JP3947216B2 - トリアゾリルトリプタミンのパラジウム触媒閉環 - Google Patents
トリアゾリルトリプタミンのパラジウム触媒閉環 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3947216B2 JP3947216B2 JP53030995A JP53030995A JP3947216B2 JP 3947216 B2 JP3947216 B2 JP 3947216B2 JP 53030995 A JP53030995 A JP 53030995A JP 53030995 A JP53030995 A JP 53030995A JP 3947216 B2 JP3947216 B2 JP 3947216B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indol
- ylmethyl
- dimethyl
- triazol
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- CSCXDPVPEKDRPS-UHFFFAOYSA-N OCCc1cc(cc(C[n]2ncnc2)cc2)c2[nH]1 Chemical compound OCCc1cc(cc(C[n]2ncnc2)cc2)c2[nH]1 CSCXDPVPEKDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
1.発明の分野
本発明は、抗片頭痛剤として治療的に活性な、5−複素環式置換トリプタミン類の化合物例えば5−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)トリプタミンの製造に関する。本発明は、パラジウム触媒の存在下でのカップリングおよび閉環を含む、これらの5−複素環式置換トリプタミン誘導体を生成させるための改良された方法に関する。
2.当該技術における開示の簡単な記載
神経伝達物質セロトニン(5−HT)の複雑な生理学的および病理生理学的過程は、解明されつつある1。(肩文字の参照文献のリストは、後記されている。)。一つの役割において、セロトニンは、脳における血管収縮剤として作用しそしてそれによって片頭痛の治療における有益な性質を示す。しかしながら、薬剤としてのその潜在力は、生体内のでの代謝が速いため限られている。過去数年にわたって、片頭痛の処置のための所望の活性および選択性を達成するために5−HT1DレセプターアゴニストとしてのN,N−ジアルキルトリプタミンの開発に広範な努力がなされてきた。スマトリプタンが、この目的のために是認されるべき、このクラスの最初の薬である2。MK−0462(メルク・アンド・カンパニー社により開発された。)がUSP 5,298,520に記載されており、そしてそれもまた効力のある5−HT1Dレセプターアゴニストでありそして臨床的研究を受けている。
一般に、このクラスの化合物は、N,N−ジメチルトリプタミン骨格製造のためのフィッシャーインドール反応により作られる。しかしながら、この方法をMK−0462の合成へ適用すると、ベンジルトリアゾール部分が反応条件に対して不安定性であるが故に、一般にオリゴマーを生成するトリアゾール部の重合を招くため、効果的でなくそして収率も低い。当該技術において所望されるものは、トリアゾール重合の望ましからざる傾向を除去する、N,N−ジメチルトリプタミンであるMK−0462(1)の製造のための高効率的方法である。
ラロック等は、パラジウム触媒作用を用いてヨードアニリンと内部アセチレンとをカップリングさせると2,3−二置換インドールを良好ないし優秀な収率にて得られることを示した3。スミス等もまた、公開されたEP 0 548 831 A1におけるように、このことをインドール−3−イル−アルキルピペラジンの4−ピリミジニルおよびピリジニル誘導体について実証した。この方法の2つの他の適用が、ヘテロ縮合されたピロール4aおよびトリプトファン4bの合成において実証された。しかしながら、これらの方法はすべて、触媒系の一部として、環境的に危険なトリフェニルホスフィンを必要とする。
5−トリアゾリルN,N−ジメチルトリプタミン環系の特定合成にパラジウム触媒を用いるカップリングを適用することは、以前には報告されていない。
本発明の要約
3−ヨード−4−アミノベンジルトリアゾールと適当に保護されたブチノール誘導体とをパラジウム触媒の存在下でカップリング/閉環して対応するトリプトフォールとした後、ヒドロキシエチル部分を転化してジメチルアミノエチルとすることにより、MK−462が高収率にて合成され得る、ということを本発明者は見出した。この新規な方法の利点は、トリフェニルホスフィンおよびまたテトラブチルアンモニウムクロライドおよび塩化リチウムの使用を必要とせず、並びにまたフィッシャーインドール合成にて経験するようなトリアゾリルの重合傾向を除去するということである。一般に、本方法は、5−置換基がトリアゾリル、トリアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、テトラゾリルまたはテトラゾリルメチルである5−置換トリプタミンを製造するために用いられ得る。
本発明により提供される、構造Iの化合物を構造IIの化合物と接触させて構造IIIの化合物を形成させる工程からなる方法は、
構造IおよびIIに対する乾燥不活性有機溶媒中で約70〜120℃の範囲の温度にて、Iに対して0.5〜5モルパーセントの量にて存在する、該溶媒に可溶なパラジウム触媒の存在下で、並びにプロトン受容体即ち酸スカベンジャーとして機能しかつ該触媒と化学的に反応しない無機または有機のアミン化合物の存在下で行なわれる。
上記式中、
X1およびX2は、独立的に環窒素原子または環炭素原子であり、haloは、BrまたはIを表し、
nは、0〜1の整数であり、
pは、1〜4の整数であり、
R3は、Hまたは線状もしくは分枝状C1〜C4アルキルであり、
R1は、Hまたは温和な酸加水分解下で、例えば0〜30℃にてHCl/MeOHの混合物例えば1:1の2N−HCl/MeOHの混合物と接触させることにより、除去され得るヒドロキシ保護基として機能する基であり、
R2は、温和な酸加水分解により、例えば0〜30℃にてHCl/MeOHの混合物例えば1:1の2N−HCl/MeOHの混合物と接触させることにより、除去され得る末端アセチレン炭素保護基として機能する基である。
本発明の記載並びに好ましい具体的態様
MK−462(1)の合成は、次の下記の図式1において例示される。
該合成の重要な要素は、3−ヨード−4−アミノベンジルトリアゾール3と適当に保護されたブチノール誘導体5とのカップリングにより製造され得るトリプトフォール前駆体7の生成である。
MK−462(1)の合成は、ヨードアニリン3の製造から始める。4−アミノベンジルトリアゾール2は、修正した文献手順を用いて4−ニトロベンジルブロマイドおよび4−アミノ−1,2,4−トリアゾールから3工程にてかつ>90%の全収率にて得られ得る5。水性メタノール中CaCO3の存在下での2と一塩化ヨウ素との反応は91%の収率にて4−トリアゾリルヨードアニリン3を生成し、いくらかの過ヨウ素化が起こって1〜3%のジヨードアニリン4が生じる。過ヨウ素化を制御することは困難ではなく、何故ならそれははるかにゆっくりと起こるからである。
ヨードアニリン3とブチノール5の間のパラジウム触媒存在下でのカップリング/閉環は、標準的な所要試薬であるトリフェニルホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロライドおよび塩化リチウムの不存在下でかつトリアゾリル誘導重合なしにて、驚くべき程高い収率にて円滑に進行することが分かった。
ヨードアニリン3と3−ブチン−1−オールの種々の誘導体の間のカップリング反応を、詳細に深く検討した(下記の第1表)。アセチレンの末端炭素におけるカップリングを防ぐために、シリル保護が必要であることが分かった3。シリル基は、BuLiによるジアニオンの形成およびそれに続く2当量のシリルクロライドでの反応停止により組み込まれた。TBDMS保護(第3級ブチル−ジメチルシリル)アルキンの場合、ビス−シリル化は思いがけないことに反応終了までは進まず、むしろ5dおよび5eの1:1の混合物が生じた。別法のO−保護は、O−シリル基の選択的加水分解により行われ得ることが分かった。例えば、5aは、水性メタノール中の希HClを用いて定量的収率にて5bに転化された。5cのヒドロキシ基は、次いで、定量的収率にてそれぞれアルキン5fおよび5gを生じるようにTBDMSまたはTHP基で保護され得る。
最も単純な誘導体5cはヨードアニリン3とカップリングして、56%の収率にて2−TMS−インドール6cを生じる6。所望しない位置異性体(regioisomer)9(5%)もまた形成される(下記のチャート1参照。)。他の所望しない不純物もまた形成される。TMS基が、これらの副生物および低収率の原因であると考えられる。本発明者らは、驚くべきことに、アルキン基上のTESおよびTBDMS基がより安定であるとそれぞれインドール6aおよび6d 8をより高収率にてもたらすことを見出した(エントリー1および4)。より安定なC保護はより良好な結果をもたらすけれども、嵩張ったTBDMSブチンはかなりよりゆっくりとカップリングする。それ故、本発明者らは、適当なカップリング速度および安定性を与えるのでTESがこの特定的合成において特に有用な保護基であると分かった。
チャート 1
MeOH−HCl中でインドール6aおよび6bを脱シリル化すると、後処理および結晶化後トリプトフォール7 8を70〜80%の全収率にてもたらす(図式1)。2−シリル化−インドールの脱シリル化はまた、アルカン酸、AlCl3、メタンスルホン酸および他のスルホン酸のような他の酸を用いて行われ得る。しかしながら、本発明者らは、MeOH−OH系を使用することが特に環境の観点から明らかにより有用でかつ好都合であると分かった。7への3および5aの転化は、6を単離することなく直接行われる。7の結晶化において、位置異性体9(6%)が母液中に除去される。
トリプトフォール7のMK−0462(1)への転化はトリプトフォール7からメシレートを形成後のジメチルアミン置換を含み、MK−0462遊離塩基8 8を79%の収率にてもたらす。本発明者らは思いがけないことに、メシレートはトリアゾールによる分子間アルキル化から重合する傾向にあると分かった。それ故、メシレートは、40%ジメチルアミンで直接処理される。単離されたトリプタミンは次いで安息香酸溶液の添加により精製され、95%の収率にてMK−0462をベンゾエート塩としてもたらす。
インドール環を形成するためにヨードアニリン3とビス−TES−ブチノール5aとをパラジウム触媒の存在下でカップリングすることを特徴とする、MK−0462(1)の新規合成は、スケールアップするのに管理しやすい効率的な方法であって、数種の不純物が形成するにもかかわらず、思いがけないことに標準的なフィッシャーインドール合成とは対照的にクロマトグラフィー精製を必要としない。
参照文献および注記
1.グレノン・アール・エイ、ダーマニ・エヌ・エイ、マーチン・ビー・アール,“ライフ・サイエンシズ(Life Sciences)”,1991,48,2493。
2.(a)フェニウク・ダブリュー、フムフェレイ・ピー・ピー・エイ,“ドラッグ・デヴ・レス(Drug Dev.Res.)”,1992,26,235,(b)ホプキンス・エス・ジェイ,“ドラッグ・オヴ・ツデイ(Drug of Today)”,1992,28,155。
3.ラロック・アール・シー、ユム・イー・ケイ,“ジェイ・アム・ケム・ソク(J.Am.Chem.Soc.)”,1991,113,6689。
4.(a)ウェンスボ・ディー、エリクソン・ジェシュケ・ティー、アンビー・ユー、グロノウィッツ・エス、コーエン・エル・エイ,“テトラヘドロン・レット(Tetrahedron Lett.)”,1993,34,2823,(b)ウェンスボ・ディー、エリクソン・ジェシュケ・ティー、アンビー・ユー、グロノウィッツ・エス、コーエン・エル・エイ,“テトラヘドロン・レット(Tetrahedron Lett.)”,1993,34,6471。
5.アストルフォード・ビー・エイ、ゴエ・ジー・エル、ケアイ・ジェイ・ジー、スクリヴェン・エー・エフ・ヴイ,“ジェイ・オーグ・ケム(J.Org.Chem.)”,1989,54,731〜732。
6.(a)5cは、ファーチャン・ラボラトリーズ社から購入された。(b)Pd(OAc)2は、ジョンソン−マッセイ社から購入された。
8.すべての新規化合物は、1H−NMR、13C−NMRおよび元素分析により特性決定した。抜粋的データ(250MHzにおける1H−NMR,62.5MHzにおける13C−NMR)は、次の通りである。即ち、
インドール6b:1H−NMR(CDCl3)δ0.90(m,15H),1.60(t,J=5.2Hz,1H),3.09(t,J=7.9Hz,2H),3.85(dt,J=7.9,5.2Hz,2H),5.40(s,2H),7.10(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(s,1H),8.10(s,1H);13C−NMR(MeOH−d4)δ152.1,144.5,140.5,134.0,130.3,126.2,123.0,122.3,119.9,112.7,64.5,55.3,30.9,7.9,4.6;分析C19H27N5OSiについての計算値:C64.18,H7.66,N15.76;測定値:C63.81,H7.87,N16.15。
トリプトフォール7:mp131〜132℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ2.81(t,J=7.4Hz,2H),3.63(dt,J=7.4,5.3Hz,2H),4.65(t,J=5.3Hz,1H),5.43(s,2H),7.00(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.94(s,1H),8.62(s,1H),10.85(s,1H);13C−NMR(DMSO−d6)δ151.3,143.6,135.7,127.3,125.8,123.6,121.1,118.3,111.7,111.4,61.5,53.0,28.7;分析C13H14N4Oについての計算値:C64.44,H5.82,N23.12;測定値:C64.38,H5.85,N23.28。
トリプタミン8:mp120〜121℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ2.34(s,6H),2.63(m,2H),2.93(m,2H),5.43(s,2H),7.05(m,2H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.97(s,1H),7.99(s,1H),8.49(s,1H);13C−NMR(CDCl3)151.7,142.8,136.4,127.7,124.5,123.1,121.9,119.1,113.9,112.0,60.2,54.6,45.3,23.5;分析C15H19N5についての計算値:C66.89,H7.11,N26.00;測定値:C66.89,H7.20,N26.04。
MK−462の上記に記載した特定的合成は、次の流れ図において例示されているように、環窒素原子を介して、メチレン基を介して、または直接にインドール環の5位に結合された、インドールの5位におけるイミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールを含有する他の活性な類似体に適用され得る。
この方法の第1工程において、構造Iaを、構造Iを形成すべきハロゲン化剤と約−10〜10℃の温度にて適当な溶媒中および適当なプロトン受容体の存在下で反応させる。
該ハロゲン化剤は、例えば、一塩化ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド等であり得る。ここにおいて用いられる用語“halo”は、BrまたはIを意味する。
“n”についての値は0、1であり、そして“P”についての値は1、2、3および4である。
この工程における溶媒はMeOH、MeOH−H2O、EtOH、THF−H2O、CH2Cl2等であり得、そして有用な溶媒は95%MeOH−H2Oである。
用いられ得る有用なプロトン受容体は、次のものを含む。即ち、CaCO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3等。N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドを用いる場合、別個にプロトン受容体を必要としない。
ハロゲン化工程の有用な反応諸条件は、溶媒としてMeOH−H2O(95%)、約0℃の温度であり、それによって反応は不活性雰囲気例えば乾燥N2下で炭酸カルシウムの存在下大気圧にて行われる。
保護された1−アルキノールである構造IIは、2−プロピン−1−オール(プロパルギルアルコール)、3−ブチン−1−オール、4−ペンチン−1−オールおよび5−ヘキシン−1−オールから選択され得る出発1−アルキノールIIaを、
適当な不活性有機エーテル溶媒例えばテロラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等の中において、乾燥雰囲気例えば乾燥N2下で−50℃ないし−10℃の温度にて、アルキノール1モル当たり約2.1であるわずかに過剰のn−ブチルリチウムと、アルキノールのジリチウムアニオンを完全に生じせしめるのに充分な時間例えば2〜8時間反応させることにより製造される。次いで、保護基を、前駆体例えばクロロトリメチルシランをアルキノールのリチウムジアニオン1モル当たり約2.1モルのやはりわずかに過剰にて添加することにより結合し、そして1〜4時間撹拌して反応を完結させる。この反応物を慣用の手順により後処理すると、二保護されたアルキノールIIを生じる。
R1保護基は、温和な酸加水分解例えば約1:1容量の2N−HCl/MeOH中30℃以下例えば0〜30℃にて撹拌しそして生成物を回収することにより選択的に除去され得る。生じたアルコールは、R1およびR2が異なる保護基であるIIを誘導するために、上記の保護手順に従って別の保護基R1で選択的に保護され得る。
用いられ得るシリル化剤は、一般に、ハロゲン化トリヒドロカルビルシラン例えばクロロ−トリエチルシランである。
テトラヒドロピラニル(THP)保護基は、アルキノールをTHPエーテルに転化するために、酸触媒例えばp−CH3PhSO2OHの存在下で前駆体としての出発化合物ジヒドロピランを用いることにより適用され得る。
構造Iは次いで、可溶性パラジウム触媒を含有する乾燥不活性有機溶媒中、芳香族アミン、アルキルアミンまたは無機塩基であって触媒毒でないプロトン受容体の存在下で、約70〜120℃の温度にて、パラジウム触媒反応により構造IIとカップリングされて構造IIIを形成する。
構造IIIにおいて、R3は、Hまたはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを含めたC1〜C4線状もしくは分枝状アルキルである。
R1は、H、またはシリル配位子SiRa 3(ここで、各Raは、独立的に線状もしくは分枝状C1〜C4アルキル(上記に記載されたような)またはフェニルから選択される。)およびテトラヒドロピラニルから選択されたヒドロキシ保護基である。
SiRa 3基の代表的な例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリフェニルシリル、ジメチル−t−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリイソプロピルシリル等を含む。
R2は、末端アセチレン炭素に対する保護基として作用しそして上記に記載したのと同じ構造SiRa 3を有する。
R1およびR2は両方共、温和な酸加水分解により例えば約1:1容量の2N−HCl/MeOHの溶媒混合物と約0〜30℃にて1〜24時間接触させてR1、R2基を完全に除去することにより除去され得る。
このカップリング/閉環工程において有用な有機溶媒は、構造I、構造IIおよびパラジウム触媒が可溶でかつ相溶性であるものでなければならず、しかも反応条件下で化学的に不活性である。
この反応において有用な溶媒は、N,N−ジ(C1〜C4)C1〜C2アルカノアミド、C4〜C8線状エーテル、C4〜C6環状モノもしくはジエーテル、ジC1〜C4アルコキシエタン、C6〜C10芳香族炭化水素、モノもしくはジ塩素化C1〜C4アルカン、アルキルニトリル等、またはそれらの混合物である。
代表的な溶媒は、次のものを含む。即ち、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等、またはそれらの混合物。
温度は、70〜120℃の範囲にて行われる。有用な温度は、約90〜110℃の範囲である。一般に、反応は、乾燥N2下で大気圧にて行われる。
反応において有用なパラジウム触媒は、例えば次のクラスから選択され得る。即ち、Pdアルカノエート、Pdアセトネート、Pdハロゲン化物、Pdハロゲン化物複合体、Pd−ベンジリデンアセトン複合体等。代表的な例は、次のものを含む。即ち、Pd(II)アセテート、Pd(II)アセチルアセトネート、Pd(O)ビス−ジベンジリデンアセトン、臭化Pd(II)、塩化Pd(II)、ヨウ化Pd(II)、硫酸Pd(II)、Pd(II)トリフルオロアセテート、Pd(II)Cl2(CH3CN)2等。有用な触媒は、パラジウムアセテートである。
パラジウム触媒はヨードアニリンIを基準として約0.5〜5モルパーセントの量にて用いられ、そして有用な範囲はヨードアニリンIを基準として約2〜3モルパーセントの可溶性パラジウム触媒である。
この工程において有用なプロトン受容体は、有機または無機であり得そしてプロトン受容体として作用しかつ“触媒毒”でない塩基性化合物である。用語“触媒毒”は、触媒と相互作用して触媒活性を抑制しそして構造Iと構造IIの間のカップリング/閉環が起こるのを妨げることを意味する。
プロトン受容体の適当なクラスは、アルキルアミン、芳香族アミン、複素環式アミン、第I族アルカリ金属および第II族アルカリ土類の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、重リン酸塩等を含む。
代表的な化合物は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等を含む。
IIIからの保護基R1およびR2の除去は、通常、IIIを別個に単離することなく、温和な酸加水分解により達成される。カップリング/閉環が完結している時点で、溶媒を一般に減圧下で除去する。約1:1容量の2N−HCl/MeOHの混合物をIIIの濃縮物に室温にて添加し、そしてこの混合物を30℃以下例えば0〜30℃にて約2〜4時間撹拌するとR1およびR2保護基の両方共完全に除去してIVが得られる。
Vを生成させるべきジアルキルアミンによるIVにおけるヒドロキシルの置換は、一般に、1つの反応容器中で二工程反応として行われる。
アルコールIVを、メシルクロライド、(CF3SO2)2O等と、乾燥不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の中で、約−30〜−10℃にて乾燥N2雰囲気下で、可溶性の脂肪族または芳香族アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の存在下で反応させると、その場で中間体メシレート即ちスルホネートが形成され得る。
ジアルキルアミン類似体Vは、次いで、単にジアルキルアミンをメシレートの反応容器内容物に添加しそして室温にて1時間撹拌することにより製造され得る。
得られた構造Vはそのまま単離され得るか、あるいは適切な薬学上許容され得る酸例えばHCl、H2SO4、安息香酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸等と反応すると対応する酸付加塩が形成され得る。
本方法により生成され得る構造Vの代表的な例は、次のものである。即ち、
N,N−ジメチル−2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(5−メチル−1,2,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−3−[5−(1,3−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−3−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(3−メチル−1,2,4,5−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−エチル−1,3−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(5−エチル−1,2,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−メチル−1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−エチル−1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン。
例えば下記のものを含めて、上記のアミンのアルコール類似体もまた含まれる。即ち
2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
2−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
2−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアルコール
3−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアルコール
4−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアルコール
2−[5−(2−メチル−1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール
2−[5−(5−メチル−1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコール。
次の例は本発明の例示であると本発明者は意図しており、しかしてそれらの例は、本発明の範囲または精神を限定するよう解釈されるべきではない。
実施例1
工程1:ヨードアニリン3の製造
0℃、窒素下の、メタノール(240mL)および水(12mL)中の粉末状炭酸カルシウム(34g,0.34モル)およびアニリン2(30.0g,0.17モル)の混合物に、メタノール(120mL)中の一塩化ヨウ素(30.3g,0.19モル)の溶液を30分かけて添加する。
この混合物を室温に温め、そして半飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(5mL)でもって反応停止する。この混合物を、30分間撹拌する。固体を濾過し、そしてエチルアセテート(100mL)で洗浄する。
濾液を真空中で100mLに濃縮し、エチルアセテート(250mL)で希釈し、半飽和チオ硫酸ナトリウム(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして100mLに濃縮する。ヘキサンを添加して、ヨードアニリン3を淡黄褐色固体(48.5g,91%)として沈殿させる。
該ヨードアニリン3(24g)をエタノールから再結晶させると、白色粉末としてヨードアニリン3(14.5g,60%の回収)を生じる。mp114〜115℃
工程2:
ブチノールのビス−トリエチルシリル−ブチノール5aとしての保護
撹拌機および熱電対を備えたフラスコに窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(15.9L)を装入し、そして3−ブチン−1−オール(958.5g,13.68モル)を該フラスコに装入する。この混合物を−30℃に冷却し、そして温度を−20℃未満に保ちながらn−BuLi(17.1L,27.36モル)を4時間かけて滴下添加する。
この混合物を−20℃にて1.2時間熟成する。反応温度を−10℃未満に保ちながら、クロロトリエチルシラン(4.218kg,28.04モル)を55〜60分かけて滴下添加する。この混合物を、次いで室温に温める。反応は、おおよそ22℃にて1.5時間後完結している。
この溶液を−10℃に冷却し、そして1%(w/w)Na2CO3(8.4L)を<0℃にて25分間かけて添加する。ヘプタン(10L)を添加し、そして層を分配する。水性層を、ヘプタン(10L)で抽出する。一緒にした有機層を水(22L)で洗浄し、そして淡橙黄色油に濃縮して生成物5a(98.1%収率,93.8wt%純度)を生じせしめる。
工程3:トリプトフォール7を製造するためのパラジウム触媒を用いるカップリング
乾燥ジメチルホルムアミド(12mL)に、ヘプタン中のビス−TES−ブチノール5aの溶液(24.5g,31.5ミリモル,40重量%)を装入する。この混合物を、真空下で22mLの容量に濃縮する。この濃縮物に、ジメチルホルムアミド(78mL)、ヨードアニリン3(9g,30ミリモル)および粉末状炭酸ナトリウム(15.9g,0.15モル)を装入する。この混合物を、真空/窒素パージでもってガス抜きする。
パラジウムアセテート(134.4mg,0.6ミリモル)を添加し、そしてこの混合物を100℃にて4時間加熱する。
この生成物混合物を室温に冷却し、そしてソルカ−フロック(Solka−Floc)で濾過する。このケーキをジメチルホルムアミド(30mL)で洗浄する。一緒にした濾液と洗液を26mmHg(DMFのbp:67℃)にて〜25mLに蒸留して、〜100mLの留出物を除去する。イソプロピルアセテート(IPAC)(150mL)および水(50mL)を、蒸留残渣に添加する。生じた混合物を2gのソルカ−フロック(Solka−Floc)で濾過し、そしてこのケーキをイソプロピルアセテート(15mL)で洗浄する。一緒にした濾液を水(50mL)で洗浄し、そして50mLに濃縮する。
上記の濃縮物をメタノール(35mL)で希釈し、そして反応温度を30℃以下に保ちながら2N−HCl(30mL,2eq)を20分間かけて添加する。この混合物を、2時間もしくは反応が完結するまで室温にて熟成する。
ヘプタン(36mL)を添加し、そしてヘプタン−イソプロピルアセテート層を分離する。生成物7を含有するメタノール−水層を真空中で65mLに濃縮して、メタノール(20mL)を除去する。
この混合物に、イソプロピルアセテート(50mL)を添加する。この混合物を18℃に冷却し、そしてその後10分間かけて飽和水性炭酸ナトリウム(24mL)を添加する。この混合物に、イソプロピルアセテート(50mL)を添加する。水性層を分離し、そしてイソプロピルアセテート(100mL)で抽出する。一緒にした有機溶液(200mL)を、ダルコ(Darco)G−60(0.5g)で処理する。この混合物を、5時間撹拌しそして濾過する。濾液を100mLに濃縮して希薄スラリーを生じせしめ、そしてその後ヘプタン(34mL)を添加する。このスラリーを、室温にて1時間熟成する。固体を濾過し、そしてヘプタン/イソプロピルアセテート(2:1,36mL)で洗浄する。生成物を乾燥して、トリプトフォール7(5.5g,75%)が得られる。NMRデータおよびC,H,N分析データは、“参照文献および注記”において上記に示されている。
工程4:MK−0462遊離塩基
トリプトフォール7(4.87g)を乾燥テトラヒドロフラン(97mL)中でスラリーにし、そして篩乾燥したトリエチルアミン(2.64g,26.1ミリモル)を添加する。このスラリーを−20℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド(2.30g,20.1ミリモル)を45分間かけて<−15℃にて添加する。この反応混合物を、−20℃にて30分間熟成する。
このスラリーを<−15℃にて濾過し、そして濾過ケーキを冷たい乾燥テトラヒドロフラン(25mL)で洗浄する。
一緒にした濾液に、水性ジメチルアミン(40%w/w,49mL,0.39モル)を添加する。この反応混合物を、室温に温める。
THFのほとんどを、<30℃にて真空蒸留により除去する(最終容量60mL)。イソプロピルアセテート(50mL)および飽和水性炭酸カリウム(5mL)を添加する。それらの層を、充分混合しそして分離する。水性層をイソプロピルアセテート(50mL)で抽出する。
一緒にした有機層を、飽和水性炭酸カリウム(10mL)で洗浄する。この希釈された有機層にイソプロピルアセテート(20mL)を添加し、そしてこの生成物溶液を、ディーン/スターク(Dean/Stark)トラップ上での加熱還流により乾燥する。この溶液を冷却しそしてダルコ(Darco)G60(0.5g)で60分間処理し、そしてこの混合物を濾過する。濾液を真空蒸留により20mLに濃縮し、種晶を導入し、そして次いで>1時間結晶化させる。ヘプタン(64mL)を1時間かけて種床に添加し、そしてこのスラリーを0℃に冷却する。1時間の熟成後、スラリーを濾過する。生成物を冷たい4:1のヘプタン−イソプロピルアセテート(2×10mL)で洗浄し、そして40℃にて真空乾燥する。MK−0462(8)の遊離塩基が、クリーム色固体(4.30g,73%収率)として得られる。NMRデータおよびC,H,N分析データは、“参照文献および注記”において上記に示されている。
工程5:MK−0462ベンゾエートの形成
室温におけるイソプロピルアルコール(80mL)中のMK−0462遊離塩基(10g,89wt%純度)の溶液に、イソプロピルアセテート(20mL)中の安息香酸(4.5g,36.8ミリモル)の溶液を10分間かけて添加する。この混合物を室温にて0.5時間熟成し、0〜5℃に冷却しそして濾過する。このケーキをイソプロピルアセテート(10mL)で洗浄し、そして乾燥して粗なMK−0462ベンゾエート塩(13.1g,95wt%純度,96%検定収率)を生じせしめる。EtOHから再結晶して、純粋な固体物質を生じせしめる。元素分析および分析スペクトルは、所定構造と一致していた。
Claims (22)
- 構造IIIの化合物の製造方法であって、有機溶媒中、70〜120℃の範囲の温度にて、可溶性パラジウム触媒の存在下で、並びにプロトン受容体として機能しかつ該触媒と化学的に反応しない無機塩基または有機のアミン化合物の存在下で構造Iの化合物を構造IIの化合物と接触させる工程を含み、トリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよびテトラブチルアンモニウムクロライドの非存在下で実施されることを特徴とし、
式中、
X1およびX2は、独立的に環窒素原子または環炭素原子であり、
haloは、BrまたはIを表し、
nは、0〜1の整数であり、
pは、1〜4の整数であり、
R3は、Hまたは線状もしくは分枝状C1〜C4アルキルであり、
R1は、Hまたはヒドロキシ保護基として機能する基であり、そして
R2は、末端アセチレン炭素保護基として機能する基である上記方法。 - X1、X2の一方のみが環窒素である、請求の範囲第1項に記載の方法。
- haloがIである、請求の範囲第1項に記載の方法。
- nが1でありかつpが2である、請求の範囲第1項に記載の方法。
- R1が、H、SiRa 3(ここで、各Raは、独立的に線状もしくは分枝状C1〜C4アルキルまたはフェニルから選択される。)であるシリル、またはテトラヒドロピラニルから成る群から選択され、そしてR2が、Raがここに定義されている通りのSiRa 3から選択される、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該SiRa 3基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリフェニルシリル、ジメチル−t−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルから選択される、請求の範囲第5項に記載の方法。
- 該溶媒が、N,N−ジ(C1〜C4)C1〜C2アルカノアミド、C4〜C8線状エーテル、C4〜C6環状モノもしくはジエーテル、ジC1〜C4アルコキシエタン、C1〜C10芳香族炭化水素、モノもしくはジ塩素化C1〜C4アルカンまたはアルキルニトリルから選択される、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該溶媒がDMFである、請求の範囲第7項に記載の方法。
- 該温度が90〜110℃の範囲にある、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該パラジウム触媒が、パラジウムアルカノエート、パラジウムハロゲン化物、パラジウムアセトネート、パラジウムハロゲン化物複合体またはパラジウムベンジリデンアセトン複合体である、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該パラジウム触媒がパラジウムアセテートである、請求の範囲第10項に記載の方法。
- 該パラジウム触媒が、構造Iに対して0.5〜5モルパーセントの量にて存在する、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該プロトン受容体が、第I族アルカリ金属および第II族アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、重リン酸塩、C1〜C4トリアルキルアミン、芳香族アミン並びに複素環式アミンから選択される、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 該プロトン受容体が炭酸ナトリウムである、請求の範囲第13項に記載の方法。
- トリフェニルホスフインの不存在下で行われる、請求の範囲第1項に記載の方法。
- 構造Vが
N,N−ジメチル−2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(5−メチル−1,2,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジエチル−2−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジメチル−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−3−[5−(1,3−イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(5−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−3−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジエチル−3−[5−(1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]プロピルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(3−メチル−1,2,4,5−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−エチル−1,3−エチル−イミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(5−エチル−1,2,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−メチル−1,3,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
N,N−ジメチル−4−[5−(2−エチル−1,3,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル]ブチルアミン
である、請求の範囲第18項に記載の方法。 - 構造VがN,N−ジメチル−2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアミンである、請求の範囲第19項に記載の方法。
- (a)化合物2を一塩化ヨウ素と95%MeOH/H2O中で炭酸カルシウムの存在下で0℃にて窒素下で接触させて化合物3を生成させ、
(b)化合物3を化合物5aとPd(OAc)2および炭酸ナトリウムを含有する乾燥DMF中で100℃にて充分な時間接触させて化合物6aを生成させ、
(c)化合物6aを1:1容量比の2N−HCl/MeOHの混合物と0〜30℃にて充分な時間接触させて、SiEt3保護基を除去して化合物6を形成させ、
(d)化合物7をメシルクロライドとトリエチルアミンを含有する−20℃の乾燥テトラヒドロフラン中で乾燥窒素下で充分な時間接触させてその場で中間体メシレートを形成させ、そして次いで40%水性ジメチルアミンと接触させかつこの混合物を充分な時間反応させて化合物8を形成させる
請求の範囲第18項に記載の方法。 - 2−[5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]エチルアルコールである化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US248,288 | 1994-05-24 | ||
US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
PCT/US1995/005506 WO1995032197A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10500680A JPH10500680A (ja) | 1998-01-20 |
JP3947216B2 true JP3947216B2 (ja) | 2007-07-18 |
Family
ID=22938473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53030995A Expired - Lifetime JP3947216B2 (ja) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | トリアゾリルトリプタミンのパラジウム触媒閉環 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5567824A (ja) |
EP (1) | EP0763032B1 (ja) |
JP (1) | JP3947216B2 (ja) |
KR (1) | KR100385027B1 (ja) |
CN (2) | CN1157390C (ja) |
AT (1) | ATE252095T1 (ja) |
AU (1) | AU688505B2 (ja) |
DE (1) | DE69531939T2 (ja) |
DK (1) | DK0763032T3 (ja) |
ES (1) | ES2207648T3 (ja) |
FI (1) | FI116899B (ja) |
HK (2) | HK1009045A1 (ja) |
HR (1) | HRP950304B1 (ja) |
HU (1) | HU226460B1 (ja) |
MX (1) | MX9605838A (ja) |
NZ (1) | NZ285539A (ja) |
PT (1) | PT763032E (ja) |
RO (1) | RO118586B1 (ja) |
RU (1) | RU2138496C1 (ja) |
SK (1) | SK284495B6 (ja) |
TW (1) | TW300221B (ja) |
UA (1) | UA52586C2 (ja) |
WO (1) | WO1995032197A1 (ja) |
YU (1) | YU49345B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
DE69616335T2 (de) * | 1995-07-11 | 2002-07-11 | Merck & Co Inc | Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
ATE228137T1 (de) * | 1996-08-13 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Palladiumkatalysierte indolisierung |
DE60033859T2 (de) * | 1999-06-28 | 2007-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
US7777049B2 (en) * | 2004-01-09 | 2010-08-17 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate |
ATE461916T1 (de) * | 2004-01-28 | 2010-04-15 | Ratiopharm Gmbh | Syntheseverfahren und zwischenprodukte zur herstellung von rizatriptan |
GT200500065A (es) * | 2004-03-26 | 2005-10-24 | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados | |
WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
WO2008149152A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3947216B2 (ja) | トリアゾリルトリプタミンのパラジウム触媒閉環 | |
TWI781996B (zh) | 合成mcl-1抑制劑之方法 | |
EP3305769B1 (en) | Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine | |
US7112682B2 (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
AU763231B2 (en) | Novel processes for the preparation of substituted propenone derivatives | |
US10882810B2 (en) | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl alcohols | |
EA003244B1 (ru) | Катализируемая палладием индолизация | |
CA2190851C (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
JP4609610B2 (ja) | 4−メチルピラゾール−5−カルボン酸化合物の製造方法 | |
JP3407088B2 (ja) | トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体 | |
JP2648297B2 (ja) | カルボジチオアート誘導体の製造方法 | |
JP4434747B2 (ja) | 1,2,3−トリアゾール化合物の製造法 | |
JP2662162B2 (ja) | 3−アルキルピロールの製造法 | |
JPH06220052A (ja) | イミド誘導体の製造法 | |
CA2313001A1 (en) | Process for preparing triazole antimycotic compounds | |
JPH07278121A (ja) | 1h−1,2,3−トリアゾ−ルの製法 | |
JPH0873445A (ja) | 1,2,3−トリアゾールの製造方法 | |
JPH08253452A (ja) | 光学活性トリアゾール誘導体の製造法およびその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040430 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040806 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070213 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070312 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070403 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100420 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100420 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100420 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110420 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110420 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120420 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120420 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130420 Year of fee payment: 6 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130420 Year of fee payment: 6 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140420 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |