FI116899B - Triatsolyylitryptamiinin palladiumkatalysoitu renkaanmuodostus - Google Patents
Triatsolyylitryptamiinin palladiumkatalysoitu renkaanmuodostus Download PDFInfo
- Publication number
- FI116899B FI116899B FI964669A FI964669A FI116899B FI 116899 B FI116899 B FI 116899B FI 964669 A FI964669 A FI 964669A FI 964669 A FI964669 A FI 964669A FI 116899 B FI116899 B FI 116899B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- palladium
- process according
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
Triatsolyylitryptamiinin palladiumkataly soitu x&n dostus
Keksinnön tausta 5 Keksinnön ala
Esillä oleva keksintö koskee 5-heterosy substituoitujen tryptamiinien luokan yhdisteiden 5-(1,2,4-triatsol-l-yyli)tryptamiinin valmistusta, yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia migreeniä 10 nä aineina. Tämä keksintö koskee parannettua me näiden 5-heterosyklisten, substituoitujen tryptam dannaisten valmistamiseksi, johon menetelmään liit ladiumkatalysoitu liitosreaktio ja renkaanmuodostus Tekniikassa esiintyneiden selostusten lyhyt 15 Serotoniinia olevan hermoarsykesiirtäjän (5 nimutkaiset fysiologiset ja patofysiologiset proses saamassa yhä parempaa valaistusta1. (Yläindeksinä viitteet luetellaan jäljempänä). Eräässä tehtävässä toniini toimii verisuonten supistajana aivoissa ja 20 siten edullisia ominaisuuksia migreenin hoidossa.
farmaseuttisena aineena on kuitenkin rajoitettu joh nopeasta metaboliasta in vivo. Muutaman viime vuode • suuria ponnisteluja on suunnattu N,N-dialkyylitrypt ΨΨ9 . kehittämiseen 5-HTiD-reseptorivaikuttaja-aineina 25 aktiivisuuden ja selektiivisyyden saavuttamiseksi m » hoidossa. Sumatriptaani on ensimmäinen tämän luok; * · * 1“ keistä, joka on määrä hyväksyä tähän tarkoitukse * · • ' 0462-valmistetta (kehittäjä Merck & Co.) on kuv£ patentissa 5 298 520 ja se on myös voimakas 5-HTiD- * · * Σ*: : 30 rivaikuttaja-aine, joka on kliinisten tutkimusten a.
• M
• · • · • · · 2 /NH2 S02NHMs /NMe; w ^
H H
Serotoniini (5-HT) Sumatriptaani N“Ä ^M"N -ΝΜβ2 L J co2h
Wh MK-462 (1)
Yleensä tämä yhdisteiden luokka valmisteta^ rin indolireaktiolla Ν,Ν-dimetyylitryptamiinin rur 5 teen valmistamiseksi. Tämän menettelytavan soveltan 0462-valmisteen synteesiin on kuitenkin tehotonta nisaantoista johtuen bentsyylitriatsoliryhmityksen e...e biilisuudesta reaktio-olosuhteille, mikä johtaa i « « triatsoliryhmityksen polymeroitumiseen, joka tuotta • i i ··· 10 meereja. Tekniikassa halutaan saada aikaan erittäir * · * '···* menetelmä Ν,Ν-dimetyylitryptamiinin, MK-0462 (1) \ • «t ··.: miseksi, jolla menetelmällä poistetaan triatsolin * roitumistaipumus.
·,· · Larock et ai. ovat osoittaneet, että joc 15 niyhdisteiden liittäminen sisäiseen asetyleeniin • palladiumkatalyysiä tuottaa 2,3-disubstituoituja .·*·. hyvillä tai erinomaisilla saannoilla3. Smith et , 3 r nia osana katalyyttisysteemiä, mikä aiheuttaa vaai ristölle.
Palladiumkatalysoidun liitosmenettelyn sove 5-triatsolyyli-N,N-dimetyylitryptamiinirengassystee 5 sifiseen synteesiin ei ole aikaisemmin selostettu.
Keksinnön yhteenveto
Nyt on havaittu, että MK-462-valmistetta syntetisoida suurella saannolla 3-jodi-4-aminober riatsolin palladiumkatalysoidulla liittämisellä/rer 10 dustuksella sopivasti suojatun butynolijohdannaise vastaavaksi tryptofOliksi, mitä seuraa hydroksiet konversio dimetyyliaminoetyyliosaksi. Tämän uuden man etuja on, ettei se vaadi trifenyylifosfiinin ei käan tetrabutyyliammoniumkloridin ja litiumkloridir 15 ja se myös estää triatsolyylin polymer oi tumistai]: joka todettiin Fisherin indolisynteesissä. Yleises telmaä voidaan käyttää 5-substituoitujen tryptamiir mistukseen, joissa 5-substituentti on triatsolyyl ratsolyyli- tai tetratsolyylimetyyliryhmä.
20 Tämä keksintö aikaansaa menetelmän yhdisti
mistamiseksi, jolla on kaava V
Ϊ II
g : .·. v • · * ··· · ;***; lähtien yhdisteestä, jolla on kaava Ia 4 Ν—Λ 9 V.
Ia jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se kasit raavat vaiheet: 5 (a) kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan
maan jodausaineen kanssa, jolloin muodostuu yhdist on kaava I
0 ^^nh2 (b) kytketään kaavan I mukainen yhdiste y • · ·
; 10 seen, jolla on kaava II
:or'
·: I
• · · ^ • * · \ 1«· > ··♦ ··** j .
• I I
• · · 1 < « · Il ·*· 1 «·· • · t __2
*.· · R
II
• · • · · • » · ^ jossa R on H tai hydroksin suojaryhmä valittuna Λ Λ 5 r
O
wt
H
nr jossa R1ja R2 ovat kuten edellä on määritelty;
(c) kaavan III mukaista yhdistettä käs heikolla hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla 5 IV
o 'xxr-
H
IV
ja ·· · V : (d) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan k f ( ( sun ensin alkyylisylfonyylikloridin kanssa, sitt 10 tyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan edellä esite ··· van V mukainen yhdiste.
««** • **. Keksinnön ja edullisten toteutusmuotojen ku * t« MK-462 valmisteen (_1) synteesi esitetään se i * t sa kaaviossa 1.
. 15 Synteesin avainosana on tryptofoliedeltäjä^ 2 tuottaminen, joka voidaan valmistaa liittämällä 2 : : . , ....... . ........
Kaavio 1 6 θ' Γ*Ν ?R' L a <CH2)p r R r2 2 2:R = H;4:R = I 5 Ν-λ \.,N ^or1 Π.
Vv-/ · V__r X*X~' -
H
H
S 2 |s|—j 0"N -NMe2 ^ 0 NMe S v- w c : :’: H H ^ ··· ..:!* fi MK-462 (1) • · · # * ♦ ·»· • ft* •ft ft 5 a)Reaktio-olosuhteet: a) IC1, CaC03, Me0H~H20; b)
Pd {OAc) 21 Na2C03, DMF, 100 °C; c) MeOH-HCl; d) : • * J.: : Et3N, THF; ii. 40 % HNMe2; e) bentsoehappo, isopi • · * 11 7 aktio j odimono kloridin kanssa CaCCb: n läsnä olle tanolin vesiliuoksessa tuottaa 4-triatsolyylijodia 3. 91 %:n saannolla; jonkin verran ylijodautumista aikaansaaden 1 - 3 % dijodianiliinia 4, Ylijodautui 5 ole vaikea hillitä, sillä se tapahtuu paljon hitaanu Palladiumkatalysoidun liittämisen/renkaanmu sen jodianiliinin 3 ja butynolin 5 välillä havait' pahtuvan helposti häinmästyttävän suurella saannol. normaalisti vaadittuja trifenyylifosfiini-, tetrabu 10 moniumkloridi- ja litiumkloridireagensseja ja ilma] triatsolyylin aiheuttamaa polymeroitumista.
Liitosreaktiota jodianiliinin 3 ja 3-buty eri johdannaisten välillä tutkittiin tarkasti ja y kohtaisesti {seuraava taulukko 1) . Liittymisen est 15 asetyleenin päätehiilessä havaittiin silyylisuojauk van tarpeen3. Silyyliryhmät liitettiin muodostama] nioni BuLirn kanssa ja sammuttamalla sen jälkeen kahdella ekvivalentilla silyylikloridia* TBDMS-yhd (tert.-butyyli-dimetyylisilyyli) suojatun alkyynin 20 sessa bis-silylointi ei odottamatta mennyt loppuun; jaan tuloksena oli yhdisteiden 5d ja 5e seos suhtee Havaittiin, että vaihtoehtoinen O-suojaus voitiin s * * * O-silyyliryhmän selektiivisellä hydrolyysillä; esi: * · * yhdiste 5a konvertoitiin yhdisteeksi 5b kvantitati • * ··* 25 saannolla käyttäen laimeaa HCl:a metanolin vesiliu ·♦# •••| Yhdisteen 5c hydroksiryhmä voidaan sitten suojata *···* tai THP-ryhmällä alkyynien 5f ja 5g aikaansaamiseks : sa järjestyksessä kvantitatiivisilla saannoilla.
• · « * · • ♦ · ♦ · ·♦· • · • · 4 8
Taulukko 1
Butynolisuojauksen vaikutus liittämissaa Koe Asetyleenit Indolien s not 1 5a R1, R2 = SiEt3 (TES) 6a + 6b (81 2 5b R1 = H, R2 = SiEt3 6b (74 %) 3 5c R1 = H, R2 - SiMe3 6c (56 %) 4 5d R1 , R2 = TBDMS 6d (78 %) 5 5e R1 = H, R2 = TBDMS 6e (60 %) 6 5f R1 = TBDMS, R2 = TMS 6f (77 %) 7 5g R1 = THP, R2 = TMS 6g (79 %)
Olosuhteet: 2 mol-% Pd(OÄc)2, Na2C03, DMF, 100 °C; 5 Yhdisteiden 3 ja 5 välinen suhde - 1:1,05 - 1,2. I tyyli, Et = etyyli, TBDMS = t-butyylidimetyylisily = trimetyylisilyyli, TES = trietyylisilyyli, THP ; hydropyranyyli, 10 Yksinkertaisin johdannainen _5c liittyy jod niin 3 tuottaen 2-TMS-indolia 6c 56 %:n saannol] mieluisaa regioisomeeria 9 (5 %) muodostuu myös (k ;*j': 1 seuraavassa) . Muita epämieluisia epäpuhtauksia m . myös. TMS-ryhmän arvellaan olevan syynä näihin sivu #···# , \*m 15 siin ja pieneen saantoon. Nyt on yllättäen havait • · « stabiilimmat TES- ja TBDMS-ryhmät alkyyniyhdistees tavat indoleja 6a ja 6d8 samassa järjestyksessä suu • · ψ saannoilla (kokeet 1 ja 4). Vaikka stabiilimpi C ’·* * antaa paremmat tulokset, tilaa vievä TBDMS-butyyli 20 huomattavasti hitaammin; tämän vuoksi havaittiin, > · on erityisen hyödyllinen suojaava ryhmä tässä nimen : : sa synteesissä, koska se tarjoaa sopivan liittymis
Kuvio 1 9
Ti
V
CH2
Ogu™
H
£ 5 Yhdistettyjen indolien 6a ja 6b desilyloin HCl-liuoksessa tuottaa tryptofolia 78 70 - 80 %:n k saannolla puhdistuksen ja kiteytyksen jälkeen (ka. 2-silyloitujen indolien desilylointi voidaan suorit muilla hapoilla, kuten alkaanihapoilla, Aidsilla, 10 sulfonihapolla ja muilla sulfonihapoilla. Nyt on k havaittu, että systeemi MeOH-HCl on varmasti hyödy ja helpompi käyttää erityisesti ympäristön kannalta teiden 3 ja 5a konversio yhdisteeksi 7 suoritetaan eristämättä yhdistettä _6. Yhdisteen 2 kiteytyksess 15 keisomeeri 2 (6 %) poistetaan emäliuoksessa.
* * *
Tryptofolin 7 konversio MK-0462-yhdisteeksi * * * *** sittää mesylaatin muodostamisen tryptofOlista 7, m • · « raa dimetyyliamiinin syrjäyttäminen, jolloin saac *·* o ···· 0462-yhdistettä vapaana emäksenä _8 79 %:n saannoll 20 tamatta havaittiin, että mesylaatti on altis poly * ** : maan molekyylien välisen alkyloinnin kautta tr avulla; tämän vuoksi mesylaattia käsitellään jj’: 40-%:isella dimetyyliamiinilla. Esitetty tryptami: :***· distetaan sitten lisäämällä bentsoehapon liuosta v ίο on tehokas mittakaavan laajentamiseen sopiva menete ka huolimatta useiden epäpuhtauksien muodostumia vaadi mitään kromatografisia puhdistuksia päinvast standardi Fischerin indolisynteesi.
5 Viitteet ja huomautukset 1. Glennon, R.A.; Darmani, N.A.; Martin, B. Sciences 1991, 48, 2493.
2. (a) Feniuk, W.; Humphrey, P.P.A., Drug l 1992, 26, 235; (b) Hopkins, S.J., Drug of Today 1 10 155.
3. Larock, R.C.; Yum, E.K., J Am. Chem. So 113, 6689.
4. (a) Wensbo, D.; Eriksson, Jeschke, T. U.; Gronowitz, S.; Cohen, L.A., Tetrahedom Lett. 1 15 2823. (b) Wensbo, D.; Eriksson, Jeschke, T.; Am
Gonowitz, S.; Cohn, L.A., Tetrahedron Lett. 1993, 3 5. Astleford, B.A.; Goe, G.L.; Keay, J.G.; E.F.V.J., Orcr. Chem. 1989, 54, 731 - 732.
6. (a) 5c ostettiin yhtiöltä Farchan Labor 20 (b) Pd(0Ac)2 ostettiin yhtiöltä Johnson- Matthey.
8. Kaikki yhdisteet karakterisoitiin ;**; 13C-NMR- ja alkuaineanalyysein. Selektiiviset ; ^H-NMR 250 MHz:n taajuudella, 13C-NMR 62,5 MHz:n ta la> : 25 Indoli 6b: 1H-NMR (CDC13) δ 0,90 (m, 15 : ["I (t, J - 5,2 Hz, 1 H), 3,09 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3 j = 7,9, 5,2 hz, 2 h), 5,40 (s, 2 h), 7,10 {dd, .
: 1,4 Hz, 1 H), 7,35 <d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (d,
Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,10 (s !·:*: 30 13C-NMR <MeOH-d4) δ 152,1, 144, 5, 140,5, 134, 0, 126,2, 123,0, 122,3, 119, 9, 112,7, 64.5. 55.3. 30 11 8,4, 1,4 Hz,1 H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,51 7,94 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 10,85 {s, 1 H) ; (DMSO-dg) δ 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8,
121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7; I
5 laskemalla kaavasta C13H14N4O: C, 64, 44; H, 5,82; N Kokeellisesti: C, 64,38; H, 5,85; N, 23,28.
Tryptamiini 8: sp. 120 - 121 °C; 1H-NMR {DI 2,34 (s, 6 H), 2,63 (m, 2 H), 2,93 (n, 2 H), 5,43 1 7,05 {m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 ( 10 7,97 {s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,49 {s, 1 H); 13C-NM] 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1, 121,9 113,9, 112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5; Analyysi, le kaavasta C15H19N5: C, 66,89; H, 7,11; N, 26, 00. Kokc ti: C, 66,89; H, 7,20; N, 26,04.
15 Edellä kuvattu MK-462-yhdisteen spesifinen voidaan laajentaa myös muihin aktiivisiin analogein ka sisältävät imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsc indolin 5-asemassa kiinnittyneenä rengastyppiatomi leeniryhmän välitykselllä tai kiinnittyneenä suora 20 lirenkaan 5-asemaan seuraavassa virtauskaaviossa l· tavalla: ·· · * · « • % · 9 ♦ t · * · · ··· ψ • · · • · » ··· ··· ···· • · · » f t ··· ··· • · 1 » · · • · • « · ♦ · 1 ··♦ t » • ·
Virtauskaavio 12 N~Xt N-X, If ·ί _3JL >2 r3^n"x
R3^N I
,pu \ -~ (CH^n. hale Λα nh2 la 1 jr\ or1 R~V ’ ICH , 1 (CH2)p (CH2L halo + - XX ", NH2 R2 I 11 N-X, *>ΛΑ • i; i or1 • ·'· (CHak ίΟΗοΓ" ::1:: Xrt
...: H
I" • · · * · · • * · « « · • · » ··· « 13 N-X! +=> m'™' _.
H
HI
N-X,
r3AnX
-- (1 > -OH
2nV^\ /(CH2>P - XX!
H
IV
N~Xi «Λ* (CH2)n\^\ ^(CH^NtCrC^ XX!
H
v: V
• * « • · · »•ft 9
III
’** Prosessin aloitusvaiheessa rakenteen Ia
• M
reagoida halogenointiaineen kanssa rakenteen I mu o • · · 5 seksi noin -10 - +10 °C:n lämpötilassa sopivassa 9 9 9 *** ' messa ja sopivan protonivastaanottajan läsnä olless<
Halogenointiaine voi olla esimerkiksi jodi: • * :.· j ridi, N-jodisukkinimidi, N-bromisukkinimidi yms. Tä : tettynä termillä "halo" tarkoitetaan Br- tai I-atom: Λ 14 Käyttökelpoisia protonivastaanottajia, jo: daan käyttää, ovat: CaCC>3, K2CO3, Na2C03, L12CO3, Li NaOH, NaHC03 yms. Käytettäessä N Horomisukkinimidie jodisukkinimidia erillistä protonivastaanottajaa e 5 ta.
Käyttökelpoinen sarja reaktio-olosuhteit genointivaiheeseen on Me0H-H20 (95 %) liuottimer 0 °C:n lämpötila, jolloin reaktio suoritetaan i paineessa inertissä atmosfäärissä, esim. kuivass 10 kalsiumkarbonaatin läsnä ollessa.
Rakenne II, joka on suojattu 1-alkynoli, \ taan antamalla lähtöaineena olevan 1-alkynolin I voi olla valittu 2-propyn-l-olista (propargyylial 3-butyn-l-olista, 4-pentyn-l-olista ja 5-heksyn-l-o 15 H-=-(CH2)p-OH -► Rz—^=— (CH2)p-OR1
Ha H
joissa p = 1 - 4 ... 2 0 reagoida sopivassa inertissä orgaanisessa eetteri • a 4 ' / messa, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, c * « 9 *···* eetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa yms. kuivassa c 9 * * rissa, esim. kuivassa N2:ssa -50 - -10 °C:n lämp .♦ΙΓ pienen ylimäärän kanssa n-butyylilitiumia, jonka : ·,·β! 25 noin 2,1 moolia yhtä moolia kohti alkynolia, riittc ΓΓ: esim. 2 - 8 tuntia alkynolin dilitiumanionin täyde muodostamiseksi. Tämän jälkeen suojaava ryhmä kiir ; lisäämällä edeltäjäyhdistettä, esim. klooritrimety^ ·*· * .···. nia samoin pieni noin 2,1 moolin ylimäärä moolia k ♦ · i 15 HCl/MeOH-seoksessa tilavuussuhteessa noin 1: 30 °C:ssa ja ottamalla tuote talteen. Tuloksena ole holi voidaan selektiivisesti suojata toisella sue ryhmällä RL edellä kuvatun suojausmenettelyn jälkee 5 yhdiste II johdetaan, jolloin R1 ja R2 ovat eri ; ryhmiä.
Silylointiaineet, joita voidaan käyttä yleensä halogenoituja trihydrokarbyylisilaaneja, klooritrietyylisilaania.
10 Suojaava tetrahydropyranyyliryhmä, THP, liittää käyttämällä dihydropyraanilähtöyhdistettä € aineena happokatalyytin, esim. p-CH3PhS020H:n läsnä alkynolin konvertoimiseksi THP-eetteriksi.
Rakenne I liitetään sitten rakenteeseen I 15 teen III muodostamiseksi palladiumkatalysoidulla r€ kuivassa, inertissä, orgaanisessa liuottimessa, jol· tää liukoista palladiumkatalyyttiä ja protonivastai läsnä ollessa, joka on aromaattinen amiini, alky^ tai epäorgaaninen emäs, joka ei ole katalyyttimyrk 20 70 - 120 °C:n lämpötilassa.
Rakenteessa III R3 on H tai lineaarinen tai ·*:·. tunut Ch-4-alkyyliryhmä mukaan lukien metyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek.-butyyl * * * ”1^ butyyli-, ja t-butyyliryhmät.
• · · - **| 25 R on H tai hydroksiryhmää suojaava ryhmä, ·’*; valittu silyyliligandeista SiRa3, jossa jokainen Ra * « * '·!·“ näisesti valittu lineaarisista tai haarautuvis * ** V * alkyyliryhmistä (jotka esitettiin edellä) tai fer mästä, ja tetrahydropyranyyliryhmästä.
· 30 Tyypillisiä esimerkkejä SiRa3-radikaaleis a A V V rt VM λ ^ i Ti τΊ « rt Ί I T IT f Ί rt 4— V· rt Λ 4» W * Ί A o 1 · ·· · 1 « X— 1 L. . - X. - .. - 1 _ .
16
Sekä R1 että R2 ovat poistettavissa lieväll hydrolyysillä esim. saattamalla ne kosketukseen t suhteessa noin 1:1 olevan 2 N HCl/MeOH-liuottime] noin 0-30 °C:ssa 1-24 tunnin ajaksi R1 ja R2-rac 5 poistamiseksi täydellisesti.
Orgaanisen liuottimen, joka on käyttökelpoi sä liittämis/renkaanmuodostusvaiheessa, on oltava nen, johon rakenne I, rakenne II ja palladiumka ovat liukenevia ja jonka kanssa ne ovat yhteenso] 10 joka on kemiallisesti inertti reaktio-olosuhteissa.
Tässä reaktiossa käyttökelpoisia liuottimi kia ovat N,N-di (Ci-4) Ci-2-alkanoamidit, lineaariset terit, sykliset C^-e-mono- tai dieetterit, di-Ci-4-etaanit, aromaattiset Ce-io-hiilivedyt, mono- tai c 15 tut Ci-4-alkaanit, alkyylinitriilit yms. tai niiden
Tyypillisiä liuottimia ovat: dimetyylifc dimetyyliasetamidi, dietyylieetteri, dipropyyli tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani, ni, tolueeni, o-ksyleeni, m-ksyleeni, p-ksyleeni, a 20 riili, propionitriili yms. tai niiden seokset.
Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 70 -:*·*: Käyttökelpoinen lämpötila on välillä noin 90 - . Yleensä reaktio suoritetaan kuivassa N2:ssa ilmakei • · m ♦ t» . .·. neessa.
'·! * 25 Reaktiossa käyttökelpoinen palladiumkatalyy daan valita esimerkiksi seuraavista luokista: Pd ♦ · ·
Hl aatit, Pd-asetonaatit, Pd-halidit, Pd-halidikomplek • · · *·** bentsylideeniasetonikompleksit yms. Tyypillisiä esi
ovat: Pd(II)asetaatti, Pd(II)asetyyliasetonaatti, P
• · : 30 bentsylideeniasetoni, Pd (II) bromidi, Pd (II) kloridi, jodidi, Pd (II) sulfaatti, Pd(II) trifluoriasetaatti, 17 alue on noin 2-3 mol-% liukoista palladiumkataly} dianiliinista I laskettuna.
Tässä vaiheessa hyödyllinen protonin vasta on emäksinen yhdiste, joka toimii protonivastaar 5 eikä ole "katalyyttimyrkky". Termillä "katalyytt tarkoitetaan vuorovaikutusta katalyytin kanssa, jok vaikutus estää liittymistä/renkaanmuodostusta tapa rakenteen I ja II välillä.
Sopivia protonivastaanottajien luokkia ova 10 liamiinit, aromaattiset amiinit, heterosykliset ryhmän I alkalimetalli- ja ryhmän II maa-alkalimet bonaatit, -bikarbonaatit, -fosfaatit, -bisfosfaatit Tyypillisiä yhdisteitä ovat litiumkarbonaat riumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikart 15 kaliumbikarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, trietyyl di-isopropyylietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyyl ni, 4-dimetyyliaminopyridiini yms.
Suojäävien ryhmien R1 ja R2 poisto yhdiste suoritetaan tavallisesti lievällä happohydrolyysil 20 erillistä yhdisteen III eristämistä. Kun liittämi kaanmuodostus on mennyt loppuun, liuottimet po ;*·*; yleensä alipaineessa. Seos, jossa on tilavuussuhte •1:1 2 N HCl/MeOH, lisätään yhdisteen III konsent , ,·, huoneenlämpötilassa ja seoksen annetaan sekoitt « t 25 30 °C:ssa, esim. 0-30 °C:ssa noin 2-4 tuntia su R1 ja R2-ryhmien täydelliseksi poistamiseksi, joll· ·“ daan yhdistettä IV.
• · · *·* * Hydroksyyliryhmän korvaaminen yhdisteessä kyyliamiinilla yhdisteen V valmistamiseksi suo • * * 30 yleensä kaksivaiheisena reaktiona yhdessä reaktioas ϊ Alkoholin IV voidaan antaa reaaoida mesvv 18 koinen alifaattinen tai aromaattinen amiini, esim. liamiini, pyridiini, dietyylimetyyliamiini, di-isop etyyliamiini, tributyyliamiini, 4-dimetyyliaminop yms, välituotemesylaatin tai sulfonaatin muodostami 5 situ.
Dialkyyliamiinianalogi V voidaan valmista; yksinkertaisesti lisäämällä dialkyyliamiinia mesyl aktioastian sisältöön ja antamalla sen sekoittua lämpötilassa 1 tunnin ajan.
10 Saatu rakenne V voidaan eristää sellaisei sen voidaan antaa reagoida tarkoituksenmukaisen, fa tisesti hyväksyttävän hapon, esim. HClrn, HsSCV.i soehapon, meripihkahapon, maitohapon, maleiinihap kanssa vastaavan happolisäyssuolan muodostamiseksi. 15 Tyypillisiä esimerkkejä rakenteesta V, jo: daan valmistaa tällä menetelmällä, ovat: N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsoli-l-yylimetyyli)-dol-3-yyli]etyyliamiini N, N-dimetyyli-2-[5-(1,3-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H 20 3-yyli]etyyliamiini N,N-dimetyyli-2-[5-(5-metyyli-l,2,3,4-triatsol-l-yy ·*·*: li) -lH-indol-3-yyli] etyyliamiini ; N,N-dimetyyli-2-[5-(1, 3, 4-triatsol-l-yylimetyyli)-l: ** * . 3-yyli] etyyliamiini « * > 25 N, N-dimetyyli-2- [5- (1,3,4-triatsol-l-yyli) -lH-indol *’*; li] etyyliamiini * *
N, N-dietyyli-2- [5- (1,2, 4-triatsol-l-yylimetyyli)-1H
* · * 3-yyli]etyyliamiini N,N-dietyyli-2-[5-(1,3-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H-.
f.; : 30 yyli] etyyliamiini ··* N, N-dietyyli-2- [5- (5-metyyli-l, 2,3, 4-tetratsol-l-vv.
19 N,N-dimetyyli-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1H-yyli]metyyliamiini N,N-dimetyyli-[5-(1,3-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-i yyli]metyyliamiini 5 N,N-dimetyyli-[5-(5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsol-l-yyl li)-lH-indol-3-yyli]metyyliamiini N,N-dimetyyli-[5-(1,3,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1H-yyli]metyyliamiini N,N-dimetyyli-[5-(1,3,4-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3 10 metyyliamiini
N,N-dietyyli-3-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1H
3-yyli]propyyliamiini N,N-dimetyyli-3-[5-(1,3-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-propyyliamiini 15 N,N-dietyyli-3-[5-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yy li)-lH-indol-3-yyli]propyyliamiini N,N-dimetyyli-3-[5-(1,3,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1 3-yyli]propyyliamiini N,N-dietyyli-3-[5-(1,3,4-triatsol-l-yyli)-IH-indol-20 propyyliamiini N,N-dimetyyli-4-[5-(3-metyyli-l,2,4,5-tetratsol-l-y tyyli) -lH-indol-3-yyli] butyyliamiini . N,N-dimetyyli-4-[5-(2-etyyli-l,3-etyyli-imidatsol-l tyyli)-lH-indol-3-yyli]butyyliamiini 25 N,N-dimetyyli-4-[5- (5-etyyli-l, 2, 3,4-triatsol-l-yyl li)-lH-indol-3-yyli]butyyliamiini « « · N, N-dimetyyli-4- [5- (2-metyyli-l, 3, 4-triatsol-l-yyli: *** ’ li)-lH-indol-3-yyli] butyyliamiini N,N-dimetyyli-4-[5-(2-etyyli-l,3,4-triatsol-l-yyli) • · :,· : 30 dol-3-yyli]butyyliamiini.
·*· • 5 Näihin luetaan mvös edellä olevien amiinien 20 2- [5-(5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsol-l-yylimetyyli)-ih 3- yyli]etyylialkoholi 2- [5-(1,3,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyii alkoholi 5 2- [5-(1,3,4-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli] etyyli [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]m alkoholi 3- [5-(1,3-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli] lialkoholi
10 4-[5-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-l-yylimetyyli)-1H
3-yyli]butyylialkoholi 2-[5-(2-metyyli-1,3,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-in yyli]etyylialkoholi 2-[5-(5-metyyli-l,3,4-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-y 15 etyylialkoholi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä non tekijöiden ajattelemalla tavalla eikä niitä oi tävä tämän keksinnön suojapiiriä tai henkeä rajoitt Esimerkki 1 20 Vaihe 1: Jodianiliinin 3 valmistus *·* ’ J)*™* Jodimonokloridi ^
. · N (f M
\U: FW 162,36 V
CaCOj lN^r/l
...t LI fw 100,09 LI
. .·. MeOH
• · * « ^ - ::: z a FW 174,21 FW 300,10 • · · • ♦ « .·*·. Materiaalit määrä mol moolim • * 11 21
Seoksen, jossa on jauhettua kalsiumkarb (34 g, 0,34 mol) ja aniliinia 2 (30,0 g, 0,17 r tanolissa (240 ml) ja vedessä (12 ml) 0 °C:ssa typ sena, lisätään liuos, jossa on jodimonokloridia 5 0,19 mol) metanolissa (120 ml) 0,5 tunnin aikana.
Seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja reak mutetaan puolikylläisellä natriumtiosulfaattili (5 ml). Seosta sekoitetaan 30 min. Kiinteät aineet taan ja pestään etyyliasetaatilla (100 ml).
10 Suodos väkevöidään alipaineessa 100 ml:ksi, netaan etyyliasetaatilla (250 ml), pestään puolikyl natriumtiosulfaatilla (200 ml) , kuivataan magnesiu tiliä ja väkevöidään 100 ml:ksi. Heksaaneja lisätä aniliinin 3 saostamiseksi vaalean nahan värisenä k 15 aineena (48,5 g, 91 %).
Jodianiliinin 3 (24 g) uudelleenkiteytys et tuottaa jodianiliinia 3 (14,5,g, 60 %:n talteenotl koisena pulverina: sulamispiste 114 - 115 °C.
Vaihe 2: Butynolin suojaus bis-trietyylisilyylibu 20 5a 1. n-BuLi
2. TESCI
H*^OH -EVVmi, TES —= \—
::: un THF
5a r2=tes, fw.
FW 70,09 5b R2=H, FW 18- • · · m «·«« « • · ♦ • · » • 99 : Materiaalit määrä mol moolinu 3-butyn-l-oli 958,5 g 13,68 70,09 : 25 n-BuLi (1, 6-M heksaa- nissa) 17, 1 1 27,36 64,06 22
Kuivaa tetrahydrofuraania (15,9 1) panostet viin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella pöparilla, typpiatmosfäärissä ja 3-butyn-l-olia { 13,68 mol) panostetaan kolviin. Seos jäät 5 -30 °C:seen ja n-BuLi:a (17,1 1, 27,36 mol) lisä poittain 4 tunnin aikana pitäen lämpötila alle -20
Seosta vanhennetaan -20 °C:ssa 1,2 tuntia, rietyylisilaania (4,218 kg, 28,04 mol) lisätään ti 55 - 60 minuutin aikana pitäen reaktion lämpötj 10 -10 °C:ssa. Seoksen annetaan sitten lämmetä huoneer laan. Reaktio on mennyt loppuun 1,5 tunnin kulut 22 °C:ssa.
Liuos jäähdytetään -10 °C:seen ja l-%:ista paino) Na2C03:a (8,4 1) lisätään 25 minuutin 15 <0 °C:ssa. Heptaania (10 1) lisätään ja kerrosten erottua. Vesikerros uutetaan heptaanilla (10 1). YY orgaaniset kerrokset pestään vedellä (22 1) ja väk vaalean oranssinkeltaiseksi Öljyksi, jolloin saadi tetta 5a (98,1 %:n saanto, 93,8 %:n puhtaus).
·*· • · · • · · * • • if f · 4 • 9Ψ • • · » • * · «·* f ·· *
• •«I
• f « · • · f f · · • * · • » * a · « ♦ • « · • · » ··· · M» • m • f 11 23
Vaihe 3: Palladiumkatalysoitu liittäminen tryptofol valmistamiseksi ν-λ
Ln f^OTES
N Pd(OAc)2
+|| Na2C03, DMF
I 100°C . 4h
^^NH2 TES
2 5a FW 300,10 FW 298 N-Λ ON rORd n_a
V / ^ N
-jf 1. MeOH-HCI ^ ^ il il 2. Na2C03 y
^^SiEt3 - UTI
£a: Rd = H; £fc: Rd = SiEt3 ^ 2 FW242 5 Materiaalit määrä mmol moolimi
Jodianiliini 3 9 g 30 300,10 . bis-TES-butynoli 5a , (40 paino-%) 24,5 g 31,5 298 * · * **|e Palladiumasetaatti 134,4 mg 0, 6 224,5 10 Natriumkarbonaatti • · 9 lii (jauhettu) 15,9 g 150,0 105,9 • · ψ
Dimetyyliformamidi 120 ml
Solka-Floc 2 g • · : Isopropyyliasetaatti 365 ml 2."]: 15 Vesi 100 ml 24
Kuivaan dimetyyliformamidiin {12 ml) pan liuos, jossa on bis-TES-butynolia 5a heptaanissa 31,5 mmol, 40 paino-%). Seos väkevöidään alip 22 ml:n tilavuuteen. Tähän konsentraattiin panoste 5 metyyli f ormamidia (78 ml), jodianiliinia 3 {9 g, ja jauhettua natriumkarbonaattia {15,9 g, 0,15 mol sesta poistetaan kaasu alipaine/typpipuhdistuksilla
Palladiumasetaattia (134,4 mg, 0,6 mmol) ja seos lämmitetään 100 °C:seen 4 tunniksi.
10 Tuoteseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan j tetaan Solka-Floc-materiaalin läpi. Kakku pestään liformamidilla (30 ml). Yhdistetty suodos ja pesune lataan 3,5 kPa:n paineessa (DMF:n kiehumispiste: noin 25 ml:ksi poistaen noin 100 ml tislettä. Isop 15 asetaattia (IPAc) (150 ml) ja vettä (50 ml) lisät, lausjäännökseen. Saatu seos suodatetaan 2 g:n läp: Floc-materiaalia ja kakku pestään isopropyyliase (15 ml) . Yhdistetyt suodokset pestään vedellä (50 väkevöidään 50 ml:ksi.
20 Edellä esitetty konsentraatti laimennetaan
lilla (35 ml) ja 2 N HCl:a (30 ml, 2 ekviv.) lisi :T: minuutin aikana pitäen reaktiolämpötila alle 3C
; Seosta vanhennetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ta . .·, reaktio on mennyt loppuun.
.·, 2 5 Heptaania (36 ml) lisätään ja heptaani-isop ***! asetaattikerros erotetaan. Tuotteen 7 sisältävä m • · · — • · ·
Hl vesikerros väkevöidään alipaineessa 65 ml:ksi pois: * i · tanoli (20 ml).
Isopropyyliasetaattia (50 ml) lisätään s : 30 Seos jäähdytetään 18 °C:seen, minkä jälkeen lisätää: * « ** umkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (24 ml) 10 : 25 jolloin saadaan ohut liete, minkä jälkeen lisätään nia (34 ml) . Lietettä vanhennetaan huoneenlämpöt: tunti. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään hepta propyyliasetaatilla {2:1; 36 ml). Tuote kuivataan, 5 saadaan tryptofolia 7 {5,5 g, 75 %) . NMR-analyysi ja analyyttiset C-, H- ja N-tulokset on esitetty kohdassa "Viitteet ja huomautukset".
Vaihe 4: MK-0462 vapaa emäs
V r0H
I J 1.MsCI,FW 114.55 -S E13N.FW 101.19 2. 40% HNMe2 H FW 45,09 FW 242 N—^ NMe2 w
• « « I
« » I
999 MK-462 vapaa emäs (8) ...T 10 ™ 269,35 • **· * · ♦ • ·* ·«· • ♦ · • · » • · I I I • · · ··· · ··· • · • · 26
Materiaalit määrä mol mooliin
Tryptofoli 7 4,87 g 0,0201 242,28
Metaanisulfonyyli- kloridi 2,30 g 0,0201 114,55 5 Trietyyliamiini 2,64 g 0,0261 101,19
Tetrahydrofuraani 97 ml
Dimetyyliamiinin vesiliuos (40 % paino/ paino) 49 ml 0,39 45,09 10 Kaliumkarbonaatin vesi- liuos (kyllästetty) 15 ml
Isopropyyliasetaatti 100 ml
Darco G-60 0,48 g
Heptaani 64 ml 15
Tryptofoli 7 (4,87 g) lietetään kuivaan tet furaaniin (97 ml) ja molekyyliseulalla kuivattua tr amiinia (2,64 g, 26,1 mmol) lisätään. Liete jääh -20 °C:seen ja metaanisulfonyylikloridia (2,30 20 mmol) lisätään < -15 °C:ssa 45 minuutin aikana.
seosta vanhennetaan 30 min -20 °C:ssa.
j"j*j Liete suodatetaan < -15 °C:ssa ja suotoka] . ,·, tään kylmällä, kuivalla tetrahydrofuraanilla (25 ml , Dimetyyliamiinin vesiliuosta (40 % paino/p, • · » 25 ml, 0,39 mol) lisätään yhdistettyihin suodoksiin. **ml seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan.
Suurin osa THF:sta poistetaan tislaamalla * · * * neessa < 30 °C:ssa (lopputilavuus 60 ml) . Isoprop taattia (50 ml) ja kaliumkarbonaatin kyllästettyä * 30 osta (5 ml) lisätään. Kerrokset sekoitetaan hyvin j ··· ! · taan. Vesikerros uutetaan isopropvvliasetaatilla (5' 27 käsitellään Darco G-60-valmisteella {0,5 g) 60 ajan ja seos suodatetaan. Suodokset väkevöidään 2' tislaamalla alipaineessa, siihen lisätään siemenkö annetaan sitten kiteytyä yli 1 tunti. Heptaania {64 5 sätään siemenkerrokseen 1 tunnin aikana ja liete j tään 0 °C:seen. Yhden tunnin vanhennuksen jälkee suodatetaan. Tuote pestään kylmällä, suhteessa 4:1 heptaani-isopropyyliasetaatilla (2 x 10 ml) ja se k alipaineessa 40 °C:ssa. MK-0462-tuotetta vapaana 10 (8) saadaan kermanvärisenä kiinteänä aineena ( 73 %:n saanto). NMR-analyysitulokset ja analyyttise ja N-tulokset on esitetty edellä kohdassa "Viitteet mautukset".
Vaihe 5: MK-0462-bentsoaatin muodostus 15 //-¾ ?°2H N-% VN rNMe2 rn VN ^ I 7 Γ c jf FW 122.12 f
H H
• Il :··/ Vapaa emaa Benteoaatti MK-46 FW-269,35 Fti-391,47 •
• I I I I I
« M« *"* Materiaalit määrä mmol moolinu iti MK-04 62 vapaa emäs V * 20 {puhtaus 89 paino-%) 10 g 33,0 269,35
Bentsoehappo 4,5 g 36,8 122,12 • · ·.· · Isopropanoli 80 ml :***: Isopropyyliasetaatti 30 ml aikana. Seosta vanhennetaan huoneenlämpötilassa 0,5 se jäähdytetään 0-5 °C:seen ja suodatetaan. Kakku isopropyyliasetaatilla (10 ml) ja kuivataan, jolle daan epäpuhdasta MK-0462:n bentsoaattisuolaa (13,1 5 taus 95 paino-%, analyysisaanto 96 %), joka uude teytettynä EtOH:sta tuottaa puhdasta, kiinteää mate Alkuaineanalyysi ja analyyttiset spektrit olivat kaisia ehdotetun rakenteen kanssa.
• aa a a a a · a a a «aa a a a ··· a • a a • a a a # a a • aa a aa a a a • f a «aa «aa a · a a a a • a a a a a a « « a a « a a a a « a a a « « a a a a
Claims (13)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, kaava V o W"'"· H
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen me tunnettu siitä, että SiRa3-radikaali on valittu tä trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, tributyyli trifenyylisilyyli, dimetyyli-t-butyylisilyyli, di 10 fenyylisilyyli, difenyylimetyylisilyyli ja tri-is lisilyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelm kaavan I mukaisen yhdisteen reaktio kaavan II muka disteen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen muo 15 seksi tehdään orgaanisessa liuottimessa, joka on N,N-di (Ci-4)Ci-2-alkanoamideista, lineaarisista C4. reistä, syklisistä C4_6-mono- tai -dieettereistä, alkoksietaaneista, aromaattisista C6-io“hiilivedyi£ no- tai diklooratuista Ci_4-alkaaneista tai alkyyl 20 leistä tai niiden seoksista; 70 - 120 °C:n lämp liukoisen palladiumkatalyytin läsnä ollessa ja epä sen tai orgaanisen amiiniyhdisteen läsnä olless * * * f . toimii protonin vastaanottajana eikä reagoi kemia * * f e’[* mainitun katalyytin kanssa, tunnettu siitä, et « · » *** 25 telmä tehdään ilman trifenyylifosfiinia, litiumklo • · · •••j tetrabutyyliammoniumkloridia.
* · · *·*··* 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me ··· * tunnettu siitä, että liuotin on DMF.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me ;e;*J 30 tunnettu siitä, että lämpötila on 90 - 110 °C.
:***: 6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me
5 V lähtien yhdisteestä, jolla on kaava Ia n U tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaih< • · ♦ 9 .10 (a) kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan • * « ”Ιψ maan jodausaineen kanssa, jolloin muodostuu yhdist' • * » on kaava I • · » ν··« • · · Ä o· S (b) kytketään kaavan I mukainen yhdiste y seen, jolla on kaava II OR1 C II R2 ir jossa R1 on H tai hydroksin suojaryhmä valittuna 5 silyyliligandi SiRa3, jossa kukin Ra on toisistaan matta lineaarinen tai haarautunut Ci_4-alkyyli tai ja tetrahydropyranyyli; ja R2 on SiRa3, jossa Ra on kuten edellä on määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava III 10 N—λ O. Wr • · · LI » « « n « « · ··:.· m * · · • ♦ · ·· 4 I o jossa R ja R ovat kuten edellä on määritelty; , (c) kaavan III mukaista yhdistettä kas • · * III' heikolla hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla • « ’ 15 IV in O N * * I ja (d) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan k siin ensin alkyylisylfonyylikloridin kanssa, sitt tyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan edellä esite 5 van V mukainen yhdiste.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen me tunnettu siitä, että palladiumkatalyytti on pa asetaatti.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me 5 tunnettu siitä, että palladiumkatalyyttiä c 0,5-5 mooli-% suhteessa kaavan I mukaiseen yhdis
9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me tunnettu siitä, että protonin vastaanottaja joukosta litiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, ka 10 bonaatti, kalsiumkarbonaatti, trietyyliamiini, di pyylietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliir dimetyyliaminopyridiini.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen me tunnettu siitä, että protonin vastaanottaja on 15 karbonaatti.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen me tunnettu siitä, että rakenne V on N,N-dimety> (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyy. ni.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen me tunnettu siitä, että (a) yhdiste 2 saatetaan kosketukseen jodimc din kanssa • · « ··· 9 9 9 9 9 9 9 ·1: 25 ··· ···: n-λ n—λ U.’ O <?N :T: N ICI, CaC03 ^ ϋ·, Χχ ^ XC 999 9 9 · 9 9 (b) yhdiste 3 saatetaan kosketukseen yhdi kanssa kuivassa DMF:ssa, joka sisältää Pd{0Ac)2:a j umkarbonaattia, V” ^ 'OSiEt3 VV + H Pd(OAc)2 L Jk Na2C03, Dl NHj SiEt3 - 3 5a V” OSiE.3 — Vri H 5 63 100 °C:ssa riittäväksi ajaksi yhdisteen 6a valmistan (c) yhdiste 6a saatetaan kosketukseen tila teessä noin 1:1 olevan 2 N HCl/MeOH-seoksen kar 30 °C: ssa * > i • I · iV: ^ i „N .OSiEt3 i ,N ··.·: N t N I I J 2N HCI/ΜθΟΗ f ;ΐ XXx XX~X • · · a ^ i * a » I I H H : fia 2 : io ·** ! i riittäväksi anaksi suoiaavi^n Si F.t^-rvhmi an noi st //“* //-¾ V r V r 1-. J 1.MSC1.B3N i J YjTlL 2-4--HNMeg·· TTt H H I fi ja saatetaan sitten kosketukseen dimetyyliamiinin 4ι 5 vesiliuoksen kanssa ja seoksen annetaan reagoida : aika yhdisteen S muodostamiseksi.
13. Indoli johdannainen, tunnettu siitä, on patenttivaatimuksessa 1 määritelty kaavan IV n 2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli] 10 alkoholi. «·« • · · • ♦ ♦ • Φ · • « · ··· * · · • · · ··· ♦ ··· • · · * « · ·«· «·# • ♦ ♦ ♦ · · • · · ♦ ♦ · ··« ··· • · • · ···
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24828894 | 1994-05-24 | ||
| US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
| US9505506 | 1995-05-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964669A FI964669A (fi) | 1996-11-22 |
| FI964669A0 FI964669A0 (fi) | 1996-11-22 |
| FI116899B true FI116899B (fi) | 2006-03-31 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964669A FI116899B (fi) | 1994-05-24 | 1996-11-22 | Triatsolyylitryptamiinin palladiumkatalysoitu renkaanmuodostus |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567824A (fi) |
| EP (1) | EP0763032B1 (fi) |
| JP (1) | JP3947216B2 (fi) |
| KR (1) | KR100385027B1 (fi) |
| CN (2) | CN1157390C (fi) |
| AT (1) | ATE252095T1 (fi) |
| AU (1) | AU688505B2 (fi) |
| DE (1) | DE69531939T2 (fi) |
| DK (1) | DK0763032T3 (fi) |
| ES (1) | ES2207648T3 (fi) |
| FI (1) | FI116899B (fi) |
| HK (2) | HK1009045A1 (fi) |
| HR (1) | HRP950304B1 (fi) |
| HU (1) | HU226460B1 (fi) |
| MX (1) | MX9605838A (fi) |
| NZ (1) | NZ285539A (fi) |
| PT (1) | PT763032E (fi) |
| RO (1) | RO118586B1 (fi) |
| RU (1) | RU2138496C1 (fi) |
| SK (1) | SK284495B6 (fi) |
| TW (1) | TW300221B (fi) |
| UA (1) | UA52586C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995032197A1 (fi) |
| YU (1) | YU49345B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| JPH11508916A (ja) * | 1995-07-11 | 1999-08-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トリアゾリルメチル−インドールエチルアミン重硫酸塩 |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| WO1998006725A1 (en) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| TR200103805T2 (tr) * | 1999-06-28 | 2002-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler |
| ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| CA2552663A1 (en) | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| ES2340861T3 (es) | 2004-01-28 | 2010-06-10 | Ratiopharm Gmbh | Procedimientos de sintesis e intermedios para la fabricacion de rizatriptan. |
| PA8626701A1 (es) * | 2004-03-26 | 2006-05-16 | Wyeth Corp | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados |
| WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
| US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
| EP1981860B1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-05-25 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| EP2160390A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-03-10 | Generics Ýuk¨Limited | Novel process |
| CN108697637A (zh) | 2016-01-27 | 2018-10-23 | 因斯塔尔科技股份公司 | 用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116899B (fi) | Triatsolyylitryptamiinin palladiumkatalysoitu renkaanmuodostus | |
| LU84895A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques et leur procede de preparation | |
| FI71310C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaenda imidazolylvinyletrar med baktericid och fungicid verkan | |
| CA2065061A1 (fr) | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole | |
| US20090203922A1 (en) | Process for Synthesizing 2-Phenyl-1H-Phenanthro[9,10-d]Imidazole Derivative | |
| AU763231B2 (en) | Novel processes for the preparation of substituted propenone derivatives | |
| US20050209294A1 (en) | Process for producing 4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile | |
| EA003244B1 (ru) | Катализируемая палладием индолизация | |
| AU602563B2 (en) | Synthesis of substituted pyrazoles | |
| JPH08283261A (ja) | ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
| CZ296249B6 (cs) | Zpusob výroby triazolyltryptaminového derivátu | |
| EP1373227B1 (en) | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications | |
| EP1044193B1 (en) | Process for preparing triazole antimycotic compounds | |
| Brindle et al. | Ring forming reactions of some amineimides with a note on electrophilic bromination | |
| FR2583048A1 (fr) | Derives de pyrrolo (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116899 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |