TW300221B

TW300221B -

Info

Publication number: TW300221B
Application number: TW084104806A
Authority: TW
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-05-24
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1997-03-11
Also published as: CN1322725A; JP3947216B2; DE69531939T2; HU226460B1; FI964669A0; KR970703336A; JPH10500680A; HK1041262B; YU49345B; RU2138496C1; UA52586C2; PT763032E; KR100385027B1; SK284495B6; ES2207648T3; AU2467195A; HUT76469A; AU688505B2; HK1041262A1; FI116899B

Description

300221 A7 B7 i、發明説明（1 ) 8JEJLB-： 1 ·雄明ffi醒：本發明係關於5-雜環基纆取代之色胺類化合物的製備· 例如：5-(1,2,4-三唑-卜基）色胺·其具有像抗偏頭痛藥劑一樣的治療活性。本發明係Μ於產製這些5-雜瓖基經取代之色胺衍生物的改良方法*其包括經鈀催化之偶賺及瓖閉合作用。 2 .龙吐頂抟ΜΦ堳示肉容的摘要說明逐灌闞明了神經爾質5-羥色胺（5-ΗΤ)複雜的生理及病理生理作用1 。（Μ肩i數字檷示的#考資料列舉於後）。5-羥色胺有一項任務是在臞中擔任血管收縮劑的作用· 並輻此表現出對僱頭痛治療的有利性質。它的效力就像翳稱製劑•然而因為它在活體内迅逋地代謝而使其效力受到限制。在邊去數年裡·已對於可作為S-HTdf «促效_的 Ν,Ν -二烷基色胺之發展作了種種努力，而對處理僱頭痛達到想要的活性及遘擇性。三馬崔普同（Sumatriptan )是第一個被認可具有該目的的埴些蕖物2 。描述於美國専利 5,298,520 號中的 MK-0462 (Merck & Co,開發），也是有效的δ-ΗΤα受體促效劑，其纆«睡床研究。 ΝΜθ2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

5-羥色胺（5-ΗΤ) ΝΗ 2

Η :馬崔普司 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）五、發明説明（2 ) A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ~般而言•這類化合物係_著用來製備H,N-二甲基色胺册架的费雪（Fisher)吲哚反應來製造。然而•對 MK-0462的合成應用此方法是無效且低產量的*此係因為苄基三唑部份對反應條件而言是不穩定的•埴通常等致三唑基部份的聚合作用，而產生了低聚物。在此項技藝中希望有一種高效率的製備Ν,Ν-二甲基.色胺，MK-0462 OJ之方法*其排除了不想要的三唑聚合作用之傾向。 Larock等人已經指出，.利用鈀催化作用之碘笨胺類與内炔的偶賺作用*得到良好到極佳產量的2, 3-雙取代之吲 3 。如同歌洲専利548 831 Α1»中所公告的· Sdth等人亦已證實•闞於吲哚-3-基-烷基六氫吡畊之4-嘧啶基和W 啶基衍生物的此種方法。埴類方法的兩種其他的應用*巳經在異種一縮合之吡咯4·和色胺酸4b的合成作用中被證貫了。然而，這些方法全都補要作為催化系統一部份的三笨轔*它是一種環堍危窖物。過去未曾報告遘對於5-三唑基Η,Η-二甲基色胺環系统之特定合成的經鈀催化之偁聯方法的應用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝. -訂泉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（3 ) 琎明檐要：巳纆發規可藉著3-碘-4-胺基苄基三唑與进當之烴保護的丁炔酵衍生物的纆鈀催化之偶聯/瑁閉合作用，形成相對應的色酵，接著將羥乙基部份轉變為二甲胺基乙基•來合成MK-462。此種新方法的優點是它不需要使用三苯磷· 亦不需要氱化四丁銨和氯化鋰，而且它也排除了在费雪蚓哚合成法中所體驗到的三唑基聚合作用的傾向。該方法通常可用於製備5 -經取代之色胺•造裡的5 -取代基為三唑基、三唑甲基、眯唑基、咪唑甲基，四唑基或四唑甲基。由本發明提供了一種方法，其包括使结構I之化合物與结構II之化合物接觸而形成结構III之化合物的步鼸： (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁

III 訂_ ___—— — 6 — 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨Qx297公麓）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 該方法在结構I和II的無水有機溶劑中，在約7 0到120 t：的溫度範画内，在可溶於該溶_、K相對於I為0.5到5 舆耳百分比之含量存在的鈀催化劑的存在下*並在作為質子受«、且不與該催化劑起反應之無機或有機的胺化合物，也就是酸清除謂的存在下完成。其中：

Xt* 乂2各自為環氮或碳原子；鹵素（halo)代表Br或I ·· η為從0到1之轚數； Ρ為從1到4之轚數； R3為Η或直鍵或支鍵的“-“烷基； R1為Η或一僩基圈，其功用是作為羥基保護基•它在溫和的酸水解作用之下是可移除的，例如藉著在0到30TC下輿 HCl/MeOH的混合物接觸，例如1:1之2Κ HCl/MeOK。 R2為一個基團·其功用是作為终蠼乙炔的磺保護基，賴著溫和的酸水解作用可Μ移除它*例如藉著在0到30T下與 HCl/MeOH的混合物接觸•例如1:1之2Ν HCl/MeOH。琎明銳明及»隹的亘鵲奮豳俐： Μ下列的流程計劃說明MK-462 UJ的合成。合成作用的鼷鍵要素是色酵前驅物1 ·它可以鞴著3-_ -4-胺基苄基三唑i輿遘當的經保護之丁炔酵衍生物5_的偁聯作用來製備之。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· Λ 300221 A7 B7 五、發明説明（5 計Μ 1

a

'IT

N

?R

NH 2

+ (CH2) b R2 2：R = H;4：R = I 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

N

1 N

OR1 c

OH d

、1T £

H

Z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

a

H

8 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 -- 1 1 丨丨 ............. 1 丨····_ 五、發明説明（6 ) * 反應條件：a>ICI · CaC〇3，MeOH-H2〇; b) 2 奠耳 X Pd (OAc)2 · Ha2C〇3，DHF > 100 1C ； c)MeOH-HCl ； d)i.MsCl * Et3N · THF ； i i. 40XHNMe2; e)苯甲酸，異丙酵·室溫。以捵苯胺3_之製備開始MK-462 (1)的合成。利用經遇修改的文獻程序，可在三個步嫌中由4-硝苄基澳和4-胺基 -1,2,4-三唑獲得4-胺基苄基三唑2_，且大體上有>90X的產量s 。在含水甲酵中，於CaCOs的存在下，使2_與一氯化碘反應，提供了產最91X的4-三唑基碘苯胺1 ;有些遢一碘化作用發生，而提供了卜3X二碘苯胺1。|§-»化作用並不難控制，因為它發生得很慢。經鈀催化之偶期（反應/瓖閉合作用，被發現在碘苯胺i 和丁炔酵5_之間，並在缺乏檷準所需之試劑三笨磷、氱化四丁銨和氣化錘，Μ及缺乏任何誘等三唑基的聚合作用之下，Μ令人驚訝的高產量順利地發生。詳细地研究在碘笨胺i與各種3-丁炔-1-基酵的衍生物之間的偁聯反應（下文表1 )。為了防止偶聯到炔的终端碳上*發現需要矽烷基的保護3 。藉著與BuLi形成二價除離子*再以兩當量的矽烷基氱中斷來合併矽烷基。在Μ TBDMS-保護之（第三丁基-二甲矽烷基）炔的菜例中，雙一矽烷基化作用意外地未能完成；更確切地說，结果是 k的1:1混合物。亦發現可藉著0-矽烷基的雄揮性水解作用，來完成另一種0 -保護作用；例如利用Μ含水甲醇稀釋的HC 1 ，以定量之產1[將^轉變為&。然後可κ用 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -泉 30Q221 ΑΊ_____________ Β7五、發明説明（7 ) TBDMS或ΤΗΙ>基團來保護之羥基，而分別產生定量產量的炔&1_和丁炔»保嫌作用對俚黼反_>畜暑的嵌雄· 坦者法親 EJIOI-EJL 1 5a Ri ，R2 =SlEta (TES) 6a + 6b (80X) 2 5b R1 =H * R2=SiEt3 6b (74JK) 3 5c R1 =H * R2 = S iMea 6c (56X) 4 5d R1 * R2 =TBDMS 6d (78X) 5 5e Rl =H · R2=TBDMS 6e (60X) 6 5f R1 =TBDMS · R2=TMS 6f (77%) 7 5g R1 = THP » R2=TMS 6g (79X) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝‘ 、11 •條件：2 莫耳 X 的 Pd(OAc)2，Ha2C03，DMF ，100 Ό ; 3/5之比例=1:1.05-1,2。》^=甲基，£1=乙基，了801^ =第三-丁基二甲基矽烷基，TMS =三甲基矽烷基· TES =三乙基矽烷基，THP =四氫哌喃基。最單純的衍生物的碘苯胺i偶聯，生成產量56X的 2-TMS-吲哚。也形成不想要的匾域異構物9_ (5X)( 參見下文的画1)。亦發現其他不想要的_質。咸相信埴些副產物和低產量是以5基團的Η係。我們驚訝地發現· 在炔上較穩定的TES和TBDMS基團·分別提供了高產悬的 ωπ (參與者1和4)。雖然較糖定的C-保罐作用提供 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）旅經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8) 了更好的结果，但埴笨籯的TBDMS 丁炔偶聯反應相當侵；因此我們發琨在此特定的合成作用中TES特別有用•因為它提供了遘當的偶W速率和穩定性。

(請先閱讀背面之注意事項再填商本頁) -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 混合的吲哚ωπδΐ·在MeOH-HCl中的脫矽烷基化作用· 在纆遇處理和结晶作用之後*產生了總產量70-80的色酵 2_8 (計劃1 ) 。2 -矽烷基化的一吲哚亦可利用其他酸完成脫矽烷基化作用，這些餘像是鐽烷酸、A1CU 、甲確酸及其他磺酸。然而*我們發現MeOH-HCl系铳確實是較有用的，而且是便於使用的，特別是從環塊的觀貼來看。直接完成將1和iaJI變為L ·不需分離6_。在L的结晶化作用中，移除母液中的匾域興構物9_ (6Χ)。將：L轉變為ΜΚ-0 46 2(1)，涉及由色酵：L形成甲磺酸鹽，接著是二甲胺的取代作用•得到產量79Χ的ΜΚ-0462自由 _ δ8。我們意外地發規，甲磺酸獼經由三唑從分子間之焼 -11- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐）、νβ B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印11 五、發明説明（9 ) 基化作用而有聚合作用的傾向，因此直接Μ 40X二甲胺盧理甲磺酸鼸。然後藉著在游離_中加入笨甲酸溶液來純化分離出的色胺，得到產量95Χ的苯甲酸鹽形式之ΜΚ-0462 0 >^-046 2(1_)的此種新合成方法，其特激為碘笨胺2_與雙 -TES- 丁炔酵h姓鈀催化之偁«反應，形成吲哚瓖，它是一種有效的*增方法，而不管數種雜霣的形成，輿標準费霉吲哚合成法比起來•它意外地不懦要色譜鈍化作用。金者啬料及詳解 1 . Glennon, R. A.； Daraani, N. A.； Martin, B. R.

Life Sciences 1991, 48， 2493。 2. (a) Feniuk, W.5 Humphrey, P. P. A. Drug Dev.

Res. 1992, 26， 235; (b) Hopkins, S. J. Drug of Today 1992, 28 , 155 ° 3 . Larock, R. C. s Yu·» E· K. J· A·. Che·· Soc. 1991 , 113, 6689 〇 4. (a) Vensbo, D.； Eriksson, Jeschke, T.； Annby, U.； Gronowitz, S.； Cohen, L. A. Tetrahedron Lett. 1993 , 34, 2823 ° (b) Wensbo, D.；

Eriksson, Jeschke, T.； Annby, U.； Gronowitz, S.； Cohen, L. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471 〇 5. Astleford, B. A, Goe, G. L； Keay, J. G.·* Scriven, E. F. V. J. Org. Che·. 1989, 54, 一 1 2 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T A7 B7 五、發明説明（ 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 731 -732 ° ® · (a ) 5c可從 Farchan Laboratories購得。（b〉 Pd(0Ac)2可從Johnson-Matthey _得。 8· _ 1 HMR , 13C NMR和元索分析定出所有新潁化合物的特微。選擇的數據PH HMR在250兆鎗茲，13C NMR在62. 5兆》玆處）：關哚 6 d : ^ HMR (CDCl3)e〇.90 (i, 15H), 1.60 (t, J=5.2 jft 玆，1H), 3.09 (t, J=7.9 tt 玆， 211),3.85((^,』=7.9、5.2鵷玆，21〇,5.40(3, 2H), 7.10 (dd. J=8.3、 1.4» 玆，1H>, 7.35 (d, J=8.3赭茲，1H), 7.60 (d, J=1.4赫茲，1H>, 7.92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)； 13C NMR (MeOH-d4) 5152.1, 144.5, 140.5, 134.0, 130.3, 126.2, 123.0, 122.3, 119.9, 112.7, 64.5, 55.3, 30.9, 7.9，4.6; CieH27HB〇Si 之分析計算值：C, 64.18; H, 7.66; N, 15.76。實驗值： C, 63.81; H, 7.87; N, 16.15 。色鮮 7 :熔點 131-132 t： ; 1 KMR (DHS0-de) δ 2.81 (t, J=7.4 醻玆，2H), 3.63 (dt, J=7.4、 5.3 赫玆，2H), 4.65 (t, J=5.3 赭玆，1H), 5.43 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4、1.4 赫玆，1H), 7.15 (d, J=2.0赫玆，1H), 7.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)； 13C NMR (DMS0-de) S 151.3, 143.6, 135.7, 127.3, -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、βτ β 五發明説明（ 11 Α7 Β7 125.8, 123.6, 121.1, 118.3, 111.7, 111.4, 61.5, 53.0, 28.7; C13H14IUO之分析計算值：C, 64.44； H > 5.82 ;N, 23 .12 〇實驗值：c t 64.38； Η , 5 .85 ； N ,23 .28 0 feJS_ • 熔點 120-121 1C ; XH NMR (DMSO -de) δ 2.34 ( s , 6H), 2.63 (1 ,2H), 2.93(·, 2H), 5.43 (s， 2H), 7.05 (n ,2H), 7.31 (d, J = 8.3 赭茲， 1H), 7 .56 (s , 1H) ,7 .97 (s, 1H), 7 .99 (s, 1H), 8 .49 (s , 1H)； 1 3C NMR (CDCls) 151.7, 142 · 8, 136 .4, 127 . 7, 124 .5, 123.1, 121 .9, 119. 1, 1 13 .9, 112. 0, 60. 2, 54.6, 45. 3, 23.5； C 1 Β Η l q NB之分析計算值： c, 66 .89; H, 7 .11； H , 26.00 0 實驗值 :c, 66 .89 ；H ,7.20； H • 26.04 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、ST 亦可將上述MIC-46 2的特定合成法延伸到其他的類似物上 *其在吲哚5-位置處含有纆由一個環氮原子、經由甲基而附加於其上的眯唑、三唑或四唑，或直接附加於吲哚環之 5-位置處· Μ下列流程計劃解釋之： Λ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 300221 A7 B7 五、發明説明（12 ) ' »葙g+劃

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -β -年 -15- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ2ί>7公釐）五、發明説明（ N-XtR3^N>2 (ch2) A7 B7

(CH2)f 'OR1 N-X,R3^N>2 (〇H2)r .(ch2)f

,〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

IV N-X! R3 乂 N>2 (CH2)r

XXI .(CH2)pN(CrC4)2 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

V 在此《程的起始步驟中，使结構la在大約-10到10"C的溫度下，於遴當之溶劑中，並在遴當之質子受«的存在下與鹵化耀反應•形成结構I 。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（14 ) 該鹵化劑可Μ是，例如一氱化碘、N-碘琥珀釀亞胺、 Μ-澳琥珀酿亞胺及其類似物。此處使用的” _素”一詞意指禊或碘。 ”η”的值為0 、1而”Ρ”的值為1 、2 、3和4 。在此步騄中的溶_可以是MeOH、MeOH-H2〇、EtOH， THF-H2〇、CHzCU及其類似物*而較有效的溶劑是95X的 MeOH-HzO 〇逋用的有效質子受»包括：CaC〇3 、K2C〇s 、Na2C03、 U2C〇3、LiOH、KOH 、HaOH、NaHCOa及其類似物。當使用 H -溴琥珀釀亞胺或N -醮琥珀釀亞胺時，不霈要單獮的質子受體。鹵化步骤中一姐有效的反應條件為：K MeOH-H2〇 (95X)作為溶劑，大約0 *0的瀣度•鶼此在大氣臛下•於惰性氣壓係•例如無水的N2，在碳酸鈣的存在下完成該反應。结構II是保護的1-炔基酵，其係由起始的卜块基酵 Ila ;該Ila结構可選自2-丙炔-1-基酵（炔丙基酵）、 3-丁炔-1-基酵、4-戊炔-1-，酵和5-己炔基酵： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *δτ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

H-^-(CH2)p-OH --► R2-s-(CH2)p-〇R1 Ila II -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Β7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（15 ) 其中P=1-4 在壤當的惰性有樣溶劑中，例如四氫呋喃、二氣六環、二乙_、1,2-二甲氧基乙烷及其類似物*在無水氣®下’例如無水h2，在-50 υ到-10 t：的溫度下與稍微邊量的正一丁基鋰反懕而製備出來，每奠耳炔基酵約與2.1與耳的正 —丁基鋰反應足夠的時間•例如2-8小時，以完全產生炔基酵的二鋰陰雕子。然後藕著加入稍微《量的前驅物* W 每荑耳炔基酵之鋰二陰離子約2.1興耳的悬•並容許攫拌 1-4小時而完成該反應，如此將保嫌基團附加上去。藉蕃傳統的程序逐渐完成該反應，得到雙保護的炔基酵II。可藉著湿和的酸水解作用選揮性地移除R1保護基圃•例如在大約1:1之«積比的2N HCl/MeOH中*低於30*C ·例如0-301之下攪拌，再回收產物。可使用其他保護基選揮性地保護所得的酵· R1!»循著上述的保護程序而得到II· 其中R1和R2是不同的保護基。缠用的矽烷基化試劑通常是豳化的三烴基矽烷·例如氱一三乙基矽烷。可賴著利用二氬哌喃起始化合物當作前鼷物•在酸催化劑的存在下•例如P-CH3PhS020H，將炔基酵轉變為THP醚 •來應用四氫哌哺基，即THP保護基團。在含有可溶之鈀催化劑的無水惰性有»溶劑中•並在霣子受《的存在下•在約70到120 υ下使结構I輿结構II偁 _，藉著《鈀催化之反應形成结構III •該質子受鱷為不具有催化麵毒性的芳番族胺、烷基胺或無檐鐮。 — 18 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (#先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) -装. '?τ A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（16 ) 在结構III中，R3為Η或匕-“直鍵或支鐽烷基•包括甲基、乙基、正一丙基、異丙基、正一丁基、第二一丁基、異丁基或第三一丁基。 R1為Η或堪自下列的羥基保護基：矽烷基配體SiRe3 ，其中每届Re分別遘自直鏈或支_ C^-C*烷基（如上述）或笨基；K及四氫哌喃基。

SiR«3基團的代表性*例包括：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丁基矽烷基、三笨基矽烷基、二甲基一第三一丁基矽烷基、二甲基笨基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、三興丙基烷基及其類似物。 R 2係作為终靖炔之碳的保護基團，並具有與上述SiR»3 相同的结構。 R1和R2都可》著潘和的酸水解作用來移除*例如使其與體積比約1:1的2H HCl/MeOH溶謂混合物·在大約0-30t：下接觸1-24小時，K完全移除、R2基團。建用於該偶馨/瑁閉合步驟中的有機溶劑，必須是结構 I 、结構II及鈀催化_在其中可溶解並可相容的*且在反應條件下是化學上《性的。逋用於該反應的溶劑種類為N，N-二（Ci-CdCfG烷醉釀胺、C4-Ce直鍵醚、C4-Ce環單或二醚、二“-C*烷氧基乙烷、％-(^〇芳香族烴、一或二氛化的“-C*烷、烷基臃及其類似物·或其混合物。代表性的溶痛包括：二甲基甲鼸胺、二甲基乙釀胺、二乙醚、二丙醚、四氫呋喃、二氧六瓖、1,2-二甲氣乙烷、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（17) 笨、甲笨、鄰一二甲笨、間一二甲笨、對一二甲笨、乙臃、丙腈及其類似物*或其混合物。完成的溫度在70到120 t：之間。遘用的溫度是在大約 90-11013之間。通常反應是在無水1<2氣懕之下完成。缠用於該反應中的鈀催化爾*可選自例如下列種類··惊酸鈀、丙鬭酸鈀、鹵化鈀、鹵化鈀複合物、鈀一亞苄基丙酮複合物及其類似物。代表性實例包括：_酸鈀（II)、乙釀丙酮鈀（II)、雙鈀（0)-二亞苄基丙酮、溴化鈀（ II)、氯化鈀（II)、碘化鈀（II)、硫酸鈀（IU 、三氟乙酸鈀（II) 、Pd(II)CU(CH3CH)2及其類似物。適用的催化劑為_酸鈀。根據醮苯胺I ，Μ大約0.5至5莫耳百分比的量來使用耙催化覿•而缠用明ill係根據碘笨胺I •為大約2到3莫耳百分比的可溶性鈀催化黼。遘用於該步驟的質子受鱷為一種基礎化合物•它可K是有機或無機的•並可當作質子受臞•且其不具有”催化_ 毒性”。”催化《毒性”一詞意指其與催化_有交互作用而抑制了催化_作用•兹阻礙了在结構I和II之間發生的偁聯/環閉合作用。缠當之霣子受體的種類包括烷基胺、芳香族胺、雜環胺、第I族_金鼷合第II族鐮土金羼的碳酸鱷、碳酸氩適、磷酸鹽、瞵酸氫鼸及其類似物。代表性化合物包括碳酸鋰、磺酸納、碳酸鉀、碳酸氫Μ 、碳酸氳鉀、磺酸鈣、三乙胺、二興丙基乙胺、吡啶、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、-° Λ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300221 A7 __________B7__ 五、發明説明（18 ) Ν,Ν-二甲基笨胺、4-二甲基胺基吡啶及其類似物。從III上移除保護基R1和R2，通常藉著溫和的酸水解作用來完成，不需要單獮分離III 。在此處完成了偶馨/環閉合作用*通常在減低的懕力下移除溶劑。在室瀣下將鱺積比大約1:1的2Η HCl/MeOH混合物加至濃皤的III中，並容許在低於30 t：之下•例如0-30 t下攪拌該混合物約 2-4小時，Μ便完全移除R1和R2兩種保護基，而得到IV。以二烷基肢取代IV上的羥基而產生V *通常是在一偏反應容器中Μ兩價步《的反應來完成。可使酵IV與甲磺釀氯、（CFaS〇2>2〇及其類似物·在無水憮性有機溶_中•如四氳呋喃、二氧六環、二乙醚、 1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷及其類似物，在大約-30到 -10 t： ·在無水Na氣颳下•於質子受«的存在下反應*該筲子受《為可溶性胞肪族或芳番族胺•例如三乙胺、吡啶、二乙基甲胺、二興丙基乙胺、三丁胺、4-二甲肢基吡啶及其類似物·躭地形成了中間物甲磺酸鹽或磺酸Η。然後_著籣犟地將二烷基胺加至甲磺酸臞反應容器的内容物中，並容許在室溫下攪拌1小時，可製備出二烷基胺類似物V 。所獲得的结構V可以照原狀分雛，或使其與瑭當的藥學可接受酸反應•例如HC1 、H2S〇4苯甲酸、琥珀酸、乳酸、顚丁烯二酸及其類似物·而形成相對應的酸加成鹽。可藉此方法產製之結構V的代表性實例為： H，N-二甲基-2-[5-(l,2,4-三唑-1-基甲基哚-3-基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 -旅 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印袋 A7 B7五、發明説明（19 ) ]乙瞭 K，N-二甲基-2-[5-(l,3-咪唑-卜基甲基）-1Η-吲哚-3-基] 乙胺 Η,Η-二甲基- 2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-：1-基甲基）-111 -吲- 3-基]乙胺 Η,Ν-二甲基-2-[5-(l,3,4-三唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3-基 ]乙肢 Η,Ν -二甲 #-2-[5-(1,3,4_三哇-1-基哚-3 -基]乙胺 Ν,Ν-二乙基-2-[5-(l,2,4-三唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3-基 ]乙胺 Μ,Η-二乙基-2-[5-(l,3-咪唑-1-基甲基）-1Η-«Ι 哚-3-基] 乙胺 Ν,Ν-二乙基- 2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-：1-基甲基）-111 -吲哚-3-基]乙胺 Ν,Ν -二乙基-2-[5-(l,3,4 -三唑-卜基甲基）-1Η-Ρ3丨哚-3-基 ]乙胺 Ν,Ν-二乙基-2-[5-(l,3,4-三唑-卜基）-1Η-蚓B朵-3-基]乙胺 Ν,Η-二甲基-[5-(1,2,4 -三唑-1-基甲基）-1Η-〇3|Β 朵-3 -基] 甲胺 Ν,Ν-二甲基-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3-基]甲胺 «,科-二甲基-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基）-111-«| (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝、1Τ 旅 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2〇 ) 〇# -3-# ]甲胺 H,H-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-卜基甲基）-1Η-吲哚-3-基] 甲胺 Η,Ν-二甲基-[5-(1,3,4_三唑-卜基）-1Η-吲哚-3-基]甲胺 Κ,Ν-二乙基-3-[5-(l,2,4-三唑-1-基甲基）-1Η -吲哚-3-基 1丙胺 Κ,Ν-二甲基- 3-[5-(l,3-咪唑-1-基甲基）-1Η-吲B朵-3-基] 丙胺 Ν·Ν-二乙基- 3-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-：1-基甲基）-111 -吲B朵-3-基]丙胺 Ν,Ν-二甲基-3-[5-(l,3,4-三唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3-基 ]丙胺 Η,Ν-二乙基- 3-[5-(l,3,4-三唑-卜基）-1Η-吲哚-3-基]丙胺 Ν,Ν-二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,4,5-四唑-：1-基甲基）-111 -吲哚-3-基]丁胺 1«,1<-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3-乙基-咪唑-1-基甲基）-111-吲11朵-3 -基]丁胺 Η,Ν-二甲基-4-[5-(5-乙基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基）-111 -吲哚-3-基]丁胺 «,1<-二甲基-4-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲#)-111-吲哚-3-基]丁胺 Ν,Η-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3,4-三唑-1-基）-1[吲哚 -3-基]丁胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、νδ 旅 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（21) 亦包括上述胺類的酵類似物•包括例如 2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基-基]乙基酵 2-[5-(1,3_咪唑-卜基甲基哚-3-基]乙基酵 2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-：1-基甲基）-111-吲哚-3-基] 乙基酵 2-[5-(1,3,4-三唑-卜基甲基）-1Η -吲哚-3 -基]乙基酵 2- [5-(1,3,4-三唑-1-基哚-3-基]乙基酵 [5-(1,2,4 -三唑-1-基甲基）-1Η -吲哚-3-基]甲基酵 3- [5-(1·3-咪唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3-基]丙基酵 4- [5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基）-111-吲哚-3-基] 丁基酵 2-[5-(2-甲#-1,3,4-三唑-1-基甲基）-1»1-吲11朵-3-基]乙基酵 2-[5-(5-甲基-1,3,4-三唑-：1-基）-11{-吲哚-3-基]乙基酵 Ο 下列實例按照發明者的意圓來說明本發明*而不應被解釋為限制本發明的範及精神。窨例1 步B 1 ：誠笼肪3之脚備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝訂旅經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300221 A7 B7 五、發明説明（22

N nh2 z FW 174.21

一氛化碘 FW 162.36 CsG〇3 FW 100.09 MeOH

N 飞

2 FW 300.10 材料用i— 尊耳分子..量笨胺2 30.0 克 0.17 174.21 一《化碘 30.3克 0.19 162.3 碳酸鈣 34.0 克 0.34 100.09 甲酵 240奄升讎酸乙醣 350毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在0 t：、氮氣壓下，在0.5小畤之間，勝含有一氣化碘 (30.3克*0.19莫耳）的甲酵（120毫升）溶液加至在甲酵（ 240奄升）和水（12毫升）中麝成粉末之碳酸钙（ 34克· 0.34其耳）和苯胺2_ (30.0克，0.17萁耳）的混合物内。將該混合物加灌至室溫，並以半飽和的硫代酸納溶液（ 5毫升）•中•之。攪拌該混合物30分鐘。邊«固《並以 _酸乙酯（100亳升）沖洗之。在真空中濃播籌液成1〇〇毫井，酸乙_ ( 250毫升 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）旅 B7 五、發明説明（ 23 )稀釋，从半鐵和的醣代疏酸納（ 200毫升）沖洙*覆以磙酸鎂脫水並濃缩成100毫升。加人己烷而沉灘出淡福色固體之醮笨胺3_ (48.5克·91Χ)。使醮苯胺1 (24克）從乙酵中再结晶•得到白色粉末狀的»苯胺1(14.5克，回收60«);熔貼114-115<0。丁钛_作為零一三乙某砂烷基一丁tt_5a的保謅作用 H-

-OH

1. n-BuU 2. TESCI FW 150.7 THF

TES FW 70.09 5a R2=TES, FW298 512 R2=H, FW184 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 材料用曇 3-丁炔-1-基酵 958.5克正-BuLi (在己烷中1.6M) 17.1升氮化三乙基矽烷輦且 13.68 27.36 4.218公斤 28.04 70.09 64.06 150.73 、νβ THF 庚烷碳酸納 15.9 升 20升 90克 85 105.99 經濟部中央標準局員工消費合作社印製作成IX (璽量/重量）的水溶液水 30.4升在氮氣懕下•將無水四氫呋哺（15.9升）琴入裝設有機械攪拌器和熱電偶的燒瓶内•再將3-丁炔-1-基_ ( 26 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐）五、發明説明（24 A7 B7 958.5克，13.68莫耳）裝入該燒 -30 1C，並在4小時之中逐滴加入 27.36莫耳），維持溫度在-20 t：在-20 t：下热化該混合物1.2小滴加入氯化三乙基矽烷（4.218公維持反應溫度低於-10 t。然後容。在大約22t：下1.5小時之後完成将溶液冷卻至-10 C，並在<〇*C IX (重量/重量）Na2C〇3 ( 8.4升而分出曆次。Μ庚烷（10升）萃取洗混合的有機靥，並濃嫌成淡橘黄產量98. IX ·鲔度93.8重Jft X )。化夕（1膽反廳夾明1

瓶中。將混合物冷卻至正一 BuLi ( 17. 1升， Μ下。時。於55-60分鳙内逐斤，28.04奠耳 >，並許將混合物回通至室瀘該反應。之下於25分鐘内加入 > 。加入庚烷（10升）水層。以水（22升）沖色的油而得到產物& «色醵7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝- 訂

'OTES

II nh2 es 2. 5a FW 300.10 FW 298

Pd(OAc)2 Na2C03l DMF 100°C ·4ή 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Γ

Η fia： Rd = H;£i2： Rd =

OH FW242 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（25 ) a[ 碘苯胺3 9克雙-TES-丁炔酵5a (40重量S024.5克釅酸鈀磺酸納（粉末狀的）二甲基甲釅胺蘇卡-福克（Solka-Floc) 酺酸興丙酷水甲酵 2N HC1 庚烷鉋和的Na2C〇3 達可（Darco) G-60 IPAc/庚烷（1 :2) 134.4« 克 15.9克 120« 升 2克 365毫升 100« 升 35毫升 30«升 70«升 24亳升 0.5克 36毫升臺ϋ耳分王JL 30 300.10 31.5 298 0.6 224.5 150.0 105.9 I I 厂' I t ^衣訂 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在無水二甲基甲釀胺（12毫升）中装入含有雙-TES- 丁炔酵5^的庚烷溶液（24.5克，31.5«荑耳，40重量》)° 在輿空下濃縮該混合物至驩積為22毫升。在濃縮物中加入二甲基甲釀胺（78¾升）、釀苯胺1(9克，30«輿耳）和粉末狀的磺釀納（15.9克，0.15莫耳）。以輿空/氮氣排氣裝置將該混合物放氣。加入醱酸鈀（134.4 «克，0.6 «莫耳）*並將該混合物加热至100¾ 4小時。 — 28 — ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐)_ Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（26) 膊產物混合物冷卻至室瀣*並通遇蘇卡一福克遢濾之。 Μ二甲基甲醣胺（30毫升 > 沖洗餅狀物。在26毫米汞柱（ DMF之沸黏：67*C>下將混合的濾液和洗瀧液蒸钃至約 25邂升•以移除約100毫升的籣出液。賻_酸興丙贿（ IPAC) ( 150毫升）和水（50毫升）加至蒸豳作用的殘餘物中。通遇2克的蘇卡一福克«籌所得的混合物，並K釀酸興丙酯（15毫升）冲洙胼狀物。Μ水（50橐升）沖洗混合的濾液*並濃縮至50毫升。以甲酵（35毫升）稀釋上述的濃皤物，並於20分鐘内加入2H HC1 (30蠹升· 2當量）*維持反應溫度低於30t：。使混合物在室«下熟化2小時，或是直到反應完全為止。加入庚烷（36毫升）並分饑出庚烷一釀酸異丙醮曆。在离空中將含有產物L的甲酵-水層濃縮至65毫升* Μ移除甲醇（20毫升）。將醱酸興丙W (50毫升）加至混合物中。將混合物冷卻至18tJ·接著在10分鐘内加入鉋和的破酸納水溶液（24毫升）。將醱酸異丙_( 50毫升）加至混合物中。分雛水醑並M_酸興丙_ (100毫升）萃取之。Μ達可G-80 (0.5 克> 處理混合的有機溶液（ 200奄升）。播拌該混合物5 小時並《«之。將濾液澹縮成100毫升•得到稀薄的淤漿，接著加入庚烷（34毫升）。使淤漿在室溫下热化1小時。籌出固麵並以庚烷/釀酸興丙16 (2:1 ; 36毫升）冲洗之。將產物脫水而得到色酵7_(5.5克·75Χ)。在上文的 ”參考資料及註解"中出示其H MR數據和C · Η 分析 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂旅經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 300221 at B7 五、發明説明（27 ) \ 數據。步腰4 : ΜΚ-04β?·白由赫

FW 242 71

OH 1. MsCI, FW 114.55 Et3N, FW 101.19 2. 40% ΗΝΜθ2 FW 45.09 Ν—Η NMe2

MK-462自由醮⑻ FW 269.35 30 ^ 批衣訂線ί I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7五、發明説明（28 ) 材料用1· 尊耳分芊悬色酵7_ 4.87 克 0.0201 242.28 甲磺鼸氣 2.30克 0.0201 114.55 三乙胺 2.64克 0.0261 101.19 四氫呋喃 97奄升含水的二甲胺 49毫升 0.39 45.09 (40Xfi量/蜃量）含水的磺酸鉀（饑和的） 15奄升 Μ酸興丙釀 100毫升逹可G-60 0.48克庚焼 64毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在無水四氲呋_ (97毫升）中將色酵:L (4.87克）弄成 Μ狀，並加人臃選一脱水過的三乙胺（2.64克·26.1«莫耳）。將淤麋冷卻至-20 t：，並在<-1510下，在45分鳙内加入甲磺釀氯（2.30克· 20.1«莫耳）。在-20 t下使反應混合物热化30分鐘。在<-15t：下遢濂淤漿，並Μ冷的無水四氬呋喃（25«升 )沖洗濾胼。在混合的癱液中加入含水二甲胺（40Χ重量/重量， 49毫升·0.39莫耳）。容許將反應混合物回溫至室灌。在<30 t：的真空下*藉著蒸籣作用移除大部份的THF ( 終《積60毫升）。加入_酸興丙醋（50毫升）和飽和的W 酸鉀水溶液（5奄升）。充份混合靥相並分雛之。以_酸 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂竦五、發明説明（29 ) A7 B7 興丙醮（50毫升）萃取水層。 Μ飽和的磺酸鉀水溶液（10毫升）沖加入_酸興丙黼（20毫升）以稀釋有機壤克分水器（Dean/Stark trap)上，賻產物溶液說水。將溶液冷卻•並以達理60分鐘·再遘濾混合物。《著在真空成20奄升·播種然後容許其结晶>1小時庚烷（64毫升）加至搢種床上•並將淤 1小時之後«濾淤漿。以冷的4:1之庚 2x10«升）沖洗產物，並在40 υ的輿空色固艚之）11[-0462 (8>自由_(4.30克，文的”參考資料及註解”中出示其HMR數析數據。申_ Μ的形成洗混合的有機蹰。層•並在迪安/斯鞴著在潦下加热可G60 ( 0.5克）處下蒸_將濂液濃缩。在1小時之内將獎冷卻至ο υ。在烷一 _酸興丙_ ( 中脫水。獲得乳胞 *量73Χ > 。在上據和C ，Η ，H分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ίΊ -裝- 訂 Ο •NMe, co2h

NMe,

C02H 旅經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

FW 122.12.

自由驗(a) FW 269.35 笨甲酸麴MK-462 (1) FW391.47 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格U10X297公釐）' 五、發明説明（ 30 材料 MK-0462 自由 Ml (鲔度89霣量X) 苯甲酸興丙酵 Μ酸異丙釀 A7 B7 10克 4.5克 80«升 30«升 m π 分孑 33.0 269,35 36 122.12 在室潘下*於10分鏟内將含有ΜΚ-0462自由驗（10克· 純度89重量X )的異丙酵（80毫升〉溶液加至含有苯甲酸 (4.5克* 36.8莫耳）的隱酸異丙酯（20«升）的溶液内中。在室《下熟化該混合物0.5小時，冷卻至0-5 t：並β 濾之。Κ_酸興丙_ (10毫升）沖洗濾餅，再脫水後得到粗製之ΜΚ-0462笨甲酸 (13.1克，純度9 5重JKX ·分析產最96« )。從EtOH中再结晶而獲得純的固皤物霣。元索分析和分析光繒均符合所提出的结構。 -----~------裝-- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 瘃經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格 (210X297公釐

Claims

第δ4104δ06號專利申請案中1τ由讅裏剎節圈修不太（S5年1?月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍修正 ‘年月 Μ 充 85. 12.13 式：構法结方與的物驟合步化之 I物式合搆化结I 使II 括式包構種结一成形而觸接物合化 X'、\ Η I NICNX ( 3 1 2 R Η ◦ 1C.

R Ν

III 經濟部中央標準局員工消费合作社印製該方法在有機溶劑中•在7 0到1 2 0 °C的溫度範圍内，在可溶性鈀催化劑的存在之下，並在無機或有機胺化合物的存在下完成，該胺化合物係擔任質子受體之職務，且不與該催化劑起化學反應，其中： Xi* X2各自為環氮或碳原子；鹵素（h a U )代表B r或I ; 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300221

申請專利範菌 η為從0到1之整數； Ρ為從1到4之整數； R3為Η或直鐽或分支鐽的Ci-U垸基； R 1涤選自：Η ;矽垸基，為S ί R β 3 ，其中每個I?分別選自直鏈或分支鍵的Ci-C*烷基或苯基，或四氫吡喃基； R2選自SiRe3 ，其中R**如本文之定義；及其中該溶劑係選自Ν,Ν -二（Ci-CdCi-Ca垸醇韹胺、 C4-C3直鍵醚、C4-C3環單或二醚、二Ci-Ce垸氧基乙烷、（^-(^。芳香族烴、一或二氯化之“-“烷或烷基腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 3 . 該鈀催化劑為烷酸鈀、鹵化鈀、丙酮酸鈀、鹵化鈀複合物或鈀一亞苄基丙酮複合物；及該質子受體係選自第I族鹼金屬和第二族鹼土金屬之碳酸盏、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、Ci-Ca三垸基胺、芳香族胺和雜環胺。根據申請專利範圍第1項之方法個是環氮。根據申請專利範圍第1項之方法根據申請專利範圍第1項之方法其中X i、X 2中只有一其中鹵素是I 。其中η是1而P是2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 5 . 根據申請專利範圍選自三甲基矽垸基

其中該S i R β 3基圑係、三丁基矽烷基、三笨基矽烷基、二甲基-第三一丁基矽垸基、二甲基笨基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）六、申請專利範S @ l 85. 12.13 6 . 8 . 9 . 10 11 12 矽烷根據甲基根據 110 根據酸鈀根據相對根據酸納根據完成根據 Α8 Β8 C8 D8 基、二苯基甲基矽烷基和三異丙基矽烷基= 申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為Ν,Ν -二甲醯胺（DMF)。申請專利範圍第1項之方法，其中該溫度係在9 0到 °C的範圍内。申請專利範圍第1項之方法*其中該鈀催化劑為醋 0 申請專利範圍第1項之方法，其中該鈀催化萷係以於结構式I的0 . 5到5莫耳百分比之含量存在。申請專利範圍第1項之方法，其中該質子受體為碳 Ο 申請專利範圍第1項之方法，其在缺乏三苯膦之下 0 申請專利範圍第1項之方法，其更包括下列步驟：請先閎讀背 \έ 之注意事項再产填 %裝本衣頁訂經濟部中央標準局具工消費合作社印製

線本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）六 ' 申請專利範圍使结構式la化合物與鹵化劑接觸而形成结構式1 ° 13.根據申謓專利範圍第12項之方法，其更包括在〇-30七下，以HCl/MeOH混合物溫和酸水解作用處理结構式111化合物的步猱，而形成结構式IV化合物：

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 —+ 甘审包括了先使结構 14.根據申請專利範匾第13項之方法’其更^ ,其磺薛氯接鲭，然式IV化合物與直鍵或分支的Ci-Ce烧基w <碎成结構式V化後再與二Ci-C4烷基胺接觸的步驟，而& 合物：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

請先閱讀背 ι6 之注意 N—XiM人久 (CH2)n

V (CH2)pN(crC4)2 項

訂 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中該结構式V為 Ν,Ν -二甲基- 2- [5-(l,2,4 -三唑-卜基甲基）-1Η -吲B朵 -3-基]乙胺 Ν,Ν-二甲基- 2- [5-(l,3 -咪唑-卜基甲基）-lH -吲3朵-3-基 J乙胺 ^-二甲基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基 )-1 Η -吲哚-3 -基：乙胺 Ν , Ν -二甲基-2 - [ 5 - (1 . 3 , 4 -三唑-：L -基甲基）-1 Η -昭丨Β朵-3 -基]乙胺本纸伕尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐）線經濟部中央標準局員工消费合作社印製

ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製々、申請專利範圍 H.M-二甲基-2-[5-(l，3,4-三唑-卜基）-1Η -吲 D朵-3-基] 乙胺 ^ N , N -二乙基-2 - [ 5 - (1 , 2 , 4 -三唑-1 -基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙胺 V Ν , Ν -二乙基-2 - [ 5 - (1 , 3 -咪唑-卜基甲基）-1 Η -吲II朵-3 -基 ]乙胺 Μ,Ν-二乙基-2-[5-(5 -甲基-1,2,3,4-四唑-卜基甲基 )-1 Η -蚓哚-3 -基]乙胺 Ν,Ν-二乙基- 2- [5-(1,3,4-三唑-1-基甲基）-1Η-吲哚-3 -基]乙胺 ' Ν，Ν -二乙基-2 - [ 5 - (1 , 3 , 4 -三唑-1 -基）-1 Η -吲 α朵-3 -基：乙胺 Ν,Ν-二甲基-[5-(1,2,4 -三唑-卜基甲基）-1Η-吲D朵-3-基 ]甲胺 Ν , Ν -二甲基-[5 - ( 1 , 3 -咪唑-卜基甲基）-1 Η -吲U朵-3 -基] 甲胺 Ν,Ν -二甲基-[5-(5_甲基-1,2,3,4-四唑-卜基甲基 )-1 Η -吲哚-3 -基]甲胺、 Ν,Η-二甲基-[5-(1,3,4_三唑-卜基甲基D朵-3-基 ]甲胺 N , N -二甲基-[5 - (1，3 , 4 -三唑-1 -基）-1 Η -吲 D朵-3 -基]甲胺 H，N-二乙基- 3- [5-(1,2,4-三唑-1-基甲基）-1Η -吲 D 朵-3 -基]丙胺 • J-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α8 Βδ C8 D8 修止 }4ι 85. 六、申請專利範圉· Ν，卜二甲基- 3- [5-(1,3-咪唑-卜基甲基）-1Η -吲跺-3-基 :丙胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，H-二乙基- 3- :5 -(5 -甲基-1,2,3,4 -四唑-1-基甲基 )-1H - B弓I D朵-3 -基：丙胺 Ν,Ν-二甲基- 3- [5-U,3,4 -三唑-卜基甲基）-1Η-吲哚-3 -基：丙胺 ★ Ν,Ν-二乙基- 3- [5-(l,3,4 -三唑-1-基）-1H -吲哚-3-基：丙胺 ^ 1卜二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,4,5-四唑-：1-基甲基）- 1 Η -吲哚-3 -基]丁胺 Ν,Ν-二甲基-4-[5-(2 -乙基-1,3 -乙基-咪唑-1-基甲基 )-1 Η -吲哚-3 -棊：丁胺 1^)-二甲基-4-[5-(5-乙基-1,2,3,4-四唑-卜基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基]丁胺、1卜二甲基-4-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-卜基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基]丁胺 Ν , Ν -二甲基-4 - [ 5 - ( 2 -乙基-1 , 3 , 4 -三唑-1 -基）-1 Η -吲 D朵 -3 -基]丁胺。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該结構式V為 1^-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基）-111-吲11朵 -3-基]乙胺。 17. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中： (a)在Ο ，氮氣壓下，使化合物2_在95»! Me0H/H20中，在碳酸鈣的存在下，與一氯化琅接觸來產生化合本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300221 六、申請專利喪猶

A8 B8 C8 D8 N 飞 Pi .N

ICI, CaC03 Me0H-H20 NH, ,Ν

NH. 2 2 ----------「^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1) (b)在100 t：下I使化合物1與化合物5_a_在含有 P d (0 A c ) 2和碳酸納的無水D M F中接觸足夠的時間 N 飞 .N 卜訂 N· OSiEt3

+ NH, SiEt3 Pd(〇Ac)2 Na2C〇3, DMF Γ 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製

H S3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規你（210X297公釐） lL 修 8 88 8 ABCD 六、申請專利範匿 85.12.13 產生化合物; )使化合物0_2_與體積比約1 : 1之2 N H C 1 / M e Ο Η混合物，在Ο - 3 Ο °C下接觸足夠的時間， N 飞 N .N ,OSiEt, 飞 N ,ΟΗ 2Ν HCl/MsOH

ΝΙΗ 入 ί3 ,Et si

ΝΙΗ Η (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 71 Μ移除S i E t 3保護基並形成化合物δ_ ; (d)在無水氮氣下，在-20 °C、含有三乙胺的無水四氫呋喃中使化合物L與甲磺醯氯接觸足夠的時間|就地形成中間物甲磺酸鹽： |.訂旅經濟部中央標準局負工消費合作社印製

1 a 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300221

申請專利範圍然後再與40¾二甲胺水溶液接觸，並容許混合物反應足夠的時間，Μ形成化合物1。 1S. —種具有結搆式IV化合物： Ν~X·) r3^nX (CH2)n

IV (CH2)f ,ΟΗ 2、η和ρ涤根據申請專利範圍第1項之 19 其中R3 、 X:、定義。根據申請專利範圍第1 8項之化合物其為：經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2 - : 5 - (1 , 2 , 4 -三唑-：1 -基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基醇 2-:5-(1,3-咪唑-：1-基甲基）-1幵-吲11呆-3-基：乙基§| 2 - : 5 - ( 5 -甲基-1 , 2 , 3 , 4 -四唑-：1 -基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基 i乙基醇 2-[5-(1，3,4-三唑-卜基甲基）-11吲哚-3-基]乙基醇 2- :5-(1,3,4-三哩_1-基）-1Η-ϋ3!吗-3-基」乙基醇 [5-(1,2,4-三唑-卜基甲基）-1Η -吲哚-3-基]甲基酵 3- j_5-(l,3 -畔啤-1-基甲基）-lH-D引B朵-3-基」丙基醇 4- [5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-卜基甲基）-1^吲11朵-3-基 ]丁基醇 2 - [ 5 - ( 2 -甲基-1 , 3，4 -三唑-卜基甲基）-1 Η -吲哚-3 -基] 10 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------^ ^------1Τ------f t (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 300221 修正神r表平月曰 A8 B8 C8 D8 、申讀·鼻利乙基醇 2-[5-(5 -甲基-1,3,4-三唑-卜基）-1[1-蚓哚-3-基：乙基 2 0 .根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其為2 - [ 5 - ( 1 , 2 , 4 -三唑-卜基甲基）-1 Η -吲卩朵-3 -基]乙基醇。請先閱讀背 ιέ i 事項本衣頁訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）