SK284495B6 - Spôsob výroby triazolyltryptamínových zlúčenín a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu - Google Patents
Spôsob výroby triazolyltryptamínových zlúčenín a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284495B6 SK284495B6 SK1498-96A SK149896A SK284495B6 SK 284495 B6 SK284495 B6 SK 284495B6 SK 149896 A SK149896 A SK 149896A SK 284495 B6 SK284495 B6 SK 284495B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- palladium
- indol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Abstract
Spôsob uzavretia kruhu pri výrobe triazolyltryptamínových derivátov (III) je postup, katalyzovaný katalyzátorom na báze paládia, pri ktorom sa nechá reagovať substituovaný ortojódanilín s chráneným 1-alkinolom. Postup sa vykonáva pri vyššej teplote, napríklad 100 °C v bezvodom inertnom rozpúšťadle, ako DMF v prítomnosti príjemcu protónov, napríklad Na2CO3 alebo trialkylamínu a bez prítomnosti trifenylfosfínu, chloridu lítneho alebo tetrabutyl amónium chloridu. Triazolyltryptamínové deriváty a ich adičné soli s kyselinami sú agonistickými látkami pre 5HT1D-receptory a je možné ich použiť na liečenie migrény.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu uzavretia kruhu v triazolyltryptamínových derivátoch v prítomnosti katalyzátora na báze paládia. Týmto spôsobom je možné pripraviť najmä tryptamínové deriváty, substituované v polohe 5 heterocyklickou skupinou, napríklad 5-(l,2,4-triazol-l-yl)tryptamínové zlúčeniny, ktoré sú účinné ako antimigrenické látky.
Doterajší stav techniky
V poslednej dobe dochádza k stále väčšiemu objasňovaniu komplexných fyziologických a patofyziologických pochodov, ktorých sa zúčastňuje serotonín (5-HT) ako prenášač nervového vzruchu (1) (zoznam literárnych citácií je uvedený ďalej). Serotonín môže pôsobiť ako vazokonstrikčná látka v mozgovej oblasti a tým napríklad priaznivo ovplyvniť migrénu. Jeho potenciálne využitie ako farmaceutický účinnej látky je však veľmi obmedzené vzhľadom na jeho rýchly metabolizmus in vivo. V posledných rokoch sa venuje veľká pozornosť vývoju N,N-dialkyltryptamínových derivátov, ako látok, ktoré sú agonistami 5-HT1D-receptorov na dosiahnutie účinnosti a selektivity pri liečení migrény. Sumatriptan je prvý z tejto skupiny látok, ktorý bolo možné na tento účel využiť (2). Zlúčenina MK-0462 (Merck & Co.) je opísaná v US 5298520 a je tiež účinným agonistom 5-HTiD-receptorov, táto látka je v súčasnej dobe v štádiu klinických skúšok.
Zlúčeniny s touto štruktúrou sa zvyčajne pripravujú Fischerovou indolovou reakciou na výrobu základnej N,N-dimetyltryptamínovej štruktúry. Použitie tohto postupu na prípravu MK-0462 sa však ukázalo byť málo účinné vzhľadom na nestálosť benzyltriazolovej skupiny za reakčných podmienok a výťažky reakcie boli preto nízke, súčasne dochádzalo k polymerizácii uvoľnenej triazolovej skupiny a k vzniku oligomérov. Bolo by teda potrebné nájsť vhodný postup na výrobu Ν,Ν-dimetyltryptamínu, MK-0462 (1), pri ktorom by nedochádzalo k nežiaducej tendencii k polymerizácii triazolovej skupiny.
Larock a ďalší dokázali, že pri väzbe indoanilínových derivátov s acetylénom s použitím katalyzátora na báze paládia sa získajú 2,3-disubstituované indoly s dobrým výťažkom (3). Smith a ďalší tiež dokázali, že to isté platí pre 4-pyrimidinylové a pyridinylové deriváty indol-3-ylalkylpiperazinových zlúčenín, ako je opísané v EP 548 831. Dve ďalšie aplikácie tohto postupu boli opísané na syntézu pyrolov (4a) a tryptofanových látok (4b), kondenzovaných s heterocyklickými zlúčeninami. Všetky tieto postupy však vyžadujú, aby ako časť katalytického systému bol použitý trifenylfosfín, čím dochádza k ohrozeniu životného prostredia.
Použitie paládia ako katalyzátora pri tvorbe 5-triazolyl-Ν,Ν-dimetyltryptamínového systému nebolo dosiaľ opísané.
Teraz bolo zistené, že MK-0462 je možné syntetizovať s vysokým výťažkom uzavretím kruhu v 3-jód-4-aminobenzyltriazole pôsobením príslušne chráneného butinolového derivátu v prítomnosti paládia ako katalyzátora za vzniku zodpovedajúceho tryptofanu s následnou premenou hydroxyetylovej skupiny na diaminometylovú skupinu. Výhoda tohto postupu spočíva v tom, že nie je nutné použiť trifenylfosfín a tiež tetrabutylamóniumchlorid a chlorid lítny a súčasne nedochádza k tendencii triazolovej skupiny na polymerizáciu, ako je tomu v prípade opísaného Fischerovho postupu. Všeobecne je možné postup použiť na výrobu 5-substituovaných tryptaminových derivátov, v ktorých substituentom v polohe 5 je triazolyl, triazolylmetyl, imidazolyl, imidazolylmetyl, tetrazolyl alebo tetrazolylmetyl.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby zlúčeniny vzorca (V)
(V) zo zlúčeniny vzorca (la)
vyznačujúci sa tým, že
a) sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (la) sjodidačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (I)
b) zlúčenina vzorca (I) sa spojí so zlúčeninou vzorca (II)
OR1
kde
R1 znamená H alebo skupinu chrániacu vodík, ktorá je vybraná zo silylového ligandu SiRa3, kde každý z Ra je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený alebo rozvetvený C;-C4-alkyl alebo fenyl, atetrahydropyranylu, a R2 znamená SiRa 3, ako je definovaný skôr, za vzniku zlúčeniny vzorca (III)
SK 284495 Β6
kde R1 a R2 sú definované skôr,
c) na zlúčeninu vzorca (III) sa pôsobí miernou kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (IV)
a
d) zlúčenina vzorca (IV) sa uvádza do kontaktu s alkylsulfonylchloridom, potom s dimetylamínom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), ako je znázornená skôr.
Syntézu MK-462 (1) je možné vyjadriť nasledujúcou reakčnou schémou:
Schéma 1
Reakčné podmienky:
a) IC1, CaCO3, MeOH-H2O,
b) 2 % moláme Pd(OAc)2, Na2CO3, DMF, 100 °C,
c) MeOH-HCl,
d) i. MsCl, Et3N, THF, ii. 40 % HNMe2,
e) kyselina benzoová, izopropanol, teplota miestnosti.
Kľúčovým prvkom syntézy je príprava tryptofolového prekurzora vzorca (7). Túto látku je možné získať reakciou 3-jód-4-benzyltriazolu s príslušne chráneným butinolovým derivátom vzorca (5).
Syntéza MK-462 (1) začína prípravou j ódanilínu vzorca (3). 4-Aminobenzyltriazol vzorca (2) je možné pripraviť v troch stupňoch s celkovým výťažkom > 90 % zo 4-nitrobenzylbromidu a zo 4-amino-l,2,4-triazolu s použitím modifikovaného postupu podľa Astleforda a ďalších (5). Reakciou zlúčeniny vzorca (2) s IC1 v prítomnosti CaCO3 vo vodnom metanole sa vo výťažku 91 % získa 4-triazolyljódanilín vzorca (3). V množstve 1 až 3 % vzniká tiež dijódanilín vzorca (4). Množstvo jódu je však možné riadiť, takže tento druhý produkt vzniká pomalšie a nedochádza k prítomnosti príliš veľkého množstva jódu v reakčnej zmesi.
Uzáver kruhu reakciou j ódanilínu vzorca (3) a butinolu vzorca (5) celkom neočakávane prebieha v prítomnosti paládia ako katalyzátora ľahko a s dobrým výťažkom aj bez prítomnosti zvyčajne používaných reakčných činidiel, trifenylfosfínu, tetrabutylamóniumchloridu a chloridu lítneho, pričom nedochádza k polymerizácii triazolylových skupín.
Bola tiež podrobnejšie študovaná väzba medzi jódanilinom vzorca (3) a rôznymi derivátmi 3-butín-l-olu, ako je ďalej zhrnuté v tabuľke 1. Bolo dokázané, že aby nedošlo k väzbe na koncovom uhlíkovom atóme acetylénu, je nutné použiť silylovú ochrannú skupinu (3). Silylová skupina bola naviazaná tvorbou dianiónu s BuLi s následným pridaním dvoch ekvivalentov silylchloridu. V prípade TBDMS-chráneného alkínu ((terc.bityldimetylsilyl)aľkínu), neočakávane nedošlo k úplnej bis-silylácii. Skôr vznikala zmes zlúčenín (5d) a (5e) v pomere 1:1. Bolo dokázané, že alternatívna O-ochrana by mohla byť uskutočnená selektívnou hydrolýzou O-silylovej skupiny, napríklad (5a) jc možné premeniť na (5b) kvantitatívne s použitím zriedenej HC1 vo vodnom metanole. Hydroxyskupinu v zlúčenine (5c) je potom možné chrániť skupinou TBDMS alebo THP za vzniku alkínov vzorca (5 f) a (5 g) v kvantitatívnom výťažku.
Tabuľka 1
Vplyv ochrany butinolu na výťažok väzby3
Zlúčenina | Acetylény | Výťažok indolov | |
1 | 5a | R’,R = SIEt3(TES) | 6a + 6b (80 %) |
2 | 5b | R1 = H, R2 = SÍEÍ3 | 6b (74 %) |
3 | 5c | R1 = H, R2 = SiMe3 | 6c (56 %) |
4 | 5d | R1, R2 = TBDMS | 6d (78 %) |
5 | 5© | R1 = H, R2 = TBDMS | 6e (60 %) |
6 | 5f | R1 = TBDMS, R2 = TMS | 6f (77 %) |
7 | 5g | R1 = THP, R2 = TMS | 6g (79 %) |
a Podmienky: 2 % moláme Pd(OAc)2, Na2CO3, DMF, 100 °C,
Pomer 3/5 = 1: 1,05 = 1,2. Me = metyl, Et = etyl, TBDMS = terc.butyldimetylsilyl, TMS = trimetylsilyl, TES = trietylsilyl, THP = tetrahydropyranyl.
Najjednoduchší derivát 5c sa viaže na jódanilín 3 za vzniku 2-TMS-indolu 6c vo výťažku 56 % (6). Nežiaduci regioizomér 9 (5 %) sa tiež vytvára (pozri ďalej vzorec). Tvoria sa tiež nežiaduce nečistoty. Skupina TMS je pravdepodobne za tvorbu týchto nečistôt a za nízky výťažok zodpovedná. Bolo neočakávane zistené, že stálejšie skupiny TES a TBDMS na alkínovom deriváte dávajú vznik indolovým derivátom 6a a 6d (8) s vyšším výťažkom, ako je zrejmé z tabuľky 1. Napriek tomu, že stálejšia ochranná skupina na atóme uhlíka poskytuje lepšie výsledky, reaguje väčšia molekula TBDMS-butínu podstatne pomalšie. Bolo preto zistené, že TES je zvlášť výhodnou ochrannou skupinou pre túto špecifickú syntézu vzhľadom na to, že pri jej použití je možné dosiahnuť prijateľné reakčné rýchlosti a súčasne dostatočnú stálosť.
Desilyláciou zmesí indolov 6a a 6b v MeOH-HCl sa získa tryptofol 7 (8) v celkovom výťažku 70 až 80 % po spracovaní zmesou a po kryštalizácii (Schéma 1). Desílyláciu 2-silylovaných indolov je možné uskutočniť aj inými kyselinami, napríklad alkánkyselinami, pôsobením A1C13, kyseliny metánsulfónovej a iných sulfónových kyselín. Bolo však dokázané, že použitá zmes MeOH-HCl je zreteľne výhodnejšia, zvlášť s ohľadom na životné prostredie. Premena zlúčenín 3 a 5a na zlúčeninu 7 sa vykonáva priamo bez izolácie zlúčeniny vzorca (6). Pri kryštalizácii produktu 7 sa regioizomér vzorca (9) (6 %) odstráni s materským lúhom.
Pri premene zlúčeniny vzorca (7) na MK-0462 (1) sa najskôr vytvorí mesylát a potom sa nahradí dimetylaminoskupinou za vzniku voľnej zlúčeniny MK-0462.8 (8) vo výťažku 79 %. Bolo neočakávane dokázané, že v prípade mesylátu môže dôjsť k polymerizácii intermolekulámej alkylácii pôsobením triazolu. Z tohto dôvodu sa na mesylát priamo pôsobí 40 % dimetylamínom. Izolovaný tryptamín sa potom čistí tak, že sa k roztoku voľnej bázy pridá roztok kyseliny benzoovej, čím sa vo výťažku 95 % získa MN-0462 ako benzoát.
Tento postup, založený na uzatvorení kruhu reakciou jódanilínu 3 a bis-TES-butinolu 5a je veľmi účinný a na rozdiel od Fischerovho postupu nevyžaduje chromatografické čistenie výsledného produktu.
Literárne citácie a poznámky Glennon, R. A., Darmani, N. A., Martin, B. R. Life Sciences 1991,48,2493.
(a) Feniuk, W., Humphrey, P. P. A. Drug Dev. Res. 1992, 26, 235, (b) Hopkins, S. J. Drug of Today 1992,28,155. Larock, R. C, Yum, E. K. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689.
(a) Wensbo, D., Eriksson, Jescheke, T., Annby, U., Gronowitz, S., Cohen, L. A. Tetrahedron Lett. 1993,34,2823, (b) Wensbo, D., Eriksson, leschke, T., Annby, U., Gronowitz, S., Cohen, L. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34,6471.
Astleford, B. A., Goe, G. L., Keay, J. G., Scriven, E. F. V. J. Org. Chem. 1989, 54, 731 až 732.
a) Zlúčenina 5c bola získaná z Farchan Laboratories,
b) Pd(OAc)2 bol získaný od Johnson-Matťhey.
Všetky nové látky boli charakterizované *H NMR a 13C NMR spektrom a elementárnou analýzou. Ďalej sú uvedené vybrané údaje (’H NMR pri 250 MHz a 13C NMR pri 62,5 MHz).
Indol 6b:
’H NMR (CDClj) δ: 0,90 (m, 15H), 1,60 (t, I = 5,2 Hz, 1H), 3,09 (t, I = 7,9 Hz, 2H), 3,85 (dt, I = 7,9, 5,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (d, I = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H);
13C NMR (MeOH-d4) δ: 152,1, 144,5, 140,5, 134,0, 130,3, 126,2,123,0,122,3,119,9,112,7,64,5,55,3,30,9,7,9,4,6. Analýza pre Ci9H27N5OSi vypočítané: C 64,18 H 7,66 N 15,76% nájdené: C 63,81 H 7,87 N 16,15%
Tryptofol 7:
*H NMR (DMSO-ds) δ: 2,81 (t, I = 7,4 Hz, 2H), 3,63 (dt, I = 7,4, 5,3 Hz, 2H), 4,65 (t, I = 5,3 Hz, 1H), 5,43 (s. 2H), 7,00 (dd, 1= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, 1 = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,85 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ: 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6,121,1,118,3,111,7,111,4,61,5, 53,0,28,7.
Teplota topenia: 131 až 132 °C
Analýza pre C13H14N4O vypočítané: C 64,44 H 5,82 N 23,12% nájdené: C 64,38 H 5,85 N 23,28%
Tryptamín 8:
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,34 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (d, 1 = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,49 (s, 1H);
13C NMR (CDC13): 151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1,121,9,119,1, 113,9, 112,0, 60,2,54,6, 45,3,23,5.
Teplota topenia: 120 až 121 °C
Analýza pre Ci5H19Ns vypočítané: C 66,89 H 7,11 N 26,00% nájdené: C 66,89 H 7,20 N 26,04%.
Opísaná syntéza, špecifická pre zlúčeninu MK-462 môže byť rozšírená na ďalšie účinné analógy, ktoré obsahujú v polohe 5 indolového kruhu imidazolovú, triazolovú alebo tetrazolovú skupinu, viazanú cez atóm dusíka kruhu, cez metylénovú skupinu alebo priamo v polohe 5, ako je znázornené nasledujúcou reakčnou schémou:
Reakčná schéma
(m)
cml
P-WOCÄ)!
<v>
V počiatočnom stupni postupu sa zlúčenina vzorca (la) nechá reagovať s halogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (I) pri teplote -10 až 10 °C vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodného príjemcu protónov.
Ako halogenačné činidlo je možné použiť napríklad IC1, N-jódsukcínimid, N-brómsukcínimid a podobne. „Halo“ znamená Br alebo I.
V schéme n znamená 0 alebo lap znamená 1, 2, 3 alebo 4.
Ako rozpúšťadlo možno v tomto stupni použiť MeOH, MeOH-H2O, EtOH, THF-H2O, CH2C12 a podobne, výhodným rozpúšťadlom j e 95 % metanol vo vode.
Ako vhodných príjemcov protónov je možné uviesť CaCO3, K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, LiOH, KOH, NaOH, NaHCO3 a podobne. V prípade použitia N-brómsukcínimidu alebo N-jódsukcínimidu nie je nutné použiť ďalší akceptor protónov.
Vhodnými reakčnými podmienkami pre halogenačný stupeň je použitie 95 % metanolu vo vode ako rozpúšťadla pri teplote 0 °C, reakcia sa uskutočňuje za atmosférického tlaku v atmosfére inertného plynu, napríklad bezvodého dusíka a v prítomnosti uhličitanu vápenatého.
Zlúčenina vzorca (II), chránený alkinol, sa pripraví reakciou východiskového 1-alkinolu vzorca (Ha), napríklad 2-propín-l-olu (propargylalkoholu), 3-butín-l-olu, 4-pentin-l-olu alebo 5-hexín-l-olu podľa schémy
H-^-(CH2)p-OH ------->- R2-s-(CH2)p-OR1 ílla) (II) kde p znamená celé číslo 1 až 4, vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, 1,2-dimetoxyetáne a podobne v bezvodej atmosfére, napríklad v atmosfére bezvodého dusíka, pri teplote -50 až -10 °C, s miernym prebytkom n-butyllitia, napríklad 2,1 molu na 1 mol alkinolu po dostatočný čas, napríklad 2 až 8 hodín na úplnú tvorbu dilítneho aniónu alkinolu. Potom sa naviaže ochranná skupina tak, že sa pridá prekurzor, napríklad chlórtrimetylsilán, tiež v miernom prebytku približne 2,1 mol na 1 mol lítneho dianiónu alkinolu a zmes sa mieša 1 až 4 hodiny na ukončenie reakcie. Reakčná zmes sa potom spracováva bežným spôsobom, čím sa získa alkinol všeobecného vzorca (II) s dvoma ochrannými skupinami.
Ochrannú skupinu R1 je možné selektívne odstrániť hydrolýzou v mierne kyslom prostredí, napríklad pôsobením zmesi 2 N HCl/MeOH pri teplote nižšej než 30 °C, napríklad 0 až 30 °C, s následnou izoláciou výsledného produktu. Výsledný alkohol je potom možné selektívne chrániť ďalšou ochrannou skupinou opísaným spôsobom za vzniku derivátu vzorca (II), v ktorom R1 a R2 sú odlišné ochranné skupiny.
Ako silylačné činidlá je možné použiť všeobecne halogenované silány s troma uhľovodíkovými zvyškami, napríklad chlórtrietylsilán.
Tetrahydropyranylovú ochrannú skupinu THP je možné naviazať tak, že sa ako prekurzor použije dihydropyrán v prítomnosti katalyzátora kyslej povahy, napríklad zlúčeniny p-CH3PhSO2OH na konverziu alkinolu na THP-éter.
Zlúčenina vzorca (I) sa potom naviaže na zlúčeninu (II) za vzniku zlúčeniny vzorca (III). Ide o reakciu, katalyzovanú paládiom a uskutočnenú v bezvodom organickom rozpúšťadle, obsahujúcom rozpustný katalyzátor na báze paládia a v prítomnosti akceptora protónov zo skupiny aromatických aminov, alkylamínov alebo anorganických báz, ktoré nie sú jedom pre katalyzátor, pri teplote 70 až 120 °C.
V zlúčenine vzorca (III) znamená R3 atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, w-butyl, sec-butyl a íerc-butyl.
R1 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na hydroxyskupine, ktorá sa volí zo silylových zlúčenín všeobecného vzorca SiRa 3, kde Ra nezávisle znamenajú alkylové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka v uvedenom význame, alebo fenylový zvyšok, ochrannou skupinou môže byť tiež tetrahydropyranyl.
Ako príklady zvyškov SiRa 3 je možné uviesť trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, trifenylsilyl, dimetyl-terc-butylsilyl, dimetylfenylsilyl, difenylmetylsilyl, triizopropylsilyl a podobne.
R2 je ochranná skupina pre koncový atóm uhlíka acetylénu a má tiež uvedenú štruktúru SiRa 3.
Ochranné skupiny R1 a R2 je možné odstrániť hydrolýzou v mierne kyslom prostredí, napríklad pôsobením 2 N HCl/MeOH v objemovom pomere 1 : 1 počas 1 až 24 hodín pri teplote 0 až 30 °C, týmto spôsobom dôjde k úplnému odstráneniu oboch ochranných skupín.
Pre túto reakciu je nutné použiť organické rozpúšťadlo, v ktorom sú rozpustné zlúčeniny I a II a tiež katalyzátor na báze platiny, okrem toho musí byť rozpúšťadlo s týmito látkami kompatibilné a inertné za reakčných podmienok.
Z vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť N,N-dialkánamidy s 1 až 4 atómami uhlíka v jednom a 1 až 2 atómami uhlíka v druhom alkylovom zvyšku, lineárne étery so 4 až 6 atómami uhlíka, cyklické mono- alebo dictery so 4 až 6 atómami uhlíka, dialkoxyetány s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkoxylovej skupine, aromatické uhľovodíky so 6 až 10 atómami uhlíka, mono- alebo dichlóralkány s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylnitrily a podobne a zmesi týchto látok.
Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť dimetylformamid, dimetylacetamid, dietyléter, dipropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán, benzén, toluén, o-xylén, w-xylén, p-xylén, acetonitril, propionitril a podobne alebo zmesi týchto látok.
Teplota pre túto reakciu sa pohybuje v rozmedzí 70 až 120 °C. Vhodná teplota je 90 až 110 °C. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v atmosfére bezvodého dusíka za atmosférického tlaku.
Katalyzátor na báze paládia, ktorý sa pri reakcii použije, je možné voliť z nasledujúcej skupiny látok: alkanoáty, acetonáty alebo halogenidy paládia, jeho halogenidové alebo benzylidénacetónové komplexy a podobne. Z jednotlivých zlúčenín je možné uviesť octan alebo acetylacetonát paladnatý, Pd(O)bis-dibenzylidénacetón, bromid, chlorid, jodid, síran alebo trifluóracetát paladnatý, Pd(II)Cl2(CH3CN)2 a podobne. Výhodným katalyzátorom je octan paladnatý.
Katalyzátor na báze paládia sa použije v množstve 0,5 až 5 % molámych, vztiahnuté na množstvo jódanilínu vzorca (I), výhodné rozmedzie je 2 až 3 % moláme rozpustného katalyzátora na báze paládia, vztiahnuté na jódanilín vzorca (I).
Príjemca protónov, použiteľný v tomto stupni je bázická zlúčenina, organická alebo anorganická, ktorá nie je jedom pre katalyzátor. Pod týmto pojmom sa rozumie taká interakcia s katalyzátorom, pri ktorej dochádza k inhibícii katalytického účinku a k zabráneniu uzavretia kruhu v zlúčenine I pôsobením zlúčeniny II.
Vhodným príjemcom protónov sú alkylamíny, aromatické amíny, heterocyklické amíny a tiež uhličitany, hydrogenuhličitany, fosfáty, hydrogenfosfáty a podobné soli alkalických kovov (skupiny I) a kovov alkalických zemín (skupiny II).
Z jednotlivých použiteľných zlúčenín je možné uviesť uhličitan lítny, sodný alebo draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, uhličitan vápenatý, trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín, N,N-dimetylamlín, 4-dimetylaminopyridín a podobne.
Ochranné skupiny vo význame R1 a R2 je možné zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) odstrániť hydrolýzou v mierne kyslom prostredí bez izolácie zlúčeniny III. Po ukončenom uzavretí kruhu sa rozpúšťadlo zvyčajne odparí za zníženého tlaku. Ku koncentrátu zlúčeniny vzorca (III) sa pri teplote miestnosti pridá zmes 2 N HCl/MeOH v objemovom pomere 1:1a potom sa zmes mieša pri teplote nižšej než 30 °C, napríklad 0 až 30 °C počas 2 až 4 hodín na úplné odstránenie ochranných skupín R1 a R2 za získania zlúčeniny vzorca (IV).
Náhrada hydroxylovej skupiny v zlúčenine IV dialkylamínom za vzniku zlúčeniny V sa zvyčajne uskutočňuje v dvoch stupňoch v jednej reakčnej nádobe.
Alkohol vzorca (IV) je možné nechať reagovať s mesylchloridom (CF3SO2)2O a podobne v bezvodom organickom rozpúšťadle ako tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, 1,2-dimetoxyetáne, dichlórmetáne a podobne, pri teplote -30 až -10 °C v atmosfére bezvodého dusíka v prítomnosti príjemcu protónov zo skupiny rozpustných alifatických alebo aromatických amínov, ako sú trietylamín, pyridin, dietylmetylamín, diizopropyletylamin, tributylamín, 4-dimetylaminopyridín a podobne za vzniku mesylátu alebo sulfonátu ako medziproduktu in situ.
Dialkylamínový analóg V je možné získať jednoduchým pridaním dialkylamínu do reakčnej nádoby s obsahom mesylátu, potom sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti.
Získaná zlúčenina V môže byť izolovaná alebo je možné ju nechať reagovať s farmaceutický prijateľnou kyselinou, ako HC1, H2SO4, kyselinou benzoovou, jantárovou, mliečnou, maleínovou a podobne za vzniku zodpovedajúcej adičnej soli s touto kyselinou.
Príkladom zlúčenín vzorca (V) sú nasledujúce látky: N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-ylJetylamín,
N,N-dimetyl-2-[5-(l,3-imidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín,
N,N-dimetyl-2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1Hindol-3 -yl] etylamín, N,N-dimetyl-2-[5-(l,3,4-triazol-l-ylmctyl)-lH-indol-3-yl]etylamín,
N,N-dimetyl-2- [5-( 1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3 -yl] etylamín,
N,N-dietyl-2- [5 -(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl] etylamín, N,N-dietyl-2-[5-(l,3-imidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín,
N,N-dietyl-2- [5 -(5 -metyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamín,
N,N-dietyl-2-[5-(l ,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín,
N,N-dietyl-2-[5-(l,3,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamín,
N,N-dimetyl- [5 -(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl] metylamín, N,N-dimetyl-[5-(l,3-imidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]metylamín,
N,N-dimetyl-[5-(5-metyI-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmetyl)- 1H-indol-3-yl]metylamín,
N, N-dimetyl-[5-(l ,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-l H-indol-3-yl]metylamín,
N,N-dimetyl- [5-(1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]mctylamín,
N,N-dietyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]propylamín,
N,N-dimetyl-3-[5-(l ,3 -imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]propylamín,
N,N-dietyl-3-[5-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]propylamín,
N,N-dimetyl-3 - [5-( 1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl] propylamín, N,N-dietyl-3-[5-(l,3,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]propylamín,
N,N-dimetyl-4-[5-(3-metyl-l ,2,4,5-tetrazol-1 -ylmetyl)-1H-indol-3-yl]butylamín,
N,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3 -etylimidazol-1 -ylmetyl)-1H-indol-3 -yljbutylamín,
N,N-dimetyl-4-[5-(5-etyl-l,2,3,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]butylamín,
N,N-dimetyl-4- [5-(2-metyl-1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]butylamín,
N ,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3 -yljbutylamín.
Zahrnuté sú tiež alkoholové analógy uvedených amínov, vrátane nasledujúcich látok:
2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol,
2-(5-(1,3 -imidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl] etylalkoho 1,
2-[5-(5 -metyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylalkohol,
2-[5-(1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol,
2- (5-(1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl] etylalkohol, [5-(1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]metylalkohol,
3- (5-(1,3-imidazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]propylalkohol,
4- [5 -(5 -metyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl]butylalkohol,
2-[5-(2-metyl-l,3,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylalkohol,
2-[5-(5-metyl-1,3,4-triazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl] etylalkohol.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Stupeň 1: Príprava j ódanilínu 3 < N IC1
N' FW16236
CaCQ3 T II FW100.09 m=oh fw 174.21
FW = molekulová hmotnosť podľa štruktúrneho vzorca
Materiály | množstvo | mol | molekulová hmotnosť |
anilín vzorca 2 | 30,0 g | 0,17 | 174,21 |
ICI | 30,3 g | 0,19 | 162,3 |
uhličitan vápenatý | 34,0 g | 0,34 | 100,09 |
metanol | 240,0 ml | ||
etyiacetát | 350,0 mi |
K zmesi 34 g, 0,34 mol práškového uhličitanu vápenatého a 30,0 g, 0,17 mol anilínu vzorca (2) v 240 ml metanolu a 12 ml vody sa pri teplote 0 °C pod dusíkom pridá roztok 30,3 g, 0,19 mol IC1 v 120 ml metanolu v priebehu 0,5 hodín.
Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a potom sa pridá 5 ml roztoku tiosíranu sodného, nasýteného na 50 %. Potom sa zmes ešte 30 minút mieša. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa 100 ml etylacetátu.
Filtrát sa odparí vo vákuu na objem 100 ml, zriedi sa 250 ml etylacetátu, premyje sa 200 ml tiosíranu sodného, nasýteného na 50 %, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje na objem 100 ml. Potom sa pridajú hexány na vyzrážanie jódanilínu vzorca (3), ktorý sa získa vo výťažku 91 % ako 48,5 g svetlohnedej tuhej látky.
Prekryštalizovaním 24 g jódanilínu vzorca (3) z etanolu sa vo výťažku 60 % získa 14,5 g jódanilínu vzorca (3) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 114 až 225 °C.
Stupeň 2: Ochrana butinolu-fe-trietylbutinol vzorca (5a)
H· •OH
FW 70.09
1. n-BuLi
2. TESCI _
FW 150.7. OR?
THF (6a)R!=TES, FW298 <5tj R2=H, FW184
Materiály | množstvo | mol | molekulové hmotnosť |
3-butíí>1-ol | 958,5 g | 13,68 | 70,09 |
n-BuLi (1,6 M v hexáne) | 17,1 i | 27,36 | 64,06 |
chlórtrietylsilán | 4,218 kg | 28,04 | 150,73 |
THF | 15,91 | ||
heptán | 20,01 | ||
uhličitan sodný | |||
(1% vodný roztok) | 90,0g | 0,85 | 105,99 |
voda | 30.41 |
15,9 litrov bezvodého THF sa vloží do banky, vybavenej mechanickým miešadlom a termočlánkom, v dusíkovej atmosfére apotom sa pridá ešte 958,5 g, 13,68 mol 3-butín-1-olu. Potom sa zmes ochladí na teplotu -30 °C a v priebehu 4 hodín sa po kvapkách pridá 17,1 litrov, 27,36 mol n-BuLi, pričom sa teplota zmesi udržuje pod -20 °C.
Pri teplote -20 °C sa zmes nechá stáť ešte 1,2 hodiny. Potom sa v priebehu 55 až 60 minút po kvapkách pridá 4,218 kg, 28,04 mol chlórtrietylsilánu, pričom teplota zmesi sa udržuje pod -10 °C. Potom sa zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti. Reakcia je ukončená po 1,5 hodiny pri teplote približne 22 °C.
Potom sa roztok ochladí na teplotu -10 °C a v priebehu 25 minút sa pri teplote nižšej než 0 °C pridá 8,4 litrov 1 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Potom sa pridá ešte 10 litrov heptánu a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje 10 litrami heptánu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa 22 litrami vody a potom sa odparia na svetlý oranžovožltý olej, čím sa vo výťažku 98,1 % získa produkt vzorca 5a, čistota produktu je 93,8 % hmotnostných.
Stupeň 3: Paládiom katalyzovaná reakcia na prípravu tryprofolu vzorca (7)
í^OTES
TES
Pd(OAc)2
Na2CO3, DMF 100°C. 4ti (3) (5a)
FW 300.10 FW 298
Materiály | množstvo | mmol | molekulová hmotnosť |
jód anilín vzorca 3 | 9g | 30 | 300,1 |
bis-TES-butino! 5a | |||
(40%hmotn.) | 24,5 g | 31,5 | 298 |
octan paladnatý | 134,4 mg | 0,6 | 224,5 |
uhličitan sodný v prášku | 15,9 g | 150,0 | 105,9 |
dimetylformamíd | 120 ml | ||
Solka-Floc | 2g | ||
izopropylacetát | 365 ml | ||
voda | 100 ml | ||
metanol | 35 ml | ||
2N HCI | 30 ml | ||
heptán | 70 ml | ||
nasýtený H2CO3 | 24 ml | ||
Darco G-60 | 0,5 g | ||
IPAc/heptán (1:2) | 36 ml |
K 12 ml dimetylformamidu sa pridá roztok bis-TES-butinolu vzorca (5 a) v heptáne (24,5 g, 31,5 mmol, 40 % hmota.). Zmes sa odparí vo vákuu na objem 22 ml. Ku koncentrátu sa pridá 78 ml dimetylformamidu, 9 g, 30 mmol jódanilínu a 15,9 g, 0,15 mol práškového uhličitanu sodného. Potom sa zmes zbaví plynov znížením tlaku za súčasného premytia plynným dusíkom.
Potom sa pridá ešte 134,4 mg, 0,6 mmol octanu paladnatého a zmes sa 4 hodiny zahrieva na 100 “C.
Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa prefiltruje cez Solka-Floc. Filtračný koláč sa premyje 30 ml dimetylformamidu. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a oddestilujú pri tlaku 3,5 kPa (teplota varu DMF je 67 °C) na objem približne 25 ml, odstráni sa približne 100 ml destilátu. Potom sa k zvyšku po destilácii pridá 150 ml izopropylacetátu IPAc a 50 ml vody, výsledná zmes sa filtruje cez 2 g Solka-Floc a filtračný koláč sa premyje 15 ml izopropylacetátu. Filtráty sa spoja, premyjú sa 50 ml vody a potom sa odparia na objem 50 ml.
Potom sa koncentrát zriedi 35 ml metanolu a 30 ml, 2 ekvivalenty 2 N HC1 sa pridajú v priebehu 20 minút, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod 30 °C. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti ešte 2 hodiny na ukončenie reakcie.
Pridá sa 36 ml heptánu a vrstva heptánu a izopropylacetátu sa oddelí. Vrstva metanolu a vody, ktorá obsahuje výsledný produkt vzorca (7), sa odparí vo vákuu na objem 65 ml za súčasného odstránenia 20 ml metanolu.
K zmesi sa pridá 50 ml izopropylacetátu. Zmes sa ochladí na teplotu 18 °C a potom sa pridá v priebehu 10 minút 24 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Potom sa k zmesi pridá ešte 50 ml izopropylacetátu. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje 100 ml izopropylacetátu. Organické roztoky sa spoja (200 ml) a pridá sa 0,5 g Darco G-60. Zmes sa 5 hodín mieša a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí na objem 100 ml, čím vznikne jemná suspenzia, potom sa pridá ešte 34 ml heptánu. Suspenzia sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa 36 ml zmesi heptánu a izopropylacetátu 2:1. Produkt sa potom suší, čím sa vo výťažku 75 % získa 5,5 g tryptofolu vzorca (7). Hodnoty NMR-spektra a analýza C, H a N boli uvedené skôr.
Stupeň 4: Voľná báza MK-0462
OH | |
T ΓΊί | |
I >1 2 | |
H | |
(7) |
I.MsCI.FW 114.55
Et3N, FW 101.19
2.40% HNMe2 FW 45.09
FW 269.35
Materiály | množstvo | mol | molekulová hmotnosť |
tryptofol 7 | 4,87 g | 0,0201 | 242,28 |
metánsulfonylchlorid | 2,30 g | 0,0201 | 113,55 |
trietylamm | 2.64 g | 0,0261 | 101,19 |
tetrahydrofurán | 97 ml | ||
vodný dlmetylamín | |||
(40 % hmotn.) | 49 ml | 0,39 | 45,09 |
nasýtený vodný K2CO3 | 15ml | ||
izopropyl acetát | 100 ml | ||
Darco G-60 | 0,48 g | ||
heptán | 64 ml |
SK 284495 Β6
4,87 g tryptofolu vzorca (7) sa uvedie do suspenzie v 97 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom sa pridá 2,64 g, 26,1 mmol vysušeného trietylamínu. Suspenzia sa ochladí na teplotu -20 °C a v priebehu 45 minút sa pri teplote nižšej než -15 °C pridá 2,30 g, 20,1 mmol metánsulfonylchloridu. Potom sa reakčná zmes nechá stáť 30 minút pri teplote -20 °C.
Potom sa suspenzia prefiltruje pri teplote nižšej než -15 °C a filtračný koláč sa premyje 25 ml studeného bezvodého tetrahydrofuránu.
Filtráty sa spoja a pridá sa 49 ml vodného roztoku dimetylamínu s koncentráciou 40 % hmotnostných (0,39 mol). Potom sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti.
Väčšina THF sa oddestiluje vo vákuu pri teplote nižšej než 30 °C na konečný objem 60 ml. Pridá sa 50 ml izopropylacetátu a 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného. Vrstvy sa dobre premiešajú a potom sa oddelia. Vodná vrstva sa potom extrahuje 50 ml izopropylacetátu.
Organické vrstvy sa spoja a premyjú sa 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného. K zriedenej organickej vrstve sa pridá 20 ml izopropylacetátu a roztok sa vysuší varom pod spätným chladičom pri použití Dean/Starkovho prístroja. Potom sa roztok ochladí a pridá sa 0,5 g Darco G-60 na čas 60 minút, potom sa zmes prefiltruje. Filtrát sa odparí destiláciou vo vákuu na objem 20 ml, pridá sa očkovací materiál a potom sa kryštalizácia nechá prebiehať viac než 1 hodinu. Po tomto čase sa pridá 64 ml heptánu a suspenzia sa ochladí na 0 °C. Po ďalšej hodine sa suspenzia prefiltruje. Produkt sa premyje 2 x 10 ml chladnej zmesi heptánu a diizopropylacetátu 4:1a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C. MK-0462 ako voľná báza sa získa vo výťažku 73 % ako 4,30 g krémovo sfarbenej tuhej látky. Hodnoty NMR spektra a výsledky analýzy C, H a N boli uvedené skôr.
Stupeň 5: Tvorba benzoátu MK-0462
269,35
122,12
MK-0462, voíná báza (čistota 89 % hmotn.) kyselina benžoová izopropanol izopropylacetát
36.8
K roztoku 10 g voľnej bázy MK-0462 s čistotou 89 % hmotnostných v 80 ml izopropylalkoholu sa pri teplote miestnosti pridá roztok 4,5 g, 36,8 mmol kyseliny benzoovej v 20 ml izopropylacetátu v priebehu 10 minút. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje 10 ml izopropylacetátu a vysuší sa, čím sa vo výťažku 96 % získa surový benzoát MK-0462 (13,1 g, čistota 95 % hmotnostných). Po prekryštalizovaní z etanolu sa získa čistá tuhá látka. Elementárna analýza a NMR-spektrum boli v súlade s predpokladanou štruktúrou produktu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (V) (V) zo zlúčeniny vzorca (la) vyznačujúci sa tým, že
a) sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (la) sjodidačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (I)
b) zlúčenina vzorca (I) sa spojí so zlúčeninou vzorca (II)
OR'
II B (II), kde
R1 znamená H alebo skupinu chrániacu vodík, ktorá je vybraná zo silylového ligandu SiRa3, kde každý z Ra je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený alebo rozvetvený CrC4-alkyl alebo fenyl, a tetrahydropyranylu, a R2 znamená SiRa 3, ako je definovaný skôr, za vzniku zlúčeniny vzorca (III) (III),
SK 284495 Β6 kde R1 a R2 sú definované skôr,
c) na zlúčeninu vzorca (III) sa pôsobí miernou kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) a
d) zlúčenina vzorca (IV) sa uvádza do kontaktu s alkylsulfonylchloridom, potom s dimetylamínom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), ako je znázornená skôr.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako zvyšok vo význame SiRa použije trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, trifenylsilyl, dimetyl-íerc-butylsilyl, dimetylfenylsilyl, difenylmetylsilyl alebo triizopropylsilyl.
3. Spôsob podľa nároku 1, kde reakcia zlúčeniny (I) so zlúčeninou (II) za vzniku zlúčeniny (III) sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle vybranom zo skupiny obsahujúcej ALV-dijCj-CríCj-Cjalkanoamidy, C4-C8 nerozvetvené étery, C4-C6 cyklické mono- alebo diétery, diCi-C4alkoxyetány, C6-C10 aromatické uhľovodíky, mono- alebo dichlorované CrC4alkány alebo alkylnitrily, alebo ich zmesi, pri teplote v rozsahu 70 až 120 C, v prítomnosti rozpustného paládiového katalyzátora, a v prítomnosti anorganickej alebo organickej amínovej zlúčeniny, ktorá funguje ako príjemca protónov a chemicky nereaguje s katalyzátorom, vyznačujúci sa tým,žcsa uskutočňuje v neprítomnosti trifenylfosfínu, chloridu lítneho a tetrabutylamónium chloridu.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije dimetylformamid.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 90 až 110 °C.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor na báze paládia použije alkanoát, halogenid alebo acetonát paládia, alebo komplex halogenidu paládia alebo benzylidénacetónu s paládiom.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor použije acetát paládia.
8. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa katalyzátor na báze paládia použije v množstve 0,5 až 5 % molámych, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
9. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že príjemca protónov sa volí z uhličitanov, hydrogenuhličitanov, fosfátov alebo hydrogenfosfátov alkalických kovov skupiny I alebo kovov alkalických zemín skupiny II, trialkylamínov s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aromatických arnínov a heterocyklických amínov.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako príjemca protónov použije uhličitan sodný.
11. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zlúčeninou vzorca (V) je N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa
a) zlúčenina vzorca (2) nechá reagovať s IC1 v 95 % metanole vo vode v prítomnosti uhličitanu vápenatého pri teplote 0 °C pod dusíkom za vzniku zlúčeniny vzorca (3)
b) zlúčenina vzorca (3) sa nechá reagovať so zlúčeninou (5a) v bezvodom dimetylformamide s obsahom Pd(OAc)2 a uhličitanu sodného pri teplote 100 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (6a), ^OSiEtj 11
SÍQ3
Pd(OAe)2
Na2CO3, DMF (5a)
c) zlúčenina vzorca (6a) sa nechá reagovať so zmesou 2N HC1 a MeOH v objemovom pomere 1 : 1 pri teplote 0 až 30 °C na odstránenie ochranných skupín SiEt3 za vzniku zlúčeniny vzorca (7)
d) zlúčenina vzorca (7) sa nechá reagovať s mesylchloridom v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote -20 °C v prítomnosti trietylamínu pod bezvodým dusíkom za vzniku medziproduktu mesylátu in situ, potom sa zmes nechá reagovať so 40 % vodným dimetylamínom za vzniku zlúčeniny vzorca (8).
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako medziprodukt na použitie v spôsobe podľa nároku 1, ktorou je 2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK149896A3 SK149896A3 (en) | 1997-09-10 |
SK284495B6 true SK284495B6 (sk) | 2005-05-05 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1498-96A SK284495B6 (sk) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Spôsob výroby triazolyltryptamínových zlúčenín a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5567824A (sk) |
EP (1) | EP0763032B1 (sk) |
JP (1) | JP3947216B2 (sk) |
KR (1) | KR100385027B1 (sk) |
CN (2) | CN1077104C (sk) |
AT (1) | ATE252095T1 (sk) |
AU (1) | AU688505B2 (sk) |
DE (1) | DE69531939T2 (sk) |
DK (1) | DK0763032T3 (sk) |
ES (1) | ES2207648T3 (sk) |
FI (1) | FI116899B (sk) |
HK (2) | HK1009045A1 (sk) |
HR (1) | HRP950304B1 (sk) |
HU (1) | HU226460B1 (sk) |
MX (1) | MX9605838A (sk) |
NZ (1) | NZ285539A (sk) |
PT (1) | PT763032E (sk) |
RO (1) | RO118586B1 (sk) |
RU (1) | RU2138496C1 (sk) |
SK (1) | SK284495B6 (sk) |
TW (1) | TW300221B (sk) |
UA (1) | UA52586C2 (sk) |
WO (1) | WO1995032197A1 (sk) |
YU (1) | YU49345B (sk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
DE69616335T2 (de) * | 1995-07-11 | 2002-07-11 | Merck & Co Inc | Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
AU4053497A (en) * | 1996-08-13 | 1998-03-06 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
EE04592B1 (et) * | 1999-06-28 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
CA2552663A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of rizatriptan benzoate |
DK1751104T3 (da) | 2004-01-28 | 2010-06-07 | Ratiopharm Gmbh | Syntesemetoder og mellemprodukter til fremstilling af rizatriptan |
PA8626701A1 (es) * | 2004-03-26 | 2006-05-16 | Wyeth Corp | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados |
WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
EP1951713A1 (en) * | 2005-11-14 | 2008-08-06 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
EP1981860B1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-05-25 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
EP2160390A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-03-10 | Generics Ýuk¨Limited | Novel process |
EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK284495B6 (sk) | Spôsob výroby triazolyltryptamínových zlúčenín a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu | |
JP2834889B2 (ja) | テトラヒドロフラン抗真菌剤 | |
AU654350B2 (en) | Benzofuran derivatives | |
KR100429754B1 (ko) | 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도 | |
US5614524A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT1 Agonists | |
US20050101654A1 (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
AU726027B2 (en) | Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists | |
KR20000023595A (ko) | 1-치환 4-시아노-1,2,3-트리아졸의 제조방법 | |
CZ296249B6 (cs) | Zpusob výroby triazolyltryptaminového derivátu | |
JPH10114758A (ja) | N−ベンジルアゾリウム誘導体 | |
JPH08283261A (ja) | 3−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
JP2896949B2 (ja) | 1−(4−アシルフェニル)アゾール類の製造方法 | |
JP2961538B2 (ja) | イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法 | |
AU748710B2 (en) | Imidazole compounds | |
WO1997017338A1 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives | |
CA2313001A1 (en) | Process for preparing triazole antimycotic compounds | |
EP1044192A1 (en) | Process for preparing triazole compounds | |
JP2001163892A (ja) | アゾール誘導体又はその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20100429 |
|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20150519 |