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Die Erfindung betrifft ß-Lactam-Antibiotika mit einem Sul-
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fpnsäure-S;ubstituenten in 1-Stellung, einem Amino- oder Acylaminosubstituenten
in 3-Stellung und einem Acyloxyrest gebunden in 4-Stellung, sowie die Verwendung
dieser Verbindungen als antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind insbesondere
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder
einen Acylrest und M ein Wasserstoffatomoder ein Kation bedeuten.
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Das herausstechende Merkmal der Verbindungen der Erfindung ist der
in 4-Stellung gebundene Acyloxyrest. Die in Frage stehenden Acyloxyreste sind bekannt
und weisen den gleichen Umfang im Bezug auf den Acylteil auf als der Acylrest in
der Bedeutung von R1. Diese Reste sind vom gleichen Typ organischer Radikale, die
sich von einer organischen Säure durch Entfernung der Hydroxylgruppe ableiten, beispielsweise
ein Rest der Formel RCO- von der Säure RCOOH.
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Vorzugsweise besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I -
ohne darauf beschränkt zu sein, die allgemeine Formel II
in der R, R1 und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R2 vorzugsweise
einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylenrest, wobei der Alkylrest und die
Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, niederen Alkoxyresten,
Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituiert sind, einen
niederen Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom,
einen Alkoxyalkylrest, Alkoxycarbonylalkylrest, Cyanoalkylrest oder Alkylcarbonyl-alkylrest
darstellt -Die Bezeichnung Alkenylrest umfaßt sowohl unverzweigte als auch verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffreste mit höchstens sieben Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Der Ausdruck "niederert
Alkyl- oder Alkoxyrest bezieht sich in ähnlicher Weise auf Reste mit höchstens drei
Kohlenstoffatomen.
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Die Bezeichnung "Halogenatom" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome.
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Der Ausdruck mit einer Schutz gruppe versehene Carboxylgruppe" betrifft
Carboxylgruppen, die mit einer üblichen Esterschutzgruppe verestert sind. Diese
Gruppen sind bekannt; vgl.
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beispielsweise US-PS 4 144 333. Bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen
sind Benzyl-,, Benzhydryl- und tert.-Butylester.
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Die Bezeichnung "Acylrest" die in Bezug auf den Rest R1 sowie auf
den Acyloxyrest in 4-Stellung verwendet wird, betrifft alle organischen Reste, die
sich von einer organischen
Säure, d.h. einer Carbonsäure, durch
Entfernung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt.
Diese Bevorzugung bedeutet aber keine Begrenzung des Umfangs der Erfindung. Spezielle
Beispiele für geeignete Acylreste sind diejenigen Acylreste, die bereits zur Acylierung
von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre Derivate
und 7-Am. inocephalosporans äure und ihre Derivate verwendet wurden; vgl. beispielsweise
"Cephalosporins and Penicillins', Herausgeber: Flynn, Academic Press (1972), DE-QS
2 71.6 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 77.& und 4 172 199, sowie
GB-PS 1 348 894. Auf die Teile dieser Druckschriften, in denen verschiedene Acylreste
beschrieben sind, wird verwiesen. Die nachstehende Aufstellung von Acylresten wird
zur weiteren Veranschaulichung des Begriffes "Acylrest" gegeben. Sie stellt keine
Begrenzung dar.
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Spezielle Beispiele für geeignete Acylreste sind: (a) aliphatische
Reste der allgemeinen Formel
in der R5 ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl-,
oder einen mit mindestens einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-
oder Cyanomethylthiorest substituierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt; (b) carbocyclische
aromatische Reste der allgemeinen Formeln
in denen n den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff,-
oder Halogenatome, Hydroxyl-,, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Aminomethylgruppen darstellen und Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz,
eine mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, ein
Sulfosalz, ein Sulfoaminsalz, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe,
einen Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen ((Alkylthio)-thiooxomethyl]
-thiorest bedeutet.
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Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind solche der Formeln
wobei R9 vorzugsweise ein Carboxylsalz oder Sulfosalz darstellt und der Formel
wobei R9 ebenfalls vorzugsweise ein Carboxylsalz oder Sulfosalz bedeutet.
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(c) heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln
in denen n den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, Rg die vorstehend angegebene
Bedeutung hat und R10 einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen
heterocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und
Schwefelatomen darstellt.
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Spezielle Beispiele für geeignete heterocyclische Ringe sind die Thienyl-,
Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl-
und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten -sind Halogenatome, Hydroxyl-,
Nitro-, Amino-, Cyan - und Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxyreste mit 1 bsi 4 Kohlenstoffatomen.
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Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind die Reste der vorstehend
angegebenen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-,
4 Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe
darstellt.
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(d) [[(4-substituierte-2, 3-Dioxo-1-piperazinyl) -carbonyl] -amino]-arylacetylreste
der Formel
in der R11 einen aromatischen Rest einschließlich carbo-
cyclischer
aromatischer Reste der Formel
und heteroaromatische Reste gemäß der Definition des Restes R10 bedeutet und R12
einen Alkenylrest, substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens
einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist, einen
Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-R11 in der R11 die vorstehend
angegebene Bedeutung hat), einen Arylcarbonylaminorest (d.h. einen Rest der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen Alkylcarbonylaminorest
darstellt.
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Bevorzugte [[(4-substituierte 2, 3-Dioxo-1 -piperazinyl') -carbonyl]-amino]-arylacetylreste
sind diejenigen, bei denen R12 eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- dder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt.
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(e) (Substituierte Oxyimino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R13 ein Wasserstoffatom,
einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest (d.h.
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einen Rest der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen
substituierten Alkylrest darstellt (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom,
Cyan -, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe, Alkylthiorest, aromatischem Rest (wie
für R11 definiert), Carboxylgruppe, einschließlich Salzen davon, Amidogruppe, Alkoxycarbonylrest,
Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-,
Hydroxy- (phenylmethoxy) -phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituiert
ist).
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Bevorzugte substituierte Oxyimino-arylacetylreste sind diejenigen,
in denen R11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe darstellt.
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Außerdem sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R13 eine Methyl-,,
Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet.
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(f) (Acylamino)-arylacetylreste der Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R14 einen Rest der allgemeinen
Formel
eine Aminogruppe, einen Alkylamino- oder (Cyanalkyl)-aminorest, eine Amidogruppe,
einen Alkylamido- oder (Cyanalkyl)-amidorest oder einen der Reste der Formeln
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehend aufgeführten Formeln sind
diejenigen Reste, in denen R14 eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Außerdem sind
diejenigen Reste bevorzugt, in denen R11 eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
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(g) [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste
der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R15 ein Wasßerstoffatom,
einen Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminorest (d.h. einen Rest der Formel -N=CH-R11,
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen Rest der Formel
(wobei R16 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen halogensubstituierten
Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest (wie vorstehend für R11 definiert),
einen Alkylrest oder einen substituierten Alkylrest (wobei der Alkylrest mit mindestens
einem Halogenatom, Cyan-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist) darstellt.
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Bevorzugte [[3-substituierte 2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino1-arylacetylreste
der vorstehend genannten Formeln sind diejenigen, in denen R11 eine Phenyl- oder
2-Thienylgruppe bedeutet. Ferner sind diejenigen Reste bevorzugt, in denen R15 ein
Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt.
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Die Bezeichnung "Kation" bezieht sich auf alle positiv geladenen Atome
oder Atomgruppen. Der Substituent "-S03M" am Stickstoffatom des ß-Lactamrings umfaßt
erfindungsgemäß alle Sulfonsäuresalze. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind natürlich
bevorzugt, wenngleich auch andere Salze für die Reinigung der Produkte der Erfindung
oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen
geeignet sind. Der kationische Teil der Sulfonsäuresalze der Erfindung kann entweder
von organischen oder anorganischen Basen stammen. Die kationischen Teile umfassen,
ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Ionen: Ammonium, substituiertes Ammonium,
wie Alkylammonium, beispielsweise Tetra-n-butylammonium, nachstehend als Tetrabutylammonium
bezeichnet, Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie
Calcium und Magnes ium, Pyridinium, Dicyclohexylammonium, Hydrabaminium, Benzathinium
und N-Methy l-D-glucaminium- Ipnen.
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Die B-Lactam-Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen durch
Einführung eines Sulfonsäure-Substituenten (einer
Sulfogruppe -S03-)
an das Stickstoffatom in 1-Stellung des B-Lactamrings hergestellt, d.h. durch folgende
Umsetzung:
Diese Sulfqnierungsreaktion erfolgt leicht durch Behandlung des B-Lactams mit einem
Schwefeltrioxidkämplex oder einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonat.
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Die am häufigsten verwendeten Schwefeltrioxidkomplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxid,
Lutidin-Schwefeltrioxid, Dimethylformamid-Schwefeltrioxid und Picdlin-Schwefeltrioxid.
Statt vorgefqrmte Komplexe -zu verwenden, kann dieser auch in situ gebildet werden,
beispielsweise durch Verwendung von Chlorsulfonyl-trimethylsilylester und Pyridin
als Reagentien. In einer anderen Ausführungsform kann die Sulfonierung auch mit
Hilfe eines Zwischenproduktes bewirkt werden, indem beispielsweise zunächst das
Stickstoffatom des B-Lactamkerns silyliert wird und dann die silierte Verbindung
einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen
Reagenz'unterzogen wird. Beispiele für geeignete Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluoracetamid,
Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trimethylsilyltrifluoracetamin.
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Die Sulfqnierungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches organischer Lösungsmittel, vorzugsweise
eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, urid-einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt.
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Das zuerst bei der Sulfonierungsreaktion entstehende Produkt ist ein
Salz des sulfonierten ß-Lactams. Wenn Pyridin-Schwefeltrioxid als Sulfonierungskomplex
benutzt wird, isk das zunächst entstandene Produkt das Pyridiniumsalz des'sulfonierten
B-Lactams, wobei M das Pyridiniumion ist.
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Diese Komplexekannen nach üblichen Verfahren in andere Sulfonsäuresalze
umgewandelt werden, beispielsweise durch Verwendung eines lonenaustauscherharzes,
durch Kristallisation oder Ionenpaar-Extraktion. Diese Umwandlungsverfahren können
auch zur Reinigung der Produkte dienen. Die Umwandlung des Pyridinsalzes in das
Kaliumsalz und Verwendung von Kaliumphosphat oder Kaliumäthylhexanoat, in das Tetrabutylammoniumsalz
unter Verwendung von Tetrabutylammoniushydrogensulfat oder in das Zwitterion (M+
= Wasserstoff) unter Verwendung von Ameisensäure ist besonders nützlich.
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Wo die Aminofunktion vorhanden ist (R1 = Wasserstoff) wird die Sulfonierungsreaktion
-vorzugsweise mit geschützter Aminofunktion durchgeführt. Unter Verwendung einer
Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe als Beispiel kann die Sulfonierungsreaktion folgendermaßen
dargestellt werden:
Andere Schutzgruppen können zum Schutz der Aminofunktion ebenfalls verwendet werden,
beispielsweise -eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, ein einfacher Acylrest, wie die
Acetyl- oder Benzoylgruppe, oder ein Phenylacetylrest, eine Triphenylmethylgruppe,
oder die Aminofunktion kann in Form einer Azidgruppe geschützt sein. Der gewünschte
Acylrest
R1 kann durch eine übliche Acylierungsreaktion eingeführt
werden.
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Spezielle Beispiele für Acylierungsverfahren sind die Umsetzung mit
einer Carbonsäure (R1-OH), oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid.
Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft am besten in Gegenwart eines Carbodiimids,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, und eines Stoffes, der in der Lage ist, in situ einen
aktiven Ester zu bilden, wie N-Hydroxybenzötriazol. Wenn in diesen Fällen der Acylrest
(R1) reaktionsfähige Gruppen enthält, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen,
känn es erforderlich sein, diese funktionellen Gruppen zuerst zu schützen und dann
die Acylierung durchzuführen. Schließlich wird die Schutzgruppe aus dem erhaltenen
Produkt wieder abgespaltet. In einer anderen Ausführungsform kann die Sulfonierungsreaktion
durchgeführt werden, wenn der Acylrest bereits an seinem Platz ist.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt und
werden im-allgemeinen nach dem von Suarato, Ldmbardi, Galliani und Franceshi in
Tetrahedron Letters, Nr. 42 (1978), S. 4059 bis 4062 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Nach diesem Verfahren wird ein Methylpenicillanat (V) mit einer Säure, die den gewünschten
Acyloxyrest enthält, in Benzol oder einem Gemisch aus Benzol und Tetrahydrofuran
in Gegenwart von Trimethylphosphit behandelt.
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Die Stickstoffkette wird dann nach üblichen Verfahren abgespaltet,
um die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten. Weitere Herstellungsverfahren
sind in der GB-PS 1 522 122 beschrieben.
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Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen (einschließlich Infektionen der Harnwege und der Atemwege) bei Säugetieren,
wie Haustieren, beispielsweise Hunden, Katzen, Kühen und Pferden, und beim Menschen
benutzt werden.
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Zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren kann eine
Verbindung der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise
von etwa 14 bis 100 mg/kg/Tag verrabreicht werden. Alle Verabreichungsarten, die
bereits dafür bekannt sind, Penicilline oder Cephalosporine an den Ort der Infektion
zu bringen, kommen auch für die. neue B-Lactamfamilie der Erfindung in Frage. Beispiele
für diese Verabreichungsarten sind orale, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung
sowie Gabe als Suppositorium.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
a) (38,45) -4-Acetoxy-1- (1 -methoxycarbonyl'-21 -methylprop-1 -enyl)-3-phenylmethoxy-carbonylamido-azetidin-2-on
200 g 6- 6-(Methoxycarbonylamino)-penicillansäure-methylester werden in 1,5 Liter
Essigsäure unter Rühren bei 900C (innere Temperatur) gelöst. Dann wird das Gemisch
mit 351 g Quecksilber(II)-acetat versetzt und 40 Minuten bei 900C gerührt.
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Nach dem-Kühlen in einem Eisbad wird der entstandene Nieder-
schlag
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wird in 2 Liter Essigsäureäthylester und 500 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Suspension
wird gerührt und mit festem NaHC03 behandelt, bis die C02-Entwicklung aufhört. Sodann
wird ein weiterer Liter Essigsäureäthylester zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird
abgetrennt und verworfen. Die erhaltene organische Schicht wird mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert.
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Es werden 205 g rohes bl erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet wird.
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b) (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin
205 g des vorstehend erhaltenen (3S,4S)-4-Acetoxy-1-(1'-methoxycarbonyl-2'-methylprop-1'-enyl)-3-phenylmethoxy-carbonylamido-azetidin-2-on
(das rohe bl) werden in 1,2 Liter Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter
Rühren mit 750 ml Pyridin und 150 ml Wasser versetzt und dann auf -200C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur werden 120 g gepulvertes KMnO4 in kleinen Anteilen zugesetzt.
Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren bei -20°C 2,5 Stunden fortgesetzt.
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Anschließend wird das Gemisch mit 1,5 Liter Äthylacetat versetzt und
gasförmiges S02 eingeleitet, bis die Lösung farblos ist (die Temperatur soll nicht
über -100 ansteigen).
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Der pH-Wert des Gemisches wird sodann mit einem Gemisch aus Salzsäure
und Wasser im Verhältnis 1 : 1 auf 4 eingestellt.
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Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger NaHC03-Lösung
und Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel mit Na2S04 getrocknet
und unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene bl wird in etwa 100 ml Diäthyläther
gelöst und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
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Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert.
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Ausbeute: 45 g vom F. 106 bis 108°C. Eine weitere Menge von 15'g kann
durch Säulenchromatographie der Mutterlauge an
SiO2 unter Verwendung
von Methylenchlorid als Laufmittel gewonnen werden.
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c) Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-t[(phenylmethoxy)-carbonyl]
-aminjo-1-azetidinsulfonsäure 0,5 g des gemäß Beispiel 1b erhaltenen (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylacetyl)-amino]-azetidin
werden in 25 ml Dimethylfqrmamid unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren
gelöst. Danach wird die Lösung mit 3,6 mMol Pyridin-S03-Komplex versetzt und etwa
15 weitere Stunden gerührt.
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Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit wäßriger K2HPOg-Lösung behandelt, bis der pH-Wert 6,5 erreicht
ist. Die wäßrige Lösung wird nun zweimal mit kleinen Anteilen Essigsäureäthylester
extrahiert und die wäßrige Schicht unter Verwendung von HP-20.:und einem Gemisch
aus Wasser und Aceton im Verhältnis 7 : 3 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute:
0,45 g der Titelverbindung vom F. 115 bis 117°C.
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Beispiel 2 Kaliumsalz von (2S-trans)-2-iAcetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylacetyl)
-amino] ,-1-azetidin-sulfonsäure 0,7 g (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[(phenylacetyl)-amino]-1-azetidin
werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und unter Stickstoff
als Schutzgas gelöst. Sodann wird die Lösung mit 4,5 mMol Pyridin-S03-Komplex versetzt
und danach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 50
ml Äthylacetat versetzt. Nach Zugabe von wäßriger K2HP04 bis zum pH-Wert 6,5 wird
die wäßrige Schicht abgetrennt und unter Verwendung einer HP-20-Säule und Wasser
als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 250 mg der Titelverbindung vom F. 1450C
(Zers.).
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Beispiel 3 Kaliumsalz von [2S-[2α,3ß(Z)]]-2-(Acetyloxy)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)
-methoxyimino) -acetyll -aminol -4-oxo-1-azetidinsulfonsäure 0,57 g Kaliumsalz von
(2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenyl methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Sodann wird die Lösung mit
0,3 g Palladium auf Kohlenstoff versetzt und hydriert bis kein C02 mehr entwickelt
wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 0,34 g Methoxyimino-aminothiazol-4-essigsäure,
0,23 g N-Hydroxybenzotriazol und 0,62 g DCCD versetzt. Sodann wird die Lösung etwa
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 gelöst und unter
Verwendung von HP-20 Harz und Wasser als Laufmittel säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0,4 g der Titelverbindung vom F. 2200C (Zers.).
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Beispiel 4 Kaliumsalz von [2S-[2α,3ß(Z)]]-2-(Acetyloxy)-3-[[[[[3-[(2-furanylmethylen)
-aminol -2-oxo-1-irnidazolidinyl) -carbony'l) -amino'0 -phenylacetyl] -aminol -4-oxo-1
-azetidinsulfonsäure 0,5 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 1c werden in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart
von 0,25 g Palladium-auf Kohlenstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert
und es werden 0,54 g [[[[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
0,2 g Hydroxybenzotriazol und 0,4 g DCCD, gelöst in 10 ml Dimethyl-* DCCD - Dicyclohexylcarbodiimid
formamid
werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Nach
dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der
erhaltene Rückstand in 5 ml Wasser suspendiert und unter Verwendung von 1OOgHP-20
Harz und Wasser und Aceton im Verhältnis 7 : 3 als Laufmittel chromatographisch
gereinigt.
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Ausbeute: 200 g der Titelverbindung vom F. 237°C (Zers.).
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B e i s p i e l 5 Kaliumsalz von [3S-[2α,3ß(R)]] zu -2- (Acetyloxy)
-3- E [ [ C dioXo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure
0,7 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy) -carbonyll
-amlnol--l --etidinsulfonsäure gemäß Beispiel 1c werden in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid
gelöst und in Gegenwart von 0,4 g Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Die Umsetzung
ist nach etwa 40 Minuten abgeschlossen. Der -Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat wird mit 0,64 g [[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
0,27 g N-Hydroxybenzotriazol und 0,74 g DCCD, gelöst in 10 ml Dimethylformamid versetzt.
Die erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird
der ausgefallene Harnstoff abfiltriert, und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert.
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Der erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml eines Gemisches aus Aceton
und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gelöst, filtriert und das Aceton abdestilliert. Die
verbliebene wäßrig'e Lösung wird unter Verwendung von HP-20 Harz und Wasser und
Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel chromatographisch gereineigt. Nach dem
Gefriertrocknen werden 350 mg der Titelverbindung vom F. 1680C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 6 Kaliumsalz von [2S-[2,3ß (2)) ]-2-<Acetyloxy)-3- [
[ (2-amino-4-thiazolyl)-1-[(1-carboxyl-1-methyläthoxy)-amino]-acetyl]-amino]-4-oxo-1-azetidinsulfonsAure
0,5 g (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
gemäß Beispiel 1c werden gemäß Beispiele 3, 4 und 5 in 80 ml wasserfreiem Dimethylfqrmamid
hydriert. Danach wird die Lösung mit O,65 g 2-Amino- [2- (diphenylmethoxy)-i '1
-dimethyl-2-oxoäthyl -4-thiazolyl-imino-essigsäure, 0,2 g Hydroxybenzotriazol und
0,4 g DCCD in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird etwa 15
Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther behandelt. Der kristalline Rückstand
wird abfiltriert und in 50 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Der unlösliche Harnstoff
wird abfiltriert und die Mutterlauge mit Diäthyläther behandelt. Der ausgefallene
Benzhydrylester wird abfiltriert. Das rohe Produkt (0,55 g) wird in 1,5 ml Anisol
suspendiert und unter Rühren auf 1150C abgekühlt Bei dieser Temperatur werden 3
ml Trifluoressigsäure eingetropft und das Gemisch weitere 1,5 Stunden gerührt. Danach
ist die Umsetzung abgeschlossen und es wird Diäthyläther zugetropft. Es fällt die
rohe Säure aus, die abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird (0,44 g). Die
Reinigung erfolgt unter Verwendung einer HP-20-Säule und mit einem Gemisch von Wasser
und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel. Ausbeute: 200 mg der reinen Säure
nach dem Gefriertrocknen vom F. 220 C (Zers.).
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Beispiel 7 Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Benzoyloxy)-4-oxo-[t(phenylmethoxy)-carbonyl]
-amino] -1 -azetidinsulfonsäure a) 2 g Z-6-APA-Methylester, 2,6 g Benzoesäure und
8 ml Triäthylphosphit werden 3 Tage in 200-ml Benzol unter Rückfluß gekocht. Danach
wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand in Essigsäureäthylester
gelöst, mit wäßriger NaHC03-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
etwa 15 Stunden mit 0,5 g Triäthylamin gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand in einem
Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid, 15 ml Pyridin und 3 ml Wasser gelöst. Die erhaltene
Lösung wird auf -2O0C abgekühlt und unter Rühren mit 0,7 g KMnO4 versetzt. Nach
3,5'Stunden werden 50 ml Essigsäureäthylester zugegeben und S02 eingeleitet, bis
die Lösung entfärbt ist. Sodann wird der pH-Wert auf 4 eingestellt und die organische
Schicht abgetrennt, mit wäßriger NaHC03-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über
Na2 SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in etwa
10 ml Diäthyläther gelöst und über Nacht im Kühlschrank gehalten. Danach werden
0,8 g kristailine Benzoylverbindung vom F. 138 bis 1390C abfiltriert.
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b) 340 mg der vorstehend erhaltenen Benzoylverbindung werden in einem
Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 5 ml Dimethylformamid mit 250 ml Litidin-S03-Komplex
unter'Rühren für 24 Stunden behandelt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck'abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit einer wäßrigen Lösung von -30Q
mg K2HP04 in 10 ml Wasser behandelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 20 ml
Äthylacetat gewaschen und unter Verwendung von HP-20 Harz und = 6-Methoxycarbonylamino-Penicillansäure-Methylester
einem
Gemisch von Wasser und Aceton im Verhältnis 2 : 8 als Laufmittel chromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 110 mg.
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Beispiel 8 Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
.Beispiel 7a wird mit der änderung wiederholt, daß anstelle von Benzoesäure Phenylessigsäure
verwendet wird. Es wird das (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-lrazetidin
vom F. 134 bis 1350C erhalten. Diese Verbindung wird dann gemäß Beispiel 7b weiter
umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 9 Kaliumsalz von [3S-[3α(Z),4ß]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(
methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-[(phenylacetyl)-oxy]-1 -azetidinsulfonsäür'e.'
1,5 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 8 werden in der Weise hydriert, wie für die Acetoxyverbindung von
Beispiel 3 beschrieben. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung mit
0,64 g Methoxyiminoaminothiazol-4-essigsäure, 0,43 g Hydroxybenzotriazol und 1,3
g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird dann etwa-15- Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann wird der ausgefallene Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene kristalline Rückstand wirdmit
Phasenumkehr an HP-20 mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 9 :
1 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,6 g der Titelverbindung Vom F. 1980C
(Zers.).
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B e i s p i e 1 10 Kaliumsalz von [3S-[3α(Z),4ß]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxySmino)-acetyll-amino]-2-(benzoyloxy)-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure
0,7 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(benzyloxy)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 7b werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid hydriert, wie für
die Acetoxyverbindung in Beispiel 3 beschrieben. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wird die Lösung mit 0,31 g Methoxyimino-amino-thiazol-4-essigsäure, 0,21 g Hydroxybenzotriazol
und 0,65 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird dann 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der ausgefallene Harnstoff abfiltriert und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbliebene rohe Verbindung
wird durch Chromatographie an HP-20 mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis
9 : 1 äls Laufmittel gereinigt.
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Ausbeute: 300 mg der Titelverbindung vom F. 1940C (Zers.) B e i s
p i e 1 11 Kaliumsalz von [3S-[3α(Z),4ß]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-oxo-4-[(methoxyacetyl)-oxy]-1-azetidinsulfonsäure
a) Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Benzoesäure Methoxyessigsäure
verwendet wird. Es wird das (2S-trans)-2-(Methoxyacetyl)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidin
erhalten. 0,616 mg dieser Verbindung werden zu einer Lösung von Lutidin-S03 [hergestellt
gemäß Synthesis, 699 (1979)I in 75 ml wasserfreiem' Methylenchlorid bei Raumtemperatur
unter Rühren zugesetzt. Danach wird das Gemisch weitere 12 Stunden gerührt. Sodann
wird das Ge-
misch unter heftigem Rühren mit 680 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
in 20 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert wird mit in KOH auf 6,5 eingestellt. Die
orange Schicht wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 680 g Kaliumperfluorobutansulfonat
in 5 ml Aceton behandelt. Nach Zugabe von 100 ml Diäthyläther fällt das Kalliumsalz
von (2S-trans)-2-[(Methoxyacetyl)-oxy]-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
aus und wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie in umgekehrter
Phase an HP-20 mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser im Verhältnis 2 : 8 als Laufmittel.
Ausbeute: 580 g vom F. 95 bis 100°C (Zers.).
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b) 0,5 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Dimethylformamid
in Gegenwart von 0,25 g Palladiumauf Kohlenstoff hydriert. Nach 30 Minuten ist die
Hydrierung abgeschlossen. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Lösung wird sodann
mit 0,24 g Methoxyimino-amino-thiazol-4-essigsäure, 80 mg Hydroxybenzotriazol und
480 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Sodann wird die Lösung 12 Stunden gerührt.
Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird über HP-20 mit Wasser
als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 180 mg reine Titelverbindung
vom F. 1670C (Zers.).
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B e i s p i e 1 12 Kaliumsalz von [3S-[3α(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-l(1-carboxy-1-methylåthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-4-[(methoxyacetyl]-oxy)-1-azetidinsulfonsäure
1 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-[(Methoxyacetyl)-oxy]-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 11a werden gemäß Beispiel lib hydriert. Nach
dem
Abfiltrieren des Katalysators werden 160 mg Hydroxybenzotriazol, 1,03 g 2-Amino-[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthyl]-4-thiazolyl-iminoessigsäure
und 0,97 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden gerührt.
Danach wird der ausgefallene Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird 10 Minuten mit 50 ml Diäthyläther
gerührt und dann filtriert (1.06 g). Der rohe Diphenylmethylester wird mit 3,5 ml
Anisol vermischt und auf -1O0C abgekühlt. 7 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren
eingetropft. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung 1 Stunde bei -10°C gerührt.
Nach dieser Zeit werden bei -100C 100 ml Diäthyläther zugesetzt und die ausgefällte
Verbindung abfiltriert. Die Reinigung erfolgt chromatographisch mit HP-20 urid Wasser
als Laufmittel: Ausbeute: 80 mg vom F. 2050C (Zers.).
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B e i s p i e 1 13 Kaliumsalz von [3S-[3α(Z),4ß]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-aminol-2-oxo-4-[(phenylacetyl)-imino]-1-azetidinsulfonsäure
1,5 g Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 8 werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 0,7 g Palladium-auf
Kohlenstoff hydriert. Die Hydrierung ist nach 20 Minuten abgeschlossen. Der Katalysator
wird abfiltriert und die Lösung wird mit 1,4 g 2-Amino-(2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthyl]-4-thiazolyl-imino-essigsäure,
470 mg Hydroxybenzotriazol und 1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung
wird 12 Stunden gerührt. Danach wird der Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 2,5 ml
Anisol vermischt, auf -100C abgekühlt und tropfenweise mit 5 mol Trifluoressigsäure
versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Danach werden bei
-100C 100 ml Diäthyläther eingetropft und die ausgefallene rohe Titelverbindung
abfiltriert. Durch chromatographische Reinigung an HP-2,0 mit einem Gemisch von
Wasser und Aceton im Verhältnis 9 : 1 als Laufmittel werden 200 mg der Titelverbindung
vom F. 1800C (Zers.) erhalten.
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B e i s p i e 1 14 Kaliumsalz von [2S-[2α,3ß(R)[[-2-(Phenylacetyl)-3-[[[[[3-[
(2-f,uranylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyll-carbonyl]-amin]-phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure
0,5 g Kaliumsalz'von (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[(phenylmethoxy) -carbonyl]
-amino] -1,-azetidinsulfonsäure gemäß Beispiel 8 werden 20 Minuten mit 0,2 g Palladium-
auf Kohlenstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung
mit 0,35 g (2-Furanylmethylen) -amino] -2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure,
0,15 g Hydroxybenzotriazol und 0,44 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die erhaltene
Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der ausgefallene
Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird an HP-20 chromatographisch mit einem Gemisch aus Wasser
und Aceton im Verhältnis 9 : 1 gereinigt. Ausbeute: 150 mg der Titelverbindung vom
F. 147°C (Zers.).
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B e i s p i e 1 15 Kaliumsalz von [2S-[2α,3ß(R)[[-2-(phenylacetyl)-3-[[[[[3-(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-imino]-2-(2-amino-4-thiazolyl]-acetyl]-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Beispiel 14 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von [[[[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-
carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
die [[[ [[[[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-(2-amino-4-thiazolyl)-essigsäure
verwendet wird. Es wird die Titelverbindung vom F. 2200C Zers. erhalten.
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B e i s p i e 1 16 Kaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-3-[ ['l[(l-Äthyl-2,
3-dioxo-lpiperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-imino]-2-oxo-4-[(phenylacetyl)-oxy]-1-azetidinsulfonsäure
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Kaliumsalzes von (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
das Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Phenylacetyl)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
gemäß Beispiel 8 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung vom F. 161 0C (Zers.)
erhalten.
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B e i s p i e 1 17 Kaliumsalz von [2S-[2a,3B(R)l|-2-(Benzoyloxy)-3-[[[[(4-äthyl-2t3-dioXo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacétyl]-amino]-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Kaliumsalzes von (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[C(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
das Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Benzyloxy)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
verwendet wird.
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Es wird die Titelverbindung vom F. 1850C (Zers.) erhalten.
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B e i s p i e 1 18 Kaliumsalz von [2S-[2a,3ß(R)l]-2-(Benzoyloxy)-3-[[[[(3-[(2-furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle der (2S-trans)-2-(Acetyloxy)-4-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure
das Kaliumsalz von (2S-trans)-2-(Benzyloxy)-4-oxo-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-aminol-1-
azetidinsulfqnsäuregemäß Beispiel 8 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
vom F. 1630C (Zers.) erhalten.