CS228545B2 - Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid - Google Patents
Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS228545B2 CS228545B2 CS827097A CS709782A CS228545B2 CS 228545 B2 CS228545 B2 CS 228545B2 CS 827097 A CS827097 A CS 827097A CS 709782 A CS709782 A CS 709782A CS 228545 B2 CS228545 B2 CS 228545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby bis-esterů methandiolu, v nichž jedna z hydroxylových skupin methandiolu je esterifikována hetacilinem (nebo jeho p-hydroxyanalogem) a druhá hydroxyskupina je esterifikována 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny. Tyto sloučeniny jsou zvlášť cenné pro savce jako orálně aplikovatelná antibakteriální činidla proti bakteriím produkujícím penicilinasu. Popisované sloučeniny se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu a po absorpci se přeměňují a poskytují neobvykle dlouho trvající hladiny ampicilinu/amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v séru. Vzhledem ke své inhibiční účinnoscti na penicilinasu zvyšuje posledně zmíněná sloučenina účinnost prvně zmíněných činidel proti bakteriím produkujícím penicilinasu.The invention discloses a process for the preparation of methanediol bis-esters wherein one of the hydroxyl groups of the methanediol is esterified with hetacillin (or its p-hydroxy analog) and the other hydroxy group is esterified with penicillanic acid 1,1-dioxide. These compounds are particularly valuable to mammals as orally administrable antibacterial agents against penicillinase-producing bacteria. The disclosed compounds are effectively absorbed from the gastrointestinal tract and are converted upon absorption to provide unusually long lasting serum levels of ampicillin / amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide. Because of its inhibitory activity on penicillinase, the latter increases the activity of the former against penicillinase-producing bacteria.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou acetonidovými deriváty sloučenin již dříve popsaných v americkém patentním spisu č. 4 244 951. Sloučeniny podle vynálezu neočekávaně značně zvyšují poločas ampicilinu/amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v séru v porovnání s výchozími látkami popsanými ve shora uvedené citaci.The compounds produced by the process of the invention are acetonide derivatives of the compounds previously described in U.S. Patent 4,244,951. The compounds of the invention unexpectedly greatly increase the half-life of ampicillin / amoxicillin and serum penicillanic acid 1,1-dioxide compared to the starting materials described above. cited.
Hetacilin (a jeho p-hydroxyanalogj již byly popsány v literatuře [viz Handcastle a spol., J. Org. Chem. 31, istr. 897 až 899 (1966), Long a spol., J. Chem. Soc. (C), str. 1920 až 1922 (1971)j. Estery hetacilinu (a jeho p-hydroxyaualogu] byly již rovněž popsány jako sloučeniny zvlášť vhodné k orálnímu podání (von Daehne, americký patentní spis č. 3 954 735, viz rovněž Sleezer a spol., americký patentní spis č. 4 185 015 J, není však známo, že by tyto sloučeniny byly inhibitory /3-laktamasy.Hetacillin (and its p-hydroxy analogue) have already been described in the literature [see Handcastle et al., J. Org. Chem. 31, 897-899 (1966); Long et al., J. Chem. Soc. (C) The esters of hetacillin (and its β-hydroxyaualog) have also been described as being particularly suitable for oral administration (von Daehne, U.S. Pat. No. 3,954,735; see also Sleezer et al. U.S. Pat. No. 4,185,015, but these compounds are not known to be β-lactamase inhibitors.
Vynález popisuje způsob výroby systemicky působících antihakteriálně účinných činidel se širokým spektrem účinku obecného vzorce ISUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of systemically acting anti-bacterial active agents having a broad spectrum of activity of formula (I)
ve kterémin which
Y znamená atoim vodíku nebo hydroxylovou skupinu a imldazolidinonový postranní řetězec je odvozen od D-formy α-aminofenyloctové kyseliny a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group and the imldazolidinone side chain is derived from the D-form of α-aminophenylacetic acid and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Znamená-li Y atom vodíku, pak shora uvedenou sloučeninou je bie-ester hetacilinu (acetonid ampicilinuj a 1,1-dioxldu penicilanové kyseliny s methandiolem. Znamená-li Y hydroxylovou skupinu, je touto sloučeninou bis-ester acetonidu amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny s methandiolem. Výraz „farmaceuticky upotřebitelné adičiní soli s kyselinami“ zahrnuje soli s takovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina cotrónová, kyselina methansulfonová, kyselina p-tnluensulfonová apod.When Y is hydrogen, the above compound is hetacillin bi-ester (ampicillin acetonide and penicillanic acid 1,1-dioxide with methanediol. When Y is hydroxyl, this compound is amoxicillin acetonide bis 1,1- The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" includes salts with acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, succinic acid, cotronic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
Látky obecného vzorce I je možno používat k léčbě citlivých bakteriálních infekcí u savců samotnou sloučeninou podle vynálezu nebo její směsí s jinými antibakteriálníimi činidly nebo/a farmaceuticky upotřebitelnými nosiči či ředidly. Výhodný způsob podání těchto sloučenin spočívá v orální aplikaci, protože účinná látka se z gastrointenstinálního traktu savců účinně absorbuje. Po absorbování se pak sloučenina podle vynálezu přeměňuje na ampicllin (nebo amoxicilln) a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, což vede k prodloužení poločasu těchto sloučenin v séru.The compounds of formula (I) may be used to treat susceptible bacterial infections in mammals by the compound of the invention alone or a mixture thereof with other antibacterial agents and / or pharmaceutically acceptable carriers or diluents. The preferred route of administration of these compounds is by oral administration, since the active ingredient is effectively absorbed from the mammalian gastrointestinal tract. After absorption, the compound of the invention is then converted to ampicillin (or amoxicillin) and penicillanic acid 1,1-dioxide, leading to an increase in serum half-life of these compounds.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIThe present invention relates to a process for the preparation of the compounds of the above-mentioned general formula (I), characterized in that the compound of the general formula (II)
ve kterémin which
Y má shora uvedený význam aY is as defined above and
M představuje sodík, draslík, vápník, baryum, terc.amoniovou skupinu nebo skupinu —CHa—X, kdeM represents sodium, potassium, calcium, barium, tertiary ammonium or —CHa —X, wherein
X znamená atom chloru, bromu či jodu, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupimu, nechá reagovat se sloučeninou obecnéhoX is chlorine, bromine or iodine, C 1 -C 4 alkanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy, reacted with a compound of the general formula
ve kterémin which
Q v případě, že M v obecném vzorci II představuje sodík, draslík, vápník, baryum nebo terc.amoniovou skupinu, představuje zbytek -CHž-X, kde X má shora uvedený význam, a v případě, že M v obecném vzorci II představuje zbytek -Clla-X, kde X má sho- ' ra uvedený význam, znamená Q sodík, draslík, vápník, baryum nebo .terc.amoniovou skupinu. >Q when M in formula II is sodium, potassium, calcium, barium or tertiary ammonium is -CH 2 -X, where X is as defined above, and when M in formula II is -Clla-X, wherein X is as defined above, is Q sodium, potassium, calcium, barium or tert-ammonium. >
Způsob podle vynálezu je tedy možno realizovat dvěma zcela ekvivalentními postupy.The process according to the invention can thus be carried out by two completely equivalent processes.
Podle prvního, z těchto ekvivalentních postupů se sloučeniny obecného vzorce I připravují .reakcí soli karboxylové kyseliny, obecného vzorce II‘According to a first of these equivalent processes, compounds of formula I are prepared by reacting a carboxylic acid salt of formula II.
ve kterémin which
Y má shora uvedený význam a M‘ představuje kationt soli na karboxylové skupině, se sloučeninou obecného vzorce IVY is as defined above and M M represents a salt cation on the carboxyl group with a compound of formula IV
ve kterémin which
X znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzensulfonyloxyskupiínu nebo toluensulfonyloxyskuipinu.X is chlorine, bromine, iodine, (C1 -C4) alkylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy groups.
K přípravě solí na karboxylové skupině ve sloučeninách obecného vzorce II‘ je možno použít řadu různých kationtů, mezi obvykle používahé soli však náležejí soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a barnaté, soli s terciárními aminy, jako s trimethylaminem, triethylamínem, tributylaminem, diisopropylethylaminem, N-methylmorfolinem, N-methylprperidinem, N-methylpyrrolidinem, N,N‘-idimethylpiperaziinem a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinem.A variety of cations can be used to prepare the carboxyl group salts of the compounds of formula (II '), but commonly used salts include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and barium salts, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylprperidine, N-methylpyrrolidine, N, N'-idimethylpiperazine and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IT a sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí tak, že se reakční složky uvedou do styku v polárním organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 80 stupňnů Celsia, s výhodou od 25 do 50 °C. Sloučeniny obecných vzorců II‘ a IV se obvykle používají v prakticky ekvimolárních množstvích, lze však použít i nadbytku kterékoli z reakčních složek, například až desetinásobného nadbytku. K reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití relativně polárního rozpouštědla, které reakci urychluje. Je výhodné vyhnout se rozpouštědlům, kter mohou solvolyzovat acetonidové seskupení, jako je voda nebo methanol. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimetihylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, hexamethylfoisforamid a aceton. Reakční doba se mění v závislosti na řadě různých faktorů, při teplotě cca 25 °C se však obvykle používají reakční doby v rozmezí několika hodin, například od 12 do 24 hodin. Pokud X znamená chlor nebo brom, je někdy výhodný přídavek až do cca 1 molekvivtalentu jodidu alkalického kovu, který reakci urychluje.The reaction between the compound of formula (I) and the compound of formula (IV) is usually carried out by contacting the reactants in a polar organic solvent at a temperature in the range of 0 to 80 degrees Celsius, preferably 25 to 50 ° C. The compounds of formulas (II) and (IV) are generally used in practically equimolar amounts, but an excess of any of the reactants, for example up to a ten-fold excess, may also be used. A wide variety of solvents can be used for the reaction, but it is generally preferred to use a relatively polar solvent to accelerate the reaction. It is preferred to avoid solvents that can solvolyz an acetonide moiety, such as water or methanol. Typical useful solvents include N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and acetone. The reaction time varies depending on a variety of factors, but at a temperature of about 25 ° C, reaction times of several hours, for example from 12 to 24 hours, are usually used. When X is chlorine or bromine, it is sometimes preferred to add up to about 1 mol of an alkali metal iodide to accelerate the reaction.
Sloučenina obcného vzorce I se z reakční směsi izoluje běžným způsobem. Používá-li se rozpouštědla mísitelného s vodou, obvykle postačí jednoduché zředění reakční směsi rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Zředěná reakční směs se extrahuje roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou jako reiakčního rozpouštědla, není obvykle nutné provádět ředění reakční směsi.The compound of formula (I) is isolated from the reaction mixture by conventional means. When water-miscible solvents are used, a simple dilution of the reaction mixture with a water-immiscible solvent is usually sufficient. The diluted reaction mixture was extracted with brine and water, dried and the product isolated by evaporation of the solvent. When using a water-immiscible solvent as the reaction solvent, it is not usually necessary to dilute the reaction mixture.
Druhý ekvivalentní postup k výrobě sloučeni obecného vzorce I spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce V / '-coom' (V) ve kterémA second equivalent process for the preparation of a compound of formula (I) consists in reacting a compound of formula (V) -coom (V) in which:
M‘ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIM ‘is as defined above, with a compound of formula VI
ve kterémin which
X má shora uvedený význam.X is as defined above.
Reakce sloučenin obecných vzorců V a VI se provádí za stejných reakčních podmínek, jaké byly posány výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II‘ a IV.The reaction of the compounds of the formulas V and VI is carried out under the same reaction conditions as described above for the reaction of the compounds of the formulas II ‘and IV.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II‘ jsou známými antibiotiky, která se připravují již publikovanými postupy.The compounds of the above general formula (II) are known antibiotics which are prepared by published methods.
Sloučeniny obecného vzíorce IV se připravují ze sloučenin obecného vzorce V reakcí se sloučeninou obecného vzorceCompounds of formula IV are prepared from compounds of formula V by reaction with a compound of formula
X—CH2—X‘ kde oba symboly X a X‘ představují dobře odštěpitelné skupiny, například atomy chloru, hromu či jodu, alkylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupiinu, toluensulfonyloxyskupinu nebo chlorsulřonyloxyskupinu.X - CH 2 - X ‘wherein both X and X dobře represent well-cleavable groups such as chlorine, thunder or iodine, alkylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy or chlorosulfonyloxy.
Tato reakce se provádí za stejných podmínek, jaké byly popsány výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce IT se sloučeninou obecného vzorce IV, s tím, že se s výhodou používá nadbytek výchozí látky obecného vzorce X-CH2-X1 (například čtyřnásobný nadbytek).This reaction is carried out under the same conditions as described above for the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (IV), preferably using an excess of the starting material X-CH 2 -X 1 (e.g. fourfold excess).
Analogickým způsobem se sloučeniny obecného vzorce VI připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΓ se sloučeninou obecného vzorce X-CHž-X“, kde X a X‘ mají shora uvedený význam. Pracuje se za stejných ireakčních podmínek, jaké byly popsány 'výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce X-CHz-X*.In an analogous manner, compounds of formula VI are prepared by reacting a compound of formula ΙΓ with a compound of formula X-CH 2 -X ", wherein X and X‘ are as defined above. The reaction is carried out under the same reaction conditions as described above for the reaction of a compound of formula V with a compound of formula X-CH 2 -X *.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se ve vodných systémech hydrolyzují na sloučeniny obecného vzorce VIIThe compounds of the formula I according to the invention are hydrolyzed to the compounds of the formula VII in aqueous systems
O (V li) ve kterémO (V li) in which
Y má shora uvedený význam.Y is as defined above.
Shora popsané ekvivalentní postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I tedy představují 1 alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII.Thus, the above-described equivalent processes for the preparation of the compounds of formula (I) are one alternative process for the preparation of the compounds of formula (VII).
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují reakcí příslušné volné báze s molárním ekvivalentem kyseliny, jako některé z kyselin definovaných výše, v inertním rozpouštědle (tj. v takovém rozpouštědle, které nevede k hydrolýze či solvolýze ani acetonidu ani bis-esteru methaindiiolu). Zvlášť vhodným rozpouštědlem pro tyto účely je aceton. Pokud se výsledná sůl nevysráží přímo, izoluje se zahuštěním reakční směsi nebo/a přidáním nerozpouštědla, jako hexanu nebo etheru.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I are prepared by reacting the appropriate free base with a molar equivalent of an acid, such as one of the acids defined above, in an inert solvent (i.e., a solvent that does not result in hydrolysis or solvolysis of either acetonide or bis-ester). methaindiol). Acetone is a particularly suitable solvent for this purpose. If the resulting salt does not precipitate directly, it is isolated by concentrating the reaction mixture and / or adding a non-solvent such as hexane or ether.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují u savců in vívoí antibákteriální účinnost, kterou je možno prokázat standardními technikami, používanými pro penicilinové sloučeniny. Tak například se sloučenina obecného vzorce I podá myši, u níž byla vyvolána akutní infekce intraperitoneální inokulací standardizovanou kulturou pathogenní bakterie. Síla infekce je standardizována tak, že myši jsou inokulovány jedno- až desetinásobkem dávky LDioo (LDioo je minimální Inokulační dávka, která spolehlivě hubí 100 procent kontrolních myší}. Ke konci testu se vyhodnotí účinnost testované sloučeniny zjištěním počtu přežívajících pokusných myší, které byly inokulovány bakterií a dostaly sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny obevného vzorce I je možno aplikovat jak arálně, tak subkutámně.The compounds of formula I exhibit in mammals an in vivo antibacterial activity which can be demonstrated by standard techniques used for penicillin compounds. For example, a compound of Formula I is administered to a mouse in which an acute infection has been induced by intraperitoneal inoculation with a standardized culture of a pathogenic bacterium. The power of infection is standardized so that mice are inoculated with 1 to 10 times the LDioo dose (LDioo is the minimum inoculation dose that reliably kills 100 percent of control mice) .At the end of the test, the efficacy of the test compound is evaluated. The compounds of Formula I can be administered both orally and subcutaneously.
Antibákteriální účinnost sloučenin podle vynálezu in viivo činí tyto látky vhodnými pro potírání baktriálních infekcí savců, včetlldí, a to jak při orální, tak parenterální aplikaci. Tyto sloučeniny lze používat k potírání infekcí způsobených citlivými bakteriemi u lidí. Po aplikaci savci, a to jak po aplikaci orální, tak parenterální, se sloučenina obecného vzorce I štěpí na ampilicim (nebo amoxicilinj a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny. 1,1-dioxid penicilanové kyseliny pak působí jako inhibitor /Maktamasy a zvyšuje antibákteriální účinnost ampicilinu (nebo amoxicilinuj například proti peniclliniasu produkujícím kmenům Staphylococcus auerus nebo Escherichia coli.The antibacterial activity of the compounds of the invention in vitro makes them useful for combating bactrial infections in mammals, including both oral and parenteral administration. These compounds can be used to combat infections caused by susceptible bacteria in humans. When administered to a mammal, both oral and parenteral, the compound of Formula I cleaves into ampilicim (or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide. Penicillanic acid 1,1-dioxide then acts as an inhibitor / lactamase and increases antibacterial activity. the efficacy of ampicillin (or amoxicillin against, for example, penicllinias producing strains of Staphylococcus auerus or Escherichia coli.
K stanovení, zda příslušný kmen Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli je citlivý na sloučeninu obecného vzorce I, je možno použít shora popsaný test in vivo. Alternativně je možno změřit minimální inhibiční koncentraci směsi stejných dílů amplcilinu (nebo amoxicilinuj a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Minimální inhlbiční koncentrace lze měřit postupem doporučovaným v práci Internationál Coll-abiorative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson a Sherris, Acta Pathologica et Microhiologica Scandinav, Supp. 217, Section B: 64—68 (1971)], při němž se používá agaru s výluhem z mozku a srdce, a zařízení pro opakovanou inokulací. K získáni standardního inokula se obsah zkumavek s kulturou pěstovanou přes noc stonásobně zředí (20 000 až 10 000 buněk ve zhruba 0,002 ml se nanese na povrch agarové půdy; používá se 20 ml agaru s výluhem z mozku a srdce na každou misku). K testu se používá dvanáct dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Při vyhodnocování ploten po osmnáctihodinové inkubaci při teplotě 37 °C se jednotlivé kolonie neberou v úvahu. Za citlivost (minimální inhibiční koncentrace] pokusnéhoThe in vivo test described above can be used to determine whether a particular Staphylococcus aureus or Escherichia coli strain is susceptible to a compound of formula (I). Alternatively, the minimum inhibitory concentration of a mixture of equal parts of Amplicillin (or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide) can be measured. Minimum Inhibitory Concentrations can be measured as recommended by the International Collective Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microhiologica Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)] using brain and heart leach agar and re-inoculation equipment. To obtain a standard inoculum, dilute the contents of the overnight culture tubes 100-fold ( 20,000 to 10,000 cells (about 0.002 ml) are plated on the surface of the agar medium (20 ml of brain and heart leach agar per plate are used) Twelve two-fold dilutions of the test compound are used, with an initial test compound concentration of 200 When evaluating the plates after eighteen hours incubation at RT Single colonies are not taken into account at 37 ° C. For the sensitivity (minimum inhibitory concentration) of the experimental
228543 organismu se považuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny způsobující úplnou inhibiei růstu při 'posuzování pouhým okem.228543 of the organism is considered to be the lowest concentration of test compound causing complete growth inhibition when judged to the naked eye.
Protože vynález si klade aa cíl poskytnout při jediném podání dobře se absorbující zdroj ampiícilinu/amoxicillnu a Ι,Ι-ύΤοχΙdu penicilanové kyseliny v séru, byly sloučeniny podle vynálezu rovněž hodnoceny tak, že byly zjišťovány hladiny od nich odvozených derivátů v séru pokusných zvířat, jako laboratorních krys. Hladiny jednotlivých látek v séru lačných krys po orálním podání 20 mg/kg 6‘-j2,.2-dimethyl~4-fenyl-5-ímidazolidinoin-l-yljperaicilanoyloxymethyl-peniicilanát-l,ldioxidu ‘(I, Y = vodík) jsou uvedeny v následující tabulce I. Pii tomto testu se jako kontrola používá 6‘-(2-amino-2-f enyíacetatoido) penicllainoýlOxymethylpenicilanát-ljl-dloxid (II, Y = vodík) aplikovaný orálně ve stejné dávce jako shora zmíněná sloučenina obecného vzorce I.Since the present invention seeks to provide a well absorbing serum source of ampicillin / amoxicillin and Ι, Ι-ΙοχΙd penicillanic acid in a single administration, the compounds of the invention were also evaluated by detecting serum levels of derivatives derived therefrom, such as of laboratory rats. Serum levels in the serum of fasting rats following oral administration of 20 mg / kg of 6'-1,2-dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinoin-1-yl] peraicilanoyloxymethyl-1,1-dioxide (I, Y = hydrogen) are In this test, 6 '- (2-amino-2-phenylacetatoido) penicllainoyl-oxymethylpenicilate-11,1-dloxide (II, Y = hydrogen) is administered orally at the same dose as the above compound of formula I as a control .
Hladina ampicilinu v krví se zjišťuje standardním blatestem na agarových plotnách za použití Sarcina lutea 07A001. K stanovení 1,1-dřoxidu penicilanové kyseliny se používá Pasturella 59BO10 na agaru.Ampicillin blood levels are determined by standard blatest on agar plates using Sarcina lutea 07A001. Pasturella 59BO10 on agar is used to determine penicillanic acid 1,1-oxide.
je třeba poukázat na zhruba 50% zlepšení poločasu sloučeniny vzorce I, v němž X znamená vodík, oproti sloučenině vzorce VII, v němž Y znamená vodík.reference should be made to an approximately 50% improvement in the half-life of the compound of formula I in which X is hydrogen compared to the compound of formula VII in which Y is hydrogen.
Tabulka ITable I
Hladiny jednotlivých látek v séru (/zg/ml) po orálním podání sloučenin I a VII v dávce 20 mg/kg lačným krysám čas ampicilin sloučenina I (Y = H) sloučenina VII (Y-H) (min] 1,1-dioxid ampicilin ,1,1-dioxid penicilanové kyseliny penicilanové kyselinySerum levels of individual substances (/ zg / ml) following oral administration of compounds I and VII at 20 mg / kg to fasting rats time ampicillin compound I (Y = H) compound VII (YH) (min) ampicillin 1,1-dioxide, Penicillanic acid 1,1-dioxide Penicillanic acid
Používají-li se sloučeniny obecného vzorce I jako antibakteriální činidla u savců, zejména u lidí, lze je aplikovat jako takové nebo je lze mísit s jinými antibiotiky nebo/a farmaceuticky upotřebitelnými nosiči či ředidly. Tento nosič nebo ředidlo se volí na základě zamýšleného způsobu podání. Tak například, pokládá-li se za výhodnou orální aplikace, je možno antibakteiriálně účinnou sloučeninu podle vynálezu použít ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků či suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složky k nosiči přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i ina uvažovaném dávkování.When used as antibacterial agents in mammals, particularly humans, the compounds of formula I may be administered as such or mixed with other antibiotics and / or pharmaceutically acceptable carriers or diluents. The carrier or diluent is selected based on the intended route of administration. For example, if oral administration is preferred, the antibacterial active compound of the invention may be used in the form of tablets, capsules, lozenges, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions or suspensions and the like, in accordance with standard pharmaceutical practice. . The ratio of active ingredient to carrier naturally depends on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage envisaged.
V případě tablet k orální aplikaci se jako nosiče obvykle používají laktosa, citronan sodný a soli kyseliny fosforečné. Při přípravě tablet se rovněž obvykle používají různá dešiintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-lauryisulfát a mastek. Ředidly vhodnými pro přípravu kapslí k orální aplikaci jsou laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulární hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. K přípravě vodných suspenzí určených k orálnímu podání se účinná látka kombinuje s emulgačiními a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat také sladidla nebo/a chuťové přísady.In the case of tablets for oral administration, lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid are generally used as carriers. Various disintegrating agents, such as starch, and glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are also commonly used in the preparation of tablets. Diluents suitable for the preparation of capsules for oral administration are lactose and high molecular weight polyethylene glycols, for example polyethylene glycols having a molecular weight of from 2000 to 4000. For the preparation of aqueous suspensions for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. Sweetening and / or flavoring agents may also be added if desired.
Jak již bylo uvedeno výše, budou se antibaktcriáině účinné sloučeniny podle vynálezu používat v humánní medicíně a jejich aplikované denní dávky se nebudou výrazněji lišit od denních dávek jiných klinicky používaných (antibiotik penicilinového typu. Konečně stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku pacienta a jeho hmotnosti, na odezvě pacienta na preparát, jakož i na povaze 'a intenzitě symtomů choroby. Sloučeniny podle vynálezu se budou normálně podávat orálně a parenterálně v dávkách zhruba od 5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, a to obvykle v několika dílčích dávkách. V některých případech může být ovšem nutné používat dávky nižší nebo vyšší, než je shora uvedené rozmezí.As mentioned above, the antibacterial active compounds of the invention will be used in human medicine and their daily doses applied will not differ significantly from those of other clinically used (penicillin-type antibiotics). Finally, determining the appropriate dose for which patient is the responsibility of the attending physician. This dose is expected to vary depending on the patient's age and weight, the patient's response to the preparation as well as the nature and severity of the disease symptoms, and the compounds of the invention will normally be administered orally and parenterally in doses of about 5 up to 100 mg / kg body weight per day, usually in divided doses, but in some cases it may be necessary to use doses lower than or higher than the above range.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting example.
PříkladExample
6‘- (2,2-dimethyl-4-f einyl-5-imidazolidinon-l-yl)-peniciíanoyloxymethyl-penácilanát-1,1-dioxld (I, Y = vodík]6‘- (2,2-Dimethyl-4-phenynyl-5-imidazolidinon-1-yl) -penitinoyloxymethyl-pentiaclanate-1,1-dioxld (I, Y = hydrogen)
214 mg (0,5 mol) draselné soli hetacilinu (II, Y = vodík, M = draslík) se suspenduje v 5 ml dimethylformamidu a k suspenzi se v jediné dávce přidá 187 mg (0,5 mimolj jodmethyl-p©nicilanát-l,l-dioxidu (IV, X = jod, belgický patentní spis č. 883 299). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů, pak se k ní přidá 100 ml ethylacetátu a výsledná směs se postupně promyje 50 ml roztoku chloridu sodného, 50 iml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného.214 mg (0.5 mol) of the hetacillin potassium salt (II, Y = hydrogen, M = potassium) are suspended in 5 ml of dimethylformamide and 187 mg (0.5 mimol) of iodomethyl-pentanilate-1 are added in a single dose. 1-dioxide (IV, X = iodine, Belgian patent 883 299) The reaction mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, during which time all solids are completely dissolved, then 100 ml of ethyl acetate are added. and the resulting mixture is washed successively with 50 ml of sodium chloride solution, 50 ml of water and 50 ml of sodium chloride solution.
Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vysoušením olejovitého zbytku v proudu suchého dusíku se získá 190 mg (60 procent) sloučeniny uvedené v názvu ve formě suchého prášku.The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. Drying of the oily residue in a stream of dry nitrogen gave 190 mg (60 percent) of the title compound as a dry powder.
Podle pohyblivosti při chromatografíi na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid-methanol 95 : 5 (detekce postřikem fiosfomolybdátem a záhřevemj je tímto produktem sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 115 až 125 °C.TLC on silica gel in methylene chloride-methanol 95: 5 system (detection by spraying with phiosphomolybdate and heating) is the title compound, melting at 115-125 ° C with decomposition.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):NMR (deuterochloroform, <5):
1,3 až 1,7 (18H, tři dvojice geminálních dimethylových seskupení), 3,4 (2H, C6-CH2),1.3 to 1.7 (18H, three pairs of geminal dimethyl groupings), 3.4 (2H, C6-CH2),
4,2 až 4,7 (5H, C3, C7, C3-, Ce· a C7-CH), 5,5 (1H, skupina CH v postranním řetězci), 5,8 (2H, -OCH2O-) a 2,3 (5H, protony aromatického zbytku) ppm.4.2 to 4.7 (5H, C3, C7, C3, and Ce · C7-CH), 5.5 (1H, CH in the side chain), 5.8 (2H, -OCH 2 O-), and 2.3 (5H, aromatic residue protons) ppm.
Způsob výroby bis-esterů methaindiolu s deriváty penicilanové kyseliny, obecného vzorce IProcess for preparing bis-esters of methaindiol with penicillanic acid derivatives of general formula I
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827097A CS228545B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-10-05 | Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24650381A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US06/246,504 US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1981-03-23 | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| CS821227A CS228537B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-02-23 | Method for the production of methandiole bis-ester with derivates of foaming lanic acid |
| CS827097A CS228545B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-10-05 | Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228545B2 true CS228545B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=27179323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827097A CS228545B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-10-05 | Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228545B2 (en) |
-
1982
- 1982-10-05 CS CS827097A patent/CS228545B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74018C (en) | Process for the preparation of a new therapeutically useful compound, which is the bis ester of methanediol with hetacillin and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| SU1122226A3 (en) | Method of obtaining bis-esters of methandiol with penicillin and 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| KR860001279B1 (en) | Process for crystalline benzensulfonate salts of sultamicillin | |
| DK150201B (en) | ALFA-AZIDO-N-ACYL-6-AMINOPENICILLANIC ACID ESTABLES USED FOR PREPARING THE SIMILAR ALFA-AMINO COMPOUND | |
| JPS633868B2 (en) | ||
| HU184941B (en) | Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids | |
| SU1122230A3 (en) | Method of obtaining penicillanic acid derivatives or their additive salts with acids | |
| DE3804841A1 (en) | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| KR0178956B1 (en) | Antimicrobial Penem Ester Derivatives | |
| CS228545B2 (en) | Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid | |
| FI74284B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANOYLOXIMETYL-6- (D-2-AMINO-2-PHENYLACETAMIDO) PENICILLAN SAMT EN MELLANPRODUKT SOM ANVAENDS I FOERFARANDET. | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| US2578570A (en) | Keto esters of penicillin and preparation thereof | |
| KR0178957B1 (en) | Penem compounds | |
| US3560483A (en) | 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones | |
| US4321196A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol | |
| US4229457A (en) | 3-(3-Substituted aryloxy)-2-yridinecarbonitriles, pharmaceutical compositions and methods for their production | |
| US4190581A (en) | Novel penicillin derivatives | |
| US3994876A (en) | 6-[α-AMINO-ω-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
| US4035502A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| DE2646305A1 (en) | CEPHALOSPORIN TYPE ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| US3499889A (en) | Penicillin derivatives | |
| US3840525A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
| CN120647701A (en) | Novel nucleoside compounds and application thereof in resisting MRSA |