz, DMSO-d6): 3.55 及 4,54 (ΑΒ 四叉，18·1 Ηζ，2Η， S-CHj); 3.5 至 3·6 (m，4Η，CH2); 3.6 至 3.7 (m，4Η, CH2); 5.30 Cd, J=5.1 Hz，1H，/5-內醯胺-H); 5.89 (dd, J=5.0及7.9 Hz, 1H, 内賺-H); 6.84 (s, 1H, CH 唾嗤)；8.35 (寬，2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH ); 12.27 (s, 1H, OH); 12.51 (s，1H, OH)。 82 (300 MHz, DMSO-dJ: 0.64 (m, 2H,環丙基 CH2); 0.83 (ra, 2H, 環丙基 CH2); 2_62 (m，1H,環丙基 CH); 3,53 及 4·49 (AB 四叉， J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, /3-f^^-H); 5.89 (dd, J=5.0 及 8.0 Hz, 1H,冷-內赚-H); 6.79 (s, 1H, CH 噻哩)；8.09 CS, 2H，NH); 8.35 (s 1H，CH=N); 8.59 (s, 1H,NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.08 (s, 1H, OH); 12.13 (s, 1H, OH)。 83 (300 MHz, DMSO-de): 3.54及4_牝（AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H， S-CH2); 5.29 (d，J=5.0 Hz, 1H, /5-内醯胺-H); 5.89 (dd，J=4.9 及 7.8 Hz, 1H，jS-内酿胺-H); 6,83〔s, 1H，CH 噇嗤)；8.15 (S， 2H, NH); 8. 39 (s 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.21 (s, 1H, OH); 12.15 (s, 1H, OH); 12.44 (s, 1H, OH) » 84 (300 MHz, DMSO-tU: 3.09 (s，6H，N-CH3); 3.55 及 4.55 (AB 四叉^ J=18.1 Hz，2H，S-CH2); 5.30 (d，J=5.0 Hz, 1H, /S-内醯 胺-Η)·, 5·89 (dd，J=5.0 及 7·8 Hz，1H，jS-內藤胺-H); 6.84 (s, 1H，CH 壤哩)；8.07 (s，2H，NH); 8.65 (s，1H，CH=N); 9.81 (d， J=7.9 Hz, 1H, NH)； 11.86 (s, 1H, OH); 12.53 (s, 1H, OH) 〇 85 (300 MHz, DMSO-d6): 3.58 及 4.50 CAB 四叉，J= 18.0 Hz, 2H， S-CH2); 4.90 (d, J=6.4Hz, 2H, N-CHJ; 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H, 93 ----------裝------訂------泉 (請先w績背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 2 5 7 9 A7 B7 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明（91 ) 泠-内赚-H〕； 5.90〔dd，J=5.2 及 7.8 Hz, 1H，卢-内隨胺-H); 6.84〔s, 1H, CH 噻哩)；7·6 至 7.8 (m，2H，CH 芳香族)；8.1 至 8.3 (m，1H，芳香族)；8.35 (s寬，1H，NH); 8.35 (s 寬，1 H，NH); 8.39 (s，1 H，CH=N); 8.7 至 8.8 (m，2H，CH 芳香族)；9.78〔d， J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.42 (s, 1H} OH); 12.49 (s, 1H, OH) 〇 86 (300 MHz, DMSO-d0): 3.57 及 4.52 (AB 四叉，18.0 Hz，2H， S-CHJ; 4.85 (d,J=6.6 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, 冷-内醯胺-H); 5.90 (dd，J=5_0 及 7.8 Hz，1H，A-内酿胺-H〕; 6.82 (s，1H, CH 噻哩)；7·9 至 8·1 (m，1H, CH 芳香族)；8.38 (s， 1H，CH=N); 8.4 至 8.6 (m，lH，CH 芳香族〕;8.8 至 8.9 (m，1H， CH 芳香族〕;8.9 至 9.0 (m, 1H, CH 芳香族);8.7至 8.8 (m, 2H， CH 芳香族)；977 (d，J=7.9 Hz, 1H，NH); 12.32 (s，1H，OH〕; 12_45〔s, 1H, OH)。 87 (300 MHz, DMSO-dJ: 3·57及 4.52 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H， S-CH2)； 4.98 (d, J=6.2 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, XH, jS-內酿胺-H); 5·90 (dd, J=5.0 及 7.9 Hz3 1H, jS-内醯胺-H); 6.81 (s, 1H, CH 噻7·9 至 8.0 (m, 2H, CH 芳香族)；8.40 (s, 1H, CH=N); 8.8至9.0 (m, 1H，CH芳香族);9.00 (s寬 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.30 (s, 1H, OH); 12.56 (s, 1H, OH〕。 88 ¢300 MHz, DMSO-dJ: 3.68 及 4.05 (AB 四叉，J= 17,9 Hz, 2H， S-CH2); 4.19 及 4.38 (AB 四叉，16.4 Hz，2H，N-CH2-C=0); 5.30 (d，J=5.0 Hz, 1H，冷-内赚-H); 5.87 (dd，J=5.0及 7.7 Hz, 1H,召-內醯胺-H); 6·87 (s，1H，CH 噻唑)；7.86 (s, 1H,CH=N); 9.82 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 11.35 (s, 1H, OH); 12.45 (s, 2H, OH) 〇 94 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) -5
T 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（2!OX 297公釐） * 452579 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 五、發明説明（92 ) 89 (300 MHz, DMSOA): 3.58 及 4.64 (AB 四叉，J= 18_1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H, jS-內赚-H); 5.89 (dd, J=4.9 及 7·9 Hz, 1H, /3-内賺，H); 6.84 (s, 1H，CH 噻嗤)；7,1 至 7.6 (m，CH 芳香族〕；8.33 (s，1H，CH=N); 9.78 (d，J=7.9 Hz, 1H， NH); 10.03 (s, 1H, NH); 11.86 (s, 1H, OH); 12.35 (s, 1H, OH)。 90 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.66 及 4·70 (AB 四叉，J=18.1 Hz, 2H， S-CH2〕； 5.34 (d，J=5.0 Hz，1H，jS-內酿胺-H〕； 5.92 (dd，J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，泠·内赚-H); 6.84 (s，1H，CH 噻嗤)；7Ό 至 7.2 〔m，1H，CH 芳香族);7.2 至 7.3 (m，1H，CH 芳香族)；8.0 至 8.2 〔m，2H，CH 芳香族)；8·49 (S，1H，CH=N); 9.79 (d，J=8.0 Hz， 1H，NH); 12.32 (s，1H，OH); 13.41 (s，1H，OH)。 91 (300 MHz, DMSO.C1J: 3.65 及 4,03 (AB 四叉，J= 17.8 Hz, 2H， S-CH2); 5.27 (d，J=4.9 Hz, 1H，jS-内赚-H); 5.83 (dd，J二4.9 及7·7 Hz, 1H, yS -内醯胺6-88 (s，1H，CH 噻唆);8.52 (s，1H, CH=N〕; 9-77 (d，J=7.7 Hz, 1H, 11,08 (s，1H，OH); 12.35 (s, 1H，OH)。 92 (300 MHz, DMSOO： 1.51 (s, 3H, C-CH3); 1.54 (s, 3H, C-CH3); 2.86 (d，J=4.9 Hz, 3H, N-CH3); 3.55 及 4.50 (AB 四叉，J=18.2 Hz, 2H，S-CHJ; 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H，/3 -内瞻-H); 5.96 (dd, J=5.0 S8.2HZ, 1H, β-^mm-ay, 6.95 Cs, 1H,CH It^); 8.03 (s 寬，2H, NH); 8.18 (s寬 1H，NH); 8.32 (s, 1H,CH=N); 9.74 (d, J=7.9 Hz, 1H，NH); 12·19 (s, 1H, OH)。 93 (300 MHz, DMSOdJ: 2.9 (寬，3H, N-CH3); 3.54 及 4.50 (AB 四叉，18.1 Hz，2H，S-CH2); 5.30 (d，J=5.1 Hz, 1H，石-内醯胺 -H); 5.89 (dd, J=5.0 及 7.8 Hz，1H,石-内賺-H); 6.83〔s， 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ----------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /^ 5 257 9 經濟部t央榡準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（93 ) IH, CH 8.62 (s, 1H,CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz31H, NH); II. 98 (s, 1H，OH); 12.42 (s, 1H,OH)。 94 (300 MHz, DMSOdJ: 3.39 (m 寬 2H，CH2); 3.54 (m 寬 2H, CH2); 2.89 (d, J=4.6 Hz, 3H, N-CH3); 3.55 及 4. 49 (AB 四叉， J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d，J=5.0 Hz, 1H，卢-內醒胺-H); 5.90 (dd，J=5.0 及 7.9 Hz, 1H, ^ -內賺-H); 6.79 (s，1H，CH 噻嗤)；8.61 (s, 1H} CH=N); 9.71〔d, J=7-9 Hz, 1H, NH); 11.73 (s, 1H, OH)； 12. 10 (S, 1H, OH)- 95 (300 MHz, DMSO-cU: 2.26 (s, 3H, CH3); 3·57及 4.70 (AB 四 叉,J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.33 (d，J;5.0 Hz, 1H，jS-内酿胺 -H); 5.93 (dd, J=5.0 及 7·9 Hz, 1H，内酿胺-H); 6_83 (s， 1H，CH 噻嗤〕；8.77 (s，1H，CH=N ); 9.80 (d，J=7.9 Hz，1H，NH); 12.40〔s, 1H, OH〕。 96 (300 MHz, DMSO-d6): 3.22 Cm 寬 4H, N-CH2); 3.55 及 4.52 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.85 (m 寬 4H，N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H，石-内醯胺-H); 5.90 (dd，J=5.0及7.9 Hz, 1H， /5-内瞻-H); 6.82 (s，1H，CH 噻哩〕；8.5 (寬，2H, NH); 8.65 (s, 1H，CH=N); 9.76 (d，J=7.9 Hz，1H, NH); 9.82 (s，2H，NH〕; 12.31 (s, 1H, OH); 12.47 (s, ΙΗ,ΟΗ)= 97 (300 MHz，DMSO-d6): 3.14 (s，6H, N-CH3); 3.64 及 3.94 (AB 四叉，J= 17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.68 (s 4H, N-CH2); 5.28 (d， J=5.0Hz, 1H, /9-^^-H); 5.89 (dd, J=5.0^7.7Hz, 1H, β -內赚-H); 6.81〔s, 1H，CH 噻嗤)；8.64 (S，1H，CH=N); 9.77 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 12.29 [s, 1H, OH); 12.36 (s, 1H, OH)。 98 (300 MHz，DMSOd6): 3.33 (s，3H，N.CH3); 3.54及 4.55 (AB 96 --- - - i i— - , ^ n If - n n I T _ n I _ !· ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45厂 A7 B7 五、發明説明（94 ) 四叉,J=18.3 Hz，2H，S-CH2); 5.29 (d,J=5.0 Hz, 1H，冷-內醯 胺-H); 5.91 (dd,J=5_l 及 7.9 Hz，1H 冷-內酿胺-H); 6.76 (s，1H， CH 8.10 (s, 1H,CH=N); 8.2 (s, NH); 9.67 (d, J=7.8 Hz, 1H，MH); 11.92 (s，1H, OH〕。 99 (300 MHz, DMSO-cU: 2.80 (s, 3H，CH3); 3.57 及 4.48 (AB 四 叉，J=18.1 Hz, 2H，S-CH2); 5.34 (d，J=5.1 Hz，1H，內酸胺· H); 5.94 (dd，J=5.1 及 7·9 Hz, 1H，泠-内酿胺-H); 6.82 (s， 1H，CH _嗤)；8.55 (s，1H，CH=N); 9.28 (s, 1H, NH); 9.80 (d， J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.90 (s, 1H, NH); 12.39 (s, 1H, OH); 13.52 (s，1H, OH)。 100 〔300 MHz, DMSO-dJ: 3.58 及 4_46 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H， S-CH2); 5.34 Cd，J=5.1 Hz，1H，泠-内盤胺-H); 5.94 (dd，J=5.1 及 7.9 Hz, 1H，，內賺·Η〕； 6.82 (s，1H，CH 噻嗤)；8.28 (dd， J=6.7 及 14.8 Hz, 1H, N-CH=N); 8·58 (s，1H，CH=N); 9.58 (d， J=14.8 Hz 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 9.9 (d, J=6.7 Hz，1H，NH); 12.29 (s，1H，OH)。 101 (300 MHz, DMSOdJ: 3·57 及 4.48 (AB 四叉，J= 18.0 Hz, 2H, S~CH2); 3,9 (s, 3H，O-CHJ; 5.33 (d, J=5.1 Hz, 1H,少内酿胺 -H); 5.92 (dd, J=5.1 及 8.0 Hz, 1H, 内6.87 (s， 1H，CH 噻唑)；8_27〔dd, J=6.9 及 14.6 Hz，1H, N-CH=N); 8.60 (s, 1H, CH=N); 9.55 (d, J=14.4 Hz, 1H, NH); 9.79 (d, J=8.0 Hz，1H，NH); 9.91 (d，J=6.5 Hz, 1H，NH)。 l〇2 (300 MHz, DMSO-de): 1.49 (s, 3H, C-CH3); 1.50 (s, 3H, C-CH3); 3.54 及 4·48 (AB 四叉，J=18_l Hz, 2H, S-CH2); 5.31 (d, J=4.9 Hz，1H，沒-内醞胺-H); 5·97 (dd，扣4,9 及 8 Hz，1H，1 内酿胺 -H); 6,84 (s，1H,CH 噻哩)；8.29 (s，1H，CH=N); 9.65〔d，J=8 97 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210'X 297公釐} ---------.t-------IT------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4s2579 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（95 )
Hz, 1H，NH); 12.06 (s，1H，OH)。 1〇3 (300 MHz, DMSO-d6): 1.51 (s，3H，C-CH3); 1.53 (S，3H, C-CH3); 3.52 及 4.52 (AB 四叉,J= 18.3 Hz, 2H，SCHJ; 5.30 (d, J=5.0 Hz，1H,沒-内酿胺44〕； 5.95 (dd，J=5.0及8·1 Hz, 1H，/5-內醢 胺-H); 6.94 (s，1H,CH 噻哩);7·61 (s寬 2H, NH); 8_15 (s寬 2H， NH); 8.38 (s, 1H, CH=N); 9.74 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH); 11.20 (s, 1H，OH); 12.16 (s，1H，OH)。 104 (300 MHz, DMSOO： 1.49 (s, 3H, C-CH3); 1.51 (s, 3H, C-CHa); 3·56 及 4-52 (AB 四叉，J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 4.90 (d，J=6.3 Hz，2H，CH2); 5.32 (d，J=5.0 Hz, 1H，冷-内賺-H); 5.97 (dd, J=5.0 及 8.1 Hz，1H，/9-内_-印；6·91 (s，1H，CH 噻唑)；7.6 至 7.8 (m, 2H，CH 芳香族);8.2 至 8·3 (m，1H，CH 芳香族);8.38 (s, 1H，CH=N); 8.6 至 8.8 (m, 1H,CH 芳香族)；9·71 (d，J=8.2 Hz, 1H，NH); 12.48 (s，1H，OH)。 105 (300 MHz, DMSO〇: 0·64 (m 寬 2H, CH2); 0.84 (m 寬 2H， CH2); 1·50 (s, 3H，C-CH3); 1_52 (s，3H，C-CH3); 2.61 (m 寬 1H，N-CH); 3.53 及4.53 (AB 四叉，J=18.2 Hz, 2H，S-CH2); S.31 (d, J=5.0 Hz，1H，芦-内賺-H); 5.96 (dd，J=5. 0 及 8.2 Hz, 1H，內酿胺-H); 6.90 1H，CH 噻嗤〕；8.10 (s寬 2H，NH); 8.34 (s，1H，CH=N); 8.60 (s 寬 1H，NH); 9_70 (d, J=8,2 Hz， 1H，NH〕； 12.08 (s，1H, OH)。 106 (300 MHz, DMSO-d6): 1.50 (s, 3H, C-CH3); 1.52 (s, 3H, C-CH3); 2.87 (寬 6H, N-CH3); 3.54 及 4.51 (AB 四叉，J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.33 (d，5.0 Hz, 1H，-內醯胺-H); 5.96 (dd，J=5.0 及 8.1 Hz，1H，召-內醯胺-H); 6.91 (s，1H，CH 噻哩);8.06 (s 寬 1H，NH〕； 8.30 (s 寬 1H, NH); 8.62 (s，1H，CH=N); 9.71 (d， 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 452579 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（96 ) J=8.4Hz, 1H, NH); 11.76 (s, 1H, OH)= 107 (300 MHz, DMSO-d6): 1.51 (s, 3H, C-CH3); 1.53 (s} 3H, G-CH3); I. 8 至 2.0 (m, 4H, C-CH2); 1.8 至 2.0 (m，4H, C- CH2); 3.54及 4·55 (AB 四叉，J=18.1 Hz, 2H，S-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz，1H， 冷-内5.95 (dd，J=5.0及8·3 Hz, 1H，内 6.90 (s，1H，CH 噻嗤〕；7·70 (s寬 NH); 7.93 (s^ NH); 8.63 (s. 1H,CH=N); 9.62 (d, J=8.2 Hz, 1H, NH); 9.75 (s, 1H, NH); II. 71 (s, 1H, OH). 108 (300 MHz, CD3OD): 8.59 (s, 1H, CH=N); 6.94 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J=5.0 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J-5.0 Hz, 1H,CH)； 4.02 (s，3H，OCH3); 4.34 及 3.61 (AB 四叉,J=18.0 Hz, 2H, SCH2); 2.73 (s, 3H, SCH3)- 109 (300 MHz, DMSO〇: 0.64 (m 寬 2H, CH2環丙基);0.84 (m 寬 2H，CH2環两基)；2·62 (m 寬 1H，N-CH 環丙基)；3·54寬 4.51 (AB 四叉，J= 18,1 Hz, 2H，S-CH2); 4.66 (s，2H, OCHJ; 5.30 (d， J=5.0 Hz, 1H，jg-内謙-H); 5.93 (dd, J=5.0 及 8.1 Hz, 1H，jS -内藤胺-H); 6.93 (s，1H，CH 噻嗤)；8.09 (寬 2H，NH); 8.3S (s, 1H，CH=N〕； 8.58 (寬 1H,NH); 9.77 (d，J=8.0 Hz，1H，NH); 12.04 (s, 1H, OH). 110 〔300 MHz, DMSOO: 2.87 (s, 6H, N-CH3); 3.56 及 4.S0 (AB 四叉，J= 18.0 Hz，2H，S-CH2); 4.67 (s，2H，O-CHJ; 5·32 (d， J=5.0 Hz，1H, jS-内酿胺-H); 5.92 (dd，J=5.0 及 8.1 Hz, 1H，Θ -内酿胺-H); 6.94 (s, 1H,CH 噻啤)；8.1 (寬 1H, NH); 8.35 (寬 IH, NH); 8.63 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH); II. 77 (s, 1H, OH)。 111 (300 MHz，DMSOdJ: 1.93 (寬 4H, C-CHJ; 3.47 (寬 4H, N- 99 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s·*
T B7 五、發明説明（97 ) CHJ; 3.55 及 4.54 (AB 四叉，J= 17.9 Hz，2H，S-CH2); 4‘67 (s, 2H, 0-CH3); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H，)S-内醯胺-H); 5.92 (dd, J=5.0 及 7.9 Hz, 1H,疗-内6.94 (s，1H，CH 噻哩); 7,96 (寬 2H，NH); 8·62 〇, 1H，CH=N); 9.79 (d, Hz, 1H， 11·72 (s, 2H，OH)。 112 (300 MHz，DMS0-d6〕： 3.62 及 4.67 (AB 四叉,18.1 Hz，2H， S-CH2); 5.37 (d, J=5.1 Hz, 1H, 5.96 (dd, J= 5.1 及 7.9 Hz, 1H，泠-內酿胺-H); 6.83 (s，1H，CH 噻哩);7.7 至 7-9 (m，1H，CH 芳香族);8_1 至 8.3 (m, 1H，CH 芳香族);8.4至 8.6 (m，1H，CH 芳香族)；8.8 至 8.9 (m，1H，CH 芳香族)；8.97 (s， 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.85 (s, 1H, NH); 10.37 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 2H, OH)= 113 (300 MHz, DMSOdJ: 1.1 至 1.3 (m, 2H, CH2環丙基)；1.2 至 1.4 (Μ, 2H, CH2環丙基)；1·9 至 2.0 (M, 1H,CH2環丙基)；3.54 及 4.49 (AB 四叉,J=18.1 Hz, 2H, S-CH2〕； 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H,彡-内酿胺-H); 5.93 (dd，J=5.1 及8.0 Hz, 1H，yS-内酿胺-H); 6·76 (s, 1H, CH 噻I坐)；8.59 (s, 1H, CH=N); 9.07 (s，1H, NH); 9.23 (s, 1H, NH); 9.67 (d, J=8.0 Hz, 1H3NH); 11.92 (s, 1H，OH); 13.27 (S, 1H，OH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 114 (300 MHz, DMSO-d6): 1.59 (¾ 6H, C-CH2); 3.53 (¾ 4H, N- CH2); 3·6 及 4.52 (AB 四叉，J= 18.4 Hz, 2H，S-CH2); 5.29 ( (d， J=5.0 Hz, 1H, 5.89 (dd, J=5.0^7.6 Hz, 1H, β -內麵-H); 6.82 (s，1H，CH 噻嗤〕；8·16 (s, 2H，NH); &60 (s， 1H，CH=N); 9.75 (d，J=7.6 Hz, 1H，NH); 11.94 (s，2H，OH)。 115 (300 MHz, DMSO-tU: 3.5 及 4·53 (AB 四叉，J= 17.9 Hz，2H, S-CH2); 3·4至 3_7 (m, 8H, N-CHJ; 5.31 (d, J=5.0 Hz，1H, jg- 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟_邓中央標準局員工消費合作社印製 J-bT9 4 5 c b , A7 B7 ---------- 五、發明説明（98 ) 内酿胺·Η〕； 5.90 (dd，J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，冷-内酿胺-H); 6_82 (s, 1H，CH 噻嗤);8,08 (s，1H，CH=0); 8.38 (寬 2H, NH〕; 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.18 (s, 2H, OH); 12.28 (s, 1H，0H)。 116 (300 MHz, DMSO dyDp): 2.81 (s, 6H, N-CH3); 2.92 (s, 3H, C=N-CH3); 3.54及 4.58 (AB 四叉，J= 18.1 Hz，2H, S-CH2); 3·6 (寬 2H，N-CH2); 3.97 (寬 2H，N-CHJ; 5.30 (d，J=4.8 Hz，1H， /9-内«-Η); 5.90 (d，J=4.8 Hz, 1H，冷-内_屮)；6.81〔s, 1H，CH 唾唑);8.55 (s, 1H, CH=N) « 117 (300 MHz, DMSO-d^O): 2.91 (s, 3H, C=N-CH3); 3.19 (s, 9H，N-CH3); 3.29 (寬，2H, NCH2); 3.56 及 4.48 (AB 四叉， J= 18.1 Hz，2H，S-CH2); 3.82 (寬，2H，N-CH2); 5.31 (d，J=5.0 Hz，1H, yS-內酿胺-H); 5.90 (d，J=5.0 Hz，1H，內酿胺-H); 6.84 (s，1H，CH 噻哗);8.56 (s，1H, CH=N)。 118 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.61 及 4·59 (AB 四叉，J= 18·0 Hz, 2H， S-CH2); 5.35 (d，J=5.1 Hz, 1H, yS-內瞧-H); 5.59 (dd，J=5.1 及 7.9 Hz, 1H，召6.82 (s, 1H，CH 噻哩)；6·9 至 7.1 Cm，1H, CH 芳香族)；7_2 至 7·4 (m, 2H, CH 芳香族)；8.74 (s， 1H, CH=N); 9.31 (s, 1H, NH/OH); 9.76 (s, 1H, NH/OH); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.25 (s, 1H, OH); 13.03 (s, 1H, OH) 〇 119 〔300 MHz, DMSO-dJ: 2.30 (s, 3H，C-CH3); 3.59 及 4.57 (AB 四叉，J= 18.1 Hz, 2H，S-CH2〕； 3.67 (s，3H，N-CH3); 5.34 (d， J^S.lHz, 1H, ^-(^M^-H)；5.94(ddtJ=5.1g.8.0Hz, 1H, β -内赚-H); 6.13 (d, J=3.9 Hz 1H，CH B比略〕；6.77 (s, 1H, CH 噻哩)；6.86 (d, J=3.9 Hz, 1H, CH 吡略)；8.66 (s, 1H, CH=N); 101 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） I n - - nt - - t— - I _ n I ----T I------ n I _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 5 257 9 五、發明説明（99 ) 9.25 (s, 1H, NH); 9.46 (s, 1H, NH); 9.70 (d, J-8.0 Hz, 1H, NH); 11.96 (s, 1H, OH); 12.90 (s, 1H, OH)- 120 〔300 MHz, DMSO-4): 3_71 及 4.12 (AB 四叉，J= 17.9 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 Cd,J=5.1 Hz, 1H, 5.91 (del, J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，/3-内謙-H〕； 6.84 (s, 1H, CH 噻嗤)；7.9 至 8,0 〔m，2H，CH 芳香族)；8.66〔s，1H, CH=N〕； 8,8 至 8.9 Cm，2H， CH 芳香购；8.8 (寬 1H, NH); 9.76〔d, J=8.0 Hz, 1H，NH); 12.17 (s, 1H，OH); 12.37 (s, 1H, OH)。
121 (300 MHz，DMSO-dJ: 3.22 (s, 6H’ N-CH3); 3.54 及 4.55 (AB 四叉，J= 18.5 Hz，2H, S-CH2); 3.6 (寬,4H, N-CH2); 4.0 (寬,4H， N-CH2 ); 5.30 (d，J=5.0 Hz，1H, 內醯胺-H); 5.91 (dd， J=5-0 及 7.9 Hz, 1H，/3-内HK-H); 6.82 (s，1H，CH 噻唑〕; 8.73 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 12.30 (s, ΪΗ, OH); 12.76 〇, 1H，OH)。 122 (300 MHz, DMSO.dJ: 2.76 (s, 3H，N-CH3); 3.1 至 3.3 (寬,2H， N-CH2); 3.4至 3.6 (寬，2H，N-CH2); 3_5 至 3.7 (¾ 2H，N-CH2); 3.55 及 4.53 (AB 四叉，J=18.1 Hz, 2H，S-CH2); 4.2 至 4.4 C寬， 2H, N-CH2)，· 5.31 (d，J=5.0 Hz, 1H，/5-內醯胺4i); 5.90 (dd， J=5.0 及 7.8 Hz，1H，/3-內-H); 6.82 (s, 1H，CH 噻唑); 8.66 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.74 (s, 1H, NH); 12.36 (s, 1H, OH); 12.56 (s, 1H, OH) ° 123 (300 MHz, DMSO-d^): 2.90 (d, J=4.7 Hz, 3H, N-CH3); 3.34 (s, 3H，N-CH3); 3.55 及 4.59 CAB 四叉，11=18.1出，2氏5-012); 5.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H，心内瞧-H); 5.91 (dd, J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，冷-內醯胺-H); 6.81 (s, 1H，CH 噻唑)；8.09 (s， 1H,CH=N); 8.25 (s, 2H, NH); 8.37 (s, 1H, NH); 9.72 (d, 102 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（2iOX297公釐Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝· 訂 經濟部令央標隼局貝工消費合作杜印製 4 A7 B7 經濟部中央標準局，負工消費合作社印^ 五、發明説明（100 ) J=7.9 Hz, 1H，NH〕； 12-14 (s，1H，OH)。 124 (300 MHz, DMSO-d6): 2.81 (d, J=4.3 Hz, 6H, N-CH3); 3.2 至 3.4 (m 寬 2H, N-CH2); 3,56 及 4.55 (AB 四叉，J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 3.7 M3.9 (m % 2H, N-CHJ; 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H, β -内醯胺-H); 5_9〔dd, J=4.9 及 7.9 Hz，1H,冷-內醯胺-H); 6.82 〔s, 1H, CH 噻嗤)；8·3【寬，NH); 838〔s, 1H，CH=N); 8.47 (氮 NH); 9.76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10.84 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 2H, OH)。 125 (300 MHz, DMSO-d^): 2.82 (d, J=4.5 Hz, 6H, N-CH3); 3.2 至 3.3 (m 寬 2H，N-CHJ; 3.40 (s, 3H, N-CH3〕； 3.56 及 4.73 (AB 四叉，J=18.3 Hz, 2H，S-CH2); 3.8 至 3·9 (m 寬 2H，N-CHJ; 5·29 (d, J=5.0 Hz, 1H，泠-内酿胺-H); 5·91 (dd，J=5.0 及 7·8 Hz, 1H，/3-内醯胺-H); 6_82〔s，1H，CH 噻唑)；8.11〔s, 1H，CH=N); 8.68 (s, 2H，NH); 8.74 (m 寬 1H，NH); 9.77 (d， J-7.9 Hz, 1H, mNH); 10.91 (s, 1H, OH); 12.39 (s, 1H, OH)- 126 (300 MHz，DMSO-dJ: 3.60 及 4.56 (AB 四叉，J=18,l Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H,心内醯胺-H); 5.92 (dd, J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，jS -内臨胺-H〕； ¢.83 (s, 1H，CH 嗤嗤6.8 至0.9 (m，1H，CH 芳香族)；7.1 至 7.2 (m，1H, CH 芳香族)；7.3 至 7,4 〇, 1H，CH 芳香族)；8.23 (s，1H, CH=N〕； 8.37 (2H，NH/OH); 8.51 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.27 (s, 1H} OH)。 127 (300 MHz, DMS〇*d6): 3.53 及 4.49 (AB 四叉,J= 18.1 Hz, 2H， S-CH2); 5.29 (d，J=5.0 Hz, 1H，jS-內醯胺-H); 5.89 (dd，J=5.0 及 7.9 Hz, 1H，沒-内驢胺-H); 6.79 (s, 1H，CH 噻哩)；7.93 演 2H, NH); 8.37 (¾ 1H, CH=N); 9.73 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 103 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ------- -B7___ 五、發明說明（m) 12.15 (s, 1H, OH)= 128 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.25 (¾ 4H, N-CH2); 3.31 (s, 3H, N- CH2); 3.62 及 4.27 (AB 四叉,18.0 Hz，2H, S<H2); 3,74 (寬 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, 内醋胺-H); 5.89 (dd， J=4.9 及 7.9 Hz, 1H,冷-內6.79 (s，1H，CH 噻嗤); 8,11 (s, 1H, CH=N); 9.03 (寬 1H，NH〕； 9.31 (〔寬，1H，NH); 9.67 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.87 fs, 2H, NH); 12.07 (s, 1H, OH)。
129 (300 MHz, DMSO-dJ: 0.70 (m, 4H, -CH2-CH2〇; 3.05 (m, 1H,); 3.51 及 4.49 (AB CH3); 5.24 (d, J=4.9 Hz, 1H, /3-内纖-H); 5.84 (dd, J=7.9 及 4.9 Hz, 1H, /3-內酸胺-H); 6.86 (s，1H,噻哩基-H); 8.19 (d， J=3.9 Hz, 1H); 8.21 (s, 1H, CH=N); 9.72 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.58 (s，1HJ。 !3〇 (300 MHz, CD3CN+D20): 1.26 (t，J=7 Hz, 3H); 1.68 (六叉， J=7 Hz, 2H); 1.93〔五叉，J=7Hz，2H); 3.93 (t, J=7.1 Hz, 2H); 3.95 (s，3H，0-CH3) ; 3‘98 及 4.57〔AB 四叉，J=18 Hz，2H， SCH2); 5.59 (d，J=4.9 Hz，1H，泠-内赚-H); 6,18 (d，J=4-9 Hz，1H，泠-内賺-H); 7.40 (s, 1H，噻嗖基，H〕； 8,63 (s, 1H, CH=N〕。 131 (300 MHz, D20): 0.74 (m，2H); 0.88 (m，2H); 2.58 及 2.38 (二 單叉，3H，SCH3〕; 2·68〔m，1H,); 3.45 及 3·94 CAB-系統，寬，2H, SCH2); 3.95 (s，3H, 0-CH3); 5.23 Cd，J二4.7 Hz，1H，jS-内謙 -H); 5·75〔cU=4.7Hz，1H，泠-内酿胺-H); 7.03 (s，1H,嘆哩 基-H); 8·36〔s,寬，1H，CH=N)。 132 (300 MHz, D20): 0.82 (t，J=7.3 Hz, 3H); 1·29 (六叉，J=7 Hz, 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2]0X297公釐） i n 辦本 1 ϋ n i— If 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7
2H); 1·56 (五叉 J=7Hz，2H); 2.61 及2.46 (二單叉，3H，SCH3); 3.46 (t，J=7.1 Hz，2H); 3.55 及 4·01 (AB 四叉，J=18 Hz，2H， S-CHJ; 3,98 (s，3H，O-CHJ; 5.25 (d, J:4.9 Hz, 1H，/3-内· -H); 5·78 (d，J=4.9 Hz, 1H，泠-内赚-Η〕； 7·05 (s，1H，噻嗤基 -H); 8.39 (s, 1H, CH^N) « 133 (300 MHz, DMSO*d6): 2.68 (m，2H); 3.73 (m，2H〕； 3.57及 4-23 (AB 四叉,J= 18 Hz, 2H, S-CH2); 3.96 (s, 3H, 0-CH3); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H, 內酿胺-H); 8_46 (dd, J=8 Hz,及 J=4.9
Hz, 1H,冷-內醯胺-H); 6.91 (s, 1H,噻哇基-H); 8‘24 (s，1H， CH=N); 9.20 (s，1H); 9.90 (d，J= 8.0 Hz, 1H, _。 !34 (300 MHz, DMSO-c^+DP): 0.68 (m, 2H); 0.84 (m,2H); 2.91 (m, 1H，); 3.62 及 4.22 (AB 四叉，J=18 Hz, 2H, SCHJ; 5·28 (d, J=4.9 Hz, 1H, 内醯胺-H); 5.85 (d, J=4.8 Hz, 1H, jS-内酿 胺-H); 7.06 (s，1H,矮噪基-H); 8·23〔s, 1H, CH=N)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 135 (300 MHz, DMSO-d6): 0‘89 Ct，J=7Hz，3H); 1.29 (六叉 J=7 Hz，2H〕； 1.54(五叉，J=7Hz, 2H); 3.51 及4.47 (AB四叉，J=18 Hz, 2H, SCH2); 3.52 (m，2H); 5.24 (d，J=4.8 Hz, 1H，沒-內醯 胺-H); 5.85 (dd, J=7.9 Hz及4·8 Hz，1H，jg-内酿胺-Η〕; 6.69 (s， 1H，噻嗤基，H); 8.21 (s，1H，CH= N); 8.47 (m，1H，)； 9.55 (d， J= 7.9 Hz, 1H，11.44 (s，1HJ; 1L54 (s，1H，）。 136 (300 MHz, DMSO-d6): 2.77 (s，3H, NCH3); 3.0 至 3.2 Cm, 4H); 3,35 至 3.6 (m, 4H); 3.63 及 4.03 (AB 四叉，J=18 Hz，2H, SCH2); 3.95 (s, 3H，O CH3); 5.26 (d，J=4.9 Hz, 1H, /S-内雛 -H); 5.84 (dd, J=7.9 Hz 及 J=4.9 Hz, 1H, /5-內酿胺-H); 6.85 (s，1H, _哩基-出;8,40 (s，1H，CH=N); 9.69 (d，J=8.0 Hz，1H， NH); 11.67 (s，1H，）。 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 "452579 B7 五、發明説明（103) 137 (300 MHz, DMSO-dJ: 3.59 及 4.54 (AB 四叉，J= 18.2 Hz, 2H, SCHj; 3.66 (d, J=4 Hz, 3H, NHCHa); 3.95 (s, 3H, 0-CH3); 5.26 (d, J=5 Hz, 1H,少內酿胺-H); 5.85 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz, /S-內酿胺-H); 6.95 (s，1H,噻哗基-H); 7.96 (s, 1H, CH=N〕; 8.4 (d, J=4 Hz, NHCH3); 9.84 (d, J=8 Hz, NH) *> 138 (300 MHz, DMSO-d6): 1.43 (s，9H，-OC(CH3)3〕； 3.62 及 4.02 (AB 四叉，J= 17.8 Hz，2H，SCH2); 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H,冷-内赚-H); 5_83 (dd，J=4.9 及 8.0 Hz, 1H, jg-内醜胺-H); 6·93 (s, 1H, _糾):8.20 (s, 1H, CH=N); 9.69 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH) « 139 (300 MHz, DMSO-cy·· 3.21 (寬單叉，4H); 3.89 (寬單叉} 4H); 3.50 及 4.53 (AB 四叉，J=18.1 Hz, 2H，SCH2); 5.27 (d，J=5 Hz, 1H，/S-內酷胺-H); 5·77 (d，J二58 Hz, 2H，-CH2F); 5.90 (dd,
Hz 及 8.2 Hz,冷-内赚-H〕； 8.66 (s，1H, CH=N); 9.85 (d， J=8‘2 Hz, NH)。 140 (300 MHz，DMSO-d6): 1.02 Ct，J=7.4 Hz, 3H，C-CH3); 2.32 (qd， J=7.4 及 7‘5 Hz, 2H，C=C-CH2-C); 3·52 及 4·15 (AB 四叉， J=17.7 Hz，2H, S-CH2〕; 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H,内赚-H); 5.73 (dd，J=5.2 及 8.8 Hz, 1H jS*内酿胺-H); 6.48 (s, 1H, CH 噻嗤)；6.61 (t, J=7.5 Hz, 1H，C=CH-C); 8.93 (s，1H, CH=N); 9.14 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH) » 141 (90 MHz, DMSOO: 2·3 (s，3H，CH3); 1.8 至 2.1 (m，1H); 3.95 (s，2H，SCHJ; 3.9 (s，3H，0-CH3); 5.35 (d，J=5 Hz, 1H，泠-內 醋胺-H); 5.9 (dd, J=5 Hz 及 8 Hz，1H，少內赚-H); 6.95 (s， 1H，噻哩基-H); 8.65 (s，1H，CH=N); 9.9 (d，J=8 Hz, NH)。 142 (90 MHz, DMSO-4): 2.3 (s, 3H, «®-CH3); 4.0 (s, 3H} 0- 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45257 9 A7 B7 五、發明説明（1G4) CH3); 3.75 及 4.3 CAB 四叉，J=18 Hz, 2H，S-CH2); 5.4 (d, J=5 Hz, 1H，jS-內驢胺-H); 5.95 (dd, J=5 Hz及8 Hz, /9-内赚-H); 6‘7 (s, 1H,噻嗤基·Η); 7.05 (s, 1H,噻唑基-H); 8.55 (s, 1H, CH=N); 9.95 (d, J=8 Hz, NH)- 143 (90 MHz, DMSO-(U: 2.25〔s, 3H,噻哩基-CH3); 3.60 (s, 3H, N-CH3); 3.7及 4·15 (AB 四叉，J=18 Hz，2H, S-CH2); 3.95 (s， 3H, 0-CH3 ); 5.35 (d，J=5 Hz, 1H，冷·内5.85 (dd,
Hz 及 8 Hz, jg-內赚屮〕；6.7〔s，1H，噻嗤基-H); 7.02 (s, 1H，噻哩基-H); 8.15 ( s，1H，CH=N); 9.95 (d，J=8 Hz, H)。 144 (300 MHz, DMSOO: 2.83 (d, 3H，NCHJ; 3.55 及 4.23 (AB 四叉，J= 19.8 Hz，2H，S-CH2); 3.84 (s，3H，=N-OCH3); 5.21 (d, J=5.5 Hz，1H，内賺-H); 5.70 (dd, J=5.5 Hz及 9 Hz，1H, 冷-内賺-H); 6.77 (s, 1H，噻哩基-H); 9.28 (S，1H, CH=N〕; 9.63 (d，J=9 Hz，1H，NH)。 145 C3〇〇 MHz, DMSO-4)： 非對映立A: 1.25 (d，J=6 Hz, 3H); 1·24 (d, J=6 Hz, 3H); 1.53 (d，J=5.4Hz，3H, -0(CH3)CH-0-〕; 2.9 (d，J=4.9 Hz, 3H, NCH3); 3.62 及 4.61 (AB 四叉,J= 18*3 Hz，2H，SCH2); 3.94 (s，3H, =N-OCH3); 4.75至4.84 (m, 1H，0-CH(CH3)2); 5.34 (d， J=5 Hz，1H，/3-內_-H); 5.94 (dd，J=5 Hz及 7-8 Hz, jg-内 賺-H); 6.9 (q, J二5.3 Hz, lH，-0(CH3)CH-〇·); 6.92 (s, 1H，噻 哩基-H); 8.3 (s，1H，CH二N); 9.96 (d，J=7.8 Hz, 1H, NH)。 非對映立體B: 1.24 (d，J=6 Hz, 3H); 1·22 (d，Hz, 3H); 1.51〔d，J=5.5 Hz，3H，-O (CiyCH-O-); 2.9 (d，J=4.9 Hz, 3H, NCH3); 3,60 及 4.65 (AB 四叉，J=l&3 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3H, =Ν-(Χ：Η3); 4.75至4.84 (m, lH，-0-Qi(CH3)2); 5·30 (d, 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X2?7公釐） ----- 1 I— i - - m 1 n T _ I— I - ...-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 257 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（105) J=5 Hz, 1H,冷-内_-H); 6·04 (dcU=5 Hz 及 7·6 Hz，/9-内 6.8 (q, J=5.3 Hz, 1H, -0(CH3)CH-0-); 6.92 (s, 1H, 囉-H); 8.14 (s，1H，CH=N〕； 9.95 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH)。 146 (300 MHz，DMSO-cU: 非對映立體異構物 A，· 1.25 (d，J=6 Hz, 6H); 1.50 (d，J=5.4 Hz, 3H，0(CH3)CH-0-); 2.18 (s，3H，CH3CO); 3.76 及 4.48 (AB 四 叉} J=17.9 Hz，2H, SCH2); 4.7 至 4.9 (m, lH，-0-CH(CH3)2); 5.31 (d，J=4_8 Hz，1H，沒·内醯胺-H); 5_88 (dd，J=4,8 Hz 及 7.6 Hz，/3-内赚-H); 6.87 (q, J=5.3 Hz, lH，-0〔CH3)CH-〇_); 7.1 (s, 1H,噻哩基-H〕; 8.28 (s，1H，CH:N); 9.93 (d，7.6 Hz, NH) ° 非對映立體異構物 B: 1.23 (d，J=6 Hz, 6H); 1.49 (d，J=5.4Hz， 3H，-O(QyCH-O-); 2.17 (s, 3H，CH3CO); 3·70 及 4.38 (AB 四 叉，J= 18 Hz, 2H，SCH2); 4.7至4.9 (m，1H, -0-Ql(CH3)2〕； 5.28 (d，J=4.8 Hz, 1H,冷-內酸胺-H); 5.83 (dd，J=4.8 Hz 及 7.6 Hz， 泠-内酿胺 H); 6.80 (¾ J=5.2,1H, ·0((：Η3)〇ί-0-); 7.1 (s, 1H， 噻哩基-H); 8.18〔s, 1H，CH=0); 9.91 (d，J=7,6 Hz, 1H, NH)。 147 (300 MHz, DMSO-dJ: 非撇立體A: 1.26 (d，J=6.2 Hz, 6H); 1.53 (d，J=5 Hz, 3H, (HCtyCH-O-); 2.29 (s，6H，2 芳基·<：Η3); 3·60及4.54 (AB 四叉，J=18.5 Hz, 2H, SCHJ; 4.75 至4.84(〇1,：^，-0-OKCHA); 5.34 (d，J=5 Hz，1H，/9-内盤胺-H〕； 5.97 (dd, J=5 Hz 及 7.7 Hz, jS·內醯胺刊；6.91((1，』=5.3取1札-0(CH3)CH-〇-); 6.92 (s，1H，噻哩基-H); 7.12 及 7.49 (AB 四叉, J=8 Hz, 2 x 4芳香族-Η〕; 8·34 (s, 1H，CH=N); 9.69 (d，J=7.7 Hz, 1H, NH)= 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ 涑 經濟部中央標準局負工消費合作社印袋 A7 B7五、發明説明（106) 非對映立體異構物 B: 1.24 (d，J=6.2 Hz，6H); 1.52 (d，J=5.5 Hz, 3H，-CKCiWCH O-); 2.29 (3.6H，2 芳基-CH3); 3.59 及 4·51 (AB 四叉，>18Hz, 2H，SCH2); 4,75 至 4.84 (m，1H，-O-QKCHJa); 5.31 (d，J=5 Hz, 1H,少內5.93 (dd，J=5 Hz 及 7.7 Hz，/3-內醯胺-H); 6.83 (q，J=5.3 Hz, 1H，-〇(CH3)CH-O〇； 6.84 (s, 1H,噻哩基-H〕； 7·12 及 7.49 (AB 四叉， J=8 Hz，2 x4 芳香族·Η); 8,24 (s, 1H，CH=N); 9.69 Cd，J=7.7 Hz，1H，NH)。 A)a) (D20+DC1): 3.62 (AB 四叉，J=16 Hz, 2H，S-CH2〕； 5.10 (2d, J=5 1¾ 2H，召-內醯胺-H); 6.20 (s,寬,1H, aCH-O)。 A)c) (DMS04): 3.5 及 3.73 (AB 四叉,J=18 Hz)相當於 3.70 (s), (2H, S-CH2); 3.87 (s，3H, N-0-CH3)，5.11 (d，J=S Hz, jS-內醯 胺-H); 5·87 (m, 1H，彡-内賺-H); 6.20 相當於 6.26 (s，1H， O-CH-O); 6.77相當於 6.78〔s, 1H，噻哩基-H); 7.27至 7.35 (m， 15H, Ar-H); 9.6 (s,寬 1H, NH·噻嗤基)；9.72 相當於 9.74 (d, J=8 Hz, 1H, NH)- A) d) (DMSO-cy: 3.58 及 3·76 (AB 四叉，J=18 Hz)相當於 3.72 (s)， (2H，S-CH2); 3.88 (s，3H，N-0-CH3)，5.15 (d，J=5 Hz, jg-內醯 胺-H); 5.94 (dd, J=8 Hz 及 5 Hz，1H,泠-内酷胺-H); 6.21 相當 於 6.28 (s，1H，0-CH>0); 6.81 相當於 6·82 (s，1H,噻嗤基-H); 9.77 相當於 9.78 (d，J=8 Hz, 1H，NH)。 B) c) (CDC13): 3.2 至 3.5 (m，2H，S-CHJ; 5.05 (d，J=5 Hz,冷-内醯 胺-H); 6.0 (dd, J=5 及 8 Hz，1H，jS -内醯胺-H); 6.4 (s, 1H，O-CH-O); 7 至 7.4 (m，30H, Ar-H). B)d) (DMSOdJ: 3.72 (m，2H，S-CH2); 5.15 (d，J=5 Hz, /3-内瞧 -H〕; 5.95 (dd，J=8 Hz及5 Hz, 1H，泠-内醯胺-H); 6·3 (寬s, 1H， 109 i - ϋ I 11 HI ^ ϋ -衆 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4S257 9 A7 B7 •------"" -—---- 五、發明説明（l〇7) O-CH- O); 6.8 (s, 1H,綱甚-ΗΊ: 9.75 (d，J二8 Hz, 1H, NH〕。 C) (300 MHz, DMSOdJ: 3.55 及 3.77 (AB 四叉，J= 18 Hz)相當於 3.71 ⑸，（2H, S-OQ; 5.14 (d, J=5 Hz, β -内藤胺-H); 5.97 (m， 1H，内藤胺-H); S.79 (d，J=5S Hz，2H，-CH2F); 6.2〇相當於 6.27 (s, 1H, O-CH-O); 9·81 相當於 9.84 (d, J二8 Hz, 1H，NH)。 D) (300 MHz, DMSOA): 2.20 相當於 2.21 (s，3H，0=C-CH3〕; 3.63 及 3·80 (AB 四叉，J=18 Hz)相當於 3.76 (s) (2H，S-CH2〕; 5.20 (d，J=5 Hz，1H，jS -內驢胺-H); 6.00 (dd，J=8 Hz 及 5 Hz, 1H,卜内藤胺-H); 6.23 相當於 6.29 (s，1H，O-CH-O); 7.16 相 當於 7·17 (s，1H, CH 噻嗤〕；10.04相當於 10.05 (d, J=8 Hz, 1H， NH〕。 E) (300 MHz, DMS0-d6): 3.58 及 3.79 (AB 四叉,J=18.2 Hz)相當 於 3,75 (s) (2H，S-CHJ; 5,17 (d，J=5 Hz，1H，jS-內瞧-H); 5.94 (dd，J=8 Hz 及 5 Hz, 1H,冷-內醢胺*H); 6_21 相當於 6.28 (s，1H，O-CH-O); 6.85 相當於 6.86 (s, 1H, CH 噻幽；9.74 (d， J;8 Hz, 1H，NH); 12-38 (S，1H，OH)。 F) c) (300 MHz, DMSO^): 1.4 (2s, 6H, C-(CH3)2); 1.5 (s, 9H, C- (CH3)3); 3-6 及 3.7〔AB 四叉,J=18 Hz)相當於 3.7 ⑻^^曰-CH2); 5.2 (d, J=5 Hz, 1H，内ϋ^-H); 5,9 (dd，J=8 Hz 及 5 Hz, 1H,冷-內驗-H); 6.2 相當於 6.3 (s，1H, O-CH-O); 6.8 (s， 1H，CH 噻唑);7·2 至 7.5 (m，15H, CH 芳香族);9.6 (d，J:8 Hz, 1H，NH)。 F)d) (300 MHz, DMSO-d6): 1.48相當於 1.50 (s, 6H，C-(CH3)2); 3.60 及 3.77 (AB 四叉，J=18 Hz)相當於 3.74 (s)(2H，S‘CH2); 5.19 (d, J=5.2 Hz，1H，冷-内_-H); 6,01 (dd, J=8.5 Hz 及 5.2 Hz， 1H，/3-内藤胺-H); 6.23 相當於 6.29 (s，1H, O-CH-O); 6.87 相 no 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2! 0 X 297公釐） I--------^------tr------^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 257 9 A7 B7 五、發明説明（m) 當於 6·88 (s，1H，CH 噻哩)；9.67 (d，J=8.5 Hz, 1H，NH)。 G) (300 MHz, DMSO-d6): 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H, C-CH3); 1.47 (s, 9H, 0-C-(CH3)3); 2.27 (qd, J=7.5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3.57 及3.74 (AB 四叉，J=18.3 Hz)相當於3.73 ⑻ C2H, S-CH2); 5.11 (d，J=5.1 Hz, 1H，内纖-H); 5.88 (dd，J=8.5Hz 及 5.1 Hz， 1H, /5-內瞧-H); 6.22 相當於 6.26 (s, 1H，0-CH-0); 6_56 (t， J=7.5 Hz, 1H，C=CH-C); 7‘05 (s，1H，CH 噻嗤)；8.80相當於 8.81 (d，J=8.4 Hz，1H，NH)。 H) a) (300 MHz, DMSO-de): 2.7 (s, 3H, S-CH3); 3.5 至 3.6 (m, 4H， N-CHJ; 3.7 至 3.8 (m，2H，N-CHJ; 3‘8 至 3.9 (m，2H，N-CH2); 8.1 (s，1H, CH=0); 9.6 (寬，2H，NH)。 H)b) (300 MHz, DMSO-d6)·· 3.42 (s, 4H，M-CH2); 3.4 至 3.6 (m, 4H， N-CH2); 4·8 (寬，2H，NH); 7.9〔寬，2H, NH); 8.1 (s, 1H， CH=0); 9.5 (寬，1H，NH〕。 H) c) (300 MHz, DMSO-d6〕: 3.1 至3.2 (s，4H，N-CH2); 3,7至 3.8 (m， 4H, N-CHJ; 4.8 (寬，2H，NH); 8·0 (寬，2H，NH); 9.6〔寬， 1H，NH); 10.0 (寬，2H，NH)。 I) (90 MHz, D20): 1.2 ppm (t，3H); 1.9 至 2.1 ppm (m，4H); 3.3 至 3.7 ppm (m，6H)。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J) (卯 MHz, DMSOdJ: 2.9 ppm (d，J=5 Hz，3H，NCH3); 3·4至 3.8 ppm (m, 8H); 7.55 ppm (寬四叉，1H，NH〕。 K〕 (90 MHz, D20): 1.3 ppm (s, 9H) 〇 L) (90 MHz, DMS0-d6+D20): 2.8 ppm (s，3H, NCH3); 3.4至 3.65 ppm (m，4H〕； 4,0 至 4.4ppm (m，4H) 〇 M) (300 MHz, DMS0-d6): 2.74 (s, 3H, C=N-CH3); 3.15 (s, 9H, N (CH3)3; 3.49 (m 寬，2H, N-CH2); 3.64 (m 寬，2H，N-CH2); 4.8 in 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 5 2：，； A7 經濟部中夬標準局晨工消費合作社印製 B7 五、發明説明（109 ) (寬 2H，NH); 7.8 (寬，3H, NH)。 N) (90 MHz, DMSOd6〕： 2.85 ppm (s, 3H, NCH3); 3.2 至 3‘65 ppm (m, 8H); 8.1 ppm (s, 1H, CH^O) ^ O) (90 MHz, DMS0-d6+D20): 2.85 ppm (s, 3H, NCH3); 3.2 至 3.5 ppm (m, 4H); 3.5 至 3.9 ppm (m，4H)。 P) (300 MHz, D20): 2.84 (s, 3H，N-CH3); 3.3 至 3.4 (m，2H，N-CH2); 3·7 至 3_8 (m, 2H, N-CH2)。 Q) a) (90 MHz, DMSO-d6): 2.65 ppm (s, 3H, S-CH3); 3.35 ppm (s, 6H, NCH3)2〕； 3.65至4·0 ppm (m, 4H); 4.0至4.3 ppm (m, 4H)， 9.45 ppm (寬單叉，1H，NH)。 Q) b) (90 MHz，DMSO-iU: 3.3 ppm (s，6H，NCH3)2); 3.5 至 3.8 ppm (m，4H); 3.8 至 4.2 ppm (m，4H)。 R) a) (90 MHz, DMSO-d6): 2.55 ppm (s, 3H, SCH3); 3.45 ppm Cs, 3H, NCH3)。 R)b) 〔90 MHz, DMSO-dJ: 3.15 ppm (s, 3H，NCH3); 3.2 至 3,28 ppm 〔m，2H); 3.28 至 3.35 ppm (m，2H); 3.4至 3.55ppm (m，4H); 5.18 (寬單叉，2H); 8.05 (s, 1H,-CH=0); 8.1 至 8.3 (寬單叉， 2H)。 R) c) (300 MHz, DMSO-d6): 3.16 ppm (m, 3 + 4H); 3.63 ppm (m, 4H); 6.7 ppm〔寬單叉，5H); 8_5 (寬單叉，1H〕； 10.0 ppm C寬單 叉，2H〕。 S) (300 MHz，DMSO-cU: 2.55 (s，2H, N-CH2); 5.92 (s，2H，NH)。 T) ¢300 MHz, DMSO-d6〕： 0.5 (m，2H，CH2); 0.7 至 0.8 (m，2H， CH2); 2.4至 2.5 (m，1H，N-CH); 4.7〔寬，2H，NH); 7.5 (寬，2H， NH〕； 8.2 (寬，1H，NH〕； 8.9〔寬，1H, NH)。 U) (300 MHz, DMSO-d6): 2.7 (s，3H, N-CH3); 4.7 (寬，2H, NH); 112 (請先閱讀背兩之注意事項再填寫本頁 裝-
'1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^52579 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（110) 7.7 (寬，1H，NH〕； 9.2 (寬，1H，NH/OH); 9.8 (寬，1H， NH/OH〕。 V) (300 MHz, DMSO-de)： 2.79 (d, J=4.8 Hz, 6H, N (CH3)2); 3.20 (s, 3H, N-CH3); 3.2 (m, 2H, N-CH2); 3.6 (m, 2H, N-CH2); 4.7 (非常寬，2H，NH); 7.7 (寬，2H, NH); 10.4 (寬，1H, NH)。 W) (300 MHz, D20〕： 6.75 至 6.85 (m，1H, CH 芳香族)；6.9 至 7.0 (m，1H, CH 芳香族)；7.1 至 7.15 (m，1H，CH 芳香族)；7.7 (s， 1H，CH=N〕。 X) 〔300 MHz, D20): 2·0 (m, 1H，〕； 2.47，2.35 (s，s,—起3氏-SCH3); 0.84 (m，2H); 0.69 (m，2H)。 Y) (300 MHz, D20): 3.36 (X J=7 Hz, 2H〕； 2.51，2.43 (s，s，一起 3H，-SCH3); 1.55 (五叉，J=7Hz，2H); 1.29 C六叉，J=7Hz，2H); 0.85 (t, J=7Hz, 3H) 0 Z) (90 MHz, DMSOO: 3·65 ppm (s, 3H, NCH3)。 AA)a) (300 MHz, DMSO-4): 2.19 (s, 3H, C-CH3); 3.84 (s, 3H, N-CH3); 5.84 (d, J=3.8 Hz, 1H, C=CH); 6.58 (d, J=3.8 Hz 1Hz, C=CH); 8.76 (s, 1H, NH); 8.93 (s,lH, _。 AA)b) (300 MHz, DMSO-d6): 2.3 (s, 3H, C-CH3); 2.75 (s, 3H, S-CH3); 3.65 (s, 3H, N-CH3); 6.2 (d, J=4 Hz 1H, C=CH); 7.1 (d, J=4 Hz 1 Hz, C=CH); 10.6 (s 寬，5H, NH)。 AA) c) (300 MHz, DMSO〇: 2.2 (s, 3H, C-CH3); 3.1 (s, 3H, N-CH3); 5.95 (d, J=4 Hz 1H, C=CH); 6.5 (d, J=4 Hz 1Hz, C=CH); 7.2 (非常寬5H，NH)。 AB) (300 MHz，DMSO-d/Dp): 6.75 至 6.85 (m, 1H，CH 芳香族); 7.00 至 7.〇5 (m，1H, CH 芳香族)；7_05 至 7.10 (m，1H，CH 芳 香族)。 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------------像 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 452579 A7 B7五、發明説明（in) AC) (300 MHz, DMSO-de/D^): 8.24 (s, 1H, CH=N); 5.20 (d, J=5.2 Hz, 1H, /5-內酿胺-H); 4‘07 (d, J=5‘2 Hz, 1H，内醯 胺-H); 3.89 及 3·61 (ABq, J=17.8 Hz, 2H，SCH2)。 AD) (300 MHz, DMSO-dyCDgCOsD+CFaCOOD): 8.67 (s, 1H, CH=N); 5.38 至 5_40 (2d，2H，2 疗-内赚-H〕，· 4.01 (s，3H， CH3-0); 3.98 至 4.00 (ABq，2H，SCH2)。 AE) (300 MHz, DMSO-d6): 8.14 (s, 1H, CH=N); 5.33 (d, J=5.6 Hz, 1H，CH); 4‘80 (d} J=5.6 Hz, 1H，CH); 3·88 及 3.58 (ABq， J=17.8Hz，SCH2)。 AF) (300 MHz, DMSO-d^): 7.96 (s, 1H, CH=N); 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H，CH); S.02 (d, J=5.2 Hz，1H，CH); 3.96 及 3.47 (ABq， J=17.7Hz, 2H，SCH2)。 AG) ¢300 MHz} DMSO-d6): 8.35 (s, 1H, CH=N); 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H，CH); S.14 (d, J=5.1 Hz, 1H，CH); 4.28 及 3.84 (ABq， J=17.9Hz，SCH2)。 AH) (300 MHz, DMSO-d6): 8.41 (s, 1H, CH=N); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H，CH); 5.18 (d，J=5.1 Hz，1H，CH); 4.37 及 3.80 (ABq， J=17.9Hz，SCH2)。 AI) (300 MHz, DMSO-dJ: 8.61 (s, 1H, CH-N); 5.36 (d, J=5.1 Hz, 1H，CH); 5.18 Cd，J=5.1 Hz, 1H，CH); 4,42 及 3.71 (ABq， 18.0 Hz，SCH2〕； 2.74 (s, 3H，SCH3)。 AJ) (300 MHz, DMSO-d6): 8.52 (s, 1H, CH=N); 5.36 (d, J=5.1 Hz, 1H，CH); 5‘21 (d，J=5.1 Hz, 1H，CH); 4.46 及 3.79〔ABq， J= 17.7 Hz, 2H3 SCH2); 2.95 (s} 3H, N-CH3)。 AK) 〔300 MHz, DMSO-d6): 8‘51 (s, 1H, CH=N); 7.56至 6.84 (m, 10H, 2Ph); 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1H, CH); 5.00 (d, J=5.1 Hz, 1H, 114 ----------裝------訂------溧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 452579 A7 B7 五、發明説明（112) CH〕； 4.13 及 3.93 (ABq，J= 16.8 Hz, 2H，SCH2) « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） 装------訂------涑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. i 1 ：/λ r 1 ^ Ί·- -…^ r;> 々Γ 452579 韶 C8 修正 ! D8 六、申請專利範圍 1, 一種如式IA所示之化合物 V-R]It C —CO-HN
    CH=N-a 閱 面 之 注 其中 . W代表CH或N， V代表N-0， Rl代表氫或一種Ci_6炫氧基幾基氧基C1-4院基醋，或一種 (C14)烷基酯基元，諸如其與C00-基形成一種生理學 上可水解和可接受的酯， R2代表一種如下式所示之基元 項 再 填 5农 本 · 頁I 訂 —〇 — Y N： 或 線 lie 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 其中 Y代表氫，未取代的（C'4)烷基或被羧基所取代之 (Cw)烷基， R4代表氫，苯基或(C>4)烷基， Rs代表氫或一種如下式所示之基元 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 DN-N 或或或 ΝΗ， T或NH
    或 CH. 或 吼咬基 S· 或一種如下式所示之基元 "C： ,sr7 —c m yyz 或、R,„ —c 'R. lid Ilf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 其中 R7代表(Cm)烷基，R8代表(Ci-4)烷基或(〇3-6>環烷基， Z 代表氧，硫或N-R13，其中 Rl3代表氫或(Ci_4)烧基，和 R9代表氫或(U烷基， R10代表氫，未取代之(Ci-4)烷基，係被鹵素、羥基所 取代之(Cw)烷基，係被甲醯基、二(Cw)烷基胺 基、三(Ci-4)院基錢基、-SO3H胺基所未取代之0比 啶基或取代之吼啶基；（c2_6>烯基，（c3_6)環烷基， 苯基，羥基，胺基或一種如下式所示之基元 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 衣 -------訂------- —線- (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) A8B8C8D8
    六、申請專利範圍 -N=CH-C '>-〇H OH Rq和R1〇與氮原子連在一起代表如下式所示之基元 /—I / \ / \ / \ /~V Νϋ 或 Λ V/H 或 Λ /-ALK 或 _N V(ALK)2 或-N N-CHO 或 _N 其中ALK代表(Cm)烷基 R”代表H取代之(C")錄，（C3_6)魏基"比 咬基’二經基苯基，係被三(C%4)燒基敍基所取代 之(Cw)烷基，吡啶基；或一種如下所示之基元 請 先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填^ 寫k 頁I I I 訂 NH M—CH3 或 S h3c
    CH 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 N N-ALK Λ —Ν ΝΗ Ο 和F?5與氮原子連在一起代表如下式所示之基一 又 其中ALK代表(Cn4)烧基 -N = R6代表如下式所示之基元 117 衣紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格ΤΗό" χ 297公釐〉 452579 韻 C8 D8 、申請專利範圍 δ—ΐ—CH N
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1^ 以及 R3代表氫，未取代之(Ci-4)烷基；係被由素、羧基或羧基 胺基所取代之(Cw)烷基；（Cq)烷基羰基或(Cm)烷氧 基幾基。 2.如申請專利範圍第1項所述之式丨A化合物，其中 W代表CH或N， V代表CH或N-0， Rl代表氫或一種Cl-4烧基醋基元；和 R2代表一種如下式所示之基元-N(R4R5) lib 其中 R4如申請專利範圍第1項所述之定義， R5代表一種如下式所示之基元 円10 lie 其中Z代表-N-R13，其中R13如申請專利範圍第1項所 述之定義，和 與氣原子連在一起代表一種如下所示之基元 118 ------------ 哀---！丨— —訂---------線_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 452579 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 / \ / \ / \ / \ + *N N-CHO 或-N NH 成-N N-ALK 成-N N(ALK)Z \__/ \_/ \^/ \/ 其中ALK代表(Cn)烷基。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為 7[[(2-胺基-4-嘍唑基）-(Z)-(羥基亞胺基）乙醯基]胺基]-3-[[(胺基亞胺基甲基)-亞肼基]甲基1-3-哂吩-4-羧酸； 7[[(2-胺基-4-嘍唑基卜(Z)-(羥基亞胺基）乙醯基】-胺基]-3-[[六氫吡畊基亞胺基甲基)-亞肼基]甲基]-3-哂吩-4-羧酸； 或 7[[(5-胺基-1,2,4-嘍二唑-3-基)-卩)-(氟甲氧基亞胺基>乙 醯基]胺基][[六氩吡畊基亞胺基甲基)亞肼基]甲基]-3_哂 吩羧酸》 4. 一種如式|p所示之化合物 N- I：請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 V-R,
    其中W、v和Rs如申請專利範圍第i項所述之定義 Rip之意義如同式丨八中心之定義，和 R2p代表一種如下式所示之基元 —O—Y, p 或 ^P4 re 'Sr 衣11 — —I 訂 I •p liap Ubp 119 w没聊T關家標準(CNS)^i7^29· 452579 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 Yp 之意義如同式ΙΑ中Υ之定義， F?4p之意義如同式丨Α中R4之定義，以及 Rsp代表氫或一種如下式所示之基元 ,sr7 p 或 lldp Hep 其中 R7p代表(Ci.4)烧基， R8p代表(C!-4)烷基或(C3_6)環烷基， Zp 代表氧，硫或N-R13， 其中R13代表氫或iCf_4)烷基， F?9p代表氫或(〇彳-4)烧基， RlOp代表氮，（〇1-4)烧基或經基’ R4p及Rsp與氣原子連在一起代表如下式所示之基元 N N-ALK 又 或一N NH Ο --------- ---农----- - -- 訂 --------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中ALK代表(Cm)烷基， 或者R9p及Ri〇P與氮原子連在一起代表如下式所示之基元 •N / \ / \ , / \ / \+ 或-N Ο 或 *N NH 或-N N-ALK 或-N N(ALK)Z 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 452579 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或-N N-CHO 或-N,
    其中ALK代表(Ci4)烷基， 以及式Mbp，丨Idp及llep之化合物代表任何互變異構物形 式，為游離形式，或其以一種酸加成鹽，内生鹽，四級鹽 或水合物形式存在。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R7p代表甲基。 6. —種製備如申請專利範圍第1項所定義之式IA化合物的方 法，a)任一係藉由將式丨丨所示之化合物 AcNU
    CH R. 其中AC代表如下式所示之基元
    ------------ 衣·!-----訂 ---------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 其中V、W和R3如申請專利範圍第1項所述之定義，和 〇〇Rb代表羥基和Rc#Rd—起形成一鍵，或 (3)Rd代表氫，一種陽離子，為一種酯形成基元或曱矽烧 基和Rb與Rc—起代表氧基， 為游離形式或一種酸加成鹽形式， 與下式所示基元反應， 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45257 9 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 h2n-r2 IV 其中R2的意義如同式ΙΑ中之定義，或 b)將式VI之化合物 C
    CH - N = R VI 其中Ri及F?2的意義如同式丨A中之定義，與下式所示之化合 物反應 Ac-X， VII 其中Ac之意義如上述之定義而X'代表一種分離的基元。 7- —種如式IVa所示之化合物 a Iv X R y -R " c - z NIR - N 2 H ------------k------II 訂------- -線 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 其中Rj(為一種如下式所示之基元 -NH-C(CH3)3 或 -NH-CI^CFj 或
    122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45257 9 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    Ry為NH和Rz；為氫；或Rx為一種如下式所示之基元 Γ~\ ^ Γ~\ —N N_CHO 或 一Ν ΝΗRy為NH和 RZSCH3 ;或 rx^-sch3Ry為一種如下式所示之基元 N 或 N-C4H9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和Rz為氫；或Rx為一種如下式所示之基元 农，-------訂--------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NO 或 N NH 或 -NHOH 或-NH -CH2-CH2-OH Ry 為 N-CH3 和Rz為氫；或1^)(為一種如下式所示之基元 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^52579 A8 B8 C8 D8 六、申請專利祐圍 N Ry 為 N-C2H5 和 Rz為氫；或 Rx為一種如下式所示之基元
    CH, S Ry為氧和 Rz為氫。 8.—種如式Via所示之化合物
    ch=n - R, Via — 1 -------- - l_ ------- 丨訂·ΙΙ — --- (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邹智慧財產局員工消費合作杜印製 其中 Ri的意義如同式ΙΑ中之定義，和 Rxx代表一種如下式所示之基元 NH N I R R y -R nc 其中 Rx ’ Ry及Rz如申請專利範圍第7項所定義者。124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 452579 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 9. 如申請專利範圍第1、3、4、7或8項所述之式ΙΑ、丨p、 IVa或Via所示之化合物，其為游離形式。 10. 如申請專利範圍第1、3、4、7或8項所述之式IA、Ip、 IVa或Via所示所示之化合物，其為鹽類形式。 11. 如申請專利範圍第10項所述之式丨A、丨p、IVa或Via所 示之化合物，其為酸加成鹽形式。 12. 如申請專利範圍第10項所述之式丨A、Ip、IVa或Via所 示之化合物，其為金屬鹽形式。' 13. 如申請專利範圍第1、3、4、7或8項所述之式丨A ' lp、 IVa或Via所示之化合物，其為水合物形式。 14·一種用於抗菌之藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1 項所述之化合物，在藥學上可接受的鹽類形式或游離形 式，連同至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。 15. —種如申請專利範圍第14項所述之組成物，其可供使用為 一種抗生物劑。 16. —種如申請專利範圍第1項所述之化合物，其可供使用為 一種抗生物劑。 — — - I - I 1 I I — — — — — — — — — 1- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規柊（210 297公釐）
    五、發明説明（38 ) 取0.5克的7-胺基-3-[[(甲氧基亞胺基〕甲基]-3-哂 吩-4-羧酸和0.75克的（2-胺基-4-噻唑基）（甲氧基亞胺 基）乙酸氫硫基苯駢噻唑基酯被懸浮在2.4毫升的水及4.8 毫升的丙酮混合物内。大約1.8毫升的2N氫氧化鈉溶液在 此一方式pH保持在8·0,逐滴加入》反應混合物在20°搅 拌約1小時。逐滴加人2·4毫升丙酮。在3小時之內得到一 種澄清溶液。120毫升丙酮緩慢地加入。將所得到的懸浮 液經冷卻至0° 。在大約5小時後•所生成沈澱經濾除並再 溶解於4毫升的水中。該澄清溶液用0.2克活性碳處理並搅 拌約15分鐘。活性碳經濾除並將100毫升的丙酮在0° > 約1小時内加入。得到7-[(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧基亞胺 基）乙醯基]胺基-3-[(甲氧基-亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸之鈉鹽為無色結晶形式，其經濾除，以約5毫升丙酮洗 滌和乾燥。 下列表1所示之式丨Α化合物（表1在所有的實施例內V 為= N-0-;而在實施例4至68及7◦至138內W為CH ;且 在實施例69及139內W為N)可依類似於實施例1至3所揭 示之類似方式獲得。鹽形式被證實。在-C=N-R3基元内R3 之配列為順式（s y η ( Z )]。 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 崠 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 V-R*
    38 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Α4规格U10X297公釐） 452579
    經滴部中央椋準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) a)4-甲醯基-l-f亞胺基f甲基硫代）甲基1六氫吡啡之 氫碘化物 取25.5克的4-甲醯基-1-六氫吡哄碳硫代醯胺懸浮在 80毫升的甲醇，以22克的甲基碘化物處理和回流。在大約 10分鐘內得到一種澄清溶液。混合物冷卻至室溫。溶劑經 蒸發。得到結晶性4-甲醢基-1-[亞胺基（甲基硫代）甲基） 六氫吡畊之氫碘化物。 M4-甲醯基-Ι-f肼基亞胺基甲基）六氫吡啡之鹽酸鹽 取48_1克的甲醯基-1-[亞胺基（甲基硫代）甲基]六 氫吡畊之氫碘化物溶解於100毫升水，流過一種管柱，其 内裝填一種強鹽基性離子交換樹脂為氯化物形式，並以850 毫升水溶離。溶劑經蒸發，得到體積大約100毫升，其以 7.3 5克的肼水合物處理。反應混合物在室溫下搅拌大約1 小時，將溶劑經濾除。油狀之4-甲醯基-1-(肼基亞胺基甲 基）六氫吡畊之鹽酸鹽在乾燥時結晶。 〇1-(肼基亞胺基甲基）六氫吡畊之二鹽酸鹽 取11克的4-甲醯基-1-C肼基亞胺基甲基〕六氫吡畊之 鹽酸鹽溶解於40毫升甲醇並以50毫升濃鹽酸處理。反應混 合物在室溫攬拌大約14小時。形成一種白色沈澱物，經濾 除，用甲醇和乙醚冼滌，乾燥並以水/乙醇再結晶。得到 1-(肼基亞胺基甲基）-六氫吡畊之二鹽酸鹽為結晶狀，無色 形式。 類似於實施例H)所揭示之方法，可獲得表2之式IV化 合物： H2N-R2 IV 68 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS〉Λ4规格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) *1T 452579 A7 /7 五、發明説明（69 ) 甲基-4-甲基異硫代胺脲之鹽酸鹽與一種相關的胺化合物 反應可得到如表3之式IV化合物。 H2N-R2 IV 表 3 實施例 Rz 鹽類 S) CF.CH.—NH —CCT 、νη-νη2 HC1 T) ^ΝΗ Ρ>—ΝΗ—CH ^ νη-νη2 HC1 U) ΗΟΝΗ —— νη·νη2 HC1 V) CHj Λ\\\ ^；Ν—(CH^-NH-C^ CH, Ν-ΝΗ2 ί 1 ch3 2HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 味1· 經滴部中央標準局貞工消費合作社印繁 實施例W ) 1-胺基-3-(3,4-二羥基亞苄基胺基）胍之鹽酸鹽 取1克的二胺基胍之鹽酸鹽溶解在10毫升4N HC1並 以20奄升甲醇稀釋。此溶液即刻地以1克的3,4-二羥基苯 甲醛在40毫升甲醇處理。此反應混合物在室溫下攪拌幾分 鐘，將溶劑餾除。殘留物懸浮在50毫升乙腈。所生成之沈 澱物經濾除和乾燥。得到1-胺基-3-(3,4-二羥基亞苄基胺 基）胍之鹽酸鹽。 72 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 452579 A7 P7- v’/y B7 五、發明説明（73 ) 基- 3H，7H-azeto-[2，l-b]呋喃[3,4-d】[l,3]嗔嗪之 鹽酸鹽，在0°攪拌處理之》反應混合物之pH使用固體碳 酸氫鈉調節至3.5。生成7-胺基-3 ·[(羧基亞胺基）甲 基]-.3-哂吩-4-羧酸沈澱物，為無色結晶形式，其經逋除， 以S毫升冷水和5毫升丙酮洗滌，並乾燥之。 b)取0,79克的6 -胺基- l,4,5a,6-四氫-3-羥基-l，7-二氧基-3H，7H-azeto·[2，l-b]呋喃[3,4-¢l][l,3]噻嗪之鹽酸鹽，在i0¾升二氯甲烷之懋浮液，以 2.67克的N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醸胺在4°撹拌下 處理。在10分鐘内得到一種澄清溶液。加入0.21克的羥基 胺之鹽酸鹽。反應混合物在4°氮氣下攙拌大約2小時，並 將溶劑蒸除。殘留物以10_升異丙醇，預冷至1°予以處 理。生成7-胺基-3-[(羧基亞胺基）甲基]-3-哂吩-4-羧酸 沈澱物，為幾乎無色的結晶形式，其經濾除，用5毫升丙酮 洗滌並乾燥之- 類似於實施例AC)至ΑΕ)所揭芾之方法，可獲得表4式 VI化合物：
    COOR, VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 CH - N = Ra 表 「實施例 r2 _ r 鹽類 ------— AF) Η —NH-C( 、nh2 2HCI AG) Η —NH — CO — NH2 2HCI AH) Η -nh_cs-nh2 2HCI 76 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2!OX297公釐） i 1 ：/λ r 1 ^ Ί·- -…^ r;> 々Γ 452579 韶 C8 修正 ! D8 六、申請專利範圍 1, 一種如式IA所示之化合物 V-R]It C —CO-HN
    CH=N-a 閱 面 之 注 其中 . W代表CH或N， V代表N-0， Rl代表氫或一種Ci_6炫氧基幾基氧基C1-4院基醋，或一種 (C14)烷基酯基元，諸如其與C00-基形成一種生理學 上可水解和可接受的酯， R2代表一種如下式所示之基元 項 再 填 5农 本 · 頁I 訂 —〇 — Y N： 或 線 lie 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 其中 Y代表氫，未取代的（C'4)烷基或被羧基所取代之 (Cw)烷基， R4代表氫，苯基或(C>4)烷基， Rs代表氫或一種如下式所示之基元 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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