RU2138496C1 - Способ получения 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптаминовых соединений и 2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил- метил)-1н-индол-3-ил/этиловый спирт - Google Patents
Способ получения 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптаминовых соединений и 2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил- метил)-1н-индол-3-ил/этиловый спирт Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138496C1 RU2138496C1 RU96124486A RU96124486A RU2138496C1 RU 2138496 C1 RU2138496 C1 RU 2138496C1 RU 96124486 A RU96124486 A RU 96124486A RU 96124486 A RU96124486 A RU 96124486A RU 2138496 C1 RU2138496 C1 RU 2138496C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- triazol
- indol
- compound
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- ZZJWHJRYYZQCPK-UHFFFAOYSA-N C=C1C=C(Cc2ccc(CC=C3CCO)c3c2)C=NC1 Chemical compound C=C1C=C(Cc2ccc(CC=C3CCO)c3c2)C=NC1 ZZJWHJRYYZQCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Abstract
N,N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1Н-индол-3-ил]-этиламин получают взаимодействием 2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1H-индол-3-ил] этилового спирта с мезилхлоридом при -20° в сухом ТГФ с последующей обработкой полученного in situ промежуточного мезилата 40%-ным водным диметиламином. Способ не требует использования трифенилфосфина и хлорида лития и устраняет тенденцию триазолильной полимеризации. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к получению класса 5-гетероциклических замещенных триптаминов, например 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптаминовых соединений, терапевтически активных как противомигреневые агенты. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этих производных 5-гетероциклического замещенного триптамина, который включает катализируемое палладием связывание и замыкание кольца.
Краткое описание литературных данных
Сложные физиологические и патофизиологические процессы нейротрансмиттера серотонина (5-НТ) становятся все более понятными.1 (Ссылки, обозначаемые верхними индексами, перечислены в конце). В соответствии с одной из своих ролей серотонин действует как вазоконстриктор в головном мозге и тем самым проявляет благоприятные свойства при лечении мигрени. Его потенциал в качестве фармацевтического агента, однако, ограничен из-за его быстрого метаболизма in vivo. В течение последних нескольких лет множество попыток было посвящено разработке N, N-диалкилтриптаминов в качестве агонистов рецептора 5-HT1D для достижения желаемой активности и селективности при лечении мигрени. Суматриптан является первым из данного класса лекарств, одобренных для данной цели. 2 МК-0462 (разработанный фирмой Merck & Со.) описан в патенте США 5298520 и является также сильнодействующим агонистом рецептора 5-HT1D, который проходит клинические испытания.
Сложные физиологические и патофизиологические процессы нейротрансмиттера серотонина (5-НТ) становятся все более понятными.1 (Ссылки, обозначаемые верхними индексами, перечислены в конце). В соответствии с одной из своих ролей серотонин действует как вазоконстриктор в головном мозге и тем самым проявляет благоприятные свойства при лечении мигрени. Его потенциал в качестве фармацевтического агента, однако, ограничен из-за его быстрого метаболизма in vivo. В течение последних нескольких лет множество попыток было посвящено разработке N, N-диалкилтриптаминов в качестве агонистов рецептора 5-HT1D для достижения желаемой активности и селективности при лечении мигрени. Суматриптан является первым из данного класса лекарств, одобренных для данной цели. 2 МК-0462 (разработанный фирмой Merck & Со.) описан в патенте США 5298520 и является также сильнодействующим агонистом рецептора 5-HT1D, который проходит клинические испытания.
Обычно данный класс соединений получают с помощью индольной реакции Фишера для получения структуры N, N-диметилтриптамина. Применение данной методики для синтеза МК-0462, однако, является неэффективным и дает низкий выход из-за нестабильности бензилтриазольного остатка к условиям реакции, которая обычно ведет к полимеризации триазольного остатка, давая олигомеры. Желаемым в данной области является высоко эффективный способ получения N, N-диметилтриптамина, МК-0462(1), который устраняет нежелательную тенденцию к полимеризации триазолила.
Larock et al. показали, что циклизация йоданилинового фрагмента с имеющимся в структуре ацетиленом с использованием катализа палладием дает 2,3-дизамещенные индолы с выходами от хороших к абсолютным.3 Smith et al. также продемонстрировали это для 4-пиримидинильных и пиридинильных производных индол-3-ил-алкилпиперазинов, как это показано в публикации ЕР 0548831 A1. Два других применения данной методики продемонстрирированы при синтезе гетероконденсированных пирролов4a и триптофанов4b. Однако все эти методы требуют трифенилфосфина в качестве части системы катализатора, что является опасным для окружающей среды.
Применение методики катализируемого палладием связывания к конкретному синтезу 5-триазолил N, N-диметилтриптаминовой кольцевой системы не было описано ранее.
Краткое описание изобретения
Мы обнаружили, что МК-0462 может быть синтезирован с высоким выходом с помощью катализируемого палладием связывания/замыкания кольца 3-йод-4-аминобензилтриазола с защищенным подходящим образом производным бутинола и соответствующего триптофола с последующим превращением гидроксиэтильного остатка в диметиламиноэтил. Преимущество данного нового способа заключается в том, что он не требует использования трифенилфосфина, а также хлорида тетрабутиламмония и хлорида лития и устраняет тенденцию триазолильной полимеризации, имеющей место в индольном синтезе по Фишеру. В целом, способ может быть использован для получения 5-замещенных триптаминов, в которых 5-заместитель представляет собой триазолил, триазолилметил, имидазолил, имидазолилметил, тетразолил или тетразолилметил.
Мы обнаружили, что МК-0462 может быть синтезирован с высоким выходом с помощью катализируемого палладием связывания/замыкания кольца 3-йод-4-аминобензилтриазола с защищенным подходящим образом производным бутинола и соответствующего триптофола с последующим превращением гидроксиэтильного остатка в диметиламиноэтил. Преимущество данного нового способа заключается в том, что он не требует использования трифенилфосфина, а также хлорида тетрабутиламмония и хлорида лития и устраняет тенденцию триазолильной полимеризации, имеющей место в индольном синтезе по Фишеру. В целом, способ может быть использован для получения 5-замещенных триптаминов, в которых 5-заместитель представляет собой триазолил, триазолилметил, имидазолил, имидазолилметил, тетразолил или тетразолилметил.
Согласно настоящему изобретению предоставляется способ, включающий стадию приведения в контакт соединения Структуры I с соединением Структуры II для образования соединения Структуры III:
указанный процесс проводят в сухом инертном органическом растворителе для Структур I и II при температуре в пределах от около 70o до 120oC в присутствии палладиевого катализатора, растворимого в упомянутом растворителе, присутствующего в количестве от 0,5 до 5 молярных процентов относительно I, и в присутствии неорганического или органического соединения амина, которое выполняет функцию акцептора протона, то есть улавливателя кислоты, который не реагирует химически с упомянутым катализатором,
где X1 и X2 являются, независимо, кольцевыми атомами азота или углерода; галоид представляет Br или I; n является целым числом 0-1; p является целым числом 1-4; R3 является H или линейным или разветвленным C1-C4 алкилом; R1 является H или радикалом, который функционирует как гидрокси защитная группа, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, с помощью контакта со смесью HCI/MeOH, например 1:1 2 н. HCl/MeOH, при 0-30oC; R2 является радикалом, который функционирует как конечная защитная группа концевого углерода ацетилена, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, при контактировании со смесью HCI/MeOH, например 1:1 2 н. HCI/MeOH, при 0-30oC.
указанный процесс проводят в сухом инертном органическом растворителе для Структур I и II при температуре в пределах от около 70o до 120oC в присутствии палладиевого катализатора, растворимого в упомянутом растворителе, присутствующего в количестве от 0,5 до 5 молярных процентов относительно I, и в присутствии неорганического или органического соединения амина, которое выполняет функцию акцептора протона, то есть улавливателя кислоты, который не реагирует химически с упомянутым катализатором,
где X1 и X2 являются, независимо, кольцевыми атомами азота или углерода; галоид представляет Br или I; n является целым числом 0-1; p является целым числом 1-4; R3 является H или линейным или разветвленным C1-C4 алкилом; R1 является H или радикалом, который функционирует как гидрокси защитная группа, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, с помощью контакта со смесью HCI/MeOH, например 1:1 2 н. HCl/MeOH, при 0-30oC; R2 является радикалом, который функционирует как конечная защитная группа концевого углерода ацетилена, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, при контактировании со смесью HCI/MeOH, например 1:1 2 н. HCI/MeOH, при 0-30oC.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Синтез МК-462(1) иллюстрируется на следующей Схеме 1 ниже.
Синтез МК-462(1) иллюстрируется на следующей Схеме 1 ниже.
Ключевым элементом синтеза является получение предшественника триптофола 7, который может быть получен путем связывания 3-йод-4-аминобензилтриазола 3 с соответственно защищенным производным бутинола 5.
СХЕМА 1
a Условия реакции: a) ICl, CaCO3, MeOH-H2O; b) 2 молярных процента Pd(OAc)2, Na2CO3, ДМФ, 100oC; с) MeOH-HCI; d)1. MsCl, Et3N, ТГФ; 2. 40% HNMe2; e) Бензойная кислота, изопропанол, комн. темп.
a Условия реакции: a) ICl, CaCO3, MeOH-H2O; b) 2 молярных процента Pd(OAc)2, Na2CO3, ДМФ, 100oC; с) MeOH-HCI; d)1. MsCl, Et3N, ТГФ; 2. 40% HNMe2; e) Бензойная кислота, изопропанол, комн. темп.
Синтез МК-462(1) начинают с получения йоданилина 3. 4- Аминобензилтриазол 2 доступен с помощью 3-стадийного способа с общим выходом >90% из 4-нитробензилбромида и 4-амино-1,2,4- триазола с использованием модифицированной процедуры, известной из литературы.5 Реакция 2 с монохлоридом йода в присутствии CaCO3 в водном метаноле дает 4-триазолилйоданилин 3 с выходом 91%; происходит некоторое дополнительное присоединение йода, давая 1-3% дийоданилина 4. Дополнительное присоединение йода нетрудно контролировать, поскольку это происходит гораздо более медленно.
Было найдено, что катализируемое палладием связывание/замыкание кольца между йоданилином 3 и бутинолом 5 протекает гладко с неожиданно высоким выходом в отсутствие стандартных требуемых реагентов трифенилфосфина, тетрабутиламмоний хлорида и литийхлорида, а также в отсутствии какой-либо индуцируемой триазолилом полимеризации.
Реакция связывания между йоданилином 3 и различными производными 3-бутин-1-ола подробно изучена в деталях (таблица). Было найдено, что для предотвращения связывания концевого углерода ацетилена необходима силильная защита. 3 Силильные группы вводят с помощью образования дианиона с BuLi с последующим гашением 2 эквивалентами силилхлорида. В случае TBDMS-защищенного (третичный бутилдиметилсилил) алкина бис-силилирование неожиданно не проходит до конца; а получается смесь 1:1 5d и 5e. Обнаружено, что альтернативная О-защита может быть произведена с помощью селективного гидролиза О-силильной группы; например 5a превращают в 5b с количественным выходом, используя разбавленную HCl в водном метаноле. Гидроксигруппа 5c может затем защищаться TBDMS или ТНР группой, давая алкины 5f и 5g соответственно с количественными выходами.
Самое простое производное 5c связывают с йоданилином 3, получая 2-ТМЗ-индол 6c с выходом 56%.6 Также образуется нежелательный региоизомер 9 (5%) (смотри ниже на Диаграмме 1). Образуются также другие нежелательные примеси. Считается, что ответственной за эти побочные продукты и низкий выход является ТМЗ-группа. Мы нашли неожиданно, что более стабильные TES и TBDMS группы на алкине дают индолы 6а и 6d8 соответственно с более высокими выходами (номера 1 и 4). Хотя более стабильная C-защита дает лучшие результаты, громоздкий TBDMS бутин связывается значительно медленнее; поэтому мы нашли, что особенно полезной защитной группой в этом конкретном синтезе является TES, поскольку она дает приемлемую скорость связывания и стабильность.
Десилилирование объединенных индолов 6a и 6b в MeOH-HCI дает триптофол 78 с общим выходом 70-80% после обработки и кристаллизации (Схема 1). Десилилирование 2-силилированных индолов может также осуществляться с другими кислотами, такими как алкановые кислоты, AlCl3, метансульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты. Однако мы обнаружили, что система MeOH-HCI является решительно более полезной и удобной для использования, особенно с точки зрения защиты окружающей среды. Превращение 3 и 5a в 7 производится непосредственно без выделения 6. Региоизомер 9 (6%) при кристаллизации 7 удаляется из маточной жидкости.
Превращение триптофола 7 в МК-0462 (1) включает образование мезилата из триптофола 7 с последующим замещением диметиламина, давая свободное основание МК-0462 88 с выходом 79%. Мы неожиданно обнаружили, что мезилат является склонным к полимеризации из-за внутримолекулярного алкилирования триазолом; поэтому мезилат обрабатывают непосредственно 40% диметиламином. Выделенный триптамин затем очищают путем добавления раствора бензойной кислоты к свободному основанию, получая МК-0462 в виде бензоатной соли с выходом 95%.
Этот новый синтез МК-0462(1), характеризуемый катализируемым палладием связыванием йоданилина 3 и бис-TES-бутинола 5a с образованием индольного кольца, является эффективным процессом, поддающимся увеличению масштаба, так что несмотря на образование нескольких примесей, неожиданно не требуется хроматографических очисток в противоположность стандартному индольному синтезу Фишера.
ССЫЛКИ И ПРИМЕЧАНИЯ
1. Glennon Т.A.; Darmani N.A; Martin B.R. Life Sciences 1991, 48,2493.
1. Glennon Т.A.; Darmani N.A; Martin B.R. Life Sciences 1991, 48,2493.
2. (a) Feniuk W.; Humpherey P. P. A. Drug Dev. Res. 1992, 26, 235; (b) Hopkins S.J. Drug of Today 1992, 28, 155.
3. Lorack R.C.; Yum E.K. J. Am.Chem.Soc. 1991, 113, 6689.
4. (a) Wensbo D.; Eriksson Jeschke T.; Annby U.; Gronowitz.; Cohen L.A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2823. (b) Wensbo D.; Eriksson Jeschke Т.; Annby U.; Gronowitz.; Cohen L.A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.
5. Astleford В. А., Goe G. L.; Keay J.G.; Scriven E. F.V. J.Org.Chem. 1989, 54, 731-732.
6. (а) 5c был куплен у Farchan Laboratories. (b) Pd (OAc)2 покупали у Johnson-Matthey.
7. Все новые соединения характеризуются с помощью 1H-ЯМР, 13C-ЯМР и элементного анализа. Избирательные данные (1H-ЯМР при 250 МГц, 13C-ЯМР при 62,5 МГц);
Индол 6b: 1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,90 (м, 15H), 1,60 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,09 (т, J=7,9 Гц, 2H), 3,85 (дт, J=7,9, 5,2 Гц, 2H), 5,40 (с, 2H), 7,10 (дд, J= 8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,10 (с, 1H); 13C-ЯМР (MeOH-d4)
: 152,1, 144,5, 140,5, 134,0, 130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7, 64,5, 55,3, 30,9, 7,9, 4,6; Вычислено: C19H27N5OSi: C 64,18; H 7,66; N 15,76, Hайдено: C 63,81; H 7,87; N 16,15.
Индол 6b: 1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,90 (м, 15H), 1,60 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,09 (т, J=7,9 Гц, 2H), 3,85 (дт, J=7,9, 5,2 Гц, 2H), 5,40 (с, 2H), 7,10 (дд, J= 8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,10 (с, 1H); 13C-ЯМР (MeOH-d4)
Триптофол 7: т. пл. 131-132oC; 1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,81 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,63 (дт, J= 7,4, 5,3 Гц, 2H), 4,65 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 7,00 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 10,85 (с, 1H); 13C-ЯМР (DMSO-d6) δ 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7; Вычислено: C13H14N4O: C 64,44; H 5,82; N 23,12, Hайдено: C 64,38; H 5,85; N 23,28.
Триптамин 8: т. пл. 120-121oC; 1H-(DMSO-d6) δ: 2,34 (с, 6H), 2,63 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,49 (с, 1H); 13C-ЯМР (CDCl6) δ: 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1, 121,9, 119,1, 113,9, 112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5; Вычислено: C15H19N5: C 66,89; H 7,11; N 26,00, Hайдено: C 66,89; H 7,20; N 26,04.
Описанный выше специфический синтез МК-462 может также быть распространен на другие активные аналоги, содержащие имидазол, триазол или тетразол в 5 позиции индольного кольца, присоединенный через концевой атом азота, через метиленовую группу или присоединенный непосредственно к 5 положению индольного кольца как проиллюстрировано на следующей схеме:
На начальной стадии процесса Cтруктура Ia подвергается реакции с галоидирующим агентом, образуя Cтруктуру I, при температуре примерно от -10 до 10oC в подходящем растворителе и в присутствии подходящего акцептора протона.
На начальной стадии процесса Cтруктура Ia подвергается реакции с галоидирующим агентом, образуя Cтруктуру I, при температуре примерно от -10 до 10oC в подходящем растворителе и в присутствии подходящего акцептора протона.
Галоидирующим агентом может быть, например, монохлорид йода, N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид и тому подобное.
Термином "галоид", как он здесь используется, обозначается Br или I.
Значениями для "n" являются 0, 1, а значениями для "p" являются 1, 2, 3 и 4.
Растворителем на данной стадии может быть MeOH, MeOH-H2O, EtOH, THF-H2O, CH2Cl2 и аналогичные, и полезным растворителем является 95% MeOH-H2O.
Полезные акцепторы протона, которые могут использоваться, включают: CaCO3, K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, LiOH, KOH, NaOH, NaHCO3 и аналогичные. Когда используют N-бромсукцинимид или N- йодсукцинимид, отдельный акцептор протона не требуется.
Полезным набором условий реакции для стадии галоидирования является MeOH-H2O (95%) в качестве растворителя, температура около 0oC, посредством чего реакция осуществляется при атмосферном давлении в инертной атмосфере, например в атмосфере сухого N2, в присутствии карбоната кальция.
Структуру II, являющуюся защищенным 1-алкинолом, получают с помощью реакции исходного 1-алкинола IIa, который может быть выбран из 2-пропин-1-ола (пропаргиловый спирт), 3-бутин-1-ола, 4-пентин- 1-ола и 5-гексин-1-ола:
где p= 1-4, в подходящем инертном органическом эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, 1,2- диметоксиэтане и тому подобных, в сухой атмосфере, например в атмосфере сухого N2, при температуре от -50oC до -10oC при небольшом избытке н-бутиллития, составляющем около 2,1 молей на моль алкинола, в течение достаточного времени, например 2-8 часов, для полного генерирования дилитийаниона алкинола. Затем защитная группа присоединяется с помощью добавления предшественника, например хлортриметилсилана, также с небольшим избытком, около 2,1 моля на моль литийдианиона алкинола, и обеспечивается возможность перемешивания в течение 1-4 часов для завершения реакции. Реакционная смесь обрабатывается с помощью обычных процедур, давая дизащищенный алкинол II.
где p= 1-4, в подходящем инертном органическом эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, 1,2- диметоксиэтане и тому подобных, в сухой атмосфере, например в атмосфере сухого N2, при температуре от -50oC до -10oC при небольшом избытке н-бутиллития, составляющем около 2,1 молей на моль алкинола, в течение достаточного времени, например 2-8 часов, для полного генерирования дилитийаниона алкинола. Затем защитная группа присоединяется с помощью добавления предшественника, например хлортриметилсилана, также с небольшим избытком, около 2,1 моля на моль литийдианиона алкинола, и обеспечивается возможность перемешивания в течение 1-4 часов для завершения реакции. Реакционная смесь обрабатывается с помощью обычных процедур, давая дизащищенный алкинол II.
R1 защитная группа может быть селективно удалена с помощью гидролиза слабой кислотой, например, при перемешивании в смеси около 1:1 по объему 2 н. HCl/MeOH при температуре ниже 30oC, например 0-30 oC, и выделении продукта. Полученный в результате спирт может селективно защищаться еще одной защитной группой, R1, следуя описанной выше процедуре защиты, давая II, где R1 и R2 являются различными защитными группами.
Силилирующими агентами, которые могут использоваться, являются обычно галоидированные тригидрокарбилсиланы, например хлортриэтилсилан.
Тетрагидропиранильная, ТГФ, защитная группа может применяться с использованием исходного соединения дигидропирана в качестве предшественника в присутствии кислотного катализатора, например п-CH3PhSO2OH, для преобразования алкинола в ТНР эфир.
Структуру I затем связывают со Структурой II для получения Структуры III с помощью реакции, катализируемой палладием, в сухом инертном органическом растворителе, содержащем растворимый палладиевый катализатор, и в присутствии акцептора протонов, представляющего ароматический амин, алкиламин или неорганическое основание, который не является ядом катализатора, при температуре примерно от 70 до 120oC.
В Структуре III R3 является H или C1-C4 линейным или разветвленным алкилом, включающим метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
R1 является H или гидрокси защитной группой, выбранной из: силильного лиганда SiR3 a, где каждый Ra независимо выбран из линейного или разветвленного C1-C4алкила (как описано выше) или фенила; и тетрагидропиранила.
Представительные примеры радикалов SiR3 a включают триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трифенилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметилфенилсилил, дифенилметилсилил, триизопропилсилил и тому подобные.
R2 ведет себя как защитная группа конечного атома углерода ацетилена и имеет такую же структуру, как описанный выше SiR3 a.
Как R1, так и R2 являются удаляемыми путем гидролиза с помощью слабой кислоты, например путем контактирования со смесью растворителей 2 н. HCI/MeOH около 1: 1 по объему при температуре около 0-30 oC в течение 1-24 часов для полного удаления R1, R2 радикалов.
Органическим растворителем, пригодным на данных стадиях связывания/замыкания кольца, должен быть растворитель, в котором Структура I, Структура II и палладий-катализатор являются растворимыми и совместимыми и который химически инертен в условиях реакции.
Классами растворителей, пригодными в этих реакциях, являются N,N-ди(C1-C4) C1-C2-алканоамиды, C4-C8 линейные эфиры, C4-C6 циклические моно- или диэфиры, ди C1-C4 алкоксиэтаны, C6-C10 ароматические углеводороды, моно- или дихлор C1-C4 алканы, алкилнитрилы и аналогичные или их смеси.
Характерные представители растворителей включают: диметилформамид, диметилацетамид, диэтилэфир, дипропилэфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, о- ксилол, м- ксилол, п- ксилол, ацетонитрил, пропионитрил и аналогичные или их смеси.
Температуру поддерживают в пределах от 70 до 120oC. Подходящей является температура в пределах примерно 90-100oC. Обычно реакцию проводят в сухом N2 при атмосферном давлении.
Палладиевый катализатор, полезный в реакции, может быть выбран, например, из следующих классов: Pd алканоаты, Pd ацетонаты, Pd галогениды, Pd галогенидные комплексы, Pd- бензилиденацетоновые комплексы и аналогичные. Представительные примеры включают: Pd (II) ацетат, Pd(II) ацетилацетонат, Pd(O)бис-дибензилиден ацетон, Pd(II)бромид, Pd (II) хлорид, Pd (II) йодид, Pd (II) сульфат, Pd (II) трифторацетат, Pd(II)Cl2(CH3CN)2 и аналогичные. Подходящим катализатором является палладий ацетат.
Палладиевый катализатор используют в количестве от около 0,5 до 5 молярных процента по отношению к йоданилину 1, и полезный интервал составляет примерно от 2 до 3 молярных процентов растворимого палладиевого катализатора по отношению к йоданилину 1.
Акцептором протона, пригодным на данной стадии, является основное соединение, которое может быть органическим или неорганическим, действует как акцептор протона и не является "ядом катализатора". С помощью термина "яд катализатора" обозначают взаимодействие с катализатором, которое подавляет его каталитическую активность и предотвращает из-за данного связывание/замыкание кольца между Структурами I и II.
Подходящие классы акцепторов протона включают алкиламины, ароматические амины, гетероциклические амины, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, бифосфаты щелочных металлов I Группы и щелочноземельных металлов II Группы и аналогичные.
Представительные соединения включают литий карбонат, натрий карбонат, калий карбонат, натрий бикарбонат, калий бикарбонат, кальций карбонат, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N- диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное.
Удаление защитных групп R1 и R2 из III обычно выполняется с помощью гидролиза слабой кислотой без отдельного выделения III. Когда связывание/замыкание кольца заканчивается, растворители обычно удаляются при пониженном давлении. Смесь 2 н. HCl/MeOH около 1:1 по объему добавляют к концентрату III при комнатной температуре, и смеси позволяют перемешиваться при температуре ниже 30oC, например при 0-30oC, в течение 2-4 часов для полного удаления обеих R1 и R2 защитных групп с получением IV.
Замещение гидроксила в IV диалкиламином с получением V обычно проводится в две стадии в одном реакционном сосуде.
Спирт IV может подвергаться реакции с мезилхлоридом, (CF3SO2)2O и аналогичными в сухом инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диэтилэфире, 1,2- диметоксиэтане, дихлорметане и аналогичных, при температуре примерно от -30 до -10oC в атмосфере сухого N2 в присутствии акцептора протона, представляющего растворимый алифатический или ароматический амин, например триэтиламин, пиридин, диэтилметиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 4- диметиламинопиридин и аналогичные, с образованием промежуточного мезилата или сульфоната in situ.
Диалкиламиновый аналог V может затем получаться с помощью простого добавления диалкиламина к мезилатному содержимому в реакционном сосуде и последующего перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа.
Полученная Структура V может отделяться как она есть или подвергаться реакции с соответствующими фармацевтически приемлемыми кислотами, например HCl, H2SO4, бензойной кислотой, янтарной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой и аналогичными, с получением соответствующей аддитивной соли кислоты.
Характерными примерами Структуры V, которые могут быть получены с помощью данного процесса, являются:
N,N-Диметил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] -этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N, N-Диметил-2- [5- (5-метил-1,2, 3, 4-триазол-1-илметил) - 1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (I, 3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3- ил] -этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N, N-Диэтил-2- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3,4-триазол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] -этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диметил-[5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - метиламин;
N, N-Диметил- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3 -ил] метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3,4-триазол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] -метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] метиламин;
N, N-Диэтил-3- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3- ил] -пропиламин;
N,N-Диметил-3- [5- (1,3-имидазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] - пропиламин;
N, N-Диэтил-3- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] пропиламин;
N, N-Диметил-3- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] -пропиламин;
N,N-Диэтил-3- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] пропиламин;
N,N-Диметил-4- [5- (3-метил-1,2,4,5-тетразол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] бутиламин;
N,N-Диметил-4- [5- (2-этил-1,3-этил-имидазол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (5-этил-1,2,3,4-триазол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил) -1H- индол-3 -ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (2-этил-1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] бутиламин.
N,N-Диметил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] -этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N, N-Диметил-2- [5- (5-метил-1,2, 3, 4-триазол-1-илметил) - 1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N,N-Диметил-2- [5- (I, 3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3- ил] -этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиламин;
N, N-Диэтил-2- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3,4-триазол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] -этиламин;
N,N-Диэтил-2- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] этиламин;
N,N-Диметил-[5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3-имидазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - метиламин;
N, N-Диметил- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3 -ил] метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3,4-триазол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] -метиламин;
N,N-Диметил- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] метиламин;
N, N-Диэтил-3- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3- ил] -пропиламин;
N,N-Диметил-3- [5- (1,3-имидазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] - пропиламин;
N, N-Диэтил-3- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] пропиламин;
N, N-Диметил-3- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] -пропиламин;
N,N-Диэтил-3- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] пропиламин;
N,N-Диметил-4- [5- (3-метил-1,2,4,5-тетразол-1- илметил) -1H-индол-3-ил] бутиламин;
N,N-Диметил-4- [5- (2-этил-1,3-этил-имидазол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (5-этил-1,2,3,4-триазол-1-илметил) -1H- индол-3-ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил) -1H- индол-3 -ил] бутиламин;
N, N-Диметил-4- [5- (2-этил-1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол-3-ил] бутиламин.
Включены также спиртовые аналоги описанных выше аминов, включающие, например,
2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2-[5- (5-метил-1,2,3,4 -тетразол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2-[5-(1,3,4-триазол-1-ил)-1H-индол-3-ил]этиловый спирт;
[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]метиловый спирт;
3-[5- (1,3-имидазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]пропиловый спирт;
4 -[5- (5- метил-1,2,3,4 -тетразол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] бутиловый спирт;
2-[5- (2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиловый спирт;
2- [5- (5-метил-1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол- 3-ил] этиловый спирт.
2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2- [5- (1,3-имидазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2-[5- (5-метил-1,2,3,4 -тетразол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] этиловый спирт;
2-[5-(1,3,4-триазол-1-ил)-1H-индол-3-ил]этиловый спирт;
[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]метиловый спирт;
3-[5- (1,3-имидазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]пропиловый спирт;
4 -[5- (5- метил-1,2,3,4 -тетразол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] бутиловый спирт;
2-[5- (2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил) -1H-индол-3-ил] - этиловый спирт;
2- [5- (5-метил-1,3,4-триазол-1-ил) -1H-индол- 3-ил] этиловый спирт.
Следующий пример иллюстрируют изобретение как оно представлено изобретателями и не предназначен для ограничения объема или сути настоящего изобретения.
Стадия 1. К смеси истолченного в порошок карбоната кальция (34 г, 0,34 моль) и анилина 2 (30,0 г, 0,17 моль) в метаноле (240 мл) и воде (12 мл) добавляют при 0oC в атмосфере азота раствор монохлорида йода (30,3 г, 0,19 моль) в метаноле (120 мл) на протяжении 0,5 часа.
Смесь подогревают до комнатной температуры и гасят полунасыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут. Твердый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 мл).
Фильтрат концентрируют в вакууме до 100 мл, разбавляют этилацетатом (250 мл), промывают полунасыщенным тиосульфатом натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют до 100 мл. Добавляют гексаны для осаждения йоданилина 3 в виде бледно-рыжевато-коричневого твердого продукта (48,5 г, 91%).
Перекристаллизация йоданилина 3 (24 г) из этанола дает йоданилин 3 (14,5 г, 60% извлечение) в виде белого порошка; т.пл. 114-115oC.
Стадия 2. Сухой тетрагидрофуран (15,9 л) загружают в колбу, снабженную механической мешалкой и термопарой в атмосфере азота, и загружают в колбу 3-бутин-1-ол (958,5 г, 13,68 моль). Смесь охлаждают до -30oC и добавляют по каплям на протяжении 4 часов н-BuLi (17,1 л, 27,36 моль), поддерживая температуру ниже - 20oC.
Смесь выдерживается при -20oC в течение 1,2 часа. Добавляют по каплям на протяжении 55-60 минут хлортриэтилсилан (4,218 кг, 28,04 моль), сохраняя реакционную смесь при температуре ниже - 10oC. Затем смеси позволяют подогреться до комнатной температуры. Реакция завершается через 1,5 часа при приблизительно 22oC.
Раствор охлаждают до -10oC и добавляют 1% (вес/вес) Na2CO3 (8,4 л) на протяжении 25 минут при температуре <0oC. Добавляют гептан (10 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют гептаном (10 л). Органические слои объединяют и промывают водой (22 л), и концентрируют до бледного оранжево-желтого масла, получая продукт 5a (выход 98,1%, чистота 93,8 вес.%).
Стадия 3. К сухому диметилформамиду (12 мл) добавляют раствор бис-TES-бутинола 5a в гептане (24,5 г, 31,5 ммоль, 40% по весу). Смесь концентрируют в вакууме до объема 22 мл. К концентрату добавляют диметилформамид (78 мл), йоданилин 3 (9 г, 30 ммоль) и карбонат натрия (15,9 г, 0,15 моль) в виде порошка. Смесь дегазируют с вакуум/азотной откачкой.
Добавляют ацетат палладия (134,4 мг, 0,6 ммоль), и смесь подогревают до 100oC в течение 4 часов.
Смесь продуктов охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через Solka-Floc. Лепешку промывают диметилформамидом (30 мл). Объединенный фильтрат и промывочную жидкость перегоняют при 26 мм рт.ст. (т. кип. ДМФ: 67oC) до ≈ 25 мл, удаляя ≈ 100 мл дистиллята. Добавляют изопропилацетат (IPAC) (150 мл) и воду (50 мл) к дистилляционному остатку. Полученную в результате смесь отфильтровывают через 2 г Solka-Folc, и лепешку промывают изопропилацетатом (15 мл). Объединенные фильтраты промывают водой (50 мл) и концентрируют до 50 мл.
Вышеуказанный концентрат разбавляют метанолом (35 мл), и через 20 минут добавляют 2 н. HCl (30 мл, 2 экв), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30oC. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов или до тех пор, пока реакция не будет полной.
Добавляют гептан (36 мл) и гептан-изопропилацетатный слой отделяют. Метанольно-водный слой, содержащий продукт 7, концентрируют в вакууме до 65 мл с удалением метанола (20 мл).
Добавляют к смеси изопропилацетат (50 мл). Смесь охлаждают до 18oC с последующим добавлением насыщенного водного карбоната натрия (24 мл) на протяжении 10 минут. Добавляют к смеси изопропилацетат (50 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют изопропилацетатом (100 мл). Объединенный органический раствор (200 мл) обрабатывают Darco G-60 (0,5 г). Смесь перемешивают в течение 5 часов и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл, получая мелкодисперсную суспензию, с последующим добавлением гептана (34 мл). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый продукт отфильтровывают и промывают гептаном/изопропилацетатом (2:1; 36 мл). Продукт сушат, получая триптофол 7 (5,5 г, 75%). ЯМР данные и аналитические данные по C, H, N представлены выше в Ссылках и примечаниях".
Стадия 4. Триптофол 7 (4,87 г) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (97 мл) и добавляют высушенный на молекулярном сите триэтиламин (2,64 г, 26,1 ммоль). Суспензию охлаждают до -20oC и добавляют метансульфонилхлорид (2,30 г, 20,1 ммоль) при температуре <-15oC на протяжении 45 минут. Реакционную смесь выдерживают в течение 30 минут при -20oC.
Суспензию отфильтровывают при температуре <-15oC и отфильтрованную лепешку промывают холодным безводным тетрагидрофураном (25 мл).
Водный раствор диметиламина (40%, в/в, 49 мл, 0,39 моль) добавляют к объединенным фильтратам. Реакционной смеси дают возможность подогреться до комнатной температуры.
Большую часть ТГФ удаляют с помощью дистилляции в вакууме при температуре <30oC (окончательный объем 60 мл). Добавляют изопропилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор карбоната калия (5 мл). Слои хорошо перемешивают и разделяют. Водный слой экстрагируют изопропилацетатом (50 мл).
Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором карбоната калия (10 мл). К разбавленному органическому слою добавляют изопропилацетат (20 мл), и раствор продукта сушат с помощью нагревания с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка. Раствор охлаждают и обрабатывают Darco G-60 (0,5 г) в течение 60 минут и смесь фильтруют. Фильтраты концентрируют до 20 мл с помощью перегонки в вакууме, вносят затравку и оставляют кристаллизоваться в течение > 1 часа. К осажденному слою на протяжении 1 часа добавляют гептан (64 мл) и суспензию охлаждают до 0oC. После 1 часа выдержки суспензию отфильтровывают. Продукт промывают холодным 4:1 гептаном-изопропилацетатом (2 x 10 мл) и сушат в вакууме при 40oC. Свободное основание МК-0462 (8) получают в виде кремовоокрашенного твердого вещества (4,30 г, выход 73%). ЯМР данные и C, H, N аналитические данные представлены выше в "Ссылках и примечаниях".
Стадия 5. К раствору свободного основания МК-0462 (10 г, чистота 89% по весу) в изопропиловом спирте (80 мл) при комнатной температуре на протяжении 10 минут добавляют раствор бензойной кислоты (4,5 г, 36,8 ммоль) в изопропилацетате (20 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают до 0-5oC и фильтруют. Лепешку промывают изопропилацетатом (10 мл) и сушат, получая сырую бензоатную соль МК-0462 (13,1 г, чистота 95% по весу, выход согласно анализу 96%). Перекристаллизация из EtOH дает чистую твердую соль МК-0462 (13,1 г, чистота 95% по весу, выход согласно анализу 96%). Перекристаллизация из EtОH дает чистый твердый продукт. Элементный анализ и аналитические спектры согласуются с предложенной структурой.
Claims (11)
1. Способ получения N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1Н-индол-3-ил]-этиламина формулы V
отличающийся тем, что он включает стадию обработки 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]- этилового спирта формулы IV
мезилхлоридом при -20°С в сухом тетрагидрофуране, в течение времени, достаточного для образования in situ промежуточного мезилата и последующую стадию обработки промежуточного мезилата 40%-ным водным диметиламином в течение времени, достаточного для образования соединения формулы V.
отличающийся тем, что он включает стадию обработки 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]- этилового спирта формулы IV
мезилхлоридом при -20°С в сухом тетрагидрофуране, в течение времени, достаточного для образования in situ промежуточного мезилата и последующую стадию обработки промежуточного мезилата 40%-ным водным диметиламином в течение времени, достаточного для образования соединения формулы V.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают обработкой 3-галоген-4-амино-бензилтриазола формулы I
где галоген представляет собой Вг или J с защищенным бутинольным производным формулы II
где R1 представляет Н, SiR3 a;
R2 представляет SiR3 a;
R3 a представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил или тетрагидропиранил, причем процесс осуществляют в ДМФ при 70 - 120°C в присутствии ацетата палладия и в присутствии неорганического соединения, выполняющего функцию акцептора протона и невзаимодействующего химически с катализатором, с последующим снятием защитных групп обработкой слабой кислотой до образования соединения формулы IV.
где галоген представляет собой Вг или J с защищенным бутинольным производным формулы II
где R1 представляет Н, SiR3 a;
R2 представляет SiR3 a;
R3 a представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил или тетрагидропиранил, причем процесс осуществляют в ДМФ при 70 - 120°C в присутствии ацетата палладия и в присутствии неорганического соединения, выполняющего функцию акцептора протона и невзаимодействующего химически с катализатором, с последующим снятием защитных групп обработкой слабой кислотой до образования соединения формулы IV.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный галоген представляет собой J.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный SiR3 a радикал выбран из триметилсилила, триэтилсилила, трибутилсилила, триизопропилсилила, диметил-третбутилсилила.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная температура находится в интервале примерно 90 - 110°С.
6. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный ацетат палладия присутствует в количестве 0,5 - 5,0 мол.% относительно соединения структуры I.
7. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный акцептор протонов выбран из карбонатов щелочных металлов группы I и карбонатов щелочноземельных металлов группы II.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанным акцептором протонов является карбонат натрия.
9. Способ по п.2, отличающийся тем, что 3-галоген-4-аминобензилтриазол формулы I
получают взаимодействием 4-амино-бензилтриазола формулы Ia
с галогенирующим агентом в смеси 95%-ным МеОН/Н2O в присутствии карбоната кальция.
получают взаимодействием 4-амино-бензилтриазола формулы Ia
с галогенирующим агентом в смеси 95%-ным МеОН/Н2O в присутствии карбоната кальция.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанным галогенирующим агентом является монохлорид иода.
11. Соединение, представляющее 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]-этиловый спирт.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| US248288 | 1994-05-24 | ||
| PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96124486A RU96124486A (ru) | 1999-02-10 |
| RU2138496C1 true RU2138496C1 (ru) | 1999-09-27 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96124486A RU2138496C1 (ru) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Способ получения 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптаминовых соединений и 2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил- метил)-1н-индол-3-ил/этиловый спирт |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567824A (ru) |
| EP (1) | EP0763032B1 (ru) |
| JP (1) | JP3947216B2 (ru) |
| KR (1) | KR100385027B1 (ru) |
| CN (2) | CN1157390C (ru) |
| AT (1) | ATE252095T1 (ru) |
| AU (1) | AU688505B2 (ru) |
| DE (1) | DE69531939T2 (ru) |
| DK (1) | DK0763032T3 (ru) |
| ES (1) | ES2207648T3 (ru) |
| FI (1) | FI116899B (ru) |
| HK (2) | HK1009045A1 (ru) |
| HR (1) | HRP950304B1 (ru) |
| HU (1) | HU226460B1 (ru) |
| MX (1) | MX9605838A (ru) |
| NZ (1) | NZ285539A (ru) |
| PT (1) | PT763032E (ru) |
| RO (1) | RO118586B1 (ru) |
| RU (1) | RU2138496C1 (ru) |
| SK (1) | SK284495B6 (ru) |
| TW (1) | TW300221B (ru) |
| UA (1) | UA52586C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995032197A1 (ru) |
| YU (1) | YU49345B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0840733B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-10-24 | Merck & Co., Inc. | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| EP0925302B1 (en) * | 1996-08-13 | 2002-11-20 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| BR0011997A (pt) * | 1999-06-28 | 2002-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da replicação do vìrus sincicial respiratório |
| ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| EP1709032A2 (en) | 2004-01-09 | 2006-10-11 | Ratiopharm GmbH | Crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| US7786156B2 (en) | 2004-01-28 | 2010-08-31 | Ratiopharm Gmbh | Synthesis methods and intermediates for the manufacture of Rizatriptan |
| PA8626701A1 (es) * | 2004-03-26 | 2006-05-16 | Wyeth Corp | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados |
| WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
| WO2007054979A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
| WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| US20100256208A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-10-07 | Gore Vinayak G | Novel process |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/ru unknown
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. -Москва.: Медицина, 1986, ч.1, с. 447, 450. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2138496C1 (ru) | Способ получения 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптаминовых соединений и 2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил- метил)-1н-индол-3-ил/этиловый спирт | |
| US20050101654A1 (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
| KR100429754B1 (ko) | 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도 | |
| WO1995017408A1 (en) | Synthesis of diaryl methanes | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA003244B1 (ru) | Катализируемая палладием индолизация | |
| CA2190851C (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
| JPH08283261A (ja) | ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
| JP3407088B2 (ja) | トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JP3496078B2 (ja) | 新規なヒドラゾン誘導体及びその製造法 | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| US6194584B1 (en) | Process for preparing triazole antimycotic compounds | |
| EP1044192B1 (en) | Process for preparing triazole compounds | |
| JPH1135563A (ja) | アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法 | |
| JPH07278121A (ja) | １ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルの製法 | |
| JP2001163892A (ja) | アゾール誘導体又はその塩 | |
| JPH03240778A (ja) | 抗真菌剤 | |
| JPH08253452A (ja) | 光学活性トリアゾール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| JPH0569106B2 (ru) | ||
| JPH0873445A (ja) | １，２，３−トリアゾールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130530 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |