EA003244B1 - Катализируемая палладием индолизация - Google Patents

Катализируемая палладием индолизация Download PDF

Info

Publication number
EA003244B1
EA003244B1 EA199900202A EA199900202A EA003244B1 EA 003244 B1 EA003244 B1 EA 003244B1 EA 199900202 A EA199900202 A EA 199900202A EA 199900202 A EA199900202 A EA 199900202A EA 003244 B1 EA003244 B1 EA 003244B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
structural formula
process according
compound
proton acceptor
palladium catalyst
Prior art date
Application number
EA199900202A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900202A1 (ru
Inventor
Ченг-Йи Чен
Роберт Д. Ларсен
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9619064.0A external-priority patent/GB9619064D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199900202A1 publication Critical patent/EA199900202A1/ru
Publication of EA003244B1 publication Critical patent/EA003244B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к эффективному и экономичному способу получения 2-незамещенных индолов структурной формулы (IV) с высоким выходом путем катализируемого палладием сочетания/замыкания в кольцо 2-галоген или 2-триметилсульфонилокси анилина (I) и ацилсиланового производного (II) с последующим снятием защиты - силилзащищающих групп. Способ данного изобретения, в частности, используют для получения индолов, содержащих кислотолабильные заместители, такие как триазол, ацетил, кеталь, циано и карбамат, или индолов, имеющих легко отщепляемую группу в бензильном положении. Преимущества данного способа заключаются в том, что он не требует использования трифенилфосфина или тетрабутиламмоний хлорида, или хлорида лития. При применении к 5-триазолилзамещенным индолам данный способ также устраняет тенденцию триазолилполимеризации в синтезе индола по Фишеру.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к получению 2-силилзащищенных индолов с помощью катализируемой палладием реакции галогенанилинов и ацилсиланов (которые действуют как альдегидсинтоны). Эти 2-силилпроизводные, согласно данному изобретению, могут быть превращены в соответствующее производное 2незамещенного индола. Данное изобретение, в частности, используют для получения 5гетероциклических замещенных триптаминов, таких как 5-(1,2,4-триазол-1-ил)триптамин. Эти соединения терапевтически активны в качестве противомигреневых средств.
Обычно индолы получают путем синтеза индола по реакции Фишера. Например, в публикации Сйеп е! а1., I. Отд. Сйет., 59:3738 (1994) раскрывается получение Ν,Ν-диметилтриптаминов из 4-замещенных гидразинов и диметиламинобутиральдегид диметилацеталя, используя 4% Н28О4. Однако выходы оказываются часто низкими, в частности для соединений, имеющих триазольное замещение. Бензилтриазолы нестабильны в условиях синтеза по реакции Фишера, которые обычно приводят к полимеризации триазольной части и получению олигомеров.
Ьагоск е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос, 113:6689 (1991) показали, что взаимодействие (сочетание) образцов иоданилина с внутренним ацетиленом, используя катализ палладием, дает 2,3дизамещенные индолы с хорошим до превосходного выходами. Это также показали 8тйй е! а1. для 4-пиримидинил и пиридинилпроизводных индол-3-илалкилпиперазинов, как это следует из опубликованной ЕРО 548 831 А1. Два других применения этой методологии были продемонстрированы в синтезах гетероконденсированных пирролов и триптофанов. См. ХУепзЬо е! а1., Те!гайе6гоп Ьей., 34:2823 (1993); ХУепзЬо е! а1., Те!гайе6гоп Ье!!., 34:6471 (1993). Однако для всех этих способов требуется трифенилфосфин, как часть каталитической системы, который представляет опасность для окружающей среды. Был разработан альтернативный способ для того, чтобы преодолеть низкий выход индола по реакции Фишера с некоторыми исходными веществами и избежать использования вредного для окружающей среды трифенилфосфина. Этот способ детально описан в РСТ публикации \УО 95/32197 и включает катализируемое палладием сочетание/замыкание кольца 3-иод-4-аминобензилтриазола с подходящим образом защищенным бутинольным производным в соответствующий триптофол, с последующим превращением гидроксиэтильной части в диметиламиноэтил, как представлено ниже:
Ν-Χ,,
причем указанный способ осуществляют в без водном инертном органическом растворителе для исходных веществ при температуре в диапазоне от приблизительно 70 до 120°С, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии неорганического или органического аминного соединения, где
Х21 и Х22 представляют независимо азот кольца или углеродные атомы;
галоген представляет Вг или I;
п равно целому числу 0-1;
р равно целому числу 1-4;
Я23 представляет Н или прямой или разветвленный С1 -С4алкил;
Я21 представляет Н или радикал с функциональностями, такими как гидроксизащищающая группа, которая может быть удалена в условиях слабо-кислого гидролиза, например, путем контактирования со смесью НС1/МеОН, например, 1:1 2Ν НС1/МеОН при 0-30°С, и Я22 представляет радикал, который функционирует как группа, защищающая концевой ацетиленовый углерод.
Однако, хотя химия альтернативного способа эффективна, исходные вещества, бутинол и триэтилсилил хлорид являются относительно дорогостоящими. Данное изобретение обеспечивает экономичный способ индолизации.
йба е! а1., I Огд. Сйет. 45:2938-2942 (1980) раскрывают внутримолекулярную циклизацию 3-((2-бромарил)амино)циклогекс-2-ен-1-онов каталитическим палладием в присутствии трифенилфосфина, а также реакцию ариламинов с β-дикетонами с получением соответствующего вторичного енаминона с последующим Νэтилированием, получая соответствующие третичные енаминоны, и последующую внутримолекулярную циклизацию в присутствии эквимолярного ацетата палладия.
8акато!а е! а1., 8уп1йез15, р. 215-218 (1990), раскрывают катализируемую палладием циклизацию в-(2-галогенфенил)аминозамещенных α,β-ненасыщенных кетонов и сложных эфиров с получением 2,3-дизамещенных индолов. В способе 8акато!а е! а1. также используется фосфин.
Данное изобретение имеет конкретное применение в синтезе агонистов 5НТт рецептора. Эти агонисты имитируют действия нейротрансмиттера серотонина, который действует как вазоконстриктор в головном мозге. Агонисты 5НТц; рецептора проявляют полезные свойства в лечении мигрени. На протяжении последних нескольких лет предпринимаются интенсивные попытки с целью разработки Ν,Ν3 диалкилтриптаминов как агонистов 5-НТт рецептора, чтобы достичь требуемой активности и селективности для лечения мигрени. Суматриптан является первым (представителем) из этого класса лекарственных средств, который достигал этой цели. МК-0462 (разработанный Мегск & Со.) описан в пат. США 5 298 520 и он является также сильнодействующим агонистом 5НТШ рецептора, который проходит клинические исследования.
Таким образом, данное изобретение также обеспечивает действенный и эффективный, по стоимости, синтез 5-гетероциклилзамещенных триптаминов, полезных для лечения мигреневых головных болей.
Сущность изобретения
Нами обнаружено, что 2-незамещенные индолы могут быть синтезированы экономично с высоким выходом катализируемого палладием сочетания/замыкания в кольцо 2-галоген или 2трифторметилсульфонилокси (ОТР)-анилина и производного ацилсилана, с последующим снятием защиты силил-защищающих групп. Способ данного изобретения, в частности, используют для получения индолов, содержащих кислота-лабильные (неустойчивые) заместители, таких как триазол, ацетил, кеталь, циано и карбамат, или индолов, имеющих хорошо (легко) отщепляемую группу в бензильном положении. Преимущества данного способа заключаются в том, что он не требует использования трифенилфосфина или хлорида тетрабутиламмония и хлорида лития. При применении к 5-триазолилзамещенным индолам данный способ также устраняет тенденцию триазолильной полимеризации в синтезе индола по реакции Фишера.
Согласно данному изобретению, обеспечивается способ, включающий стадию контактирования соединения структуры I с соединением структуры II с получением соединения структуры III:
В5, В6 и В7, каждый, представляет С1-6 алкил или фенил.
В частности, данное изобретение относится к вышеупомянутой реакции, где
Υ выбирают из Вг, I и трифлата;
В2 представляет собой 8О2ЫНМе или
В5, В6 и В7 каждый независимо выбирают из С1-6алкила и фенила;
В8 выбирают из
-(СН2)п-ОН,
-(СН2)П-ОВ17 и
-(СН2)п-ЫМе2, и где п равен 1, 2 или 3; и
В17 выбирают из гидроксизащитной группы, которая может быть удалена гидролизом в слабокислых условиях.
Способ предпочтительно осуществляется в безводном органическом растворителе, инертном для исходных веществ, в диапазоне температур от 90 до 120°С в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии акцептора протона, который может быть соединением неорга нического или органического амина.
Кроме того, данное изобретение относится к снятию защиты с соединения структурной формулы III с получением 2-незамещенного индола структурной формулы IV:
где В2, В5, В6, В7 и В8 такие, как определено выше.
Детальное описание изобретения
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Иллюстративные примеры 81(В5) (В6) (В7) радикалов включают триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трифенилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметилфенилсилил, дифенилметилсилил, триизопропилсилил и т.п.
В17 действует как защищающая группа для гидроксильной группы и может иметь структуру δί (В5) (В6) (В7), как описано выше.
Термин трифталат, или ΟΤί, относится к трифторметансульфонилоксигруппе.
В тех случаях, когда амин включен в качестве заместителя соединения в данном изобретении для того, чтобы оптимизировать условия реакции и получить лучшие выходы, амин может быть защищен, как известно в данной области, и защищающая группа может быть удагде Υ выбирают из Вг, I и трифлата, и
В2 и В8 представляют, каждый, заместители, которые не мешают условиям протекания реакции (реакционным условиям), и тильные и этильные группы и прямые цепочечные или разветвленные пропильные, бутильные, пентильные и гексильные группы. Конкретными алкильными группами являются метильная,
лена после реакции сочетания.
Используемый здесь термин алкил, в частности выражение С1-6алкил, включает ме5 этильная, н-пропильная, изопропильная и третбутильная.
Способ данного изобретения предпочтительно выполняют в безводном органическом растворителе, инертном для исходных веществ, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии неорганического или органического основания, которое не является ядом для катализатора. Предпочтительно, данный способ осуществляют при повышенной температуре.
В способе данного изобретения структура I подвергается сочетанию со структурой II с получением структуры III посредством катализируемой палладием реакции в безводном инертном органическом растворителе, содержащем растворимый палладиевый катализатор, и в присутствии акцептора протона, который представляет ароматический амин, алкиламин или неорганическое основание, которое не является ядом для катализатора, при температуре приблизительно 90-120°С.
Органический растворитель, используемый в способе данного изобретения, должен представлять растворитель, в котором структура I, структура II и палладиевый катализатор растворимы и совместимы, и химически инертны в условиях реакции. Предпочтительны ДМСО (ΌΜ8Ο) (диметилсульфоксид) и амидные растворители, такие как ДМФ (ΌΜΕ) (Ν,Ν-диметилформамид), ДМАС (ЭМАС) (Ν,Ν-диметилацетамид) и ΝΜΡ (Ν-метилпирролидинон). Наиболее предпочтителен ДМФ (ΌΜΕ).
Ацилсилан структурной формулы II обычно используют в избытке, исходя из 2-галоген или 2-(ОТГ)-анилина структурной формулы (I). Используемый диапазон составляет приблизительно 1,0-3-х кратный избыток, исходя из 2галоген или 2-(ОТГ)-анилина структурной формулы I. Ацилсилан может быть благоприятно использован при двукратном избытке из расчета на 2-галоген или 2-(ОТГ)-анилин структурной формулы I.
Акцептор протона, используемый в способе данного изобретения, представляет основное соединение, которое может быть органическим или неорганическим и действует как акцептор протона и не является ядом для катализатора. Под термином яд для катализатора подразумевают взаимодействие с катализатором, которое ингибирует его каталитическую активность и препятствует сочетанию/замыканию в кольцо между имеющимися структурами I и II. Подходящие классы акцепторов протонов включают алкиламины, ароматические амины, гетероциклические амины, фосфаты и т.п.
Алкиламины являются предпочтительным акцептором протона в способе данного изобретения. Конкретные алкиламины, которые могут быть использованы, включают: ИАВСО (1,4диазабицикло[2,2,2]октан), хинуклидин, третбутиламин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин и ди трет-бутиламин. ИАВСО особенно предпочтителен, поскольку он понижает появление примесей в реакции, поскольку он устойчив к окислению в амин в реакционных условиях способа данного изобретения.
Акцептор протонов обычно используют в избытке, исходя из 2-галоген или 2-(ОТГ)анилина структурной формулы (I). Используемый диапазон составляет приблизительно 2-4-х кратный избыток, исходя из 2-галоген или 2(ОТГ)-анилина структурной формулы (I). Акцептор протонов может быть благоприятно использован в трехкратном избытке, исходя из 2галоген или 2-(ОТГ)-анилина структурной формулы (I).
Палладиевый катализатор, используемый в реакции, может быть выбран из следующих классов: Ρά-алканоаты, Ρά-ацетонаты, Ράгалогениды, Ρά-галогенидные комплексы, Ράбензилиденацетон комплексы, а также триарил Ρά-фосфиновые комплесы. Иллюстративные примеры включают, но ими не ограничиваются: Ρά (II) ацетат, Ρά (II) ацетилацетонат, Рб(0)бисдибензилиденацетон (бЬа). Ρά (II) бромид, Ρά (II) хлорид, Ρά (II) иодид, Ρά (II) сульфат, Ρά (II) трифторацетат, Ρά (II) С12(СН3СЛ)2, Ρά;(άόα)3 и Ρά (II) Ο2(Ρ^Ν)2. Используемым катализатором является ацетат палладия.
Палладиевый катализатор используют в количестве приблизительно от 0,5 до 5 мольных процентов, из расчета на галогенанилин структурной формулы I. Используемый диапазон составляет приблизительно от 2 до 3 мольных процентов растворимого палладиевого катализатора из расчета на галогенанилин структурной формулы I.
Дегидратирующее средство, такое как сульфат магния, может быть также благоприятно использовано в способе сочетания структуры I со структурой II с получением структуры III согласно данному изобретению. Хотя для способа нет необходимости, дегидратирующее средство может способствовать образованию енамина путем удаления воды, образующейся при конденсации.
Реакцию осуществляют в диапазоне температур от 90 до 120°С. Используемый диапазон температур составляет 100-105°С. Обычно реакцию осуществляют в безводной инертной атмосфере при атмосферном давлении. Можно проводить реакцию в атмосфере азота.
Развитие реакции можно контролировать способом, известным в данной области, включая тонкослойную хроматографию на силикагеле (ТСХ, ТЬС), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), газовую хроматографию (ГХ) и спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Предпочтительно используют ВЭЖХ или ТСХ, наиболее предпочтительна ВЭЖХ. После завершения реакции, обычно через 8-72 ч, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт отделяют традиционным способом, например, извлекая органическим растворителем, таким как изопропилацетат, и промывая водой и/или другими водными растворами. Затем продукт может быть очищен способом, известным в данной области, включая препаративную тонкослойную хроматографию на силикагеле, хроматографию на силикагеле, ВЭЖХ, кристаллизацию, и твердофазную экстракцию. Предпочтительно, продукт очищают хроматографией на силикагеле или кристаллизацией.
Кроме того, данное изобретение относится к снятию защиты с соединения структурной формулы III с получением 2-незамещенного индола формулы IV
Снятие «шиты где В2, В5, В6, В7 и В8 такие, как определено выше.
8ί (В5) (В6) (В7) группа может быть удалена путем снятия защиты, катализируемой кислотой Льюиса, такой как А1С1з, или водной НС1, НВг и НР. Силильную группу можно удалить, например, обработкой нуклеофильной кислотой, например, контактируя со смесью растворителя 2Ν НС1/МеОН, в соотношении приблизительно 1:1 по объему, при 0-30°С в течение от 1 до 24 ч до полного удаления силилзащищающих групп. Альтернативно, силильную группу можно удалить снятием защиты с помощью фторида. Эту стадию называют здесь снятие защиты. Удаление 81(В5) (В6) (В7) группы дает 2-незамещенный индол.
Предпочтительные 2-незамещенные индолы, которые можно получить согласно данному изобретению, включают
Ацилсиланы, используемые в данном изобретении, обычно могут быть получены согласно нижеследующей схеме:
основание НдО-НдС12о № в,— в’ 5х> 1г'°аСОэр8
5ίΜθ3 Меэ3г —'
3
К ТМС (ТМ8) дитиану 1 в сухом, полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ (ТНР), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, диэтоксиметан добавляют по каплям эквивалент основания, такого как литийдиизопропиламид, ΝαΗ, Гриньяр или алкил литий, такой как н-бутиллитий. Предпочтительно, это алкилирование проводят при пониженных температурах, наиболее предпочтительно при -78°С. После добавления смесь предпочтительно нагревают до -20°С и выдерживают при 20°С в течение 0,5 ч. После выдерживания реакционную смесь предпочтительно охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям Вг-СН2-В8 2, предпочтительно растворенный в небольшом объеме растворителя. Смесь нагревают, предпочтительно до комнатной температуры, и выдерживают, предпочтительно в течение приблизительно 12 ч. Смесь распределяют между липофильным растворителем, таким как гептан, и водой. Гептановый слой отделяют и концентрируют в вакууме, получая дитиан 3 в виде бледно-желтого масла. Это вещество может быть непосредственно использовано в следующей стадии.
Смесь дитиана 3, оксида ртути и хлорида ртути в ацетонитрил-Н2О, (предпочтительно отношение 80:20) в апротонном растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, метиленхлорид, ацетонитрил, толуол и т.п., выдерживают при комнатной температуре, предпочтительно в течение приблизительно 30 мин. Альтернативно, можно использовать иод в карбонате кальция. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают, предпочтительно апротонным растворителем, таким как этилацетат, изопропилацетат, метиленхлорид, ацетонитрил, толуол и т.п. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют до масла. Это вещество можно подвегнуть хроматографированию на силикагеле, получая ацилсилан 4 в виде бледно-желтого масла.
Дополнительные синтезы ацилсиланов, которые могут быть использованы для получения исходных веществ для соединений данного изобретения, описаны в нижеследующих ссылках:
(1) В1сс1 е! а1., 8уп111еЙ5 1989, рр. 647-660.
(2) Раде е! а1., Сйеш. 8ос. Веу. 1990, νοί. 19, рр. 147-195.
(3) С1тШо е! а1., Огд. Ргер. Ргос. Ш!. 1992, νο1. 24, рр. 555-582.
(4) Р1аийет-Воуои аиб Рог1е11а. Тейайейтои Ьейега 1966, то1. 37 (34), рр. 6113-6114.
Нижеследующие примеры, как полагают, никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Кроме того, соединения, описанные в нижеследующих примерах, не следует истолковывать как образующие единственный класс (вид), который рассматривают как изобретение, и любая комбинация соединений или их частей может сама по себе образовать класс. Специалистам в данной области легко понять, что для получения этих соединений могут быть использованы известные вариации условий и способов нижеследующих препаративных методик.
Примеры
Пример 1. Получение 2-триметилсилил индо ла.
мол |% Рб(ОАс)г ОАВСО (3 экв)
РМР, 100-110°С
Я = ТМ5 н = н
Смесь иоданилина (2,19 г, 10 ммоль), ацилсилана (2,36 г, 20 ммоль, полученный по способам сравнительного примера А), ОАВСО (1,4диазабицикло[2,2,2]октана, 3,36 г, 30 ммоль) и Рб(ОАС)2 (112,25 мг, 0,5 ммоль) в 30 мл ДМФ дегазируют Ы2/вакуум и нагревают при 105°С в течение 36 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 1РАс (изопропилацетат, 100 мл) и промывают 2х50 мл воды. 1РАс слой концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, получая 2-триметилсилилиндол и индол.
Примеры 2-8.
Согласно процедурам примера 2, исходя из соответствующего замещенного 2-иоданилина и соответствующего ацилсилана, получают следую-
где В17 представляет гидроксизащищающую группу, которая может быть удалена при гидролизе в умеренно кислых условиях.
Пример 9. Получение индола.
Смесь 2-триметилсилилиндола-продукта примера 1 (0,50 г, 2,6 ммоль) в 5 мл метанола обрабатывают 2,5 N НС1 (2,11 мл, 5,2 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют изопропилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Слои разделяют и органический слой концентрируют под вакуумом. Остаточное масло хроматографируют на силикагеле, получая индол в виде белого твердого вещества.
Примеры 10-16.
По процедуре примера 9 и используя соответствующий 2-триметилиндол-продукт, полученный согласно методикам примеров 2-8, получают следующие 2-незамещенные индолы.
где К.17 представляет гидроксизащитнуую группу, которая может быть удалена гидролизом в умеренно кислых условиях.
Сравнительный пример А. Получение Отрет-бутилдиметилсилил-2,2-диметил-2-силагексан-3-он-6-ола.
Мез5Л^-°ТВЗ
К 5 г (25,98 ммоль) ТМС дитиана 1 в 70 мл сухого ТГФ при -78°С добавляют по каплям нбутиллитий (1,6 М, 16,25 мл, 26 ммоль). Смесь нагревают до -20°С и выдерживают при -20°С в течение 0,5 ч и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют бромэфир 2 в 5 мл ТГФ. Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 12 ч. Смесь распределяют между гептаном (250 мл) и водой (200 мл). Гептановый слой отделяют и концентрируют под вакуумом, получая дитиан 3 в виде бледно-желтого масла. Часть этого вещества непосредственно используют в следующей стадии.
Смесь дитиана 3 (4,0 г, 11 ммоль), оксида ртути (8,0 г) и хлорида ртути (8,0 г) в ацетонитрил-Н2О (80:20, 30 мл) и этилацетата (10 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом (40 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют до масла. Это вещество хроматографируют на силикагеле, получая ацилсилан 4 в виде бледно-желтого масла.
Несмотря на то, что данное изобретение описано и проиллюстрировано, ссылаясь на некоторые его конкретные варианты воплощения, специалистам в данной области очевидно, что могут быть сделаны различные изменения, модификации и замещения, не выходя за рамки существа и объема данного изобретения. В связи с чем подразумевается, что изобретение определяется объемом формулы изобретения, которая прилагается, и что такая формула изобретения интерпретируется так широко, как это целесообразно.

Claims (11)

1. Способ получения соединения структурной формулы III
III включающий в себя взаимодействие соединения структурной формулы I с ацилсиланом структурной формулы II
I II в безводном органическом растворителе, инертном по отношению к исходным веществам, в присутствии палладиевого катализатора и акцептора протонов, где
Υ выбирают из Вг, I и трифлата; В2 представляет собой §О2ИНМе или
В5, В6 и В7, каждый независимо, выбирают из
С1-6алкила и фенила;
В8 выбирают из
-(СН2)п-ОН,
-(СН2)п-ОВ17 и
-(СН2)п-ИМе2, и где п равен 1, 2 или 3; и
В17 выбирают из гидроксизащитной группы, которая может быть удалена гидролизом в слабокислых условиях.
2. Способ по п.1, где палладиевый катализа тор выбирают из Рб (II) ацетата, Рб (II) ацетилацетоната, Рб(0)бис-дибензилиденацетона (бЬа), Рб (II) бромида, Рб (II) хлорида, Рб (II) иодида, Рб (II) сульфата, Рб (II) трифторацетата, Рб (II) С12(СН эСИ)2, Рб2(бЬа)з и Рб (II) С1;(Р1|С\Ь
3. Способ по п.2, где палладиевый катали затор представляет Рб (II) ацетат.
4. Способ по п.1, где акцептор протона выбирают из (a) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана, (b) хинуклидина, (c) трет-бутиламина, (б) 2,2,6,6-тетраметилпиперидина и (е) ди-трет-бутиламина.
5. Способ по п.4, где акцептор протона представляет 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан.
6. Способ по п.1, где растворитель выби рают из (a) ДМСО (ИМ8О), (b) ДМФ (ОМЕ), (c) ИМАС (Ν,Ν-диметилацетамид) и (б) NМР (Ν-метилпирролидинон).
7. Способ по п.6, где органическим растворителем является ДМФ.
8. Способ по п.1, где взаимодействие осуществляют при температуре от 90 до 120°С.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию снятия защиты с соединения структурной формулы (III) для получения соединения структурной формулы (IV)
10. Способ по п.9, где снятие защиты катализируют кислотой Льюиса.
11. Способ по п.10, где соединение структурной формулы (IV) выбирают из
EA199900202A 1996-08-13 1997-08-08 Катализируемая палладием индолизация EA003244B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2386096P 1996-08-13 1996-08-13
GBGB9619064.0A GB9619064D0 (en) 1996-09-12 1996-09-12 Palladium catalyzed indolization
US3015596P 1996-10-31 1996-10-31
PCT/US1997/013799 WO1998006725A1 (en) 1996-08-13 1997-08-08 Palladium catalyzed indolization

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900202A1 EA199900202A1 (ru) 1999-08-26
EA003244B1 true EA003244B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=27268468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900202A EA003244B1 (ru) 1996-08-13 1997-08-08 Катализируемая палладием индолизация

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0925302B1 (ru)
CN (1) CN1084751C (ru)
AR (1) AR013833A1 (ru)
AT (1) ATE228137T1 (ru)
AU (1) AU4053497A (ru)
BR (1) BR9711131A (ru)
CZ (1) CZ48299A3 (ru)
DE (1) DE69717287T2 (ru)
EA (1) EA003244B1 (ru)
ES (1) ES2185983T3 (ru)
SK (1) SK17899A3 (ru)
TW (1) TW429259B (ru)
WO (1) WO1998006725A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523065D0 (en) * 1995-11-10 1996-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9615658D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
MXPA06014404A (es) 2004-06-09 2007-02-19 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales.
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine

Also Published As

Publication number Publication date
ES2185983T3 (es) 2003-05-01
WO1998006725A1 (en) 1998-02-19
CZ48299A3 (cs) 1999-07-14
AR013833A1 (es) 2001-01-31
CN1084751C (zh) 2002-05-15
EP0925302A1 (en) 1999-06-30
EA199900202A1 (ru) 1999-08-26
SK17899A3 (en) 2000-02-14
ATE228137T1 (de) 2002-12-15
DE69717287D1 (de) 2003-01-02
AU4053497A (en) 1998-03-06
TW429259B (en) 2001-04-11
CN1228094A (zh) 1999-09-08
BR9711131A (pt) 1999-08-17
DE69717287T2 (de) 2003-09-11
EP0925302B1 (en) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610134B1 (fr) Dérivés de l'indole comme 5-Ht1-like agonistes
SG192505A1 (en) Exo- and diastereo- selective syntheses of himbacine analogs
KR20140022796A (ko) 2,3-이치환된 인돌의 제조방법
EP3305769B1 (en) Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine
KR100385027B1 (ko) 팔라듐촉매를사용하여트리아졸릴트립타민을폐환시키는방법
EA003244B1 (ru) Катализируемая палладием индолизация
JPH07238044A (ja) ビスインドリルマレイミドの改良合成法
AU600813B2 (en) Aliphatic carboxamides
CN109438317B (zh) 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法
HU207279B (en) Process for producing naphtalene derivatives
US6706890B2 (en) Method for producing oxindoles
JP4897221B2 (ja) アミン類の合成及びその合成のための中間体
US5948907A (en) Synthesis of bisindolylmaleimides
JP4332708B2 (ja) ビスシリルアミノ基を有するクロロシラン化合物及びその製造方法、並びにビスシリルアミノ基を有するオルガノオキシシラン化合物の製造方法
JP2013502401A (ja) ナラトリプタンの合成方法
JP2002540192A (ja) アザ複素環化合物と二酸化炭素からの複素環カルバマート類の製造方法
JP3697045B2 (ja) β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の製造方法
US7030243B1 (en) Process for making camptothecin derivatives
JP4701185B2 (ja) カンプトテシン誘導体の製造方法
US4565870A (en) Process for the preparation of a salt of 1-(γ-halopropyl)-1,2,3,4-β-carbolines
JPH01143878A (ja) ケイ素アジド化合物の製造方法
JP4663105B2 (ja) ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法
KR100566319B1 (ko) 카바졸온 유도체의 제조방법
KR100566317B1 (ko) 카바졸온 유도체 제조 방법
FI91148C (fi) Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU