JPS60214771A - ４−〔〔（アミドメチル）オキシ〕メチル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は４−［（（アミドメチル）オキシ〕メチル］−
２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸塩、更に詳しく
は、下記式［Ｉ］で示され、抗菌活性を呈するβ−ラク
タム類に関する。

上記式［Ｉ］Ｇこおいて、および本明細書を通じて各種
記号の定義は以下の通りである。

Ｒは水素またはメトキシ、 Ｒ１はアシル、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキルもし
くは了り一部、またはＲ２とＲ３はそれらが結合する窒
素原子と合して　？−−ヘ、−モージＨ２）ｎ・ およびＲ４は水素、アルキルまたはアミノ）、忘よび Ｍ（９は水素またはカチオンである。

本発明のβ−ラクタム類を説明するのＣご用いる各種語
句の定義を以下に挙げる。これらの定義は、本明細書を
通じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用す
る語句に適用される（但し、特別な場合において他に制
限されない場合に限る）。

語句「アリール」とは、フェニルおよびｌ、　２または
３個のアミノ（−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、アルキル（炭ｉ数１〜４）、アル
コキシ（次系数１〜４）またはカルボキシル基で置換さ
れたフェニルを指称する。

語句「アルキル」ぶよび「アルコキシ」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称する。次系数ｌ〜ｌＯの基が好
ましく、次系数ｌ〜４の基が最も好ましい。

語句「アルカノイル」および「アルケニル」とは、直鎖
および分枝鎖基の両方を指称する。次系数２〜ｌＯの基
が好ましい。

語句「シクロアルキ〃」忘よび「シクロアルケニル」と
は、次系数３，４．５．６まｋは７の基を指称する。

語句［保護されたカルボキシル」とは、通常の酸保護基
でエステル化したカルボキシル基を指称する。これらの
基は当該分野で周知である（例えば１９７９年３月１３
日発行の米国特許第４１４４２２２号参照）。好ましい
保護されたカルボキシル基はベンジル、ベンズヒドリｌ
しおよびｔ−ブチルエステルである。

語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びＧこ７−アミノセファロ
スポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従
来より使用されているアシル基である（例えばフリン著
「Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃ
ｉｌｌｉｎｓ　Ｊ　（アカデミツク・プレス、１９７２
年）、１９７８年ｌＯ月ｌＯ日出版の西独国特許公開公
報第２７１６６７７号、１９７８年１２年上２月１版の
ベルキー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発
行の米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７
日発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年ｌＯ
月２３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１
９７４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号
参照）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参
考としてここに導入する。以下にアシル基のリストを挙
げて、語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これに
よって該語句が制限されると考えるべきではない。

具体的なアシル基は以下の通りである。

ｆａ１式： で示される脂肪族基 ｃ式中、Ｒａはアルキ／Ｉ／、シクロアルキル、アルコ
キシ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジ
ェニル、または置換アルキルもしくは置換アルケニ／Ｖ
（置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカ
プト、アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上）である〕 で示される伏素環式芳香族基 〔式中、ｎはＯ，ｌ、２または３、Ｒｂ、　Ｒｃ　ｂよ
びＲｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、広
素数１〜４のアルキル１１数１〜４のアルコキシまたは
アミノメチル、Ｒｅはアミン、ヒドロキシル、カルボキ
シ／Ｖ塩、保Ｈされたカルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは
〔（アルキルチオ）チオキシメチルコチオである〕好ま
しい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（Ｃ１式： 環芳香族基 〔式中、ｎはｏ、ｉ、２または３、Ｒ４は窒素、酸素お
よび硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基で、Ｒｅは前記と同意義〕 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ビリ
ミジニｌし、チアシアシリｌしおよびテトラゾリルが挙
げられる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、保護されたアミン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、次素数１〜４のアルキル、次素数１〜４
のアルコキシまたは １ ＮＩ（２ れる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−丁ミノー
４−チアシリｌし、２−アミ、ノー５−）＼ロー４−チ
アゾリル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェ
ニル、２−フラニルマタは６−アミノピリジン−２−イ
ルである前記基を包含する。

ｉｄ１式：００ で示される［〔（４−置換−２，３−ジオキシ−１基の
ような伏素環式芳香族基およびＲ（の定義の範囲蚤こ含
まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはアルキル、置換
アルキＩｖ（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしく
はメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で
置換されたアルキ／Ｌ／）、アリールメチレンアミノ：
　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、アリール
カルボニルアミノ：１ ４Ｃ−Ｒ，（Ｒｇは前記と同意義）、またはアルキルカ
ルボニ）Ｖアミノである〕 好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキシ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセ千ル基は
、ｋｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フ
リーレメチレンアミノである基を包含する。

ｆｅ１式：　０ ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉ　は水素、アルキル
、シクロアルキル、アルキルアミノカルボ１に ル、アリールアミノカルボニルニーｃ−ＮＨＲｇ（Ｒｇ
は前記と同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳
香族基（Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシ７１
ｚ（その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、
フェニルメトキシカルボ二／Ｌ／、　ジフェニルメトキ
シカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジ
ヒドロキシポスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキ
シ）ボスフィニルモジくはジアルコキシホスフィニｚＬ
Ｊｘうｉｌｌばれる置換基１個ないしそれ以上で置換さ
れたアルキル）である〕 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含、シ
、またＲｉがメチル、エチＩＶ、カルボキシメチル、１
−カルボキシ−１−メチルエチル、２．２．２−　）リ
フルオロエチルまたはｌ−カルボキシシクロプロビルで
ある基も好ましい。

で示される基、アミン、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、Ｈ ０ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲＪ　
がアミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇ
がフェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

ｔｇ１式： ％式％ で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニ〜〕アミン〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒ１は水素、アルキルス
ルホニ〜、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義）、１ −Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素、アルキルもしくはハロゲン置
換アルキ／Ｉ／）、芳香族基（前記Ｒｇで示されるよう
な基）、アルキルまたは置換アルキ／Ｌ／（ハロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）で
ある〕 好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は−Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリーレメチレンアミノである基も
好ましい。

本明細書を通じて用いる語句「カチオン」とは、陽荷電
した原子または原子団のいずれをも指称する。本発明の
β−ラクタム類の窒素原子上の−ｓｏ　ｅＭ■Ｍｅ基は
、全てのスルホン酸塩類を包囲する。勿論、医薬的に許
容しつる塩類が好ましいが、他の塩類も本発明生成物を
精製したり、または医薬的に許容しうる塩類の製造の中
間体として有用である。本発明のスルホン酸塩類のカチ
オン部は、有機または無機塩基のいずれかで得ることが
できる。かかるカチオン部としては、以下のイオンが包
含されるが、これらに限定されるものではない。即ち、
アンモニウム、アルキルアンモニウムなどの置換アンモ
ニウム（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下
、テトラブチルアンモニウムと称す）、リチウム、ナト
リウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウム
およびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ピリジニ
ウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ヒドラバミニウ
ム、ペンザチニウム、Ｎ−メチ／Ｌ／−Ｄ−クルカミニ
ウムが挙げられる。

上記式［Ｉ）およびそれに続く定義をこ記載のＭｅは、
水素であってよい。かかる化合物は、分子内の陽電荷お
よび陰電荷によって当該分野でしばしばゞ分子内塩′と
称せられる。

本発明は上述のβ−ラクタム類に指向されるものであり
、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立体化学
は、天然に生成するペニシリン類（たとえばペニシリン
Ｇ）の６位の次系原子に関する立体配置および天然に生
成するセファマイシン類（たとえばセファマイシンＣ）
の７位の次系原子に関する立体配置と同一である。しか
しながら、これらの化合物は活性および不活性エピマー
の両方を含有するエナンチオマー混合物で製造すること
ができる。本発明はエナンチオマー混合物、並びに上記
の絶対立体配置を持つ異性体を含む他のいずれかの組成
物を包囲するものである。

式〔■〕のβ−ラクタム類は、一連のグラム陰性菌およ
びダラム陽性菌に対して活性を有する。本発明化合物は
、家畜（たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）および
ヒトのような哺乳動物種の菌類感染（尿管感染および呼
吸器感染を含む）を押えるための薬剤として使用するこ
とができる。

哺乳動物の菌類による感染を押えるため、その必′　要
のある哺乳動物に本発明化合ｗＪを約１．４〜３５０ｑ
／ｋｙ／日、好ましくは約１４〜１００１Ｒｆ／ｋｙ／
日の投与量で投与することができる。本発明の新規β−
ラクタム類を使用するため、ペニシリン類およびセファ
ロスポリン類を感染部位に分与するのに従来用いられて
いるすべての投与方法を採用することができる。これら
の投与方法は経口的、静脈内、筋肉内投与方法および座
薬としての投与方法を包含する。

４−置換基がβ−立体配置にある本発明化合物は、式； ルまたは−１はペクＸつ−アルキル）２である）のβ−
ラクタムから製造することができる。式〔後還元して、
式： の対応化合物を得る。還元は化学的還元剤（例えば硼水
素化ナトリウム）を用いて遂行することが好ましい。

式［１１１）の化合物を非求核性塩基（例えば水素化ナ
トリウム）で処理した後１式； ％式％（ （Ｘはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離可
能な基である）の化合物と反応させて、の対応化合物を
得る。

式（Ｖ）の化合物のｌ−置換基の酸化離脱は、該化合物
を硝酸セリウムアンモニウムで処理して、式＋　０ １ の対応化合物を得ることにより遂行することかできる。

また式［Ｖ］の化合物の五−置換基の酸化離酸で処理す
ることをこより遂行することができる。

式［ＶＩ］の化合物の４−置換基のエステル基の開裂は
、塩基または酸の処理で行うことができ、これ）こよっ
て式； の化合物が得られる。

　Ｏ 式〔■〕の化合物の１位に−ＳＯ３Ｍ　置換基を付加す
る前に、先ず４−置換基のカルボキシル基を保護しなけ
ればならない。この保護は、ジアゾメタン（好ましくは
ジフェニルジアゾメタン）との反応で行い、式： の化合物を得ることが好ましい。

式〔■〕の化合物にスルホ置換基を導入して。

式： υ の化合物を得る。これは、式〔■〕の化合物をビリシン
オよび三酸化硫黄の錯体と反応させることにより遂行さ
れる。反応は有機溶媒または有機溶媒混合物、好ましく
はジメチルホルムアミドなどの極性溶媒とジクロロメタ
ンなどのハロゲン化度化水素との混合物中で行うことが
できる。この反応■ によって、Ｍ　がピリジニウムイオンである式（ＩＫＩ
の化合物が得られる。ピリジンと三酸化硫黄から事前に
形成した錯体を用いる代わりに、例えば試薬としてクロ
ロスルホニルトリメチルシリ）■ステルとピリジンを使
用して系中で該錯体を形成することができる。またこれ
に代えて、ジメヂルホルムアミドー三酸化硫黄、２−ピ
コリン−三酸化硫黄または２６−ルチシンー三酸化硫黄
の錯体を使ノ 用することができる。上記操作で形成したピリジたはイ
オン対抽出）で、他の塩類に変換することができる。ま
たこれらの方法を用いて、式［Ｉ）の生成物または本明
細書記載の中間体のいずれかを他の塩類Ｇこ変換するこ
とができる。

式〔■〕のアゼチジンの１位にスルホ基を導入する第二
法は、先ず該化合物をシリル化し、次いでシリル化化合
物をシリル置換反応に付すことから成る。シリル化剤の
具体例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、トリ
メチルシリｌレフロリド／トリエチルアミン、およびビ
ス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドであり
、またシリル置換反応に有用な試薬の具体例はトリメチ
ルシ＋７７レクロロスＮフエートである。

式［ｆｆ）の４−置換基のカルボキシル基を脱保護して
、式：　Ｏ Ｎ、　／ＣＨ２−０−ＣＨ２−Ｃ−ＯＨの化合物を得る
。ジフェニルメタン基の分離は、トリフルオロ酢酸／ア
二ン一ルを用いて遂行することができる。

式ＥＸ）の化合物の対応酸ハライド（好ましくは酸クロ
リド）への４−置換基の変換は、当該分野で公知の操作
で遂行することができる。例えば、式［Ｘ］の化合物を
オキサリ！レクロリドで処理して式： の化合物を得ることができる。式［ＸＩ］の化合物を式
： （Ｙはメチルである） のシリル化合物、または式： のアミンと反応させて１式： の対応化合物を得る。

式〔罵■〕の化合物は、水添分解で式：の対応化合物に
変換することができる。他の方法としては、亜鉛による
還元、およびトリフェニルホスフィンの処理後生成イミ
ノホスホランの加水分解が挙げられる。

式（ＸＩＶ）のツヴイツターイオンから通常のアシｐ化
法で、式［Ｉ）の生成物を製造することができる。アシ
ル化法の具体例としては、カルボン酸（ｋよ−ＯＨ）、
または対応するカルボン酸ハライドもしくは無水カルボ
ン酸との反応が挙げられる。カルボン酸との反応は、カ
ルボジイミドおよび系中で活性エステルを形成しうる物
質（例えばＮ−ヒドロキシベンゾ）　ＩＪアゾール）の
存在下で、最も容易に進行する。アシル基（Ｒ□）が反
応性官能価（例えばアミノまたはカルボキシル基）を有
する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次いでアシル
化反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護すること
が必要であろう。

また式［Ｉ３の化合物は、先ず式［Ｘ）の化合物のカル
ボキシル基を当該分野で公知の操作で活性化することに
よっても製造することができる。かかる操作の具体例は
、式［Ｘ］の化合物のトリエチルアミンなどの有機塩基
による処理後ジフェニルクロロホスフェートと反応させ
て、式： の化合物を得る操作である。式［ＸＶ）の化合物を、水
酸化アンモニウムまたは第１級もしくは第２級アミンの
いずれかと反応させて、式［ＸＩ［ｌ）の化合物を得る
ことができる。上記の如く、式〔■〕の化合物の処理に
よって、式（Ｉ）の対応生成物が得られる。

４−置換基がα−立体配置にある式［Ｉ］の化合物は、
先ず式：　Ｑ−ＮＨ２（ＸＶＩＩの第１級アミンを式： ％式％ のアルデヒドと反応させ、対応するシッフ塩基を得るこ
とにより製造することができる。該シッフ塩基を活性化
形状のα−フタルイミド酢酸で〔２＋２〕シクロ付加反
応して、式： の化合物を得る。式〔Ｘ■〕の化合物を塩基で処理して
、式： の対応化合物を得る。式［Ｘ’ｌＸ］の化合物をメチル
ヒドラジンなどの試薬と反応（フタロイル基を開裂する
ため）させた後、３−窒素置換基に保護基を導入して、
式： （ｑ□はベンジルオキシカルボニルまたはＬ−ブトキシ
カルボニルなどの窒素保護基である）の対応化合物を得
る。

式ＣＸＸ）の化合物の４−置換基のエステル部を還元、
例えば硼水素化ナトリウムを用いて化学的還元を行い、
式； の対応化合物を得る。式〔ＸＸＩ〕の化合物のＱ□−Ｎ
Ｈ基がウレタン官能価を有する（例えばＱ□がベンジル
オキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基であ
る）場合、酢酸エステル基の導入（式［１１１］から式
［ＩＶ］への変換参照）は、′非塩基性条件下ジアゾア
セテートを用いて果すことができる。得られる化合物は
、式［Ｖｌの化合物の式ＣＸＩＩＩＩの化合物への変換
に上述した連続操作を用いて、式：　０ の化合物憂こ変換することができる。

式ＣＸＸＩ）の化合物を脱保護して、式：υ のツヴイツターイオンを得る。用いる脱保護法は通常の
もので、これは存在する特定保護基（ｑ□）に左右され
る。酸（例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸）で処理し
て、トリフェニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニル
保護基を開裂する。ベンジルオキシカルボニル保護基は
、接触水素添加で開裂することができる。ホスゲンまた
は五塩化リンで処理して、アミド保護基を開裂する。

式［ＸＸＩＩＩ］のツヴイツターイオンを通常のアシル
これらの方法については、式［ＸＩＩＩＩのツヴイツタ
ーイオンを式（Ｉ）の生成物に変換するのに記載した通
りである。

ｋがメトキシである式［１］のβ−ラクタム類は、式： の対応化合物から製造することができる。上記化合物［
ＸＸＩＶ）のウレタン窒素のハロゲン化によって、の対
応化合物が得られる。

式［ＸＸＶ］　の中間体をメトキシ化剤（例えばアルカ
リ金属メトキシド）と反応させて、式：の化合物を得る
。反応は有機溶媒（例えばジメチルホルムアミドなどの
極性有機溶媒）中、低温で行うことができる。

式［ＸＸＶＩ）の化合物からベンジルオキシカルボニル
基を除去した後、アシル化してｋがメトキシである式［
Ｉ）の所望生成物を得る。

以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例である。

ＪＪＬ匠１ 〔３σ（Ｚ）、４α）−４−［（２−アミノ−２−オキ
ソエトキシ）メチル）−３−［［（２−アミノ−４−チ
アシリｌし）（メトキシイミノ）アセチル］−２−オキ
シー１−アゼチジンスルホン酸モノカリウム塩の製造ニ
ー （〜　ｍ−（シス）−３−アジド−４−ヒドロキシメチ
）ｖ−１−（４−メトキシフエニ／ｌ／）−２−オキソ
アゼチジン エタノール／ジクロロメタン（１：ｌ）１８０ｍｌ中の
（シス）−３−アジド−１−（４−メトキシフエニｌし
）−４−（２−フェニルエテニル）−２−オキ’／７ゼ
チジ７（６ｆ、　１８．７５ｍモル）の溶液を一７８°
Ｃに冷却し、混合物がパープル色を保持するまでオゾン
化する。反応系を窒素でパージし、硼水素化ナトリウム
（２，８３５１，７５ｍモル）を固体で加えた後８５ｄ
のエタノールを加える。混合物を一７８°Ｃで５分間静
置せしめ、次いで水浴温で１時間攪拌する。反応系を３
Ｎ−塩酸でｐ　Ｈ４に酸性化し、溶媒を減圧除去する。

残渣を水と酢酸エチル間に分配する。水性層を別途酢酸
エチルで抽出し、有機抽出物を飽和重広酸カリウム、食
塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）シ、沖過し、濃縮
して固体とし、これをエーテルで処理する。エーテル下
５°Ｃで３時間静置後、白色固体を沖過し、新エーテル
、ヘキサンで洗い、高減圧乾燥する。標記化合物の収量
は３，３３３ｇであった。

（Ｂ）（七−（シス）−［（３−アジド−１−（４−メ
トキシフエニ／Ｌ／）−２−オキソ−４−アゼチジニル
）メトキシ〕酢酸メチルエステル水素化ナトリウム（７
４９４，１８，７２ｍモ／Ｌ／）の６０饅懸濁液をアル
ゴン下、ヘキサンＣ９ｙｘｌ）で洗う。次に水素化ナト
リウムを一２０°Ｃに冷却し、ジメチルホルムアミド（
２０渭／）を加える。

次に混合物を一５０°Ｃに冷却し、ブロモ酢酸メチ／Ｌ
／（１，７７ｔｓ１．　１８．７２ｍモ／Ｉ／）を注射
器で加える。

次に、ジメチルホルムアミド（２５ｇ／）中の（±）−
（シス）−３−アジド−４−ヒドロキシメチル−１−（
４−メトキシフエニ／ｌ／）−２−オキソアゼチジン（
３，３０３ｆ　、　１３．３７ｍモル）の溶液繊下する
。反応系を一５０°Ｃで１０分間攪拌し、４０分にわた
って一２０°Ｃに加温し、この温度で３０分間攪拌し、
次いで一５°Ｃで一夜（約１６時間）攪拌する。溶媒の
ほとんどを減圧（３０°Ｃ）除去する。残渣をエーテル
、次いで、Ｈ４，５の一塩基性リン酸カリウム緩衝液で
処理する。水性層を別途エーテルで抽出する。有機抽出
物を冷０．５　Ｎ　−塩酸、水、食塩水で洗い、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、沖過し、濃縮して４．２ｇのオレ
ンジ油状物とする。粗生成物をシリカゲｌしく１８（１
，２３０〜４００メツシユ）にてクロマトグラフィーに
付し、６０−ヘキサン／酢酸エチルで溶離する。画分３
５−４６Ｃ２０ｔｔｔ１画分）を集め、濃縮し、減圧濃
縮して２．４６ｇの標記化合物を油状物で得る。

（Ｃ）（±）−（シス）−［（３−アジド−２−オキソ
−４−アゼチジニル）メトキシ］酢酸メチルニス　チル アセトニトリｌしく４０ｗｒｌ）中の（±）−（シス）
−〔（３−アジド−１−（４−メトキシフエニ７１ｚ）
−２−オキソ−４−アゼチジニル）メトキシ〕酢酸メチ
ルエステＡ／（２，０５４ｆ、６．４４ｍモ／Ｌ／）の
溶液を一５℃に冷却する。水（３（１ｗｌ）中の硝酸セ
リウムアンモニウム（１０，６２ｆ　、　ｌ　９．’３
２ｍモｔｖ）の溶液を約４５秒にわたり急速に添加する
。反応系を１５分にわたり＋１０″Ｃに加温し、水（１
００ｆｆｌ）で希釈し、酢酸エチｌしＣ８０ｍ１×２）
で抽出する。

水性層に塩化ナトリウムを加え、再度酢酸エチル（約１
５０ｍ１）で抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸カリウ
ム、飽和亜硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、乾燥（
硫酸ナトリウム）する。ｐ通抜溶媒を除去して１．５６
ｇの粗生成物を得、これをシリカゲｌｖ（５５ｇ、２３
０〜４００メツシユ）にてクロマトグラフィーに付す。

７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、１．１ｆの標
記化合物を重油状物で得る。

（Ｄ）（±）−（シス）−［（３−アジド−２−オキソ
−４−アゼチジニル）メトキシ］酢酸水（８０ｍ＋／）
中の炭酸カリウム（７，３３５ｇ、５３．０８ｍモル）
の溶液をＯｏＣに冷却し、アルゴンで脱酸素を行う。テ
トラヒドロフラン（６０ｍ／）中の（±）−（シス）−
［（３−アジド−２−オキソ−４−アゼチジニル）メト
キシ］酢酸メチルエステ／ｌ／（２，２６１ｇ、ｌＯ，
６２ｍ−ｖ−ｚｙ）（７）溶液を加え、混合物をＯｏＣ
で５分間攪拌し、次いで室温て５．５時間攪拌する。反
応系を冷却し、６Ｎ−塩酸で、Ｈ７に酸性化する。テト
ラヒドロフランのほとんどを減圧除去し、水性Ｆｌｆ（
、Ｈ約８）を酢酸エチルで抽出する。水性層をＯｏＣに
冷却し、６Ｎ−塩酸でＰＨ２に酸性化し、塩化ナトリウ
ムで飽和にし、酢酸エチ／Ｖ（８０ｍ１ｘｌ　５　）で
抽出する。

有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウムンし、沖過し、減圧
濃縮する。粗酸の収量は１．５０３９であった。

（Ｅ）（±）−（シス）−［、（３−アジド−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）メトキシ〕酢酸ジフェニルメチ
ルエソステル （±）−（シス）−［（３−アジド−２−オキソ−４−
アゼチジニル）メトキシ〕酢酸（ｏ．ｓｓｏｇ。

４、４２ｍモ／Ｌ／）の溶液を、アセトン（１２ｒｔｒ
ｌ）中のシフ　エニＩＶジアゾメタン（　８５８ＴＲｇ
、４．４２ｍモル）の溶液で処理する。反応系を室温で
１９時間攪拌し、別の工程物（酸６２１１１Ｉｇ、３．
１２ｍモｌｖ）と混合する。溶媒を減圧除去し、酢酸エ
チルを加え、蒸発する。残渣を酢酸エチル（７’Ｏｔｘ
ｌ）に溶解し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、沖過し、濃
縮して２．６ｇのエロー／レッド重油状物とする。粗生
成物をシリカゲ／ｌ／（２３０〜４００メツシユ、ｚｏ
ｏｇ）にてクロマトグラフィ一に付し、５０％へキサン
／酢酸エチルで溶離する。適当な両分を集め、溶媒を除
去して重油状物を得、これをエーテルでトリチュレート
して白色固体を得、これを濾過および乾燥して１．３４
ｇの標記化合物を得る。また母液から別途４６３〜を得
る。全収量は１．８０４９であった。

（Ｆ）（±）−（シス）−（（３−アジド−１−スルホ
−２−オキソ−４−アゼチジニル）メトキシ）酢酸、’
Ｊ’Ｊウム塩・ジフェニルメチルエステルジメチルホル
ムアミド（５ｇｇ／）中の（±）−（シス）−［（３−
アジド−２−オキソ−４−アゼチジニ）Ｖ）メトキシ〕
酢酸ジフェニルメチルエステ）ｖ（５００’！＆、１．
３７ｍモ／Ｌ／）およびピリジン−三酸化硫黄錯体（８
７０ｍｇ、５．４８ｍモル）の溶液をアルゴン下、５０
°Ｃで７５分間攪拌する。反応系を冷却し、３０°Ｃで
ジメチルホルムアミドを減圧除去する。残渣をｐＨ５，
５の一塩基性リン酸カリウム（０，５Ｍ）７（１＋／で
処理し、得られる混合物を３０分間攪拌する。白色不溶
物質を遠心分離で単離し、水洗し、アセトニトリルに溶
解する。

溶媒を蒸発し、残渣をトルエンで処理する。溶媒を蒸発
し、残渣（泡状物）をエーテル／ヘキサンでトリチュレ
ートする。溶媒を除去して白色固体を得、これを五酸化
リン上７０°Ｃ（高減圧）で２時間乾燥する。標記化合
物の収量は６０５〜であった。

ρＪ　（±）−（シス）−［（３−アジド−１−スルホ
−２−オキソ−４−アゼチジニ／Ｌ／）メトキシ〕酢酸
カリウム塩 アニソ−／Ｌ／（５，６肩ｌ）中の（±）−（シス）−
〔（３−アジド−１−スルホ−２−オキソ−４−アゼチ
ジニ／ｌ／）−メトキシ〕酢酸カリウム塩・ジフェニル
メチルエステｔｖｃ　６０５１ｆ、１．３４６　ｍモｌ
ｖ）の溶液をアルゴン下−３０°ＯＩＣ冷却し、これに
トリフルオロ酢酸（１２，４＋１１？）を約７分にわた
り滴下して処理する。反応系を一１０″Ｃに加゛温し、
この温度で９０分間攪拌する。混合物を一１５℃に冷却
し、エーテ／Ｌ／（３５罰）およびヘキサン（１８ｍｌ
）で連続的に処理して、白色沈殿物を生成する。

混合物を−１５”ｃで１５分間、次いで室温で１５分間
攪拌する。白色固体を遠心分離で単離し、エーテルおよ
びヘキサンで洗う。粗生成物を室温で一夜減圧（約２０
羽のＨｇ）乾燥し、次いで６５°Ｃで数時間減圧乾燥（
高減圧、五酸化り′ン）する。

標記化合物の収量は３７５岬であった。

１ｔ−Ｉ＋　（±）−（シス）−４−［（２−アミノ）
−２−オキソエトキシ）メチル〕−３−アジドー２−オ
キシー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩ジメチルホ
ルムアミド（０，７５ｍ？）中の（±）−（シス）−［
（３−アジド−１−スルホ−２−オキソ−４−アゼチジ
ニル）メトキシ〕酢酸カリウム塩（１５０Ｗ、０．４７
２ｍモ／Ｉ／）の溶液をトリエチルアミン（１５Ｃａ５
ｔ、１．０７９ｍ％／ｌ’）　Ｔ！％理し、アルゴン下
室温で１ｏ分間攪拌し、−３０″Ｇに冷却する。ジフェ
ニルクロロホスフェート（２０５＋＊／、０．９９ｍモ
／Ｉ／）を加え、反応系を一２５℃にｈｎ４＋　ｒｒｒ
ｚ’ＡｔｔｐＭ９ｆｌＡ朋１Ｗｂ　＋　−ワ／Ｉ　”／
Ｎ　＋ｙ冷却する。塩化アンモニウム（２５７ｍ／の１
Ｍ溶液）、トリエチルアミン（１５０＋ｌ）および濃水
酸化アンモニウム（７２ｔｔｔ１．１．０８ｍモル）の
水Ｈ液を急速に滴下後、４００ｗｒｌのジメチルホルム
アミドを加える。反応系を一２５′Ｃに加温し、２５分
間攪拌し、次いで−１５〜−２０°Ｃ１こ加温して２５
分間攪拌する。溶媒を減圧（−１５°Ｃから２５℃）除
去し、残渣を水で処理（不溶分生々）し、Ｄｏｗｅｘ　
Ｋ＋イオン交換樹脂Ｃ４０ｍ１）に適用する。両分７お
よび８から水で溶離（５ｇ／画分）して、１７５＃の白
色固体を得る。この物質をＨＰ−２０（８０ｇｇ／）に
てクロマトグラフィーに伺し、水で溶離Ｃ３ｙｔ１画分
）する。画分１１−２０を集め、蒸発して油状物とし、
これをアセトニトリルでトリチュレートして、白色固体
を得る。アセトニトリルを減圧除去し、粗生成物を五酸
化リン上５５°Ｃで一夜減圧乾燥する。標記化合物の収
量は７３ダであった。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２０、ｌ　７７’０．１６７０ｆ
ｆｉ　−” ＮＭＲ（Ｄ２ｏ）＋　５．０３　（二重線、ｌＨ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．４〜４．２（多重線、ＩＨ）、４．０（
−重線、２Ｈ）、３．９５〜３．７（多重線、２Ｈ）（
Ｉｌ［３α（Ｚｌ、４α］−４−［（２−アミノ−２−
オキソエトキシ）メチル）−ａ−Ｃ［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸モノカリウム
塩 ジメチルホルムアミド／メタノール（１＋　３゜約２　
ｔｅｌ　）中の（±）−（シス）−４−（（２−アミノ
−２−オキソエトキシ）メチル〕−３−アジドー２−オ
キシー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（３５〜、
０．１１０４ｍモル）の溶液を１気圧の水素中、ｌＯ％
パラジウム／活性灰（１２ｑ）の存在下９０分間攪拌す
る。混合物をメタノ−Ｉしで希釈し、遠心分離し、上層
液を取出す。このようにして更に数回メタノールで触媒
を洗う。集めた上層液を減圧（２５°Ｃ）濃縮し、残渣
をジメチルホルムアミドＣ’２ｔｌ）で処理する。高減
圧下２７°Ｃで溶媒を除去し、残渣にジメチルホルムア
ミド２ｍｌを加える。かかるジメチルホルムアミド溶液
を、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７＃
、０、ｌ１ｍモル）、（Ｚ）−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸（２２＃、０．１１
０４ｍモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（
２３１１ｇ、０．１１０４ｍモル、最後に物 添加）のアルゴン下で４０分間攪拌した混合Ｒこ加える
。反応系を室温で７０時間攪拌する。溶媒を２８°Ｃで
減圧除去する。残渣を水で処理し、不溶分を遠心分離で
除去し、更に水で洗う。集めた上層液を減圧濃縮し、４
０ｍ１のＨＰ−２０カラム（水溶離）に通す。適当な両
分を集め、蒸発後方酸化リン上６０°Ｃで乾燥（高減圧
、２時間）して、２５ダの標記化合物を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７７０．１６７５．１６２０−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、　。 〔式中、ｋは水素またはメトキシ、 Ｒｉはカルボン酸から誘導されるアシｌｖ。 ｋ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキルもし
   くはアリ−ｌし、またはＲ２とＲ３はそれたは５、およ
   びＲ４は水素、アルキルまたはアミノ）、および Ｍ勉よ水素よえｉｔカ、オ、７ある〕 で示される化合物。 ２、Ｒが水素である前記第１項記載の化合物。 ３、ＲｎよびＲ３がそれぞれ水素である前記第１項記載
   の化合物。 ４、ＲおよびＲ３がそれぞれ水素である前記第２項記載
   の化合物。 ５、Ｒ□が １ キシメチ／ｌ／、ｌ−カルボキシ−１−メチルエチル、
   ２＋２＋２−トリフルオロエチルまたは２−カルボキシ
   シクロプロピＪｖ）である前記第１項記載の化合物。 ６、　Ｒが １ １ （Ｒｉ　はメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−カ
   ルボキシ−１−メチルエチ／Ｉ／、２．２．２−　）リ
   フルオロエチルまたは２−カルボキシシクロプロビル）
   である前記第２項記載の化合物。 ７°Ｒ１力“　０ １ である前記第１項記載の化合物。 ８、Ｒ１力“　０ １ である前記第２項記載の化合物。 である前記第１項記載の化合物。 である前記第２項記載の化合物。 １１、［ａ　ａ　（Ｚ）、　４α）−４−（（２−アミ
   ノ−２−オキシエトキシ）メチル）−３−［［（２−ア
   ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチｔｖ
   ）−２−オキソ−１−アゼチジンスルポン酸である前記
   第１項記載の化合物またはその塩。