JPS5877861A - ２−アゼチジノン−１−スルホン酸類の４−エ−テル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アゼチジノン−１−スルホン酸類の４−エ
ーテル誘導体に関する。

下記式を有するβ−ラクタム類は抗菌活性を水式［Ｉ］
において並びに本明細書を通じて、各記号の定義は以下
の通りである。

Ｒは水素またはメトキシ、Ｒ７はアシル、Ｒ２はアルキ
ル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、　ＮＨ２−（ＣＨ２）。−１Ｈ
Ｏ−（ＣＨ２）。−（ココテ、ｎは２，３またけ４であ
る。）またはアリーノペおよび−は水素または陽イオン
である。

本発明のβ−ラクタム類の説明に用いる各種語句の定義
ｔ、以下に列挙する。これらの定義は。

別の方法で特別な場合に限定されない限り、本明細書を
通じて個別的にまたはより犬なる基の一部として用いら
れる語句に適用される。

語句“７リール”とｌｄ、フェニルおよびアミノ（−Ｎ
Ｉｉ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アルキル（炭ｉ数１〜４）、アルコキシ（炭素数１
〜４）またはカルボキシル基の１．２または３個で置換
されたフェニルを相称する。

語句“アシル゛としては、有機酸（即ちカルボン酸）か
らヒドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジ
カルが包含される。勿論、特定のアシル基が好適に選択
されるが、この選択によって本発明の技術的範囲が制限
されると見るべきでハナイ。アシル基の具体例としては
、６−アミツヘニシラン酸およびその誘導体並びに７−
アミノセファロスポラン酸およびその誘導体を含むβ−
ラクタム抗生物質をアシル化するのに従来より用いられ
ているアシル基である（例えば、フリン著［０ｅｐｈａ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌ　ｌ１ｎ
ｓＪ　（アカデミツク・プレス（１９７２年））、西独
特許出願公開第２７１６６７７号（１９７８年ｌＯ月Ｉ
Ｏ日発行）、ベルギー特許第８６７９９４号（１９７８
年１２月１１日発行）、米国特許第４１５２４３２号（
１９７９年５月１日発行）、米国特許第８９７１７７８
号（１９７６年７男２７日発行）、米国特許第４１７２
１９９号（１９７９′ｔ４Ｘ１０月２８日発行）、およ
び英国特許第１３４８８９４号（１９７４年８月２７日
発行）参照）。

これらの各種アシル基を記載する引用文献の一部を、参
考までに導入する。以下に挙げるアシル基は、語句“ア
シル１をより具体化するため提示するものであり、これ
に制限されると見るべきでない。アシル基の具体例とし
ては、以下のものが挙シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジェニル、
ｔたはｉ換アルキルもしくはアルケニル（置換基として
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アル
キルチオまたはシアノメチフレチオ基の１個もしくはそ
れ以上）である。〕 を有する脂肪族基。

（ｂ）式： 〔式中、ｎＦｉＯｌｌ、２または３、Ｒｂ、Ｒｃ　およ
びＲｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまタ
ハアミノメチル、およびＲｅはアミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩。

スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたハ〔（アルキ
ルチオ）チオキソメチルコチオである。〕 を有するカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式： る、　　　　　　　　　　　　０　　　　　　０１１１ （Ｃ）式：Ｒｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−１Ｒ，−ＣＨ−Ｃ
−１Ｒｅ 〔式中、ｎは０、ｌ、２または３、ＲｅＦｉ前記と同意
義、およびＲｆは窒素、酸素および硫黄原子の１．２．
３または４個（好ましくは１または２個）を含有する置
換もしくは非電１に５．６または７員ヘテロ環である。

〕 を有するヘテロ芳香族基。上記へテロ環の具体例ハ、チ
ェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル。

ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニルお
よびテトラゾリルである。上記置換基の具体例１ｄ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、または１ 好ましいヘテロ芳香族アシル基としては、Ｒ。

が２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロ
ー４−チアゾリル、４−アミノピリミジン−２−イル、
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−８−イル、２
−チェニル、２−フラニルまたは６−アミノピリジン−
２−イルである上記式の基が包含される。

（ｄ）式： のカルボ環式芳香族炭化水素およびＲ，の定義内に包含
されるヘテロ芳香族炭化水素を含む）、およびＲｈはア
ルキル、置換アルキル（ここで、アルキル基ハハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基の１個も
しくはそれ以上で置換されている。）、アリールメ、チ
レンアミノ（即ちは前記と同意義））またはアルキルカ
ルボニルアミノである。〕 を有する〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−ｌ−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ］アリールアセチル基。

好ましい〔〔（４−置換−２，Ｂ−ｖオキ７−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ〕アリールアセチル基と
しては、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノであるものが包含される。

（ｅ）式： ％式％ 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、およびＲ，は水素、アル
キル、シクロアルキル、アルキｌレアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル（即ち、−Ａ−ＮＨ−Ｒｇ（
Ｒ−前記と同意義）または置換アルキル（ここで、アル
キル基は）−ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカ
プト、アルキフレチオ、芳香族基（Ｒｇ　と同意義）、
力！レボキシｌしくその塩を含む）、アミド、アルコキ
シカｌレボニｌし。

フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロ
キシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホ
スフィニルまたハシアルコキシホスフィニル置換基の１
個もしくはそ几以上で置換されている。）である。〕 を有する（置換オキシイミノ）アリールアセチル基。好
ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基として
は、Ｒｇが２−アミノ−４−千アン゛リルであるものが
包含される。またＲ、がメチル、エチル、カルボキシメ
チル、１−カルボキシ−１−メチルエチルまたは２，２
．２−）リフｌレオロエチルであるものも好ましい。

（ｆ）式： ％式％） ヲ有スる（アシルアミノ）アリールアセチル基。

上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
としては、Ｒｊ　がアミノまたはアミドである基が包含
される。また、Ｒｇがフェニルまたは２−チェニルであ
る基も好ましい。

（ｇ）式： 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、およびＲｋは水素、アル
キルスルホニル、アリールメチレンアミノ（即ち、−Ｎ
−ＯＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）ン１ 、−Ｃ−ＲＩｎ（ＲＩｎは水素、アルキルまたはハロゲ
ン置換アルキル）、芳香族基（上記Ｒｇと同意義）、ア
ルキルまたは置換アルキル（ここで、アルキル基ハハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたけメルカプト基の１
個もしくはそれ以上で置換されて粘る。）である。〕 を有する〔〔〔８−置換−２−オキソ−１−イミタソリ
ジニル〕カルボニル］アミノ〕アリールアセチル基。上
記式の好ましい〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基としては、Ｒｇがフェニルまたは２−チェニルである
ものが包含される。またＲｋが水素、メチルスルホニル
、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレンア
ミノである基も好ましい。

語句“アルキル″および“アルコキシ“とは、直鎖基お
よび分枝鎖基の両方を相称する。炭素数１−１０の基が
好ましく、炭素数に４の基が最も好ましい。

語句“アルカノイル“および“アルケニル１と４、直鎖
基および分枝鎖基の両方を相称する。炭素数２〜１００
基が好ましい。

語句“シクロアルキル１および“シクロアルケニル゛と
は、炭素数３．４．５．６または７の基を相称する。

本明細書を通じて使用する語句“陽イオン゛とは、陽荷
電原子または原子団を相称する。本発明のβ−ラクタム
類の窒素原子上の“−８００Ｍ■゛５ 置換基は、全てのスルホン酸塩を包含する。勿論、医薬
的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も本発明の目的
生成物の精製にまたは医薬的に許容しうる塩の製造用中
間体として有用である。本発明のスルホン酸塩の陽イオ
ン部は、有機または無機塩基のいずれかから得ることが
できる。かかる陽イオン部としては、これに限定されな
いが、以下に示すイオンが包含される。アンモニウム、
置換アンモニウム（アルキルアンモニウム（ＰＩＴＨテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下テトラブチルアン
モニウムと称す）など）、アルカリ金属（リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムなど）、アルカリ土類金属（カ
ルシウムおよびマグネシウムなト）、ピリジニウム、ジ
シクロヘキシルアンモニウム、ヒドラパミニウム、ペン
ザチニウム、Ｎ−メチル−〇−グルカミニウム。

式［Ｉ］およびこれに後続する定義において記載の如く
、ｐは水素であってよい。かかる化合物は技術分野にお
いて、分子内の陽電荷および陰電荷によりたびたび“内
部塩゛と相称される。

本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するものであり、
ここでβ−ラクタム核の３位のチラル（ｃｈｉｒａｌ　
）中心における立体化学は、天然産出ペニシリン類（例
えばペニシリンＧ）の６位の炭素原子における立体配置
や天然産出セファマイシン類（例えばセファマイシンＣ
）の７位の炭素原子における立体配置と同様である。し
かしながら、これらの化合物は、活性および不活性エピ
マーの両方を含む鏡像体混合物で製造することができる
。本発明には鏡像体混合物並びに上記の絶対立体配置を
持つ異性体を含有する他の組成物が包含される。

式［Ｉ］のβ−ラクタム類は、一連のダラム陰性菌およ
びダラム陽性菌に対して活性を有する。本発明化合物は
、家畜（例えば犬、ネコ、牛、馬、その他）や人などの
哺乳動物神の細菌感染（尿路感染や呼吸感染を含む）と
戦闘する薬剤として使用することができる。

哺乳動物の細菌感染と戦闘するため、本発明化合物はこ
れを必要とする哺乳動物に対し約１．４ＩＮｉ／呻／日
〜約８５０１１１／ｋｃｇ／日、好ましくは約１４ＩＩ
Ｉ／呻／日〜約１００ＩＩ９／呻／日の量で投与するこ
とができる。本発明の新規β−ラクタム類の使用に際し
、ペニシリン類やセファロスポリン類を感染部位に分与
するため従来より用いられている全ての投与形式が企図
される。かかる投４法としては、経口法、静脈内法、筋
肉内法、および生薬法が包含される。

Ｒ２がアリールである式［Ｉ］の化合物は式＝ｃ式中、
Ｙは脱離基（例えばヨウ素またはＰ−トルエンスルホニ
ルオキシ）、および札は窒素保１ｉ基（例えばペイジル
オキシカルポニｌし、トリフェニルメチルまたは（−ブ
トキシカルボニル）である。〕 を有するアゼチジンから製造することができる。

式〔旧）化合物ヲ式：ＲニーＯＨ［Ｉｎ〕〔式中、Ｒ；
はアリールである。〕を有する適当なフェノール化合物
と塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下反応させる
ことにより、式： の対応化合物が収得される。

式［ＩＶ］の化合物にスルホ置換基を導入すると、式： の化合物が収得される。これは式［ＩＶ］の化合物をピ
リジンおよび三酸化イオウの錯体と反応させることによ
り遂行される。反応は、有機溶媒または有機溶媒混合物
、好ましくは極性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）
とノ・ロゲン化炭化水素（例、ｔばジクロロメタン）の
混合物中で行うことができる。この反応により、雇９が
ピリジニウムイオンである式［Ｖ］の化合物が得られる
。ビリジンと三酸化イオウの予備形成錯体を用いる代わ
りに、例えば試剤としてクロロスルホニルトリメチルシ
リルエステルとピリジンを用い、現場で該錯体を形成す
ることができる。またこれに代え、ジメチルホルムアミ
ド／三酸化イオウ、２−ピコリン／三酸化イオウまたは
２，６−ルチジン／三酸化イオウの錯体を使用すること
ができる。

通常の技法（例えばイオン交換樹脂またはイオン対抽出
）を用い、上記操作で形成されるピリジニウム塩を他の
塩に変換することができる。またこれらの技法を用いて
１式［Ｉ］の生成物あるいはここで記載のいずれかの中
間体を他の塩に父僕することができる。

式［ＩＶ］の１ゼチジンの１位にスルホ基を導入スる第
二の方法は、先ず化合物をシリル化し、次いでシリル化
化合物をシリル互換反応に付すことから成る。シリル化
剤の具体例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、
トリメチルシリルクロリド／トリエチルアミン、および
ビスートリメチＩレジリルトリフルオロ・アセトアミド
であり、シＩＪ　ル互換反応に有用な試剤の具体例はト
リメチルシリルクロロスルホネートである。

式［Ｖ］のアゼチジンの脱保護により、式：のツビッタ
−イオンが収得さｎる。

使用する脱保護技法は従来のもので、これは存在する特
定保護基（札）に左右される。酸（例えハ 了ミノ保護基は、接触水素添カロで裂開することができ
る。ホスゲンまたは五塩化リンで処理して、アミド保護
基を裂開する。

通常のアシル化技法を用いて、式［ＶＩ］のツビッタ−
イオンから式［Ｉ］の目的生成物（Ｒは水素）を製造す
ることができる。具体的なアシル化技法としては、力／
Ｌ／”ボン酸（Ｒ−ＯＨ）または対応すす るカルボン酸ハライドもしくは無水カルゼア酸との反応
が包含される。カルボン酸との反応が、カルボジイミド
および活性エステルを現場で形成しうる物質（例えばＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、最も容
易に進行する。

アシル基（Ｒ１）が反応性官能価（例えばアミノ基また
はカルボキシル基）を含有する場合において、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いでアシル化反応を実施し、最
後に得られる生成物を脱保護することが必要である。

Ｒ２がアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキルお
よびヒドロキシアルキルである式［Ｉ］の化合物は、式
： １ 〔式中、Ａ２は４−メトキシフェニル、（２，４−ジメ
トキシフェニル）メチルまたはり（４−メトキシフェニ
ル）メチルなどの保護基である。〕を有するアゼチジン
から製造することができる。

例えば硼水素化す）ＩＪウムを用いて式〔■〕の化合物
を化学的還元することにより、式： の対応するアゼチジンを収に−する。

式〔■〕の化合物のアルキル化により、式：〔式中、Ｒ
２はアルキル、アリールアルキルまタハアルコキシ力ル
ポニルアルギルである。〕の対応化合物が収得される。

三弗化鈴素エテレートまたは酢酸ロジウム（ｎ）などの
触媒の存在下、式〔■〕の化合物を適当なジアゾアルカ
ンまたは置換ジアゾアルカンと反応させることにより、
アル　５キル化を遂行することができる。

式［Ｄ［］の化合物の１−置換基の酸化除去により、式
： の対応化合物を収得する。

アンモニウム硝酸セリウムが好ましい酸化剤である。Ａ
２（式［ＩＸ］の化合物）が（２，４−ジメトキシフェ
ニル）メチルまたはジ（４−メトキシフェニル）メチル
の場合、トリフルオロ酢酸／アニソールも使用可能であ
る。Ａ２が（２，４−ジメトキシフェニル）メチルの場
合、過硫酸カリウムも使用可能である。

式〔■〕の化合物の式ＣＩ］の目的生成物へのｆ僕は、
式［ＩＶ］の化合物の式［Ｉ］の目的生成物への変換に
対して上記した方法論を用いて遂行することができ、こ
れにより先ず式： の化合物、次いで式： のツビッタ−イオン、最後に所望の式［Ｉ］の生成物が
収得される。

Ｒ２がカルボキシアルキルである式ＣＩ］の化合物を製
造するには、Ｒ；　がアルコキシカルボニルである式［
Ｘ］の化合物をケン化して、式二〇 の対応化合物を収得する。

式τ■〕の化合物の１位のスルホ置換基の導入に先立ち
、先ずカルボキシル基を保護することが必要である。こ
れは例えば式〔■〕の化合物をジフェニルジアゾメタン
と反応させることにより、遂行することができ、これに
より式： の対応化合物が収得される。

式［ＸＩＶ］の化合物の１位へのスルホ置換基の導入は
、式［ｒＶ］の化合物へのスルホ置換基の導入に関し上
記した操作を用いて遂行することができる。得られる化
合物は下記式を有する。

当該分野で認められる技法を用い式［ＸＶ］の化合物を
脱保護することにより、式： の対応ツビッタ−イオンが収得される。

式［Ｉ］の対応生成物を得るための式［ＸＶｌ］のツビ
ッタ−イオンのアシル化は、従来の上記アシル化技法を
用いて遂行することができる。

Ｒ２がＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−である式［Ｉ］の化合物を
製造するには、Ｒ２がアルコキシカルボニルアルキルで
ある式［ＸＩ］の化合物を選択的に還元（例えば硼水素
化す）ＩＪウムなどの化学的還元剤を使用）して、式： の化合物を収得する。

式〔■〕の化合物の式［Ｉ］の生成物への変換は、式［
ＩＶ］の化合物の式［Ｉ］の生成物への変換に関し上記
した方法論を用いて遂行することができ、これにより先
ず式： の化合物、次いで式： のツビッタ−イオン、最後に所望の式ＣＩ］の生成物が
収得される。

Ｒ２がＮＦ２−（ＣＨ２）ｎ−である式（ＩＪの生成物
を製造スるには、Ｒ；がアルコキシカｌレポ二Ｉレアｌ
レキルである式［Ｘ］の化合物を選択的に還元（例えば
硼水素化す）　ＩＪつ五などの化学的還元剤を使用）し
て、式： の化合物を収得する。

式［ＸＸ］の化合物のヒドロキシル基を、塩化Ｐ−トル
エンスルホニルなどの試剤との反応で脱離基ニ変換し、
次いでアジ化ナトリウムと反応させて式： の化合物を収得することかで′きる。

弐〔朕〕の化合物を水素添加した後掲られるアミノ基を
保護することにより、式： ％式％ 〔式中、Ａ３は窒素保護基である。〕 の対応化合物が収得される。札とＡ３が異なる保護基で
あることが重要である。

式［ＸＸｌ１］の化合物の１位へのスルホ置換基の導入
は、式［ＩＶ］の化合物へのスルホ置換基の導入に関し
上記した操作を用いて遂行することができる。得られる
化合物は下記式を有する。

式ＣＸ）０１１　］の化合物の３−アミノ基を脱保護し
た後掲られる化合物をアシル化することにより、式の化
合物を収得する。

４位のアミノ基の脱保護により、所望の式［ＩＪの生成
物が収得される。

Ｒがメトキシである式［ＩＪのβ−ラクタム類は、式： ｃ式中、Ａ、はベンジルオキシカルポニルカ好ましい。

〕 の対応化合物から製造することができる。

上記式の化合物のアミド窒素のノ・ロゲン化により、式
： の対応化合物が収得される。

式［ＸＸＶＩ］の中間体とメトキシ化剤（例えばアルカ
リ金属メトキシド）を反応させることにより、式； の化合物を収得する。かかる反応は、有機溶媒（例エバ
ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒）中低温で行
うことができる。

式［ＸＸＶｌ］の化合物からアミノ保護基を除去した後
アシル化することにより、Ｒがメトキシである所望の式
［ＩＪの化合物を収得する。

Ｒがメトキシである式［ＩＪの化合物を製造する他の合
成法は、出発物質として式： の化合物（Ａ、はベンジルオキシカルボニルが好ましい
）を利用する。式［ＸＸ４］の化合物のノ・ロゲン化に
より、式： の対応化合物が収得される。

式［ＸＸＩＸ　］の化合物をメトキシ化した後トリメチ
ルホスファイトなどの試剤で還元することにより、式： の中間体を収得する。　　□ 上記技法を用いて式［ＸＸＸ］の化合物の１位に、スル
ホ基を導入することができる。窒素保護基を除去後アシ
ル化して、Ｒがメトキシである所望の式［Ｉ］の生成物
を収得する。

上記メトキシ化操作において、Ｒ２がＮＨ２−（ＣＨ２
）ｎ−の場合も遊離アミ７基を保護し、脱保護すること
が必要であろう。

式［１１］の化合物は、当該分野で認められている技法
を用いて製造することができる（例えば米国特許第４１
６６８１６号（１９７９年９月４日発行）参照）。

式〔■〕の化合物は、式：　Ａ２−ＮＨ２［ＸＸＸ［］
の第１ １級アミンを式：　　１ｔ−ｃ−ｃ−ｏ・アノゆル〔℃
淵〕１ のアルデヒドと反応させて、対応するシッフ塩基を収得
することにより、製造することができる。

こノシック塩基と活性形状のび一フタルイミド酢酸の［
２＋２　］シクロ付加反応により、式：の化合物が収得
される。

式［ＸＸＸ［［Ｉ　］の化合物を塩基で処理することに
ょシ、式 の対応する４α化合物を収得する。

式［ＸＸＸＩｎ　］まタハ［ＸＸＸ［Ｖ］１１７）化合
物をメチルヒドラジンなどの試剤と反応（フタロイル基
を裂開するため）させた後、３−窒素置換基に“Ａ、゛
保護基を導入することによシ、式〔釦の対応化合物を収
得する。

以下に示す実施例は、本発明の特別な実施態様である。

。 実施例Ｉ Ｅ　８α（Ｚ）、４α〕−８−Ｅ　Ｃ（２−７ミ／−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］
−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩の製造ニーＡ）　　（シス）−
１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
４−メトキシカルボニル−２−、ｒキ／−１−（４−メ
トキシフェニル）アゼチジンの製造ニー ７．７−〇Ｎ−メチルヒドラジンと１８．６５Ｆの（シ
ス）−３−７タルイミドー４−メトキシカルボニル−２
−オキンー１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの
反応から製造される１２．５ｆの゛（シス）−３−アミ
ノ−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１−（４−
メトキシフェニル）アゼチジンの２００−のジクロロメ
タン溶液をθ℃Ｋ　冷却Ｌ　、　ジイソプロピルエチル
アミン（１７−）で処理した後クロロギ酸ベンジル（７
−）をＡ上げる。反応体を０°Ｃで３０分間攪拌し、次
めで周囲温度で１．５時間攪拌する。混合物を３００一
部の０．５Ｍ−二水素リン酸カリウム緩衝Ｉｆ！（ｐＨ
４，５）で２回、８０〇一部の５％重炭酸ナトリウムで
２回、３００４部の飽和塩化ナトリウムで１回洗浄する
。次いで溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し
てフオームとする。エーテルと共に粉砕し、濾過して９
．９１の標記化合物を固体で得る。

Ｂ）　　（シス）−８［［（フェニルメトキシ）カルボ
ニルコアミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの製造ニ
ー ２０、Ｏｆの（シス）−８−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−４−メトキシカルボニル−２−
オキソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの４
００−のテトラヒドロフラン溶液を、窒素下０°Ｃに冷
却し、１８．８５Ｆの鋤水素化ナトリウムの１６０−の
水溶液を２０分にわたって添加する。反応混合物をＯ′
Ｃで２０分間攪拌し、次いで周囲温度で１．２５時間攪
拌する。更に６０分にわたって、反応混合物を０°Ｃに
予備冷却しながら、別途１１．８６Ｆの固体の硼水素化
ナトリウムを三等分で加え、次いで周囲温度に温める。

３Ｎ−塩酸を加えｐＨ４，０とし、過剰の硼水素化すｌ
−、、ｊｌｌラム分解し、その間水浴で冷却する。この
混合物を１５００−の５０％ブラインに注ぎ、８０〇一
部の塩化メチレンで４回抽出する。

集めた有機抽出物を５５０一部の５％重炭酸ナトリウム
で２回および５００−のプラインで洗い、次いで乾燥（
硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して１７．７１９の固体
とする。固体を２５艷の酢酸エチル中で煮沸し、冷却し
、濾過して１４．１５ｆの標記化合物を固体で得る。

Ｃ）　　（シス）−８−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−４−（メトキシメチル）−２−オキ
ソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの製造ニ
ー １００〇−用三ツロ丸底フラスコにおいて窒素下、２．
０（ｌの（シス）−３−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンを１６
０−の塩化メチレンに懸濁し、水浴中で冷却する。この
懸濁液に０．０７　、ｉの三弗化釦素エーテレートを加
える。ジアゾメタンノエーテｌ？１Ｆｉ（４００−のエ
ーテル９０．２３モルのＮ−メチル−Ｎ′ニニトローＮ
−二トロソクアニジンから調製）を四等分で加え、混合
物を周囲温度に徐々に温めながら窒素下２時間攪拌する
。次イで反応混合物を８００−の塩化メチレンで希釈し
、５０〇一部の飽和重炭酸ナトリウムで２回および５０
０−の水で洗浄する。濾過してワックス状固体（多分ポ
リメチレン）を除去し、上層を５００−のプラインで洗
い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮してワックス
状固体とする。

エーテルと共に粉砕し、Ｆ５過して１．０５ＦＭの標記
化合物を固体で得る。

Ｄ）　　（シス）−８−［（（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−４，−（メトキシメチル）−２−７
ゼチジノンの製造ニー １．０２１Ｆの（シス）−８−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−４−（メトキシメチル）−２
−オキソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの
３５−のアセトニトリル７谷ｉ伏ヲ−５°Ｃに冷却する
。こｎに４．５４９のアンモニウム硝酸セリウムの４０
−の水溶液を素早く加える。得られる赤色溶液を一５°
ｃ　−ｏ　’ｃで３５分間攪拌し、２００−の水で希釈
し、７５４部の酢酸エチルで３回抽出する。集めた有機
抽出物を１００−の５％重炭酸ナトリウムて′洗・・、
次いで水性相が無色の状態となるまでｌＯ・０４部の５
０％飽和亜硫酸ナトリウムで洗う。次いで有機層成を１
００−の５％重炭酸ナトリウムおよび１００−のプライ
ンテ洗い、Ｄａｒｃｏ　Ｏ−６０上で３０分間渦巻する
。この懸濁液を濾過し、ａＩｆｍシて固体とする。この
組物質をエーテルと共に粉砕し、濾過して０、４２　Ｏ
ｆの灰色がかった白色固体を得る。この物質を”　Ｐｒ
ｅｐ　Ｐａｋ　”　シリカゲルカラム（Ｗａ　ｔｅｒｓ
Ｐｒｅｐ、　５ＱＱ　ＨＰＬＣ）上で８０％酢酸エチル
／ヘキサンヲ用いてクロマトグラフィーＬ、０．２４ｏ
ｆの標記化合物を固体で得る。

Ｅ）　　（シス）−ａ−ｒ［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−４−（メトキシメチル）−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の製造ニー ０．０５０ｆの（シス）−３−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−４−（メトキシメチル）−２
−アゼチジノンの０．５−のジメチルホルムアミド溶液
に、０．１２０　ｆのピリジン−三酸化イオウを加える
。この溶液を窒素下周囲温度で１６時間攪拌する。次い
で反応混合物を６０−の０．５Ｍ−二水素リン酸カリウ
ム緩衝Ｍ（ＰＨ５５）に注ぎ、２〇一部の塩化メチレン
で４回洗う。水性層に０．０６１’のテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム水素硫酸塩を加える。次いで雲った水性
層を２０一部の塩化メチレンで５回抽出し、集めた有機
抽出物を３０−のプラインで洗い、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧濃縮して０．０８７Ｌｉの標記化合物をジ
メチルホルムアミドの７７重奮％溶液（ｎ、ｍ、ｒによ
り）で得る。

Ｆ）［８ａ（Ｚ）、４ｃｒ］−８−［［（２−７ミ／−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ
］−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム塩の製造ニ　− ０，０８７ｆの（シス）−８−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−４−（メトキシメチル）−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩の１−のジメチルホルムアミド溶液を、０．
０４４９の１０％パラジウム６／炭素上で１気圧にて３
２５時間水素添加する。０．０８８Ｆの（Ｚ）−２−ア
ミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸お
よび０．０２５１１の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物の０．６−のジメチルホルムアミド溶液を、Ｏ
，０ａ４ｆ（ＤＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドで処理する。この懸濁液を窒素上周囲温度で２５分
間攪拌する。上述の水素添加混合物をピペットで加え、
０．０５−のジメチルホルムアミドでリンスする。この
混合物を窒素上周囲温度で１８時間攪拌する。−過して
触媒（溶液中懸濁状態で少量残存）を除去し、ジメチル
ホルムアミドで洗う。上層を３０°Ｃで減圧濃縮する。

残渣にアセトンを加えジシクロヘキシル尿素を沈殿させ
る。固体からアセトンを除去し、固体をアセトンで２回
洗う。

集めたアセトン溶液を０．０５１ｆのパーフルオロブタ
ンスルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。

母液を除去し、エーテルを加えて第二収得の固体を沈殿
させる。固体をエーテルおよびヘキサンで洗い、周囲温
度で減圧乾燥する。２つの収得物を集め０．０６１ｇの
粗生成物を得る。この物質を水に溶解し、６０−のＨＰ
２０ＡＧのカラムに適用し、水で溶離する。特定画分の
ａ縮によりガラス状物質を得、こｎをエーテルと共に粉
砕および蒸発させて０．０２７Ｆの標記化合物を固体で
得る。

元素分析（Ｃ４，■、４Ｎ５０７Ｓ２Ｋ・Ｑ、　５　Ｈ
２０として） 計算値：Ｃ２９，９９，１（８，４４、Ｎ１５．９０゜
実測値：Ｃ２９，９０、Ｈ８，４６、Ｎ１５．８０゜実
施例２ ［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−４−ピペラ
ジニル）カルボニル］アミノ〕フェニルアセチル］アミ
ノ］−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー ０．１５０ｇの（シス）−８−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ〕−４−（メトキシメチル）−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩（実施例ＩＥ参照）の１．５−のメタノール
溶液を、０．０７５ｆの１０％パラジウム／炭素上で１
気圧にて１時間水素添加する。沖過して触媒を除去し、
メタノールで洗う。集めたメタノール溶液を減圧１稲し
、得られる残渣を１０．５−のアセトニトリルに溶解し
、−２０″Ｃに冷却する。この冷溶液に０．０９５−の
乾燥ピリジンを加えた後、０．１８２９の（Ｒ）−α−
［（（４−エチル−２，３−ジオキン−１−ピペラジニ
ル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチルクロリドの
１．５−のアセトニトリル溶液を加える。この溶液を窒
素下−２０″Ｃで１．５時間攪拌し、次いでｌＯ−の０
．５Ｍ−二水素リン酸カリウム緩衝Ｈ（ｐＨ５，５）で
希釈し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去する。水性
残渣を１２一部の塩化メチレンで３回抽出し、集めた抽
出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して０．１
５５Ｆの標記化合物をテトラブチルアンモニウム塩で得
る。

０．１５５Ｆのテトラブチルアンモニウム塩の１゜５−
のアセトン溶液を０．０’７０Ｆのパーフルオロブタン
スルホン酸カリウムで処理して、固体を沈殿させる。こ
の！！！濁液にエーテルを加え、より多くの沈殿物を生
成する。上層から固体を分離し、エーテル（５回）およ
びヘキサンで洗い、減圧乾燥して０．０９８Ｆの標記化
合物を不純固体で得る。この物質を５０−のＨＰ２ＯＡ
Ｇ上で、水、５％アセトン水および１０％アセトン水を
用いてクロマトグラフィーする。特定画分を集め濃縮し
て、ワックス状固体を得、これをヘキサンと共に粉砕お
よび蒸発させて０．０４６ｇの標記化合物を固体で得る
。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２４Ｎ５ｏ、ｓＫ＃Ｈ２ｏトシテ）
計算値：Ｃ４２，８１、Ｈ４，６Ｂ、Ｎ１２．８４．８
５．６５゜ 実測値：Ｃ４２，２８，Ｈ４，７４％Ｎ１２．３３．８
５．４６゜ 実施例３ 〔３α（Ｚ）、４α］−２−［［［１−（２−アミノ″
″４−チアゾリル）−２−ＣＣ４−（メトキシメチル）
−２−オキソ−１−スルホル３−アゼチピニル〕アミノ
〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メ
チルプロパン酸ジカリウム塩の製造ニー ０．２１６１０（シス）−８−［Ｃ（〕ｘ＝ルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−４−（メトキシメ４−　ル）
　−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（実施例ＩＥ参照）の２−のジメチル
ホルムアミド溶液を、０．１０９Ｆ（７）１０％パラジ
ウム／炭素上で１気圧にて４時間水素添加する。０．１
８Ｅｌの（Ｚ）　−２−アミノ−α−〔（ジフェニルメ
トキシカルボニル−１−イ、チルエトキシ）イミノ〕−
４−チアゾール酢酸および０．０６２ｇのヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・ｌ　水和物（Ｄ　１．８−のジメチ
ルホルムアミド溶液ニ、０．０８４Ｎのジシクロへキシ
ルカルボジイミドを加える。得られるこの懸濁液を窒素
上周囲温度で３０分間攪拌し、上述の水素添加混合物を
ピペットで加える。この混合物を窒素下周囲湛度で１８
時間攪拌する。濾過して触媒（溶液中懸濁状態で少量残
存）を除去し、ジメチルホルムアミドで洗う。上層を３
０°Ｃで減圧濃縮し、残渣をアセトンと共に粉砕して、
ジシクロヘキシル尿素を沈殿させる。この固体を７七ト
ン溶液から取出し、アセトンで２回洗う。集めたアセト
ンＭＢを０．１２５ｆのパーフルオロブタンスルホン酸
カリウムで処理して固体を沈殿させる。エーテルを加え
より多くの固体を沈殿せしめ、これを取出し、エーテル
およびヘキサンで洗い、減圧乾燥して０゜１７２１の粗
カップリング生成物を得る。

この粗面体０．０５１Ｆの０．３５−のアニソール懸濁
液を一２０°Ｃに冷却し、０．７７−の冷（−１０℃）
蒸留トリフルオロ酢酸を滴下する。次いでＩｆＩ液を一
１５°Ｃで１．５時間攪拌する。かかる溶液への８．５
−のエーテルおよび１．８−のヘキサンの添加によって
、即座の沈殿をもたらす。得られるこの懸濁液を一１Ｏ
°Ｃで１５分間攪拌し、次いで周囲温度で１５分間攪拌
する。懸濁液を遠心分離し、上層を除去する。残ったワ
ックス状固体をエーテルで３回洗い、周囲温度で減圧乾
燥し、５／ｌＩの水に懸濁する。この懸濁液のｐＨを、
０−５　Ｎ　−水酸化力・リウムおよびＩＮ−塩酸で５
．５に調整する。得られる透明溶液を２６−〇ＨＰ　２
０　ＡＧに適用し、水で溶離する。特定画分を集め濃縮
して薄色ガラス状物を得、これをアセトニトリルと共に
粉砕および蒸発させ、ヘキサンと共に蒸発させて０．０
１１ｆの標記化合物を固体で得る。これをもう０．０１
７Ｆの標記化合物（０，５Ｎ−水酸化カリウムのみを用
いてｐＨを５．５に調整する以外は同様な方法で調製し
たもの）と合体する。標記化合物の全収量１／−１０，
０２８９である。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５０，８２に２・１．８５　
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ２９，２４、Ｈ８，６２、Ｎ　１２．１８゜
実測値：Ｃ２９，２４、ｆ（８，４７ＪＮ　１２．８６
゜実施例４〜５ ジアゾメタンの代わりに下記欄Ｉの化合物を用いる以外
は、実施例１の操作を追打して欄■の化合物を得る。

実施例４ 欄工：ジアゾエタン。

欄■：〔３α（Ｚ）、４α］−８−（［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）γセチル〕アミノ
］−４−（エトキシメ′チル）−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。

実施例５ 欄■ニジアゾブタン。

欄■二〔８α（Ｚ）、　４α］−８−（［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミ
ノ］−４−（ブトキシメチル）−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩。

実施例６ ［ａｄ　（Ｚ）、　４α）−［［［：Ｉｔ−（［２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−２−オキソ−１−スルホ−４−アゼチジニル
〕メチル］オキシ］酢酸カリウム塩・メチルエステルの
製造ニー Ａ）　　（シス）−［［［８−［［（フェニルメトキシ
）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−（４−メト
キシフェニル）−４−アゼチシニｌし〕メチル〕オギシ
〕酢酸メチルエステ７Ｌ’（Ｄ製造’　−（シス）−８
−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−４
−（ヒ・ドロキシメチＩし）−２−オキソ−１−（４−
メトキシフェニル）アゼチジン（５００〜、実施例ＩＢ
参照）および酢酸ロジウム（…）（２ＩＩＩ９）のぺ７
ゼン溶液に、゛ジアゾ酢酸エチル（１６０ａｑ）のベン
ゼン溶液を滴下シて処理する。−晩攪拌後混合物を１ｌ
ｌａおよびクロマトグラフィーして標記化合物を得る。

Ｂ）［３α（Ｚ）、４α］−［［［８−［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−２−オキンー１−スルホ−４−アゼチジニル〕メ
チル〕オキシ〕酢酸カリウム塩・メチルエステルの製造
ニー （シス）−８−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−
（４−メトキシイミノＭ）アゼチジンの代わりに、（シ
ス）−［［［８−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミ／］−２−、ｔキソー１−（４−メトキシフェニ
ル）−４−アゼチジニル〕メチル〕オキシ〕酢酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例１の項目り、Ｆの操作
を追打して標記化合物を得る。

実施例７ 〔８α（Ｚ）、４α］−８−［［（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］−４
−（フェノキシメチル）−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸カリウム塩の製造ニーＡ）　　（シス）−８
−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メ
トキシカルボニル−２−オキソ−１−（４−メトキシフ
ェニル）アゼチジンの製造ニー ６．２４のＮ−メチルヒドラジンと１５．００ｆの（シ
ス）−８−フタルイミド−４−メトキシカルボニル−２
−オキソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの
反応から製造される９、７５Ｎの（シス）−３−アミノ
−４−メトキシカルボニル−２−オキソ−１−（４−メ
トキシフェニル）アゼチジンの２００−のジクロロメタ
ン溶液を、０°Ｃに冷却し、９．６１Ｆのジー」−ブチ
ルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度に加温せ
しめ、２４時間攪拌する。この侍史に８．７４Ｆのジー
【−ブチルピロカーボネートを加える。溶液を周囲温度
で２時間攪拌し、１５〇一部の０．５Ｍ−二水素リン酸
カリウム緩衝液（ＰＨ４，５）で３回、１５０４部の５
％重炭酸ナトリウムで１回、および１５０４部の飽和塩
化ナトリウムで１回洗浄する。次いで溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧乾燥してワックス状固体とする。

エーテルと共に粉砕および濾過して、９．６７Ｆの標記
化合物を固体で得る。

Ｂ）　　（シス）−８−［［（１−ブトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−４−メトキシカルボニル−２−アゼチジ
ノンの製造ニー ５．００ｆの（シス）−８−［［（１−ブトキシ）カル
ボニル］アミノ〕−４−メトキシカルボニル−２−オキ
ソ−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジンの１９０
−のアセトニトリル浄液ヲ−７℃に冷却し、これに２８
．４９ｆのアンモニウム硝酸セリウムの２００−の水溶
液を素早く加える。この溶液を０〜５°Ｃで４０分間撹
拌し、８５〇−の水で希釈し、４０〇一部の酢酸エチル
で３回抽出子る。集めた酢酸エチル抽出物を４００−の
５％重炭酸ナトリウムで洗い、水性層を１０〇−の酢酸
エチルで逆抽出する。次いで集めた酢酸エチル層を４０
０一部の５０％飽和亜硫酸す）　ＩＪウムで、水性相が
無色の状態となるまで洗浄する。

有機溶液を４００−０５％重炭酸す）　ＩＪウム、４０
０−の５０％飽和亜硫酸ナトリウム、３０〇−の飽和塩
化ナトリウムで洗い、Ｄｉｒｃｏ　０−６０上で１．５
時間渦巻きする。セライ）　（ｃｅｌｉｔｅ　）パッド
で濾過して、Ｄａｒｃｏ　Ｇ−（５０を除去する。有機
溶液を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕お
よび濾過して、２．００９の標記化合物を白色固体で得
る。

Ｃ）　　（シス）−８−［［（ｔ−ブトキシ）力Ｉレボ
ニルコアミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−アゼ
チジノンの製造ニー １．９８ｆの（シス）−８−［［（ｔ−ブトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−４−メトキシカルボニル−２−アゼ
チジノンの２０−のテトラヒドロフラン溶液を０°Ｃに
冷却し、０．７８９９の硼水素化ナトリウムの１２−の
水溶液、を滴下する。得られる混合物を０°Ｃで２０分
間攪拌し、次いで周囲温度で１．７５時間攪拌する。酢
酸を加えてｐＨ４，ａとし過剰の硼水素化す）　ＩＪウ
ムを分解し、その量水浴中で冷却する。酸性溶液を１５
０艷の飽和塩化ナトリウムで希釈し、７５一部の酢酸エ
チルで抽出する。集めた有機層を２００一部の５％重炭
酸ナトリウムで２回および１００−の飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して０
．４７８ｆの固体とする。次いで重炭酸ナトリウム洗浄
物を７５一部の酢酸エチルで４回逆抽出する。これらの
集めた有機層を硫酸ナトＤ）　　（シス）−８−［（ｔ
−ブトキシ）カルボニルコアミノ］−４−［（４−メチ
ルフェニル）スルホンオキシメチル〕−２−アゼチジノ
ンの製造ニー ０．７００ｆの（シス）−８−（［（１−ブトキシ）カ
ルボニルコアミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−
アゼチジノンの７−のピリジンＲＩＨを窒素下θ℃に冷
却し、１．ｌｌＩの固体の塩化Ｐ−トルエンスルホニル
を加える。溶液・を窒素Ｆ５℃で１８時間攪拌し、次い
で３００−の冷（０°Ｃ）酢酸エチルに注ぐ。この溶液
を７５一部の冷（０°Ｃ）０．５Ｎ−塩酸で２回および
１５０−の冷（０°Ｃ）５０％飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで乾燥有機溶液
を減圧濃縮して固体とする。エーテルと共に粉砕および
濾過した後頁にエーテル洗浄を行い、１．０４６１の標
記化合物を得る。

Ｅ）　　（シス）−８−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−４−（フェノキシメチル）−２−オキソ
−１−アゼチジンの製造ニーアルゴン下の乾燥フラスコ
におりて、０４４６ｆの水素化ナトリウム（鉱油の５０
％分散液で）を１．５一部のヘキサンで３回洗い鉱油を
除去する。

水素化ナトリウムを５ｒＰｔのジメチルホルムアミドに
懸濁し、０°Ｃに冷却する。これにフェノールのジメチ
ルホルムアミド３Ｍ溶液３．１−を滴下し、混合物を０
°Ｃで１０分間攪拌する。８．７５ｆの（シス）−８−
Ｅ　［（ｔ−ブトキシ）カルボニルコアミノ）−４−［
（４−メチルフェニル）スルホンオキシメチル〕−２−
アゼチジノンのｌＯ−のジメチルホルムアミド溶液を滴
下する。反応混合物を０°Ｃで２０分間攪拌し、４００
−の酢酸エチルおよび５００−の水の冷（０°Ｃ）混合
物に注ぐ。各層を分離し、有機相を４００−の冷（０°
Ｃ）５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび４００−の飽和
塩化ナトリウムで洗い、次いで硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得る。

Ｆ）　　（シス）−８−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−４−（フェノキシメチル）−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の製造：　− （シス）−３−４［（フエニ７レメトキシ）カルボニル
コアミノ］−４−（メトキシメチル）−２−アゼチジノ
ンの代わりに（シス）−３−［［（（−ブトキシ）カル
ボニルコアミノ］−４−（フェノキシメチル）−２−オ
キソ−１−アゼチジンを用いる以外は、実施例ＩＥの操
作を追打して標記化合物を得る。

Ｇ）　　（シス）−３−アミノ−４−（フェノキシメチ
ル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造ニ
ー １、Ｏｆの（シス）−８−［［（Ｌ−ブトキシ）カルボ
ニルコアミノ−４−（フェノキシメチル）−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム
塩の１０−の９８％ギ１ｇ１（ａＢを、周囲温度で１時
間攪拌し、ｌＯ−のジクロロメタンで希釈して固体を沈
殿させる。上層から固体全取出し、１〇一部のジクロロ
メタンで３回洗い、周囲温度で１８時間減圧乾燥する。

Ｈ）［８α（Ｚ）、４ｃｇｌ−ａ−［［（２−アミｚ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アζノ
］−４−（フェノキシメチル）−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製０、１２８９の（Ｚ）
　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾ
ール酸ｍｐよびｏ、ｏ９ａｆの１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物の２．５−のジメチルホルムアミド溶
液に、０．１２６ｆのＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ７しカ
ルボジイミドを加える。この混合物をアルゴン下周囲ｍ
度で３０分間攪拌し、０．１１の（シス）−３−アミノ
−４−（フェノキシメチル）−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸および０．０９−のトリエチルアミンを
加える。得られる混合物を周囲温度で約１２時間攪件し
、３２°Ｃで減圧ａ縮する。残渣にアセトンを加え、ジ
シクロヘキシル尿素を沈殿させる。固体からアセトンを
除去し、更にアセトンで洗う。集めたアセトン溶液を０
．１８７　Ｆのパーフルオロブタンスルホン酸カリウム
で処理した後、エーテルで処理する。得られる沈殿物を
エーテルおよびヘキサンで洗い、減圧乾燥する。粗物質
をＨＰ−２０ＡＧにてクロマトグラフィーし、水で溶離
する。特定画分の濃縮により、標記化合物を得る。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン；−ポレイテッド 代　埋　人　弁理士　青　山　葆　外１名第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０３／１２ ０５１００ ２４１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ０５１００ ２７７１００　） ＠発明者　　ヘルマン・プロイエ元 ドイツ連邦共和国８４１１シエーン ホーフエン・ザウエルツアプシ ュトラーセ５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ｃ式中、Ｒは水素またはメトキシ、Ｒ４はアシｌし、町
   はアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、
   アルコキシカルボニルアルキル、Ｎｌ２−は水素または
   陽イオンである。但し、−が水素の場合、Ｒ１またはＲ
   ２は塩基性官能基を含有する。〕で示されるβ−ラクタ
   ム。 ２、Ｒが水素である前記第１項記載のβ−ラクタム。 ８、　Ｒカメトキシである前記第１項記載のβ−ラクタ
   ム。 ４、Ｒ２がアルキルである前記第１項記載のβ−ラクタ
   ム。 ５、Ｒ２がアリールアルキルである前記第１項記載のβ
   −ラクタム。 ６、Ｒ２がカルホキフシアルキルである前記第１項記載
   のβ−ラクタム。 ７、Ｒ２がアルコキシカルボニルアルキルである前記第
   １項記載のβ−ラクタム。 ８、Ｒ２がＮｌ２−（ＣＨ２）ｎ−である前記第１項記
   載のβ−ラクタム。 ９、Ｒ２がＨＯ（ＣＨ２）ｎ−である前記第１項記載の
   β−ラクタム。 １０、Ｒ２がアリールである前記第１項記載のβ−ラク
   タム。 １１、［８ａ（Ｚ）、４α〕−３−［［（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ
   ］−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−アゼチ
   ジンスルホン酸カリウム塩である前記第１項記載のβ−
   ラクタム。 １２．［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−４−
   ヒベラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル
   ］アミノ］−４−（メトキシメチル）〜２−オキソー１
   −アゼチジンスルホン酸カリウム塩である前記第１項記
   載のβ−ラクタム。 ｔａ、［ａα（Ｚ）、４αｌ−２−ｔｒｃｔ−（２−ア
   ミノ−４−チアゾリル）−２−［［４−（メトキシメチ
   ル）−２−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］ア
   ミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
   −メチルプロパン酸ジカリウＡ塩である前記第１項記載
   のβ−ラクタム。