JPH04500962A - 抗生物質類としてのジヒドロキシアリール４―置換モノカルバム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質類としてのジヒドロキシアリール４−置換モノカルバム類 発明の背景 本発明はヒドロキシ置換アリール基を含有するｃ−４メチルオキシ置換基を有す る新規なモノバクタム類に関する。これらの化合物ハシュードモナス・アエルギ ノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のごときある種のグ ラム陰性菌に対して増大された抗菌活性を有する。

情報の開示 β−ラクタム抗生物質に対する一般的な背景は、［β−ラクタム抗生物質類の化 学における最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅＣｈｅ ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　β−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ　（１９ ８４年７月４日）なる標題の、ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ケミストリー（ Ｒｏｙａ　ｌ５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の工業部のファイン 化学および医学グループによって準備された第３回国際シンポジウムからの議事 録に見い出すことができる。

抗微生物活性を有する２−オキソアゼチジン誘導体の同族体は当該分野で公知で ある。タケダ（Ｔａｋｅｄａ）の欧州特許出願５３−８１５号および５３−８１ ６号。スクイブ（Ｓｕｑｉｂｂ）の米国特許出願４４７８７４９号および欧州特 許出願７６−７５８２Ａ号。公知モノバクタム同族体類の内には、モノバクタム 環のｃ−３位に〇−置換２−アミノチアゾリルー２−ヒドロキシイミノアセトア ミド基を含有するものがある。ラッセル（Ｒｏｕｓｓｅｌ）Ｕ　ＣＬ　Ａ　Ｆの 欧州特許出願１１４−１２８−Ａ号。種々の置換基がモノバクタム環のＣ−４位 について記載されている。タケダ（Ｔａｋｅｄａ）の欧州特許出願５３−８１６ 号。

発明の要約 本発明は新規なジヒドロキシアリール置換２−オキソアゼチジン同族体および微 生物増殖抑制剤としてのその使用に関する。新規中間体および製法も開示する。

式チャートに示すごとく、本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ３はカルボニル、異項原 子（Ｎ、０またはＳ）、カルボニル基を含有し得るＣｒ　Ｃｒ。アルキル、また はやはり異項原子（Ｎ。

０またはＳ）もしくはカルボニル基を含有し得るＣｍ　Ｃｒ□アリールのごとき 安定な連結基； Ｒ２は水素またはメチル； Ｒ１はに１水素または他の医薬上許容されるカチオンを意味する］で示される化 合物の両「ラセミ」混合物および光学活性異性体を共に提供する。

Ａ＋　Ｃ＋ｏアルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその異性体形を包含し得、フル オロ、クロロまたはプロ七基で置換され得る。

Ｃａ　Ｃｒ□アリールはフェニル、σ−ナフチル、β−ナフチル、ｍ−メチルフ ェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル等を包含し得る。また、該アリール基 は１個〜３個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ｃ、−Ｃ，アルキル、トリ フルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはプロ七基で置換され得る。

Ｒ３基の選択は、式Ｉに示したＣ−４位におけるヒドロキシメチル基にジヒドロ キシ置換アリール基を効果的に結合させるのに充分に安定な性質であるべき要請 によって制限されるに過ぎない。

最も好ましいＲ１置換基は式■に示す。

本発明の範囲は開示化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩は以下の 医薬上許容されるカチオンを包含するが、それらに限定されるものではない：カ リウム、ナトリウム、リチウムのごときアルカリ金属イオン、マグネシウムまた はカルシウムのごときアルカリ土類金属イオンおよびアンモニウム、テトラアル キルアンモニウムおよびピリジニウムのごときアンモニウム。

本明細書における本発明の化合物がいくつかのキラル炭素を含有し得ることは当 業者に明らかであろう。光学活性形、エナンチオマー形および立体異性体形のす べては本発明範囲内のものである。また、本発明は個々の異性体および混合物両 者を包含する。特に、本発明のアゼチジン類（式Ｉ）はβ−ラクタム環のＣ−３ およびＣ−４位にキラル炭素原子を有する。好ましい形態は中心３および４にお けるシスであり、最も好ましいのはＣ−３８よびＣ−４における配位に関し３（ Ｓ）および４（Ｓ）である。「Ｃ−３およびＣ−４シス異性体」なる語句は、Ｃ −３およびＣ−４における置換基が共にβ−ラクタム環の同一側に配位すること を意味する。

ナシヨナル・コミティ・７オー・クリニカル・ラボラトリ−・スタンダーズ（Ｎ ａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔＬｅｅ　ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｙ　５ｔａｎ−ｄａｒｄｓ）　、米国ペニシルベニア１９０８４、ビラ ツバ（Ｖ　ｉ　Ｉ　Ｉａｎｏｖａ）、イースト・ランカスター・アベニュー　（ Ｅａｓｔ　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ａｖｅｎｕｅ）７７１番地によって公表された 「好気的に増殖する菌についての希釈抗微生物罹患性テスト法（Ｍｅｔｈｏｄｓ 　ｆｏｒ　Ｄｉｌｕｉｔｏｎ　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂ ｉｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏｒ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　ｔｈａｔ　Ｇｒｏｗ　Ａ ｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）Ｊ（ＭＦＴ）に記載されているごとき寒天希釈による最 小阻止濃度（ＭＩ　Ｃ）の測定のような標準的なテスト手法を用いて本発明の化 合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗微生物活性についてテストする。簡単に述べると、Ｍ ＩＣ値は補足したミュラー・ヒントン寒天（ＭＨＡ）にて測定する。テストする 化合物を系列的に４７℃の融解したＭＨＡ中に希釈する。該寒天をペトリ皿に注 ぎ、固化させる。テストに用いる種々の菌は３５°ＣにてＭＨＡ上で一晩増殖さ せ、０．５のマクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準の濁度が得られるま でトリプトティカーゼ（ＴｒｙｐＬｉｃａｓｅ）　・ソイ・ブロス（ＴＳＢ）に 移す。細菌をＴＳＢ中に１ないし２０倍希釈し、平板上でインキュベートする（ ステイーアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケータ−を用いる１ｐＱ）。該平板を３ ５・Ｃで２０時間インキュベートし、菌の目に見える増殖を完全に阻止する薬剤 の最小濃度としてＭＩＣを読み取る。本発明の２の化合物のＭＩＣテスト結果を 第１表に示す。

詳細な記載 Ｒ１が式Ｈに示した式のいずれかである式Ｉの化合物の製造プロセスを反応経路 ｌに示す。

モノバクタム３ａおよび３ｂの合成についての出発物質はアルコールｌである。

このアルコールは以下のごとくに調製できる。

シス−（±）　−３−［２［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾ リル］　−２”　［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノ］１アセト アミドー４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン 塩化亜鉛２３．２　ｇのの無水テトラヒトセロ７ラン３００ｍ１２中θ℃撹拌溶 液にホウ水素化ナトリウム１３．８ｇを添力ｕし、混合物を室温まで加温し、− 晩撹拌する。該混合物にシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−［（ （フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン３９．２ｇを添 加し、反応混合物をゆっくりと６５℃まで加熱し、室温で２時間撹拌する。反応 混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ塩酸２００ｍＩ２を撹拌しながら滴下する。

該混合物を酢酸エチル１．０１２に注ぎ、有機層を取る。水性層を塩化ナトリウ ムで飽和させ、酢酸エチル２００ｍＱで再抽出する。合した有機層を水２００ｍ ＜１．２回の食塩水２００ｍ１２で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

減圧下で溶媒を濃縮して黄色油を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィー（溶出液として酢酸エチル）によって精製して固体のシス−（±）−４− （ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）−カルボニル）アミノコ −２−アゼチジノンを得る。

この白色固体１９．５ｇのメタノール１５０ｍｆｆ中撹拌溶液にエタノール２５ ｍ（ｌ中にスラリー化したパラジウムブラック７．６ｇを添加し、反応混合物を １気圧の水素ガス下で２４時間撹拌する。

トルエンｌｏＯｍＱを反応混合物に添加し、それを１５分間撹拌する。固体物質 を濾過し、濾液溶液を減圧下で濃縮して３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２ −アゼチジノンを得、これを直接法の工程で用いる。

前記で得られた化合物を塩化メチケン２００ｍ１２およびジメチルホルムアミド ５００ｍ１２中に溶解し、水浴中で冷却する。この冷却溶液に２−［（２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ）４−チアゾリル］　−［（１−ｔ−ブトキシカルボ ニルメトキシ）イミノ］−カルボン酸２３．８ｇ、続いてジシクロへキシルカル ボジイミド１２゜６ｇおよびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．２ｇを添加 する。

反応混合物を０℃で３時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液溶液を酢酸エ チル２．５Ｑおよび水１．ＯＱ間に分配する。有機層を取り、水性層を酢酸エチ ル５００ｍｆｆで２回洗浄する。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム、続い て食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを濾過し、濾液溶液 を減圧下で濃縮し、残存する物質をヘキサン：酢酸エチル／１：Ｌ続いて酢酸エ チル単独で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してアルコールｌの １４．１　ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１９５℃（分解） ’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（ｉｓ）８．４．８．２．７．３５．６．４５゜５．５ ．４．６８，４．２〜３．７．１．６，１．５０，１．４４反応経路１の工程ｌ についての好ましいプロセスは、ハスナー・エイおよびブイ・アレキサニアン（ Ｈａｓｓｎｅｒ、Ａ　ａｎｄ　Ｖ、Ａｌｅｘａｎｉａｎ）のもの：カルポン酸の 直接的室温エステル化、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　４４７５〜４４７８．１９７８である、このプロセスでは 、はぼ同モル量の所望の酸、アルコール、ジシクロへキシルカルボジイミドのご ときカルボジイミド、および触媒量の、通常０．１当量のＮ、Ｎ−ジメチルアミ ノピリジンのごとき適当なアミンをジメチルホルムアミド、アセトニトリノ呟ま たはテトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中で合し、好ましくは室温で撹拌す る。反応時間は、通常３〜４時間で充分であるが、０．５〜２４時間で変更でき る。反応の間に形成されるジシクロへキシルウレアは濾過によって除去する。抽 出法およびクロマトグラフィーによってエステル２を濾液から単離する。

反応経路ｌの工程２はスルホン化、続いての２工程基におけるプロツキ基の除去 により具体化される。

スルホン化工程は、該アミドをジメチルホルムアミドまたは二塩化メチレンのご とき適当な溶媒中に溶解または懸濁させて行い、スルホン他剤１〜３当量を添加 する。好ましい剤はジメチルホルムアミド中のほぼ１．０モル溶液として通常使 用されるジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合体である〔ケイ・ホフマンおよ びシイ・シムジエン（Ｋ、Ｈｏｆｍａｎ　ａｎｄ　Ｇ、Ｓｉｍｃｈｅｎ）、シン セシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）。

６９９〜７００（１９７９）］。］ピリジンーＳＯ，複合もまた使用である。反 応が完了すると、反応混合物を水またはリン酸緩衝液で希釈し、硫酸水素ｎ−テ トラブチルアンモニウムを添加し、スルホン化アゼチジンを塩化メチレンのごと き水混和性溶媒で抽出する。

Ｒ上のブロック基（２ａまたは２ｂ１反応経路ｌに示す）は一般に酸での処理に よって除去する。好ましい方法において、水浴中で撹拌しながら、過剰のトリフ ルオロ酢酸を基質の溶液に添加する。

溶媒の蒸発から得られた残渣より、ｎ−テトラブチルアンモニウム塩が得られ、 これを水に溶解しく少量のメタノールを添加して溶解を速めることもできる）、 Ｋ＋形態のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　−５０樹脂のカラムを通す。該カラム を水で洗浄する。今やカリウム塩としての溶離剤をＨＰ−２０樹脂（三菱化学工 業）のカラムに通す。

このカラムを溶出させ、合し、モノバクタム３ａおよび３ｂが得られる（反応経 路１）。

好ましくは、Ｐｄ上の接触水添分解によって。−ベンジル基を除去する。好まし いプロセスは存在するブロック基に依存する。

フェニルメトキシカルボニル（Ｃｂｚ）でＢｎにてカルボネートを置換する場合 、基質をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール 、またはエタノールのごとき適当な溶媒に溶解する。炭素のごとき支持体上のパ ラジウムブラックまたはパラジウムのごとき水素化触媒の存在下での水添分解は 、好ましくは３気圧以下の水素雰囲気中で振盪または撹拌することによって達成 される。反応が完了すると、濾過によって触媒を除去し、濾液はアミノの溶液を 含有する。Ｂｎがｔ−ブトキシカルボニルである場合、このブロック基はトリフ ルオロ酢酸のごとき酸によって除去しなければならず、該アミンを反応混合物の 蒸発によって単離する。

Ｂｎが９−フルオレニルメトキシカルボニルである場合、ピペリジンまたはモル ホリンのごとき有機塩基での処理によって該アミンを得ることができる。次いで 、アミンの単離にはクロマトグラフィーが必要であろう。アミンは必ずしも単離 する必要はない。

式Ｉの化合物は広域な抗微生物活性を有する。それらは、微生物集団を限定すべ く望む製品、例えば動物飼料への表面殺菌剤および添加物として有用である。

式Ｉの化合物はヒトを含めた哺乳動物において細菌感染を治療するのに効果的で ある。

本発明の種々の組成物は、適量の式Ｉ化合物を含有する顆粒剤、滅菌非経口液剤 または懸濁剤、点眼剤、液剤または懸濁剤、および油中水型エマルジョンのごと き単位投与形にてヒトおよび動物への投与に供される。

非経口投与には、化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投 与形を調部する。用いるビヒクルおよび濃度に応じ、化合物をビヒクルに懸濁ま たは溶解いずれかできる。液剤を調製するにおいては、化合物を注射用水に溶解 し、濾過滅菌し、しかる後に適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する 。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントを該ビヒク ルに溶解することができる。安定性を促進するには、バイアルに充填した後に、 組成物を凍結し、真空下で水を除去する。次いで、凍結乾燥粉バイアル中に密封 し、注射用水の付属バイアルを供して使用に先立ち液体を復元する。化合物を溶 解させる代わりに懸濁させ、かつ滅菌が濾過によって達成できないことを除いて 、非経口懸濁剤も実質的に同様に調製できる。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させ る前に酸化エチレンに暴露させることによって滅菌できる。有利には、界面活性 剤または湿潤材を組成物中に含ませて化合物の均一分布を容易とする。

本明細書中で用いるｒ単位投与形」なる語は、ヒト患者および動物用の単位の用 量に適した物理的に区分された単位をいい、各単位は所要の医薬賦形剤、担体ま たはビヒクルと協同して所望の医薬効果を生じるように計算した所定量の活性物 質を含有する。本発明の単位投与形の仕様は、本明細書中に詳細に開示したごと く、（ａ）活性物質の独自の特徴および達成されるべき個々の効果、ならびに（ ｂ）ヒトおよび動物に用いる活性物質のごとき調剤分野での特有の制限によって 指示され、直接にそれらに依存し、これらは本発明の特徴である。本発明に関す る適当な単位投与形の例は粉末バケット、顆粒剤、カシェ剤、アンプル、バイア ル、前記いずれかの独立集合体、および本明細書中に記載した他の形態である。

有効量の化合物を治療で使用する。治療のための化合物の用量は当業者によく知 られた因子に依存する。それらは、例えば、投与経路および個々の化合物の効能 を包含する。平均体重７０ｋｇを有するヒトについての投与法は１回投与法で化 合物５０ないし３０００ｍｇであり、非経口または本発明の組成物にて投与し、 細菌感染を治療するのに効果的である。より詳しくは、１回投与量は化合物約１ ００ｍｇないし２０００ｍｇである。より特別には、１回投与量は化合物約１０ ０ｍｇないし約２０００ｍｇである。該用量は１日当たり１ないし４回投与する ことができると期待される。

当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施することができると信する。以下の詳細な実施例は種々の化合物の 調製方法および／または本発明の各種プロセスの実行方法を記載するものであり 、単に例示的なものであって、断じてこれまでの開示を限定するものと解釈され るべきでない。

当業者ならば反応体ならびに反応の条件および技術双方より適当な変法を直ちに 認識するであろう。

実施例１　モノバクタム：［３−［［２−アミノ−４−チアゾリル）−［（カル ボキシメトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−４−オキソ−１−スルホ−２− アゼチジニル］メチルエステル、３．４−ジヒドロキシ、安息香酸、−カリウム 塩の調製 本化合物は以下に記載し反応経路２に示したごとくに調製した。

３．４−ジヒドロキシ安息香酸エチル５．０ｇ　（０，２６モル）およびアセト ン２００ｍＱを三首丸底フラスコに添加することによって３．４−ジ（フェニル メトキシ）安息香酸（３）を調製した。撹拌しつつ、炭酸カリウム２５．０ｇ　 （０，８モル）、ヨウ化カリウム２．０　ｇ　（０，０１２モル）、および臭化 ベンジル１４．４ｇ　（０，０８４モル）を溶液に添加した。該溶液を２．５時 間加熱還流した。

反応物をＴＬＣ（１０：　１クロロホルム−メタノール）によってモニターした 。溶液を室温まで冷却した後、固体を濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を真空 下で蒸留した。残液を塩化メチレン７０ｍ１２８よび水３０ｍＱの間に分配した 。塩化メチレンを水２０ｍＱで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃 縮した。過剰の臭化ベンジルを真空下、９０°Ｃで蒸留した。７．８４　ｇ　（ ８２，６％）の収量で酸２を得た。

３．４−ジ（フェニルメトキシ）安息香酸エチル７−８ｇ　（０，０２２モル） を９５％水性エタノール７８ｍＱおよび水３９ｍＱに添加した。水酸化ナトリウ ム３．４４　ｇ　（０，０８７モル）を溶液に添５５°０で２時間加熱した。真 空下でエタノールを蒸留し、白色沈殿を得た。暖かい水１２０ｍｆｆを添加し、 振盪すると、沈殿は徐々に溶液となった。溶液を氷浴中で冷却し、６Ｎ　ＨＣｌ ２でｐＨ２に酸性化した。白色沈殿が形成され、濾過によって取り出した。真空 下での乾燥後に、収量１２．３８　ｇの白色固体を得た。”ＣＮＭＲ（ＭｅＯＤ ）：δ７０．０．７０．３　（ＯＣＨ，）、１１３．４゜１１５．１，１２３． ５〜１２８．４（８個のピーク）、１３６．７゜１３７．０，１４７．７，１５ ．２．、．２．．１６６．９　（芳香族）アルコール（１）１．ＯＯｇ　（２ミ リモル）をジメチルホルムアミド２５ｍＱに溶解した。酸（２）１．３４ｇ　（ ４ミリモル）、ジシクロへキンル力ルポジイミドＣ１８２４ｇ（４ミリモル）、 および４−ジメチルアミノピリジン０．８２４ｇ（４ミリモル）を添加して。溶 液を一晩撹拌した。濾過によって沈殿を除去し、溶媒を真空下で蒸留した。残渣 を塩化メチレン５０ｍ４およびエチルエーテルＬｏｏｍ（２に取った。溶液を２ Ｎ　ＨＣＱ３０ｍ１１．水３０ｍＱ。

次いで１０％水性炭酸水素ナトリウム３０ｍ１２分で２回洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を暖かいアセトン７５ｍ（２に溶解し、 少量の沈殿を除去した。該アセトンを真空下で蒸留した。残渣を２＝１クロロホ ルム−酢酸エチルで溶出するシリカゲル３５ｇのクロマトグラフィーに付した。

収量０．１９８ｇ（１２，１％）でアゼチジノンエステル（３）を得た。

’　３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅ　ＯＤ　）　：δ２８　（ＣＨ，）、５２．８（Ｃ −４）。

５９．２　（Ｃ−３）、６５．８　（ＯＣＨ，）、７１．３，７１．７゜７２． ０　（−Ｃ−２，ＯＣＨ，）、１１４．２，１１５．０゜１１６．６，１２８， １３８，１４２，１４９，１５１　（芳香族）。

１６１０．１６３．２，１６６．９，１７０．１　（Ｃ−０）Ｍ　Ｓ　：　Ｃｌ 　４　Ｈ４ｓ　Ｎ　ｓ○＋１Ｓ＋　［Ｍ・＝Ｋ］＋とじて計算した正確な質量： ８１６．２９１４ 実測値：８１６．２９０３ エステル（３）　０．３００　ｇ　（０，３７ミリモル）をジメチルホルムアミ ド−三酸化硫黄（ＤＭＦ−３ｏ、）のＤＭＦ中ＬＭ溶液０．４ｍ１２　（０，４ ミリモル）に溶解した。反応溶液を１時間撹拌しｔ；。

反応をＴＬｃ（１０：　ｌクロロホルム−メタノール）でモニターした。

しかる後、ＤＭＦ−３ｏ、のＤＭＦ中１Ｍ溶液Ｑ、４ｍＱを添加し、溶液を１時 間撹拌した。反応溶液を０．５Ｍ水性ＫＨ，Ｐ○、溶液５０ｍ１２に添加した。

Ｂｕ、ＮＨＳｏ、０．２５０ｇ（０，７４ミリモル）の添加により、清澄な溶液 を得た。この溶液を塩化メチレン４〜３０ｍ１２分で洗浄した。塩化メチレン溶 液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジメチルホルメムア ミド１０ｍ１２に溶解し、ＰｄブラックＯ，１５０ｇを添加した。得られた懸濁 液をバルーンを介して供給するＫ２下で２時間撹拌した。濾過によってＰｄブラ ックを除去し、ジメチルホルメムアミドで洗浄した。真空下でジメチルホルメム アミドを蒸留した。残渣を水浴中で冷却する間、トリフルオロ酢酸６ｍ（２に溶 解した。溶液を水浴中で１０分間冷却し、室温で１時間撹拌した。溶液を１＝１ スヶリソルブＢ−酢酸エチル２００ｍｆｆに注いだ。微細な白色沈殿が形成され 、濾過によって取り出し、少量の酢酸エチル洗浄し、加熱なしで真空下で乾燥し た。０．１９２ｇの収量の白色固体が得られた。この固体を水およびメタノール に溶解し、ダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　５０　Ｋ１２０ｍ（ｌに通した。ＵＶ 活性を含有する画分を合し、ＨＰ−２０４０ｍＱに通した。該カラムを水２００ ｍ１２．５％水性アセトニトリル２０ｍ（２，１０％水性アセトニトリル２００ ｍＱ、および次いで２０％水性アセトニトリル２００ｍＱで溶出した。画分をエ シェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するデップトーデ ィスク（ｄｉｐｐｅｄ−ｄｉｓｃ）アッセイおよびＨＰＬＣ（ＯＤＳ　Ｃ−１８ カラム、３０％アセトニトリル−７０％０．ＩＭ　Ｂｕ、ＮＨ３０，溶液、１． ２５ｍＱ　１分、　２４５　ｎｍ）を介してモニターした。結果に基づき、画分 ２〜２０を合し、凍結乾燥して収量０．１５６ｇの白色モノバクタム生成物（４ ）を得た。

Ｍ　Ｓ　：　Ｃ＋ｓＨ＋。Ｎ２０゜Ｓ、に、［Ｍ・十Ｋ］＋とじて計算した正確 な質量：６３５．９５１１ 実測値：６３５．９５２５ 該モノバクタムのｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌テストは第１およ び２表に示す。ｉｎ　ｖｉＬｒｏテストはシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ ｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｕ　Ｃ９１９１に対する実質的なｉｎ　ｖｉｔｒｏ 活性を示した。

実施例２　モノバクタムニ　［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カ ルボキシメトキシ）イミノ］アセチル］アミノ１−４−オキソ−１−スルホ−ア ゼチジニル］メチル］エステル、Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−、 グリシン、−カリウム塩の調製本化合物は以下に記載し反応経路３に示すごとく に調製した。

酸（１）の調製は、グリシン、エチルエステル・塩酸塩１．２１８ｇ（８，７ミ リモル）およびトリエチルアミン１．３ａ＋ｆｆ（９，６ミリモル）をアセトニ トリル３６ｍｆｆに添加することによって行った。

水１．８ｍｆｆを添加して反応物を溶解させた。この溶液に３，４−ジ（フェニ ルメトキシ）安息香８２−９ｇ　（８，７ミリモル）を添加した。アセトニトリ ル５０ｒｌｌを添加した固体を溶解させた。ジシクロへキシルカルボジイミド１ ．７９ｇ　（８，７ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣ（ ２：　ｌスヶリソルブＢ−酢酸エチル）によってモニターした。２．５時間にお けるＴＬＣは痕跡量の出発物質を示した。濾過によって沈殿を除去した。溶媒を 真空下で蒸留し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を５％水性ＫＨＣＯ，で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を７：ｌクロ ロホルム−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。

収量１．９５５ｇ　（５３，７％）のエステルを得た。該エステル１．９５５ｇ 　（４，７ミリモル）を９５％エタノール１２５ｍ！に溶解した。水１１．３ｍ （＋および水酸化ナトリウム０．７４４ｇ　（１８，６ミリモル）を懸濁液に添 加した。混合物を５０℃まで１時間加熱した。溶液は清澄となり、ＴＬＣ（２： 　ｌスケリソルブＢ−酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。エタノール を真空下で溶解させた。固体を温水１００ｍＱに溶解した。わずかに濁った溶液 を濾過して固体を除去した。

溶液を４Ｎ　ＨＣＱで酸性化して白色沈殿を得た。この溶液を２０分間水浴中で 冷却した。濾過によって固体を取り出し、真空下、６０℃で乾燥Ｌｉ”収量１． ７４　ｇ　（９５，６％）　（７）１ｍ　（２）　ヲ得り。

融点１７１−１７２°Ｃ アルコール（２）１．００ｇ　（２ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ４０ｍ＜１に溶解した。この溶液にＤＣＣ０，４３０ｇ（２ミリモル）、酸（１ ）　０．８２０　ｇ　（２ミ！Ｊモル）　、オヨＵＤＭＡＰ０．２５０ｇ（０， ２ミリモル）を添加した。この溶液を一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸 留した。アセトンを添加した。

得られｔ；沈殿を濾過によって除去した。アセトンを真空下で蒸留した。粗製物 質を２０：１クロホルム−メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付した。収量０．６８８　ｇ　（４０，８％）のアセチジノンエステル（ ３）を得た。

”ＣＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：　８２Ｂ、ｏ　（ＣＨ３）、４７．７（ＣＨ，Ｎ Ｈ）、５２　（ｃ−４）、５７　（ｃ−３）、６５　（ＣＨ＊Ｏ）。

７０．１，７０．５　（ＣＨ２Ｏ）、７１　（ＯＣＲ２Ｇ−０）、８１．４゜８ １．６（−ｃ−）、１１３．７，１２１．３，１２７．７，１２８．０゜１２８ ．６，１３７．２．１４０〜１７０　１１ビーク（芳香族およびＣ−Ｏ＞ ＭＳ　：　Ｃ４３Ｈ＊５ＮｓＯ＋＊Ｓｒ　［Ｍ＋Ｋ］＋とじて計算した正確な質 量：８７３．３１２９ 実測値：８７３．３１１０ エステル（３）０．６００ｇ　（０，７０８ミリモル）をＤＭＦ中の１Ｍ　ＤＭ Ｆ　５Ｏｘｌ、４ｍＱに溶解した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応をＴ ＬＣ（１０：　ｌクロホルム−メタノール）によってモニターし、痕跡量の出発 物質が１時間口に残存した。この溶液に、１Ｍ　Ｋ２ＨＰＯ４溶液１００ｒｒｌ を添加した。得られた濁った溶液にＢｕ４ＮＨ５Ｏａ０．４８２ｇ　（１−４１ ６ミリモル）を添加した。溶液を塩化メチレン４〜６０ｍ１１分で抽出した。有 機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ　２０ｍ Ｑに溶解した。Ｐｄブラック０．３００ｇを添加した。バルーンから供給したＨ １下で反応溶液を時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、ＤＭＦで洗浄した 。濾液を真空下で濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸１２ｍＱに溶解した。溶液を 水浴中で１０分間撹拌し、次いで室温で５０分間撹拌した。溶液をｌ：ｌ酢酸エ チルースケリソルブＢ４Ｏ０ｍｆｆに添加した。得られた沈殿を濾過によって除 去し、真空下で乾燥した。白色固体０．４５０　ｇが得られた。この物質をダウ エックス（Ｄｏｖｅｘ）　５０　Ｋ　”　２０　ｍＱに通してカリウム塩を得た 。ＵＶ活性を含有する画分を合し、水４００ｍｆｆ、５％水性アセトニトリル４ ００ｍ１２，１０％水性アセトニトリル４００ｍ＜１゜２０％水性アセトニトリ ル４００ｍｆｆで溶出するＨＰ−２０樹脂８０ｍ１２上のクロマトグラフィーに 付した。画分をＨＰＬＣ（ＯＤＳ　Ｃ−１８カラム、３０％−アセトニトリル− ７０％０　、１　Ｍ　Ｂ　ｕ　ａ　Ｎ　ＨＳ　Ｏ４溶液、１．２５ｍＱ／分、２ ５４ｎｍ）およびエシェリヒア・コリに対するディブドーディスク・アッセイに よってアッセイを行った。結果に基づき、両分６〜２０を合し、凍結乾燥して収 量０．２５４ｇの白色モノバクタム生成物（４）を得た。

ＭＳ：正確な質量をＣ１゜Ｈｒ＊Ｎａ０ｒｓＳｘＫｚ　［Ｍ・十Ｋ］”について 計算した：６９２．９７２６ 実測値７６９２．９７４７ 該モノバクタムのｉｎ　ｖｉＬｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌テストは第１およ び２表に示す。ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ両テストは、実施例２の モノバクタムがシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）ＵＣ９１９１に対する実質的な活性を有することを示した。

第１表 抗菌ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト 最小阻止濃度−ｍＱ当たりのＭＣＧ 微生物　ＵＣ＃’　実施例１　実施例２シトロバクタ−・７レンデイイ　３５０ ７　０．５　０．１２５（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）エンテ ロバクタ−・クロアカニ　９３８１　＞６４　６４（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ 　ｃｌｏａｃａｅ）エンテロバクタ−・クロアカニ　９３８２　８　１エシエリ ヒア・コリ　９３７９　０．０６　０．０１５（Ｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ ｉ） エシェリヒア・コリ　９３８０　０．０３　＜０．００８エシエリヒア・コリ　 ９４５１　０．０６　＜０．００８エシエリヒア・コリ　９９５２　０．０３ク レブシェラ・オキシト力　９３８３　２　０．２５（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｏ ｘｙｔｏｃａ）第　１　表（つづき） 抗菌ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト 最小阻止濃度−ｍＱ当たりのＭＣＧ 微生物　ＵＣ＃’　実施例１　実施例２クレブシエラ・オキシト力　９３８４　 １　０．０６クレブシエラ・ニューモニエ　５８　４　０．５（Ｋｌｅｂｓｉｅ ｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）プロテウス・プルガリウス　９６７９　０．２ ５　０．０６（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）セラチア・マルセセンス　 ６８８８　０．１２５　０．０３（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ） シュードモナス・アエルギノ−ｆ　２３１　０．５　０．０６（Ｐｓｅｕｄｏｍ ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）シュードモナス・アエルギノーｆ　６６７６ 　０．５シユードモナス・アエルギノーサ９１９１　１　０．０６’ＵＣはジ・ アップジョン社の登録商標である。

第２表 Ｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌テスト ＥＤ、。マウス保護アッセイ （対シュードモナス・アエルギノーザＵＣ９１９１）化合物　Ｅ　Ｄ　ｓｏ　（ ｍｇ／ｋｇ）実施例１　２５．７ 実施例２　３．８ アズトレオナム　７．６　（４，１−１４，２）（Ｈ２（ｒｅｏｎａｍ） セフトリアキソン　１０．５ （ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ） 式 反応経路１ 反応経路２ 反応経路３ 補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年、３月２０日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、置換された異項原子、 カルボニル基を有するＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールまたは置 換された異項原子もしくはカルボニル基を有するＣ６−Ｃ１２アリール； Ｒ２は水素またはメチル；および Ｒ３は水素、Ｋまたは他の医薬上許容カチオンを意味する］で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１が ａ．▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ．▲数式、化学式、表等があり ます▼である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 　３．Ｒ２が水素である請求の範囲第２項記載の化合物。
4. 　４．Ｒ３がＫ＋である請求の範囲第３項記載の化合物。
5. 　５．ａ．［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ ）イミノ］アセチル］アミノ］−４−オキソ−１−スルホ−２−アゼチジニル］ メチルエステル、３，４−ジヒドロキシー、安息香酸、−カリウム塩、または ｂ．［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ）イミ ノ］アセチル］アミノ］−４−オキソ−１−スルホ−２−アゼチジニル］メチル ］エステル、Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−、グリシン、−カリウ ム塩である請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．式Ｉ：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ▲数式、化 学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、置換された異項原子、 カルボニル基を有するＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アリールまたは置 換された異項原子もしくはカルボニル基を有するＣ６−Ｃ１２アリール； Ｒ２は水素またはメチル；および Ｒ３は水素、Ｋまたは他の医薬上許容カチオンを意味する］で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩の医薬上有効量を投与することを特徴とするヒトを 含めた哺乳動物において細菌感染を治療する方法。
7. ７．Ｒ１が ａ．▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ．▲数式、化学式、表等があり ます▼である請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．Ｒ２が水素である請求の範囲第７項記載の方法。
9. ９．Ｒ３がＫである請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．該化合物が、 ａ．［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ）イミ ノ］アセチル］アミノ］−４−オキソ−１−スルホ−２−アゼチジニル］メチル エステル、３，４−ジヒドロキシ−、安息香酸、−カリウム塩、または ｂ．［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ）イミ ノ］アセチル］アミノ］−４−オキソ−１−スルホ−２−アゼチジニル］メチル エステル、Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−、グリシン、−カリウム 塩である請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．該化合物を非経口投与用単位投与形で投与する請求の範囲第６項記載の方 法。