PT98139A

PT98139A - Processo para a preparacao de beta-lactamas com cadeias laterais de acido aminotiazol (acido iminooxiacetico) acetico

Info

Publication number: PT98139A
Application number: PT98139A
Authority: PT
Inventors: Christopher M Cimarusti; Theodor Denzel; Janak Singh; Richard H Mueller
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1993-09-30
Also published as: FI913138A0; AU7816391A; PL290856A1; CN1029965C; EP0464705A1; PL165404B1; HU912202D0; RU2021270C1; MX26368A; TW201310B; NZ238631A; CN1058593A; MY107234A; FI913138A; IE912174A1; ZA914348B; NO912560L; KR920000757A; US5194604A; HU211083B

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE β-LACTAMAS COM CADEIAS LATERAIS DE ACIDO AMINQTIAZOL-( ΑΓ.ΤΠΟ ΤΜΤΝΠΠΥΤACtfTTΓ.Π ) ACt?TTCQ." A presente invenção diz respeito à preparação de 0-lactamas com cadeias laterais de ácido aminotiazol(ácido iminooxiaeéti-co)acético e a novos compostos intermédios utilizados na sua preparação. Estes compostos são úteis, Tnt.ar alia, como agentes antibacterianos ou como compostos intermédios utilizados na preparação das [3-lactamas citadas antes. 0 núcleo 0-lactâmioo

I τ _NH é conhecido desde o final do século dezanove, período a partir do qual se descobriu uma miríade de penicilinas, cefalospori-nas e monobactamas (consultar trabalhos científicos anteriores publicados nas patentes de invenção norte-americanas NSs 4 775 870 e 4 533 670 publicadas em 4 de Outubro de 1988 e 6 de Agosto de 1985, respectivamente). Um antibiótico recentemente descoberto é o aztreonam ("Azactam',R>, que apresenta a estrutura η2ν

θ (consultar patente de invenção norte-americana Ne 4 775 670). Um outro antibiótico recentemente descoberto denomina-se tigemonam e apresenta a estrutura

H (consultar patente de invenção norte-americana Ne 4 533 660).

Ainda um outro antibiótico S-lactâmico é a ceftasidima que apresenta a estrutura

(consultar, inter. a.].....ia, nas NQa 4 041 e 4 600 772); as patentes de invenção norte-america-cefixima com a estrutura η2ν

:h=ch2 η

J (consultar, intar alia., a patente de invenção norte-americana Na 4 409 214); e carumonam-sódio com a estrutura

H (consultar, inter. a_li_a, pedido de patente de invenção europeia N2 93 376 A2).

Estes agentes antibacterianos possuem cadeias laterais de ácido aminotiazolil(ácido iminooxiacético)acético. Muitos destes compostos encontram-se descritos em trabalhos científicos publicados; consultar, por exemplo, a patente de invenção inglesa N2 2 071 650 (publicada em 23 de Setembro de 1981). Consequentemente, foram vantajosos para a química dos antibióticos, os processos que produziam eficientemente β-lactamas com cadeias laterais de ácido aminotiazolil(ácido iminooxiacético)-acético.

compostos de fórmula geral

que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral

ou um seu sal derivado de um ácido ou de uma amina com uma β--lactama de fórmula geral (III) h2n rxr2 \=,=-R3

Íí-R4 na presença de uma base,, e em separar seguidamente o produto resultante de fórmula geral I utilizando técnicas de recolha convencionais.

Nas fórmulas gerais I, II e III e ao longo da memória descritiva os símbolos citados antes têm a definição seguinte:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alooxi Ci-4.; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; R3 representa um átomo n de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou CH2- u 11 -Q-C-NH 2, e R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo !IÍ2—(θ)—OH,-S03-M+ ou -OSOa-M^, ou ΌΟΗ R3 e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral

Rs e Ra, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Rs e Ra representam, considerados conjuntamente com 0 átomo de carbono a que estão ligados um grupo ciclo-alquilo; R7 representa um grupo -O ou -0- O em que O-presenta um núcleo heterocíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros comportando, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo ou um grupo condensado com um grupo fení-lico eventualmente substituído; M'+ e M+ representam, cada um ou ambos, um átomo de hidrogénio ou um catiào;

Xi representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo hidroxi, -OAc ou A presente invenção forneoe também um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R7 representa um grupo que consiste em faser reagir um di-ácido de fórmula geral

(IV) com um alquil-halogenossilano para se obter um composto protegido de fórmula geral

na qual Proí representa um grupo alquil-sililo, que se faa reagir in sitn com um composto hidroxílico de fórmula H°-0 (VI) e um reagente de tal ccmc uma dici guilamente 00m um carbodiimida sproteger se-m 0'omposte de acoplamento (por exemplo, uma ilo-hexilcarbodiimida), e em ie álcool inferior para se obter u fórmula geral II. 0 composto de fórmula geral II resultante pode separar-se sob a forma de um sal derivado de um ácido (por exemplo, um halogeneto de hidrogénio, ácido sulfónico) ou um sal derivado de uma amina (por exemplo, tri-etilamónio).

Os compostos de fórmula geral II fazem-se reagir depois com um composto de fórmula geral III, como se descreveu antes, para se obterem compostos de fórmula geral I.

Ainda de acordo com a presente invenção descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R7 representa um grupo em que se fas reagir um composto de fórmula geral

(VII) C-C02Pro2 na cjual Proz representa um cjrupo protector ("por exemplo, um grupo benzidrilo ou t-butilo), com um composto de fórmula geral

(VIII) na qual Ra representa um grupo alquil-sulfonilo mediante tratamento com uma base para se obter ura éster protegido de fórmula geral (IX)

que se desprotege mediante tratamento eom um ácido forte tal como o ácido trifluoroacético, eventualmente na presença de um reagente tal como o anisol, para se obterem compostos de fórmula geral II. Estes compostos de fórmula geral II que se podem isolar utilizando os métodos descritos antes, fazem-se reagir depois com compostos de fórmula geral III oomo se descreveu antes para se obterem compostos de fórmula geral I.

Também de acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral II são compostos novos que fazem parte integrante da mesma e utilizados, na generalidade para a preparação de antibióticos 0-laetâmicos com cadeias laterais de áoido aminotiazol(ácido iminooxiacétieo)acétieo como se descreveu antes. Os compostos de fórmula geral II preferidos são aqueles em que Rs e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R7 representa um grupo

-O-

Relativamente aos compostos de fórmula geral II e aos processos para a sua preparação, de acordo com a presente invenção, prefere-se também que os símbolos Ri, R2, etc. correspondam aos substituintes presentes nos produtos pretendidos aztreonam, tigemonam, ceftazidime, cefixime e carumonam-sódio. Esta metodologia aplica-se, contudo, na preparação de muitos outros antibióticos com uma cadeia lateral de ácido aminotia-201(ácido iminooxiacético)acético.

Seguidamente apresentam-se as definições de diferentes termos e expressões utilizadas para descrever a presente invenção. Estas definições adaptam-se aos termos e expressões utlizadas ao longo da memória descritiva (a não ser que em circunstâncias específicas se encontrem restringidas) quer individualmente quer consideradas num contexto mais amplo.

Os termos "alquilo" e "alcoxi" dizem respeito a grupos de hi-drocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono. A expressão "alquilo inferior" diz respeito a grupos com 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" diz respeito a grupos de hidrocarbone-tos cíclicos com 3., 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono no núcleo. 0 termo "eatião", tal como se utiliza ao longo da memória descritiva, diz respeito a um qualquer átomo ou grupo de átomos com carga positiva. Os substituintes "-S03“M*" e "-OSOa-M*" posicionados no átomo de azoto das β-lactamas da presente m~ vençao englobam todos os sais derivados do ácido sulfónico. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico considerados preferidos sào os obtidos por substituição dos símbolos M4· e M'+ embora outros sais sejam também úteis para a purificação dos produtos de acordo com a presente invenção ou como compostos intermédios para a preparação de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A parte catiónica dos sais de acordo com a presente invenção pode obter-se a partir quer de bases orgânicas quer de bases inorgânicas. Esta parte catiónica inclui embora não só, os iões seguintes: amónio eventualmente substituído, tal como alquil-amónio (por exemplo, tetra--n-butilamónio, referido na presente invenção como tetrabutil-amonio); um metal alcalino, tal como lítio, sódio e potássio; um metal alcalino-terroso, tal como cálcio e magnésio; piridí-nio; diciclo-hexilamónio; hidrabamínio; benzatínio; colina; e N-metil-D-glucamínio. A expressão "álcool inferior" diz respeito a grupos alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono ligados a um grupo hidroxílico. Grupos de álcool inferior exemplificativos são metanol, eta-nol, propanol, álcool isopropílico e butanol. A expressão "fenilo substituído" diz respeito a um grupo fen-u-lo comportando 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (com um 1 a 4 átomos de carbono) ou alcoxi (com 1 a 4 átomos de carbono). A expressão “um núcleo heterocíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros" diz respeito a núcleos cíclicos aromáticos e não aromáticos eventualmente substituídos com um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Substituintes exemplificativos são átomos de halogéneo ou grupos oxo (=0), hidroxi, nitro, amino, ciano, trifuorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilossulfonilo ou fenilo eventualmente substituído. Um tipo de "heterociclo com 4, 5, 6 ou 7 membros" é um grupo "heteroarilo". Este termo "heteroarilo" diz respeito aos heterociclos aromáticos com 4, 5, 6 ou 7 membros. Grupos hete-roarílicos exemplificativos são grupos piridinilo, 1,2,3-tria-zolilo, 1,2,4-triazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazoli-lo, triazinilo ou tetrazolilo eventualmente substituídos. Grupos. preferidos são

ou

Os compostos iniciais de fórmula geral

H2N

^co2r9 -OH (X) são conhecidos. Nestes compostos e ao longo de toda a memória descritiva Rs representa um grupo alquilo C1-4.

Faz-se reagir um composto de fórmula geral X com um agente de alquilaçào tal como um éster (Rio) do ácido bromoisobutírico, de preferência etílico, um éster (Rio) do ácido bromoacético, de preferência etílico, ou outros ésteres do ácido bromoacético substituídos, a uma temperatura compreendida entre, aproxi-madamente, 25 e 100°C (de preferência compreendida entre 80 e 90°C) na presença de uma base de um metal alcalino ou alcalino-terroso (por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de sódio) no seio de ura dissolvente orgânico (por exemplo, dime-tilformamida) para se obter um composto de fórmula geral

(XI) na qual Rio representa um grupo alquilo inferior, fenil-(al-quilo inferior), difenil(alquilo inferior) ou fenil(alquilo inferior) substituído.

Saponifica-se o composto resultante de fórmula geral XI no seio de água ou de um dissolvente alcoólico com uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 25 e 80°C (de preferência entre 45 e 55QC) para se obter um composto de fórmula geral IV. Por sua vez faz-se reagir o composto resultante de fórmula geral IV com um alquil-halogenosilano (de preferên-

entre, aproximadamente, 25 e 80°C (de preferência entre 45 e 55°C) no seio de um dissolvente orgânico (de preferência dimetilformamida) para se obter um composto de fórmula geral V. No composto resultante de fórmula geral V o grupo protector (Proí) é um grupo tri-alquilsililo ou fenil-di-alquisililo (de preferência tri-metilsililo).

Faz-se reagir o composto de fórmula geral V com um composto hidroxílico de fórmula geral VI mediante tratamento com um reagente de acoplamento tal como a diisopropilcarbodiimida ou diciclo-hexilcarbodiimida (que é a preferida) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -20 e 25QC (de preferência entre, aproximadamente, -10 e 0ôC) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo, diclorometa-no, dimetilformamida) e desprotege-se seguidamente mediante tratamento com um álcool inferior (de preferência metanol) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo, diclorometano, dimetilformamida) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -20 e 25QC (de preferência entre, aproximadamente, 0 e 10°C) para se obter um composto de fórmula geral II na qual R7 representa um grupo Quando R7 inclui um átomo de oxigénio como se apresentou an- tes

representa, de preferência, um grupo

Alternativamente, os compostos de fórmula geral II podem ob-

Nos compostos de fórmula geral VII Pro2 representa um grupo protector tal como um grupo difenil-metilo (que é o preferido) ou t-butilo. Através desta via de síntese, faz-se reagir um composto de fórmula geral VI com um halogeneto de alquil--sulfonilo (de preferência cloreto de metanossulfonilo) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 10 e 30°C no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetonitrilo) e na presença de uma base (de preferência a trietilamina) para se obter um composto de fórmula geral VIII. Faz-se depois'reagir o composto de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral VIII na qual representa um grupo

no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetonitrilo) na presença de uma base tal como a trietilamina (que é a preferida), tributilamina e diisopropil-etilamina sob atmosfera inerte (por exemplo, de árgon) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente 10 e 40°C (de preferência entre, aproximadamente, 20 e 30°C) para se obter um composto de fórmula geral IX. meti leno; a uma tempe-

Seguidamente, desprotege-se o composto de fórmula geral IX mediante tratamento com um ácido forte tal como o ácido trifluo-roacético ou o ácido metanossulfónico (que é o preferido) sob atmosfera inerte (por exemplo, de árgon) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo cloreto de ratura compreendida entre, aproximadamente, -30 e 20°C (de preferência a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -20 e 0°C) para se obter um composto de fórmula geral

e de preferência um II na qual R? representa um grupo grupo

Favoravelmente, faz-se reagir um composto de fórmula geral II e um composto de fórmula geral III (que se pode preparar in situ de acordo com a técnica descrita no exemplo 2) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -10 e 20°C na presença de uma base para controlar o pH entre, aproximadamente, 8,0 e 8,5 obtendo-se um composto de fórmula geral I. Bases que servem de exemplo como bases apropriadas para utilizar nesta reacção são a trietilamina, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de hidrogénio e sódio, o carbonato de hidrogénio e potássio ou outras similares. A base preferida é a trietilamina. Prefere-se um sal de um composto de fórmula geral II, tal como um sal de uma amina tal como um sal derivado de uma amina e do ácido metanossulfónico ou um sal derivado de um ácido com trietilamina. fazendo reagir um composto

Quando R4 representa um grupo -SOa-M^ prepara-se 0 composto de fórmula geral III, de preferência, de fórmula geral Η Ζ-Ν 02R2 '

<xn) (na qual Ζ representa um grupo benziloxicarbonilo e Rz' representa um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou alquil-arilo), inicialmente, com um complexo de ácido halogenossulfónico--piridina (de preferência, 2,6-lutidina-ácido clorossulfónico) no seio de um dissolvente orgânico. Seguidamente faz-se reagir o composto de fórmula geral XII assim tratado, de preferência in situ, com· uma base escolhida entre hidróxidos de um metal alcalino, carbonatos ou bicarbonatos (de preferência hidróxido de sódio) no seio de uma solução aquosa para se obter um composto de fórmula geral III na qual um dos símbolos R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio e R4 representa um grupo -QSO3-M·*. As restantes condições reaccionais encontram-se descritas no Exemplo 2. Consultar também a patente de invenção norte-americana Ns 4 336 034.

Continuando a descrição da presente invenção apresentam-se exemplos que constituem aspectos preferidos da mesma invenção para a preparação de astreonam e têm a pretensão de servir apenas de exemplo e não de limitação. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. A título de referência, o composto preparado na parte A de um exemplo será referido como "composto A", referindo-se de igual modo os compostos preparados nas partes B, C, D, ο·-ο..

Exemplo 1

Acido 2[[[1-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(2-metil-4-oxo-l-sulfο-3--azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]-2-metilpr opanóioo A. l-[(metil-sulfonil)oxi]-lH-benzotriazol

Em 50 ml de acetonitrilo suspenderam-se 5,4 g de hidroxibenzo-triazol e arrefeceram-se até à temperatura de 16eC sob atmosfera de árgon. Adicionaram-se 6,1 ml de trietilamina para se obter uma solução incolor turva. Gota a gota e durante mais de três minutos, adicionou-se uma solução de 4,7 g de cloreto de metanossulfonilo em 5 ml de acetonitrilo para conservar a temperatura abaixo de 30°C. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora em um banho à temperatura de ÍS^C, diluiu-se com 150 ml de acetato de etilo e filtrou-se para eliminar o complexo sólido trietilamina·ácido clorídrico.

Lavou-se depois o sólido com 100 ml de acetato de etilo. Lavou-se o filtrado incolor com 100 ml de água-solução saturada de cloreto de sódio (1:1), 75 ml de água-solução saturada de cloreto de sódio-cabornato de hidrogénio e sódio (1:1:1), 2 x x 50 ml de água-solução saturada de cloreto de sódio (1:1) e 50 ml de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado sob vazio obtendo-se 8,27 g (rendimento 97%) de um composto cristalino branco designado por composto A. Itoh et al., Buli. Chem, Soc. Japan 51. (11), 3320-3329 (1978) obteve um rendimento de 99%. P.F. 90°-32,5°C.. B. Sster difenilmetílico do ácido (Z)-2-[[[l-(2-amino-4-tia-zolil)-2-oxo-2-(3-oxo-lH-benzotriazol-l-il)etilideno]amino]-oxi]-2-metilpropanóico, e C. Éster lH-berizotriazol-l-ílieo do ácido (Z)-2-amino-a-[[2--(difenilmetoxi)-l,l-dimetiL-2-oxoetoxi]imino]-4-tiazolacético A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon preparou-se uma suspensão de 7,04 g de ácido 2-aminotiazolil-4-a-(benzi-dril-oxicarbonil-dimetil-metoxiimino)acético em 80 ml de ace-tonitrilo. Adicionaram-se 2,40 ml de trietilamina para se obter uma solução incolor turva. Adicionaram-se 3,41 g do composto A obtendo-se uma solução amarela turva que se agitou durante 4 horas à temperatura ambiente. Uma cromatografia (CCF) mostrou a formação de uma mistura de composto B-composto C (74:26) D. Éster difenilmetílico do ácido (Z)-2-[[[l-(2-amino-4-tiazo-lil)-2-(3-oxido-lH-benzotriazol-l-il)-2-oxoetilideno]amino]-oxi]-2-metilpropanóioo, metanossulfonato......(1:1)_____________________________________________________________________

Filtrou-se a mistura B:C e diluiu-se o filtrado com 40 ml de acetato de etilo e arrefeceu-se até à temperatura de -12°C sob \ atmosfera de árgon. A solução filtrada adicionou-se, gota a gota e durante 1 a 2 minutos, 1,0 ml de ácido metanossulfónico depois do que se agitou durante 15 minutos. Diluiu-se a sus- nutos, filtrou-se sob atmosfera de azoto, lavou-se com 120 ml de acetato de etilo e secou-se sob vazio à temperatura ambiente obtendo-se 7,1 g (rendimento 68% relativamente ao composto A) do composto D sob a forma de um sólido branco leve. E. Acido (Z)-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-(3-oxido-lH-benzo-triazol-l-il)-2-oxoetilideno]amino]oxi]-2-metilpropanóico, metanossulfonato (1:1)_______

Suspenderam-se 6,52 g do composto D em 60 ml de cloreto de me-tileno. Adicionaram-se 2,0 ml de anisol e arrefeceu-se a suspensão até à temperatura de -14°C sob atmosfera de árgon. Gota a gota e durante 1 a 2 minutos, adicionaram-se 3,3 ml de ácido metanossulfónico e agitou-se a solução durante 2,5 horas a uma temperatura compreendida entre -14 e -6°C (aproximadamente 30 minutos à temperatura de -14°C, 1 hora à temperatura de -10°C e 1 hora à temperatura de -60C). Diluiu-se a solução com 50 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se lentamente 300 ml de acetato de etilo de modo a conseravar a temperatura reaocional inferior a 0°C. Para ajudar a controlar a reacção exotérmica pode utilisar-se um banho à temperatura de -10°C. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de -2QC (embora 30 minutos tivessem sido suficientes), filtrou-se sob azoto, lavou-se com 75 ml de acetato de etilo e secou-se sob vazio obtendo-se 4,457 g (rendimento 91,6%) do composto E sob a forma de um sólido branco leve. F. Acido [2S-[2a,3§KZ)]]-3-[[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-carboxi--1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-2-metil-4-oxo-l-azetidinos-sulfónico

Em 9,8 ml de uma solução aquosa de etanol a 30% suspendeu-se 0,901 g do composto D preparado no Exemplo 2 e arrefeceu-se até à temperatura de -6°C. Adicionaram-se 3,0 ml de trietil-amina obtendo-se uma solução incolor límpida. Adicionaram-se 2,44 g do composto E, de uma só vez e durante mais de 1 hora, e lavou-se a solução com 0,7 ml de uma solução aquosa de etanol. Agitou-se a solução resultante durante mais 2 horas a uma temperatura compreendida entre -6 e -3°C. Gota a gota, adicio-naram-se 1,75 ml de ácido clorídrico concentrado, observando--se que durante os 2 minutos seguintes o composto F começou a precipitar. Deixou-se a mistura descansar durante 2,5 horas a uma temperatura compreendida entre -3 e 0°C, filtrou-se e lavou-se o sólido com 2 x 2 ml de água-etanol a 95% (1:1) e 2 x x 2 ml de etanol, e secou-se durante 18 horas à temperatura ambiente sob vazio obtendo-se 2,38 g (rendimento 81% em moles, não corrigido) do composto F sob a forma de um produto de sol-vatação com uma solução aquosa de etanol. ~Rypmp1 η 2

Acido [2S-[2a,3fi(Z)]]-3-[[(2-amino-4-tiazolil)[(l-carboxi-l--metiletoxi)imino]acetil]amino]-2-metil-4-oxo-l-azetidinossul-fónico A. Éster etílico do ácido (Z)-2-amino-a-[(2-etoxi-l,1-dimetil--2-oxoetoxi)imino] -4-tiazolacético____ __________ A temperatura ambiente dissolveram-se, num recipiente de fundo redondo e com três tubuladuras equipado com um agitador de pás mecânico, termómetro e condensador, 100 g de éster etílico do ácido 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-etanóico em 300 ml de dimetilformanida. Adicionaram-se 100 g de éster etílico do ácido bromoisobutírico e 64 g de carbonato de potássio pulverizado e aqueceu-se e a mistura até à temperatura de 85°C durante 4 a 5 horas até uma CCF indicar que a reaeção estava concluída. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 40°C, adicionaram-se lentamente 1000 ml de água gelada e agitou-se durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 15 e 20eC. Solidificou-se o precipitado resultante e separou-se por sucoáo. Lavou-se o bolo resultante com 4 x x 300 ml de água até o filtrado apresentar pH neutro e secou--se, utilizando uma estufa convencional ou do tipo Aeromatic, à temperatura de 30°C para se obterem 147 g do composto A. B. Acido <Z)-2-amino-a-[(l-carboxi-l-metiletoxi)imino]-4-tia-solaoético __ _______________________

Em 500 ml de água dissolveram-se, utilizando um recipiente de fundo redondo e com três tubuladuras equipado com um agitador de pás mecânico, eléctrodo para determinar o pH e termómetro (a temperatura pode subir até 50°C), 40 g (teor 85%) de hidróxido de potássio sob a forma de lentilhas. Adicionaram-se 100 g do composto A e manteve-se a suspensão à temperatura de 50ôc. Decorridas 1 a 2 horas o precipitado desapareceu e o pH diminuiu até 11. 0 aparecimento de uma solução límpida indicou que a reacção se encontrava concluída, o que foi confirmado por CCF. Ajustou-se a temperatura até 20°C e o pH até 2,0 com, aproximadamente, 60 ml de ácido clorídrico concentrado. Qbser-vou-se a precipitação do composto B. Agitou-se o precipitado durante uma hora à temperatura de 20oC, separou-se mediante filtração por sucção, lavou-se com 4 x 250 ml de água e secou--se à temperatura de 40°C utilizando uma estufa convencional ou do tipo Aeromatic, até a obtenção de um teor final em água de 7 a 10%. Suspendeu-se o produto bruto resultante em 400 ml de isopropanol, aqueceu-se- até à temperatura de refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 20°C, separou-se mediante filtração por sucção, lavou-se com 3 x 50 ml de isopropanol, secou-se à temperatura de 40°C sob vazio obtendo-se 71 g do composto B com um teor final em água inferior a 0,3%. C. Éster 2,5-dioxo-l-pirrolidinílico do ácido (Z)-2-amino-a--[Cl-carboxi-l-metiletoxi)imino]-4-tiazolacético, metanossul-fonato

Em um recipiente de um litro adicionaram-se a 500 ml de dime- tilformamida, 109,2 g do composto B. Num evaporador rotativo \ eliminaram-se 300 ml de dimetilformamida. A temperatura de 50°C adicionaram-se 70 ml de trimetilclorosilano e agitou-se durante 15 minutos. Eliminou-se o excesso de trimetilclorosilano sob vazio transferindo-se a solução restante para um recipiente de um litro com 3 tubuladuras equipado com um termómetro, um agitador magnético de barra e um funil de carga. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de -5°C em um banho de cloreto de sódio gelado. Adicionaram-se, com agitação, 50 g de N-hidroxissucinimida e continuou-se a agitação durante 3 minutos. Através do funil de carga adicionaram-se, com agitação, 95 g de diciclo-hexilcarbodiimida dissolvidos em 450 ml de acetato de etilo, a uma velocidade tal (45 a 60 minutos) que a temperatura não ultrapassou 5°C (foi necessário arrefecimento externo). Continuou-se a agitação durante mais 2 horas à temperatura de 0°C·· tendo uma CCF indicado que a reac-çào estava concluída. Através de um funil de carga e à temperatura de 0aC adicionaram-se 30 g de trietilamina durante mais de um minuto, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se o bolo resultante com 200 ml de acetato de etilo/dimetilformamida (4:1) e 100 ml de acetato de etilo e arrefeceu-se a solução mãe até à temperatura de 5°C. Durante 5 minutos, adicionaram-se 20 ml de metanol e 36 ml de ácido metanossulfónico, com agitação durante 10 minutos a uma temperatura igual ou inferior a 10°C. Com agitação, adicionaram-se 300 ml de acetato de etilo à temperatura de 5°C e durante 20 minutos. Filtrou-se depois a mistura, lavou-se com 200 ml de acetato de etilo e secou-se sob vazio à temperatura de 25°C obtendo-se 185,0 g (rendimento 78,3%) do composto C. A repetição da técnica utilizando 54,6 g do composto B deu origem a 95,0 g (rendimento 80,5%) do composto C. D. Sal monossódico do ácido (2S-trans)-2-metil-4-oxo-3-[[(fe-nilmetoxi)carbonillamino]-1-azetidinossulfónico.

Em 252 ml de cloreto de metileno dissolveram-se 8,4 ml 2,6-lu-tidina e arrefeceram-se até a temperatura de -20QC. Lentamente, e durante mais de 70 minutos, adicionaram-se 22,4 ml de ácido clorossulfónico, mantendo-se a temperatura inferior a -10°C. Após conservar a solução à temperatura de -10°C durante 30 minutos, adicionaram-se 30,0 g de éster metanossulfonatc de N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-treoninamida com agitação à temperatura de -10°C até à conclusão da reacçào, que se determinou por HPLC e CCF utilizando gel de sílica Merck e como agente de eluição acetato de etil-metanol (8:2). aproximadamente A mistura reaccional adicionou-se depois a 200 ml de água gelada conservando-se a temperatura inferior a 5ΰ0. Observou-se a formação de uma emulsão castanho amarelado. Com arrefecimento, para não permitir um aumento superior a aproximadamente 4°C, ajustou-se o pH até aproximadamente 8,3 com aproximada- mente 190 a 200 ml de hidróxido de sódio. Separaram-se as fases e extraiu-se novamente a fase aquosa com 112 ml de cloreto metileno. Aqueceu-se depois a fase aquosa até uma temperatura compreendida entre 35 a 40°C e conservou-se a essa temperatura e a pH 8,0 (9,5' ml de hidróxido de sódio 5N) até a reacção se encontrar concluída (HPLC, CCF como se descreveu antes). Eli-minou-se depois o cloreto de metileno dissolvido à temperatura de 40°C e sob pressão reduzida (aproximadamente 400 mbar) durante aproximadamente 30 minutos. Nas duas horas seguintes arrefeceu-se a solução até à temperatura de 5°C e agitou-se durante 30 minutos. Separou-se o precipitado resultante mediante filtração por sucção, lavou-se com 2 x 20 ml de água gelada e secou-se até à obtenção de 27,5 g do composto D. E. Sal interno do ácido [(2S-trans)-3-amino-2-metil-4-oxo-l--azetidinossulfónico

Utilizando um recipiente de fundo redondo, com a capacidade de 3 litros e com 3 tubuladuras, equipado com agitador mecânico, tubo para a entrada de gás e eléctrodo para determinar o pH, suspenderam-se 150 g do sal sódico preparado na alínea D em 1400 ml de metanol/água (1:1). Fez-se borbulhar no interior do recipiente azoto, adicionaram-se 30,0 g de paládio sob carvão e fez-se passar através da mistura uma forte corrente de azoto. Uma CCF mostrou que a reacção se encontrava concluída a pH 7,0. Filtrou-se a solução por sucção sobre DiacelR e lavou-se o bolo com 100 ml de metanol/água (1:1). F. Acido [2S-[2a,30(Z)]]-3-[[2-amino-4-tiazolil)-[(l-carboxi--l-metiletoxi)imino]acetil]amino]-2-metil-4-oxo-l-a2etidinos-sulfónico.

Para um recipiente com a capacidade de 4 litros equipado com agitador mecânico, eléctrodo para determinar o pH, termómetro e funil de carga tranferiu-se o filtrado preparado na alínea E. Ajustou-se a temperatura até 0°C e o pH até 8,0 com trie-tilamina. Pouco a pouco adicionaram-se 225,5 g do composto C e manteve-se o pH entre 8,0 e 8,5 com trietilamina. Após verificação da conclusão da reacção por CCF, ajustou-se o pH até 4,3 com ácido clorídrico concentrado. Adicionaram-se 10 g de DiacelR e agitou-se durante 10 minutos. Separou-se o Diacel por filtração e lavou-se o bolo filtrado com 100 ml de meta-nol/água (1:1). Acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico concentrado, tão rapidamente quanto possível, até pH 1,3 a uma temperatura igual ou inferior a 10°C. Semeou-se depois a solução e parou-se a agitação durante 10 minutos. Arrefeceu-se a solução até 0°C e agitou-se durante 30 minutos. Por filtração separou-se o precipitado resultante lavando-se o bolo filtrado com 2 x 100 ml de uma mistura de metanol/água gelada. Secou-se o produto sob vazio até à obtenção de um teor em água de apro-ximadamente 12%. Rendimento 174,2 g (90%).

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

RsSbbuJ>C02 ΘΜ' ® Rfi na qual Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alco-XÍ C1 — 4 , R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R3 representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo 0 II alquilo ou CH2-O-C-NH2, e

»H ou um grupo de fórmula geral -SOa-H4· ou 0S03~M+ em que M-1" representa um átomo de hidrogénio ou um ca-tiào, ou R3 e R4 representam, considerados conjunta- mente, um grupo CH=CH2 :o2h

ou um grupo de fórmula geral

•ci-i2 -X1 na qual Xi representa um átomo de bromo ou de cloro

ou um grupo -OH, -OAc ou Rs e Ra, iguais . ou diferentes, representam, oada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Ra e Re representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo cicloalquilo, e M'+ representa um átomo de hidrogénio ou um catiáo, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um substrato de fórmula geral (II)

na qual Rs e Ra têm os significados definidos antes, e R7 representam um grupo de fórmula geral um igual a ou -O-í^) eia que representa núoleo heterocíclioo tetra-, penta-, hexa- ou hepta-gonal comportando, pelos menos, um átomo de azoto no núcleo ou um grupo acoplado a um núoleo fenílioo eventualmente substituído, ou um seu sal derivado de um ácido ou de uma amina com uma β--lactama de fórmula geral

Rx, R2, R3 e R4, têm os significados definidos antes, ou um seu sal ou sal interno, mediante tratamento com uma base; e (b) de se separar 0 produto resultante.
2. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Ri, Ra, R3, R4, Rs, Rs e M' têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterisado pelo facto (a) de se fazer reagir um diácido de fórmula geral

(IV) na qual Rs e Re têm os significados definidos na reivindicação com um alquil-halogenosilano para de obter um composto protegido de fórmula geral H2N

(V) na qual Rs e Rs têm os significados definidos na reivindicação 1» e Prox representa um grupo alquilsililo, (b) de se fazer reagir o composto protegido resultante com um reagente de acoplamento e um composto hidroxilado de fórmula geral HO-lQ (vi) na qual -O representa um núcleo heterocíclico tetra-, penta-, hexa- ou heptagonal com, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo ou um grupo condensado com um núcleo fenílico eventualmente substituído, (c) de se desproteger o composto protegido com um álcool inferior para de obter um monoácido de fórmula geral

na qual Rs, Ra e -o têm os significados definidos antes, (d) de se fazer reagir o monoácido resultante ou um seu sal derivado de uma amina ou de um ácido com uma β-lactama de fórmula geral H2N R^R2 V R3 \ (III) na qual Ri, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, ou um seu sal ou sal interno, mediante tratamento com uma base para se obter o composto pretendido.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se saponificar um diéster de fórmula geral s-

R5BEI^.(í;_co2Rio Rg na qual Rg representa um grupo alquilo inferior, Ria representa um grupo alquilo inferior, fenil (alquilo inferior), difenil (alquilo inferior) ou fenil (alquilo inferior) substituído, e R5 e Ra têm os significados definidos na reivindicação 1, mediante tratamento com uma base aquosa no seio de água ou de um dissolvente alcoólico para se obter o diácido pretendido.
4. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R6 · (I) na qual Ri, R2, R3, R-i, Rs, Rs, e M' têm os significados definidos na reivindicação 1, exeepto que R4 não representa um átomo de hidrogénio, caracterisado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto inicial de fórmula geral (VIII) R3 -O-tQ na qual Rs representa um grupo alquilsulfonilo, e -l(^) representa um núcleo heterocíclico tetra-, penta-, hexa- ou heptagonal com, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo ou um grupo condensado com um núcleo fenilo eventualmente substituído, com um outro composto de fórmula geral η2ν· ·Ν'χί>γχ:02Η · H.5bub—C-co 2 Ρ r θ'2 (VII) Re na qual Rs e Re têm os significados definidos antes, e Pro2 representa ura grupo protector, mediante tratamento com uma base para se obter um éster protegido de fórmula geral

na qual Rs, Rb, Proa e

(IX) têm os significados definidos antes, (b) de se desproteger o composto resultante mediante tratamento com um ácido alquilssulfónico para se obter ura ácido de fórmula geral

na qual Rs, Re e -

têm os significados definidos antes e (c) de se fazer reagir o ácido resultante ou um seu sal derivado de um ácido ou de uma amina com uma β-lactama de fórmula geral

na qual (III) Ri, R2, Ra, e R4 têm os significados definidos antes ou um seu sal ou sal interno, mediante tratamento com uma base para se obter o produto pretendido.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri representa um átomo de hidrogénio; um dos símbolos Ra e R3 representa um átomo de hidrogénio e 0 outro representa um grupo metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral -S03_M+; Rs e Rs representam, cada um, um grupo metilo; e Μ-*· representa um átomo de hidrogénio ou um catiào, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. Processo de acordo com a reinvindicação 2, para preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri representa um átomo de hidrogénio; um dos símbolos R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo metilo; R* representa um grupo de fórmula geral -SQ3-M4·; Rs e Re representam, cada um, um grupo metilo; e M+ representa um átomo de hidrogénio ou um catiáo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri representa um átomo de hidrogénio; um dos símbolos R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio e 0 outro representa um grupo metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral -SQ3-M4·; Rs e Re representam, cada um, um grupo metilo; e M4· representa um átomo de hidrogénio ou um catião, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos inicais correspondentemente substituídos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri, Ra e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo; R* representra um grupo de fórmula geral -0S03~M4'; e M4· representa um átomo de hidrogénio ou um catiáo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substittuídos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual Ri, Rs e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral -0503^4-; e h4- representa um átomo de hidrogénio ou um catiáo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 4, para preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri, Rs e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio; Ra e R3 representam, cada um, um grupo metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral -0S03-M+; e M+ representa um átomo de hidrogénio ou um catião, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e Ra representam, cada um, um átomo de hidrogénio; Ra e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral

C02 Θ Rs e Rs representam, cada um, um grupo metilo; e Xi representa um átomo de bromo ou de cloro ou um grupo -OH, -Oacetilo ou

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com e reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e Ra representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Ra e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral

Rs e Ra representam, cada um, um grupo metilo; e Xi representa um átomo de bromo ou de cloro ou um grupo -OH, -OAc ou ,caracterÍ2ado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R3 e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral

Ή2-Χ1 ; C02 Θ Rs e Rs representam, cada um, um grupo metilo; e Xx representa um átomo de bromo ou de cloro ou um grupo -OH, -OAc ou

,caracterizado pelo facto de se utilisarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri, Rs, Rs e Ra representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R3 e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo •ch=ch2 :o2h caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri, R2, Rs e Rb representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R3 e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. Processo de acordo com a reivindicação 4, para preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri, R2, Rs e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e R3 e R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R3 representa um grupo 0 II CH2-Q-C-NH2; R4' representa um grupo de formula geral -S03~M·*·; Rs e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e M'·' representa um átomo de hidrogénio ou de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subtituídos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R4 representa um grupo de fórmula geral -S03~M+; Rs e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; M”· representa um átomo de hidrogénio ou 0 II de sódio; e Ra representa um grupo CH2-O-C-NH2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; Ra representa um grupo 0 II CH2-O-C-NH2 ; R4 representa um grupo de fórmula geral -SO3 M^; Rs e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e Μ+ representa um átomo de hidrogénio ou de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente- mente substituídos.

οιι -Ο-
20. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R7 representa um grupo

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentememte substituídos.
21. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa OU

um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. representa
22. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um grupo

ΛγΑ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como base para tratar o substrato a trietilamina.
24. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como base para tratar o monoácido a trietilamina
25. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como base para tratar o ácido a trietilamina,
26. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como alquil-halogenosilano o trimetilclorosilano.
27. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como ácido alquil-sulfónico o ácido metanossulfónico.
28. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto inicial em que Ra representa um grupo metil-sulfonilo.
29. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado pelo facto de se fazer reagir uma β-lactama com um sal do substrato e da amina do ácido metanossulfónico.
30. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma β-lactama com um sal do substrato e da amina do ácido metanossulfónico.
31. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma β-lactama com um sal do substrato e da amina do ácido metanossulfónico.
32. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma gi-laetama com um sal do substrato e de um ácido na presença de trietilamina.
33. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma β-lactama com um sal do substrato e de um ácido na presença de trietilamina.
34. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 0-lactama com um sal do substrato e de um ácido na presença de trietilamina.
35. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

(II) Ra e Re, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Rs e Re representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ci-cloalquilo, e R? representa um grupo de fórmula geral ou -o-O em que U representa um heterociclo tetra-, penta-, hexa- ou heptagonal comportando, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo ou no grupo acoplado a um núcleo fenilo eventualmente substituído , ou de oaracte (a) de um seu sai derivado de um ácido ou de uma amina, rizado pelo- facto se fazer reagir um composto de fórmula geral HoN N-CH COo R9 (X) na qual Ra representa um grupo alquilo C1-4, com um agente de alquilação na presença de uma base e no seio de um . O -J -«* X. ve: orgânico para ompo se (XI) fórmula geral

na qual Rg tem os significados definidos antes, e Rio representa um grupo alquilo inferior, fenil (alquilo inferior), difenil (alquilo inferior) ou fenil (alquilo inferior) substituído, (b) de se saponificar o composto resultante, no seio de água ou de um dissolvente alcoólico, com uma base em solução aquosa para se obter um composto de fórmula geral

na qual Rs e Ra têm os significados definidos antes, (c) de se fazer reagir o composto resultante com um alquil-ha-logenosilano no seio de um dissolvente orgânico para se obter um composto de fórmula geral

Rsbr—c-co2Pro^ R6 na qual R5 e Ra têm os significados definidos antes, e Proí representa um grupo alquilsililo, (d) de se fazer reagir o composto resultante, in situ, com um composto de fórmula geral H0"O (VI) na qual -O tem os significados definidos antes, e (e) de se desproteger o composto resultante para se obter o composto pretendido de fórmula geral II.
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Rs e Re representam, cada um, independetemente, ura átomo de hidrogénio ou UJQ grupo metilo e R7 representa um grupo -0-N O -O-N /

/w- caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se obter um sal derivado de um composto de fórmula geral II e da amina do ácido metanossulfónico.
38. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se obter um sal derivado de um composto de fórmula geral II e de um ácido na presença de trietilamina.
39. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral H2K R'R2

na qual (III) Ri, R2, R3, e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um substrato de fórmula geral H 2\

2'

(XII)

R2' representa um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou alquilarilo, e R2 tem os significados definidos antes, com um complexo ácido halogenossulfónico-piridina no seio de um dissolvente orgânico; e (b) de se fazer reagir o substrato assim tratado com uma base escolhida entre um hidróxido de um metal alcalino, um carbonato ou um carbonato hidrogenado, no seio de uma solução aquosa para se obter uma β-lactama em que um dos símbolos R2 © Ra representa um átomo de hidrogénio e R4 representa um grupo de fórmula geral 503^-^.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de se utilisar como complexo ácido-halogenossulfó-nico-piridina um complexo de 2,6-lutidina e de ácido cloros-sul?ónico. J :1. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterinado pelo faoto de se utilisar comc base o hidróxido de sodi 0. ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧχχχχχχχχχχ Lisboa,28 de Junho de 1991. MifiTÊ 9riCfAL SA Pf)Gpv,lCADí AjSTj"» ,η>Λ mDE 2Λ-ΙλΟ ~FlC' -V- 3 A -r !ι·ΐ: u^iAL ’/ Λ dQA 1 ^