ES2207648T3 - Cierre del anillo de triazoliltriptamina catalizado por paladio. - Google Patents
Cierre del anillo de triazoliltriptamina catalizado por paladio.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO PROCESO PARA LA SINTESIS DE LA TRIPTAMINA DE TRIAZOILO ({AL}) Y COMPUESTOS RELACIONADOS. EL PROCESO INCLUYE UN CIERRE DE ANILLO DE PALADIO CATALIZADO ENTRE UNA ORTOIODOANILINA SUSTITUIDA Y UN 1-ALQUINOL PROTEGIDO. EL PROCESO SE LLEVA A CABO A ALTA TEMPERATURA, P. EJ. 100 (GRADOS) C, EN UN SOLVENTE INERTE SECO, P.EJ., DMF EN PRESENCIA DE UN ACEPTOR DE PROTON, P. EJ., NA{SUB,2}CO{SUB,3} O UNA TRIALQUILAMINA. LA TRIPTAMINA DE TRIAZOILO, ASI COMO SALES DE ADICION ACIDA DE LA MISMA, ES UN AGONISTA DEL RECEPTOR 5HT{SUB,1}D QUE TIENE PROPIEDADES ANTIMIGRAÑA.
Description
Cierre del anillo de triazoliltriptamina
catalizado por paladio.
La presente invención se refiere a la preparación
de una clase de triptaminas 5-heterocíclico
sustituídas, por ejemplo, 5-(1, 2,
4-triazol-1-il)
triptamina, compuestos terapéuticamente activos como agentes
antimigrañosos. La invención se refiere a un procedimiento mejorado
para producir estos derivados de triptamina
5-heterocíclico sustituídos que implica un
acoplamiento y cierre del anillo catalizado por paladio.
Los complejos procesos fisiológicos y
fisiopatológicos del neurotransmisor serotonina
(5-HT) están siendo cada vez más dilucidados.^{1}
(Las referencias indicadas por superíndices se dan más adelante).
En una función, la serotonina actúa como un vasoconstrictor en el
cerebro y, por tanto, muestra propiedades beneficiosas en la
terapia de la migraña. Su potencial como agente farmacéutico, sin
embargo, está limitado debido a su rápido metabolismo in
vivo. Durante los últimos años se ha dedicado un gran esfuerzo
al desarrollo de N, N-dialquiltriptaminas como agonistas del
receptor 5-HT_{1D} para conseguir la actividad y
selectividad deseadas para el tratamiento de la migraña.
Sumatriptan es el primero de esta clase de fármacos en ser aprobado
para este propósito.^{2} MK-0462 (desarrollado por
Merck & Co.) está descrito en la USP 5.298.520 y es también un
potente agonista del receptor 5-HT_{1D} que está
siendo sometido a estudios clínicos.
Por lo general, esta clase de compuestos se
obtiene mediante la reacción de Fischer de indoles para la
preparación de la estructura de N, N-dimetiltriptamina. La
aplicación de este procedimiento para la síntesis de
MK-0462, sin embargo, es inefectiva y de bajo
rendimiento debido a la inestabilidad del resto
bencil-triazol en las condiciones de reacción, lo
que generalmente conduce a la polimerización del resto triazol,
produciendo oligómeros. Esta ruta se describe en el documento WO
94/02476.
Lo que se desea en la técnica es un procedimiento
altamente eficiente para la preparación de la N,
N-dimetiltripta-
mina MK-0462 (1) que elimine la tendencia no deseada de la polimerización del triazol.
mina MK-0462 (1) que elimine la tendencia no deseada de la polimerización del triazol.
Larock y col. han demostrado que el acoplamiento
de una especie de yodoanilina con un acetileno interno usando
catálisis con paladio da indoles 2, 3-disustituídos
con rendimientos de buenos a excelentes.^{3} Smith y col. también
han demostrado esto para derivados 4-pirimidinil y
piridinil de
indol-3-il-alquil-piperacinas
según el documento publicado EPO 548 831 A1. Se han demostrado
otras dos aplicaciones de este procedimiento en la síntesis de
pirroles^{4a} y triptófanos^{4b} heterocondensados. Sin
embargo, todos estos procedimientos requieren trifenilfosfina, como
parte del sistema catalítico, lo que es un riesgo ambiental.
La aplicación de los procedimientos de
acoplamiento catalizados por paladio para la síntesis específica del
sistema cíclico 5-triazolil-N,
N-dimetiltriptamina no ha sido descrita previamente.
Los autores han encontrado que se puede
sintetizar MK-462 con alto rendimiento mediante el
acoplamiento/cierre del anillo catalizado por paladio de un
3-yodo-4-aminobenciltriazol
con un derivado de butinol adecuadamente protegido al
correspondiente triptofol, seguido de la conversión del resto
hidroxietilo en dimetilaminoetilo. Las ventajas de este nuevo
procedimiento son que no requiere el uso de trifenilfosfina, ni
tampoco de cloruro de tetrabutilamonio ni de cloruro de litio y
también elimina la tendencia de polimerización del triazolilo como
se experimenta en la síntesis de indoles de Fischer. En general, el
procedimiento se puede usar para preparar triptaminas
5-sustituídas en las que el sustituyente 5 es
triazolilo, triazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo,
tetrazolilo o tetrazolilmetilo.
Mediante esta invención se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula V:
a partir del compuesto de fórmula
Ia:
caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ia
con un agente yodante para formar el compuesto de fórmula I:
(b) acoplar el compuesto de fórmula I con un
compuesto de fórmula II:
en la
que
R^{1} es H o un grupo protector hidroxi-
seleccionado entre:
el ligando sililo SiR^{a}_{3}, en el que cada
R^{a} se selecciona independientemente entre un alquilo o un
fenilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y
tetrahidropiranilo; y
R^{2} representa SiR^{a}_{3} en el que
R^{a} es como se define anteriormente;
para formar un compuesto de fórmula III:
en el
que
R^{1} y R^{2} son como se define antes;
(c) tratar el compuesto de fórmula III con un
ácido suave para dar lugar al compuesto de fórmula IV:
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula IV
primero con un cloruro de alquilsulfonilo, después con dimetilamina,
para proporcionar un compuesto de fórmula V como se representa
antes.
La síntesis de MK-462 (1)
se ilustra abajo en el siguiente Esquema 1 a continuación.
Un elemento clave de la síntesis es la producción
del precursor triptofol 7, que se puede preparar acoplando
3-yodo-4-aminobenciltriazol
3 con un derivado de butinol 5 adecuadamente
protegido.
Esquema
1
^{a}Condiciones de reacción: a) ICl, CaCO3,
MeOH-H_{2}O; b) Pd (OAc)_{2}2 % molar,
Na_{2}CO_{3}, DMF, 100ºC; c) MeOH-HCl; d) i.
MsCl, Et_{3}N, THF; ii. HNMe_{2}40%; e) Ácido benzoico,
isopropanol, temperatura ambiente.
La síntesis de MK-462 (1)
comienza con la preparación de la yodoanilina 3. El
4-Aminobenciltriazol 2 resulta disponible en
3 etapas y con un rendimiento total de más del 90% a partir de
bromuro de 4-nitrobencilo y
4-amino-1, 2,
4-triazol usando un procedimiento bibliográfico
modificado.^{5} La reacción de 2 con monocloruro de yodo en
presencia de CaCO_{3} en metanol acuoso da lugar a la
4-triazolilyodoanilina 3 con un rendimiento
del 91%; ocurre algo de sobreyodación para proporcionar
1-3% de la diyodoanilina 4. La sobreyodación
no es difícil de controlar, ya que ocurre mucho más lentamente.
Se encontró que el acoplamiento/cierre del anillo
catalizado por paladio entre la yodoanilina 3 y el butinol
5 ocurre suavemente con un rendimiento sorprendentemente
alto en ausencia de los agentes estándar requeridos trifenilfosfina,
cloruro de tetrabutilamonio, y cloruro de litio, y en ausencia de
ninguna polimerización inducida por triazolilo.
La reacción de acoplamiento entre la yodoanilina
3 y los diversos derivados de
3-butin-1-ol fue
profundamente estudiada con detalle (Tabla 1 más abajo). Para evitar
el acoplamiento en el carbono terminal del acetileno se encontró que
la protección con sililo era necesaria.^{3} Los grupos sililo se
incorporaron mediante formación del dianión con BuLi seguido de
inactivación con dos equivalentes del cloruro de sililo. En el caso
del alquino protegido con TBDMS
(ter-butildimetilsililo), la
bis-sililación inesperadamente no se completó; en su
lugar se produjo una mezcla 1:1 de 5d y 5e. Se
encontró que la protección-O alternativa se podría llevar a
cabo mediante hidrólisis selectiva del grupo O-sililo; por
ejemplo, se convirtió 5a en 5b con un rendimiento
cuantitativo usando HCl diluído en metanol acuoso. El grupo
hidroxi- de 5c puede entonces ser protegido con el grupo
TBDMS o THP para dar los alquinos 5f y 5g,
respectivamente, con rendimientos cuantitativos.
| Entrada | Acetilenos | Rendimientos de indoles |
| 1 | 5a R^{1}, R^{2} = SiEt_{3} (TES) | 6a + 6b (80%) |
| 2 | 5b R^{1} = H, R^{2} = SiEt_{3} | 6b (74%) |
| 3 | 5c R^{1} = H, R^{2} = SiMe_{3} | 6c (56%) |
| 4 | 5d R^{1}, R^{2} = TBDMS | 6d (78%) |
| 5 | 5e R^{1} = H, R^{2} = TBDMS | 6e (60%) |
| 6 | 5f R^{1} = TBDMS, R^{2} = TMS | 6f (77%) |
| 7 | 5g R^{1} = THP, R^{2} = TMS | 6g (79%) |
| \hskip5mm ^{a}Condiciones: Pd(OAc)_{2} 2% molar, Na_{2}CO_{3}, DMF, 100ºC; Razón de 3/5 = 1:1,05-1,2. Me = metilo, Et = | ||
| etilo, TBDMS = ter-butildimetilsililo, TMS = trimetilsililo, TES = trietilsililo, THP = tetrahidropiranilo. |
El derivado 5c más simple se acopla con la
yodoanilina 3 para dar el
2-TMS-indol 6c con un
rendimiento del 56%.^{6} También se forma el regioisómero no
desado 9 (5%) (Véase abajo en el Diagrama 1). También se
forman otras impurezas no deseadas. Se cree que el grupo TMS es
responsable de estos productos secundarios y del bajo rendimiento.
Sorprendentemente los autores encontraron que los grupos TES y TBDMS
más estables en el alquino dan los indoles 6a y
6d^{8}, respectivamente, con rendimientos más altos
(Entradas 1 y 4). Aunque la protección-C más estable da
mejores resultados, el voluminoso butino de TBDMS se acopla
considerablemente más despacio; por tanto los autores encontraron
que TES es un grupo protector particularmente útil en esta síntesis
específica porque ofrece una tasa adecuada de acoplamiento y
estabilidad.
Diagrama
1
La desililación de los indoles combinados
6a y 6b en MeOH-HCl da triptofol
7^{8} con un rendimiento total del 70-80%
tras desarrollo y cristalización (Esquema 1). La desililación de
los indoles 2-sililados también se puede llevar a
cabo con otros ácidos tales como ácidos alcanoicos, AlCl_{3},
ácido metanosulfónico y otros ácidos sulfónicos. Sin embargo, los
autores encontraron que el sistema MeOH-HCl es
decididamente más útil y conveniente de usar particularmente desde
un punto de vista ambiental. La conversión de 3 y 5a
en 7 se lleva a cabo directamente sin aislamiento de
6. En la cristalización de 7 el regioisómero 9
(6%) es eliminado en las aguas madres.
La conversión del triptofol 7 en
MK-0462 (1) conlleva la formación de mesilato a
partir del triptofol 7 seguido del desplazamiento de
dimetilamina para dar la base libre MK-0462
8^{8} con un rendimiento del 79%. Los autores encontraron
inesperadamente que el mesilato es propenso a la polimerización a
partir de alquilación intermolecular por el triazol; por tanto, el
mesilato se trata directamente con dimetilamina al 40%. La
triptamina aislada se purifica después mediante adición de una
solución de ácido benzoico a la base libre para dar
MK-0462 en forma de sal benzoato con un rendimiento
del 95%.
Esta nueva síntesis de MK-0462
(1) caracterizada por un acoplamiento catalizado por paladio
de la yodoanilina 3 y el
bis-TES-butinol 5a para formar el
anillo de indol es un procedimiento eficiente, apto para gran
escala, a pesar de la formación de varias impurezas, e
inesperadamente no requiere purificaciones cromatográficas, en
contraste con la síntesis estándar de Fischer de índoles.
1. Glennon, R. A.; Darmani, N. A.;
Martin, B. R. Life Sciences 1991, 48,
2493.
2. (a) Feniuk, W.; Humphrey, P. P.
A. Drug Dev. Res. 1992, 26, 235; (b)
Hopkins, S. J. Drug of Today 1992, 28,
155.
3. Larock, R. C; Yum, E. K. J.
Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689.
4. (a) Wensbo, D.; Eriksson,
Jeschke, T.; Annby, U.; Gronowitz, S.;
Cohen, L. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34,
2823. (b) Wensbo, D.; Eriksson, Jeschke, T.;
Annby, U.; Gronowitz, S.; Cohen, L. A.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.
5. Astleford, B. A, Goe, G. L;
Keay, J. G.; Scriven, E. F. V. J. Org. Chem.
1989, 54, 731-732.
6. (a) 5c se adquirió en Laboratorios Farchan.
(b) Pd (OAc)_{2} se adquirió en
Johnson-Matthey.
7. Todos los nuevos compuestos se caracterizaron
mediante RMN-H, RMN ^{13}C y análisis elemental.
Datos selectivos (RMN-H a 250 MHz, RMN ^{13}C a
62,5 MHz):
Indol 6b: RMN-H
(CDCl_{3}) \delta 0,90 (m, 15 H), 1,60 (t, J = 5,2 Hz,
1H), 3,09 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,85 (dt, J = 7,9, 5,2
Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,35
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92
(s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H): RMN ^{13}C
(MeOH-d_{4}) \delta 152,1, 144,5, 140,5, 134,0,
130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7, 64,5, 55,3, 30,9, 7,9,
4,6; Anal. calc. para C_{19}H_{27}N_{5}OSi: C, 64,18; H,
7,66; N, 15,76. Encontrado: C, 63,81; H, 7,87; N, 16,15.
Triptofol 7: p.f.
131-132ºC; RMN-H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,81 (t, J = 7,4 Hz,
2H), 3,63 (dt, J = 7,4, 5,3 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 5,3
Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,62 (s,
1H), 10,85 (s, 1H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6})
\delta 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3,
111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7; Anal. calc. para
C_{13}H_{14}N_{4}O: C, 64,44; H, 5,82; N, 23,12. Encontrado:
C, 64,38; H, 5,85; N, 23,28.
Triptamina 8: p.f.
120-121ºC; RMN-H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 6H), 2,63 (m, 2H),
2,93 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,49 (s, 1H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5,
123,1, 121,9, 119,1, 113,9, 112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5; Anal.
calc. para C_{15}H_{19}N_{5}: C, 66,89; H, 7,11; N, 26,00.
Encontrado: C, 66,89; H, 7,20; N, 26,04.
La síntesis específica de MK-462
arriba descrita puede extenderse también a otros análogos activos
que contienen un imidazol, triazol o tetrazol en la posición 5 del
indol unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, a través
de un grupo metileno, o unido directamente a la posición 5 del
anillo de indol como se ilustra en el siguiente esquema de
producción:
Esquema de
producción
En la etapa inicial del procedimiento, se hace
reaccionar la estructura Ia con un agente halogenante para formar la
estructura I a una temperatura de aproximadamente -10 a 10ºC en un
disolvente adecuado y en presencia de un aceptor de protones
adecuado.
El agente halogenante puede ser, por ejemplo,
monocloruro de yodo, N-yodosuccinimida,
N-bromosuccinimida, y similares. La expresión "halo"
como se usa en la presente memoria se entiende como Br o I.
Los valores para "n" son 0, 1 y los valores
para "p" son 1, 2, 3 y 4.
El disolvente en esta etapa puede ser MeOH,
MeOH-H_{2}O, EtOH, THF-H_{2}O,
CH_{2}Cl_{2}, y similares, y un disolvente útil es
MeOH-H_{2}O al 95%.
Los aceptores de protones útiles que pueden
usarse incluyen: CaCO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
Li_{2}CO_{3}, LiOH, KOH, NaOH, NaHCO_{3}, y similares. Cuando
se usa N-bromosuccinimida o
N-yodosuccinimida no se requiere un aceptor de
protones aparte.
Un conjunto útil de condiciones de reacción para
la etapa de halogenación es MeOH-H_{2}O (95%) como
disolvente, una temperatura de aproximadamente 0ºC, donde la
reacción se lleva a cabo a presión atmosférica en atmósfera inerte,
por ejemplo, nitrógeno seco, en presencia de carbonato de
calcio.
La estructura II, que es el
1-alquinol protegido, se prepara haciendo reaccionar
el 1-alquinol IIa de partida; que se puede
seleccionar entre
2-propin-1-ol
(alcohol propargílico),
3-butin-1-ol,
4-pentin-1-ol, y
5-hexin-1-ol:
en la que p = 1 -
4
en un disolvente orgánico éter inerte adecuado,
por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, 1,
2-dimetoxietano, y similares, en una atmósfera seca,
por ejemplo, nitrógeno seco, a una temperatura de -50ºC a -10ºC con
un ligero exceso de n-butillitio, siendo
aproximadamente 2,1 moles por mol de alquinol durante un tiempo
suficiente, por ejemplo 2 - 8 horas, para generar completamente el
anión dilitio del alquinol. Entonces se une el grupo protector
añadiendo un precursor, por ejemplo, clorotrimetilsilano, también en
un ligero exceso de aproximadamente 2,1 moles por mol del dianión
litio del alquinol y se deja en agitación durante 1 - 4 horas para
completar la reacción. La reacción se desarrolla mediante los
procedimientos convencionales para producir el alquinol II
diprotegido.
El grupo protector R^{1} se puede eliminar
selectivamente mediante hidrólisis ácida suave, por ejemplo,
agitando en HCl/MeOH 2N en aproximadamente 1:1 en volumen, a menos
de 30ºC, por ejemplo 0 - 30ºC, y recuperando el producto. El alcohol
resultante se puede proteger selectivamente con otro grupo protector
R^{1} siguiendo el procedimiento de protección arriba descrito
para dar lugar a II, en el que R^{1} y R^{2} son grupos
protectores distintos.
Los agentes sililantes que se pueden usar son
generalmente trihidrocarbilsilanos halogenados, por ejemplo,
cloro-trietilsilano.
El grupo protector tetrahidropiranilo, THP, se
puede aplicar usando el compuesto de partida dihidropirano como un
precursor, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo
p-CH_{3}PhSO_{2}OH, para convertir el alquinol
en el éter de THP.
La estructura I se acopla entonces con la
estructura II para formar la estructura III mediante una reacción
catalizada por paladio en un disolvente orgánico inerte seco que
contiene un catalizador de paladio soluble y en presencia de un
aceptor de protones, que es una amina aromática, una alquilamina o
una base inorgánica que no son veneno de un catalizador, a una
temperatura de aproximadamente 70 a 120ºC.
En la estructura III, R^{3} es H o un alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, incluyendo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo y
ter-butilo.
R^{1} es H, o un grupo protector hidroxi-
seleccionado entre: el ligando sililo SiR^{a}_{3}, en el que
cada R^{a} se selecciona independientemente entre un alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado (como se
describe arriba) o fenilo; y tetrahidropiranilo.
Los ejemplos representativos de radicales
SiR^{a}_{3} incluyen trimetilsililo, trietilsililo,
tributilsililo, trifenilsililo,
dimetil-t-butilsililo,
dimetilfenilsililo, difenilmetilsililo, triisopropilsililo, y
similares.
R^{2} actúa como un grupo protector para el
carbono acetileno terminal y tiene la misma estructura
SiR^{a}_{3} que se describe arriba.
Tanto R1 como R2 se pueden eliminar mediante
hidrólisis ácida suave, por ejemplo, poniéndolo en contacto con una
mezcla de disolventes HCl/MeOH 2N aproximadamente 1:1 en volumen, a
aproximadamente 0-30ºC durante
1-24 horas para eliminar completamente los radicales R^{1}, R^{2}.
1-24 horas para eliminar completamente los radicales R^{1}, R^{2}.
El disolvente orgánico útil en esta etapa de
acoplamiento/cierre del anillo debe ser uno en el cual la estructura
I, la estructura II y el catalizador de paladio sean solubles y
compatibles y que sea quimicamente inerte en las condiciones de la
reacción.
Las clases de disolventes útiles en esta reacción
son N,N-dialcanoamidas
(C_{1}-C_{4}) C_{1}-C_{2},
éteres lineales C_{4}-C_{8}, mono o diéteres
cíclicos C_{4}-C_{6}, dialcoxietanos
C_{1}-C_{4}, hidrocarburos aromáticos
C_{6}-C_{10}, alcanos mono o diclorados
C_{1}-C_{4}, alquilnitrilos, y similares, o
mezclas de los mismos.
Los disolventes representativos incluyen:
dimetilformamida, dimetilacetamida, dietiléter, dipropiléter,
tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano,
benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno,
acetonitrilo, propionitrilo y similares, o mezclas de los
mismos.
La temperatura se lleva a cabo en el intervalo
de 70 a 120ºC. Una temperatura útil está en el intervalo de
aproximadamente 90-100ºC. Generalmente la reacción
se lleva a cabo en nitrógeno seco a presión atmosférica.
Los catalizadores de paladio útiles en la
reacción se pueden seleccionar, por ejemplo, de las siguientes
clases: alcanoatos de Pd; acetonatos de Pd, haluros de Pd, complejos
de haluros de Pd, complejos de acetona bencilideno de paladio, y
similares. Los ejemplos representativos incluyen: acetato de Pd
(II), acetilacetonato de Pd (II),
bis-dibencilidenacetona de Pd (O), bromuro de Pd
(II), cloruro de Pd (II), yoduro de Pd (II), sulfato de Pd (II),
trifluoroacetato de Pd (II),
Cl_{2}(CH_{3}CN)_{2} de Pd (II), y similares. Un
catalizador útil es el acetato de paladio.
El catalizador de paladio se usa en una cantidad
de aproximadamente 0,5 a 5 moles por ciento basándose en la
yodoanilina I, y un intervalo útil es aproximadamente de 2 a 3 moles
por ciento de catalizador de paladio soluble basándose en la
yodoanilina I.
El aceptor de protones útil en esta etapa es un
compuesto básico que puede ser orgánico o inorgánico y actúa como un
aceptor de protones y no es un "veneno de un catalizador". Por
el término "veneno de un catalizador" se entiende la
interacción con el catalizador para inhibir su actividad catalítica
y evitar que ocurra el acoplamiento/cierre del anillo entre la
estructura I y la II.
Las clases adecuadas de aceptores de protones
incluyen alquilaminas, aminas aromáticas, aminas heterocíclicas,
carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, bifosfatos de metales alcalinos
del grupo I y alcalinotérreos del grupo II, y similares.
Los compuestos representativos incluyen carbonato
de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de
sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, N, N-dimetilanilina,
4-dimetilaminopiridina, y similares.
La eliminación de los grupos protectores R^{1}
y R^{2} de III se hace usualmente mediante hidrólisis ácida suave
sin el aislamiento aparte de III. Cuando el acoplamiento/cierre del
anillo es completo generalmente se eliminan los disolventes a
presión reducida. Se añade una mezcla de HCl/MeOH 2N aproximadamente
1:1 en volumen al concentrado de III a temperatura ambiente, y la
mezcla se deja en agitación por debajo de 30ºC, por ejemplo,
0-30ºC, durante aproximadamente 2-4
horas para eliminar completamente tanto el grupo protector R^{1}
como el R^{2} para obtener IV.
La sustitución del hidroxilo en IV con
dialquilamina para producir V se lleva a cabo generalmente como
reacción en dos etapas en un vaso de reacción.
Se puede hacer reaccionar el alcohol IV con
cloruro de mesilo, (CF_{3}SO_{2})_{2}O, y similares,
en un disolvente orgánico inerte seco, por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, 1,
2-dimetoxietano, diclorometano, y similares, a
aproximadamente -30ºC a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno seco en
presencia de un aceptor de protones, que es una amina alifática o
aromática soluble, por ejemplo trietilamina, piridina,
dietilmetilamina, diisopropiletilamina, tributilamina,
4-dimetilaminopiridina, y similares para formar
in situ el mesilato o sulfonato intermedio.
El análogo de dialquilamina V se puede preparar
entonces simplemente añadiendo la dialquilamina al contenido del
vaso de reacción del mesilato, y dejándolo en agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora.
La estructura V obtenida se puede aislar como tal
o hacer reaccionar con un ácido farmaceuticamente aceptable
adecuado, por ejemplo HCl, H_{2}SO_{4}, ácido benzoico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido maleico, y similares, para formar
la correspondiente sal de adición ácida.
Los ejemplos representativos de estructura V que
se pueden producir mediante el procedimiento son:
N,N-Dimetil-2-[5-(1,
2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dimetil-2-[5-(1,
3-imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dimetil-2-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dimetil-2-[5-(1,
3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dimetil-2-[5-(1,
3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dietil-2-[5-(1,
2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dietil-2-[5-(1,
3-imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dietil-2-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dietil-2-[5-(1,
3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dietil-2-[5-(1,
3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etilamina
N,N-Dimetil-[5-(1, 2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]metilamina
N,N-Dimetil-[5-(1,
3-imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]metilamina
N,N-Dimetil-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]metilamina
N,N-Dimetil-[5-(1, 3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]metilamina
N,N-Dimetil-[5-(1, 3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]metilamina
N,N-Dietil-3-[5-(1,
2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]propilamina
N,N-Dimetil-3-[5-(1,
3-imidazol-1-il)-1H-indol-3-il]
propilamina
N,N-Dietil-3-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]
propilamina
N,N-Dimetil-3-[5-(1,
3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]
propilamina
N,N-Dietil-3-[5-(1,
3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]
propilamina
N,N-Dimetil-4-[5-(3-metil-1,
2, 4,
5-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-
il]butilamina
N,N-Dimetil-4-[5-(2-etil-1,
3-etilimidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]butilamina
N,N-Dimetil-4-[5-(5-etil-1,
2, 3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]butilamina
N,N-Dimetil-4-[5-(2-metil-1,
3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]butilamina
N,N-Dimetil-4-[5-(2-etil-1,
3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]butilamina
También están incluídos los análogos de los
alcoholes de las aminas arriba mencionadas, incluyendo, por
ejemplo:
2-[5-(1, 2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol
2-[5-(1,
3-imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol
2-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol
2-[5-(1, 3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol
2-[5-(1, 3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etilalcohol
[5-(1, 2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]metilalcohol
3-[5-(1,
3-imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]propilalcohol
4-[5-(5-metil-1,
2, 3,
4-tetrazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]butilalcohol
2-[5-(2-metil-1,
3,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol
2-[5-(5-metil-1,
3,
4-triazol-1-il)-1H-indol-3-il]etilalcohol
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
invención tal como está contemplada por los autores y no se deben
interpretar para limitar el alcance o espíritu de la presente
invención.
Etapa
1
\hskip2.7cmFW 174.21
\hskip6.1cmFW 300.10
| Sustancias | Cantidad | Molar | PM |
| Anilina 2 | 30,0 g | 0,17 | 174,21 |
| Monocloruro de yodo | 30,3 g | 0,19 | 162,3 |
| Carbonato de calcio | 34,0 g | 0,34 | 100,09 |
| Metanol | 240 ml | ||
| Acetato de etilo | 350 ml |
A una mezcla de carbonato de calcio en polvo (34
g, 0,34 mol) y anilina 2 (30,0 g, 0,17 mol) en metanol (240
ml) y agua (12 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añade una
solución de monocloruro de yodo (30,3 g, 0,19 mol) en metanol (120
ml) durante 0,5 h.
Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se
inactiva con una solución de tiosulfato de sodio semisaturada (5
ml). Se agita la mezcla durante 30 min. Se lavan y se filtran los
sólidos con acetato de etilo (100 ml).
Se concentra el filtrado a vacío hasta 100 ml, se
diluye con acetato de etilo (250 ml), se lava con tiosulfato de
sodio semisaturado (200 ml), se seca con sulfato de magnesio y se
concentra hasta 100 ml. Se añade hexano para precipitar la
yodoanilina 3 en forma de sólido marrón claro (48,5 g,
91%).
La recristalización de la yodoanilina 3
(24 g) en etanol da la yodoanilina 3 (14,5 g, 60% de recuperación)
en forma de polvo blanco: p. f. 114-115ºC.
Etapa
2
\newpage
| Sustancias | Cantidad | Molar | PM |
| 3-Butin-1-ol | 958,5 g | 13,68 | 70,09 |
| n-BuLi (1,6 M en hexano) | 17,1 l | 27,36 | 64,06 |
| Clorotrietilsilano | 4,218 kg | 28,04 | 150,73 |
| THF | 15,9 l | ||
| Heptano | 20 l | ||
| Carbonato de sodio | 90 g | 0,85 | 105,99 |
| como solución acuosa al 1% (p/p) | |||
| Agua | 30,4 l |
Se carga el tetrahidrofurano seco (15,9 l) en un
matraz equipado con un agitador mecánico y un termopar en atmósfera
de nitrógeno y se carga
3-butin-1-ol (958,5
g, 13,68 mol) en el matraz. Se enfría la mezcla a -30ºC y se añade
n-BuLi (17,1 l, 27,36 mol) gota a gota durante 4 h,
manteniendo la temperatura por debajo de -20ºC.
Se deja reposar la mezcla a -20ºC durante 1,2 h.
Se añade clorotrietilsilano (4,218 kg, 28,04 mol) gota a gota
durante 55-60 min, manteniendo la temperatura de
reacción por debajo de -10ºC. Después se deja calentar la mezcla a
temperatura ambiente. La reacción está completa después de 1,5 h a
aproximadamente 22ºC.
Se enfría la solución a -10ºC y se añade
Na_{2}CO_{3} al 1% (p/p) (8,4 l) durante 25 min a <0ºC. Se
añade heptano (10 l) y se separan las fases. La fase acuosa se
extrae con heptano (10 l). Las fases orgánicas combinadas se lavan
con agua (22 l) y se concentran hasta un aceite naranja
pálido-amarillo para dar el producto 5a
(98,1% de rendimiento, 93,8% en peso de pureza).
Etapa
3
\newpage
| Sustancias | Cantidad | mM | PM |
| Yodoanilina 3 | 9 g | 30 | 300,10 |
| bis-TES-butinol 5a (al 40% P) | 24,5 g | 31,5 | 298 |
| Acetato de Paladio | 134,4 mg | 0,6 | 224,5 |
| Carbonato de sodio (en polvo) | 15,9 g | 150,0 | 105,9 |
| Dimetilformamida | 120 ml | ||
| Solka Floc | 2 g | ||
| Acetato de isopropilo | 365 ml | ||
| Agua | 100 ml | ||
| Metanol | 35 ml | ||
| HCl 2N | 30 ml | ||
| Heptano | 70 ml | ||
| Na_{2}CO_{3} saturado | 24 ml | ||
| Darco G-60 | 0,5 g | ||
| IPAc/Heptano (1:2) | 36 ml |
A la dimetilformamida seca (12 ml) se le carga
una disolución de bis-TES-butinol 5a
en heptano (24,5 g, 31,5 mmol, 40% en peso). La mezcla se
concentra a vacío hasta un volumen de 22 ml. A este concentrado se
le carga dimetilformamida (78 ml), yodoanilina 3 (9 g, 30
mmol), y carbonato de sodio en polvo (15,9 g, 0,15 mol). La mezcla
se degasifica con una purga de vacío/nitrógeno.
Se añade acetato de paladio (134,4 mg, 0,6 mmol)
y se calienta la mezcla a 100ºC durante 4 h.
La mezcla de productos se enfría a temperatura
ambiente y se filtra a través de Solka-Floc. Se lava
la torta con dimetilformamida (30 ml). El filtrado y lavado
combinado se destila a 26 mm de Hg (p.e. para DMF: 67ºC) hasta
\sim25 ml para eliminar \sim100ml de destilado. Se añade acetato
de isopropilo (IPAC) (150 ml) y agua (50 ml) al residuo de
destilación. Se filtra la mezcla resultante a través de 2 g de
Solka-Floc y se lava la torta con acetato de
isopropilo (15 ml). Los filtrados combinados se lavan con agua (50
ml) y se concentran hasta 50 ml.
Se diluye el concentrado anterior con metanol (35
ml) y se añade HCl 2N (30 ml, 2 eq) durante 20 min, manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 30ºC. Se deja reposar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas o hasta que la
reacción se complete.
Se añade heptano (36 ml) y se separa la fase
heptano-acetato de isopropilo. La fase de
metanol-agua que contiene el producto 7 se
concentra a vacío hasta 65 ml con eliminación del metanol (20
ml).
Se añade acetato de isopropilo (50 ml) a la
mezcla. La mezcla se enfría a 18ºC seguido de adición de carbonato
de sodio acuoso saturado (24 ml) durante 10 min. Se añade acetato de
isopropilo (50 ml) a la mezcla. La fase acuosa se separa y se extrae
con acetato de isopropilo (100 ml). Se trata la solución orgánica
combinada (200 ml) con Darco G-60 (0,5 g). Se agita
la mezcla durante 5 horas y se filtra. Se concentra el filtrado
hasta 100 ml para dar una suspensión fina, seguido de la adición de
heptano (34 ml). Se deja reposar la suspensión a temperatura
ambiente durante 1 h. Se filtra y se lava el sólido con
heptano/acetato de isopropilo (2:1, 36 ml). Se seca el producto para
dar el triptofol 7 (5,5 g, 75%). Los datos de RMN y los
datos analíticos de C, H, N se presentan arriba en "Referencias y
notas".
Etapa
4
| Sustancias | Cantidad | Molar | PM |
| Triptofol 7 | 4,87 g | 0,0201 | 242,28 |
| Cloruro de metanosulfonilo | 2,30 g | 0,0201 | 114,55 |
| Trietilamina | 2,64 g | 0,0261 | 101,19 |
| Tetrahidrofurano | 97 ml | ||
| Dimetilamina acuosa (al 40% p/p) | 49 ml | 0,39 | 45,09 |
| Carbonato de potasio acuoso (saturado) | 15 ml | ||
| Acetato de isopropilo | 100 ml | ||
| Darco G-60 | 0,48 g | ||
| Heptano | 64 ml |
Se suspende el triptofol 7 (4,87 g) en
tetrahidrofurano seco (97 ml) y se añade trietilamina seca tamizada
(2,64 g, 26,1 mmol). Se enfría la suspensión a -20ºC y se añade
cloruro de metanosulfonilo (2,30 g, 20,1 mmol) a <-15ºC durante
45 min. Se deja reposar la mezcla de reacción durante 30 min, a
-20ºC.
Se filtra la suspensión a <-15ºC y se lava la
torta del filtro con tetrahidrofurano seco frío (25 ml).
Se añade dimetilamina acuosa (al 40% p/p, 49 ml,
0,39 mol) a los filtrados combinados. Se deja calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente.
Se elimina la mayoría del THF mediante
destilación a vacío a <30ºC (volumen final 60 ml). Se añade
acetato de isopropilo (50 ml) y carbonato de potasio acuoso saturado
(5 ml). Se mezclan bien las fases y se separan. Se extrae la fase
acuosa con acetato de isopropilo (50 ml).
Se lavan las fases orgánicas combinadas con
carbonato de potasio acuoso saturado (10 ml). Se añade acetato de
isopropilo (20 ml) a la fase orgánica diluída y la solución de
productos se seca mediante calentamiento a reflujo en una trampa
Dean-Stark. Se enfría la solución y se trata con
Darco G60 (0,5 g) durante 60 min, y se filtra la mezcla. Los
filtrados se concentran hasta 20 ml mediante destilación a vacío, se
siembran y después se dejan cristalizar durante > 1h. Se añade
heptano (64 ml) al lecho de siembra durante 1 hora y se enfría la
suspensión a 0ºC. Después de una hora de reposo se filtra la
suspensión. Se lava el producto con heptano-acetato
de isopropilo frío 4:1 (2 x 10 ml) y se seca a vacío a 40ºC. Se
obtiene la base libre de MK-0462 (8) en forma de
sólido de color crema (4,30 g, 73% de rendimiento). Los datos
analíticos de RMN y de C, H, N se presentan antes en "Referencias
y notas".
Etapa
5
\newpage
| Sustancias | Cantidad | mM | PM |
| Base libre MK-0462 (89% en peso de pureza) | 10 g | 33,0 | 269,35 |
| Ácido benzoico | 4,5 g | 36,8 | 122,12 |
| Isopropanol | 80 ml | ||
| Acetato de isopropilo | 30 ml |
A una solución de la base libre
MK-0462 (10 g, 89% en peso puro) en alcohol
isopropílico (80 ml) a temperatura ambiente se le añade una solución
de ácido benzoico (4,5 g, 36,8 mmol) en acetato de isopropilo (20
ml) durante 10 min. Se deja reposar la mezcla a temperatura
ambiente durante 0,5 h, se enfría a 0 - 5ºC y se filtra. Se lava la
torta con acetato de isopropilo (10 ml) y se seca para dar la sal
benzoato de MK-0462 bruta (13,1 g, 95% en peso puro,
96% de rendimiento del ensayo). Se recristaliza en EtOH para
producir la sustancia sólida pura. El análisis elemental y los
espectros analíticos fueron coherentes con la estructura
propuesta.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula V:
a partir del compuesto de fórmula
Ia:
caracterizado porque comprende las
siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ia
con un agente yodante para formar el compuesto de fórmula I:
(b) acoplar el compuesto de fórmula I con un
compuesto de fórmula II:
en la
que
R^{1} es H o un grupo protector hidroxi-
seleccionado entre:
\newpage
el ligando sililo SiR^{a}_{3},
seleccionándose cada R^{a} independientemente entre un alquilo o
un fenilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, y
tetrahidropiranilo; y
R^{2} representa SiR^{a}_{3} en el que
R^{a} es como se define anteriormente;
para formar un compuesto de fórmula III:
en la
que
R^{1} y R^{2} son como se define
anteriormente;
(c) tratar el compuesto de fórmula III con un
ácido suave para proporcionar el compuesto de fórmula IV:
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula IV
primero con un cloruro de alquilsulfonilo, después con dimetilamina,
para proporcionar un compuesto de fórmula V como se representa
anteriormente.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho radical SiR^{a}_{3} se
selecciona entre trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo,
trifenilsililo,
dimetil-ter-butilsililo,
dimetilfenilsililo, difenilmetilsililo y triisopropilsililo.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la reacción del compuesto de fórmula I con un compuesto de
fórmula II para formar un compuesto de fórmula III se lleva a cabo
en un disolvente orgánico seleccionado entre N,
N-dialcanoamidas (C_{1}-C_{4})
C_{1}-C_{2}, éteres lineales
C_{4}-C_{8}, mono o diéteres cíclicos
C_{4}-C_{6}, dialcoxietanos
C_{1}-C_{4}, hidrocarburos aromáticos
C_{6}-C_{10}, alcanos o alquilnitrilos mono o
diclorados C_{1}-C_{4}, o mezclas de los
mismos; a una temperatura en el intervalo de 70 a 120ºC; en
presencia de un catalizador de paladio soluble; y en presencia de un
compuesto de amina inorgánico u orgánico que funciona como un
aceptor de protones y no reacciona quimicamente con dicho
catalizador; caracterizado porque dicho procedimiento se
lleva a cabo en ausencia de trifenilfosfina, cloruro de litio y
cloruro de tetrabutilamonio.
4. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque dicho disolvente es DMF.
5. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque dicha temperatura está en el intervalo
de 90 a 110ºC.
6. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque dicho catalizador de paladio es un
alcanoato de paladio, haluro de paladio, acetonato de paladio, un
complejo de haluro de paladio o un complejo de bencilidenacetona de
paladio.
7. El procedimiento de la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho catalizador de paladio es acetato
de paladio.
8. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque dicho catalizador de paladio está
presente en una cantidad de 0,5 a 5 moles por ciento relativos al
compuesto de fórmula I.
9. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque dicho aceptor de protones se selecciona
entre carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
N, N-dimetilanilina y
4-dimetilaminopiridina.
10. El procedimiento de la reivindicación 9,
caracterizado porque dicho aceptor de protones es carbonato
de sodio.
11. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque la estructura V es
N,N-dimetil-2-[5-(1, 2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilamina.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el procedimiento consiste en las
siguientes etapas:
(a) el compuesto 2 se pone en contacto con
monocloruro de yodo en
MeOH/H_{2}O al 95% en presencia de carbonato de
calcio a 0ºC en atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto
3,
(b) el compuesto 3 se pone en contacto con
el compuesto 5a en DMF seco que contiene
Pd(OAc)_{2} y carbonato de sodio,
a 100ºC durante un tiempo suficiente para
producir el compuesto
6a;
(c) el compuesto 6a se pone en contacto
con una mezcla 1:1 en volumen de HCl 2N /MeOH a
0-30ºC durante
un tiempo suficiente para eliminar los grupos
protectores SiEt_{3} y formar el compuesto
7;
(d) el compuesto 7 se pone en contacto a
-20ºC con cloruro de mesilo en tetrahidrofurano seco que contiene
trietilamina en nitrógeno seco durante un tiempo suficiente para
formar in situ un mesilato intermedio:
y después se le pone en contacto con dimetilamina
acuosa al 40% y la mezcla se deja reaccionar durante un tiempo
suficiente para formar el compuesto
8.
13. Un derivado indol, caracterizado
porque es un 2-[5-(1, 2,
4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etilalcohol,
de estructura IV como se representa en la reivindicación 1.
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