SK17899A3 - Palladium catalyzed indolization - Google Patents

Palladium catalyzed indolization Download PDF

Info

Publication number
SK17899A3
SK17899A3 SK178-99A SK17899A SK17899A3 SK 17899 A3 SK17899 A3 SK 17899A3 SK 17899 A SK17899 A SK 17899A SK 17899 A3 SK17899 A3 SK 17899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indol
triazol
propyl
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK178-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheng-Yi Chen
Robert D Larsen
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9619064.0A external-priority patent/GB9619064D0/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK17899A3 publication Critical patent/SK17899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Spôsob výroby indolových derivátov a medziprodukty
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby indolov chránených v polohe 2 silylovou skupinou z paládiom katalyzovanej reakcie halogénanilínov a acylsilánov (ktoré pôsobia ako aldehydové syntony). Tieto 2-silylové deriváty môžu byť podľa predkladaného vynálezu premenené na zodpovedajúci 2-nesubstituovaný indolový derivát. Predkladaný vynález je použiteľný pri výrobe 5-heterocyklicky substituovaných tryptamínov ako je 5-(1,2,4-triazol-1-yl)tryptamín. Tieto zlúčeniny sú terapeuticky účinné ako prostriedky proti migréne.
Doterajší stav techniky
Indoly sa všeobecne pripravujú Fischerovou indolovou reakciou. Napríklad Chen a ďalší, J. Org. Chem., 59:3738 (1994) opisujú výrobu N.N-dimetyltryptamínov zo 4-substituovaných hydrazínov a dimetylaminobutyraldehyd dimetylacetálu s použitím 4% H2SO4. Výťažky sú často nízke, najmä u zlúčenín so substitúciou triazolmi. Benzyltriazoly sú za podmienok Fischerovej indolovej reakcie nestabilné, čo vedie k polymerizácii triazolovej skupiny a tvorbe oligomérov.
Larock a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 113:6689 (1991) ukázali, že väzba * zlúčenín typu jódanilínov s vnútorným acetylénom s použitím paládiových katalyzátorov poskytuje 2,3-disubstituované indoly s dobrými až vynikajúcimi výťažkami. Smith a ďalší tiež ukázali túto skutočnosť na 4-pyrimidinylových a pyridinylových derivátoch indol-3-yl-alkylpiperayínov, ako bolo publikované v EPO 548 831 A1. Dve ďalšie použitia tohoto spôsobu boli ukázané pri syntéze heterokondenzovaných pyrolov a tryptofánov. Pozri Wensbo a ďalší,: Tetrahedron Lett., 34:2823 (1993), Wensbo a ďalší, Tetrahedron Lett., 34:6471 (1993). Všetky tieto spôsoby však ako súčasť katalytického systému vyžadujú trifenylfosfín, ktorý má nepriaznivé účinky na životné prostredie. Alternatívny postup bol vyvinutý na zvýšenie nízkeho výťažku Fischerovej indolovej reakcie pre niektoré východiskové materiály a pre možnosť vynechania rizikového trifenylfosfínu. Tento postup sa
-2podrobne opisuje vo zverejnenej PCT prihláške WO 95/32197 a používa paládiom katalyzovanú väzbu/uzavretie kruhu 3-jód-4-aminobenzyltriazolu vhodne chráneným butinolovým derivátom za vzniku zodpovedajúceho tryptofolu, s následnou konverziou hydroxyetylovej časti na dimetylaminoetyl, ako je ukázané nižšie.
N—X21 r23X .X“
I
N— x21 R23JyX* (CHĺX,
Uvedený postup sa uskutočňuje v suchom inertnom organickom rozpúšťadle východiskových surovín pri teplote v rozmedzí približne 70 až 120 °C, v prítomnosti «R paládiového katalyzátora a anorganickej alebo organickej amínovej zlúčeniny, kde: X21 a X22 sú nezávisle atómy dusíka alebo uhlíka v kruhu, halogén znamená Br alebo I, n je celé číslo od 0 do 1, p je celé číslo od 1 do 4,
R23 je H alebo priamy alebo rozvetvený CrC4alkyl,
R21 je H alebo radikál s funkčnými skupinami ako sú ochranné skupiny hydroxylu, ktoré sú odstrániteľné za podmienok mierne kyslej hydrolýzy, napríklad uvedením do styku so zmesou HCI/MeOH, napríklad 1:1 2N HCI/MeOH pri 0 až 30 °C a
R22 je radikál s funkčnými skupinami, ako sú ochranné skupiny koncového acetylénového uhlíka.
-3Aj keď je tento alternatívny spôsob z chemického hľadiska účinný, východiskové suroviny butinol a trietylsilylchlorid sú relatívne drahé. Predkladaný vynález poskytuje preto cenovo výhodnejší spôsob indolizácie.
lida a ďalší, J. Org. Chem. 45:2938 až 2942 (1980) opisuje intramolekulárnu cyklizáciu 3-((2-brómaryl)amino)cyklohex-2-én-1-ónu za katalytického pôsobenia paládia v prítomnosti trifenylfosfínu a reakciou arylamínov s β-diketónmi za vytvorenia zodpovedajúceho sekundárneho enaminónu a s následnou N-etyláciou za vytvorenia zodpovedajúcich terciárnych enaminónov a následnou intramolekulárnou cyklizáciou v prítomnosti ekvimolárneho octanu paladnatého.
Sakamota a ďalší, Synthesis, str. 215 až 218 (1990) opisuje paládiom katalyzovanú cyklizáciu p-(2-halogénfenyl)amino substituovaných α,β-nenasýtených ketónov a esterov za získania 2,3-disubstituovaných indolov. Postup podľa Sakamota a ďalší, však tiež používa fosfín.
Predkladaný vynález má konkrétne použitie pri syntéze agonistov 5HTid receptora. Tieto látky s agonistickými účinkami napodobňujú účinok neurotransmitéru serotonínu, ktorý pôsobí ako vazokonštrikčná látka v mozgu. Látky s agonistickým účinkom na 5HTid receptor majú prospešné vlastnosti pri liečení migrény.
Počas niekoľkých posledných rokov bolo venované veľké úsilie vývoju N.Ndialkyltryptamínov ako agonistov 5HT1D receptora na dosiahnutie požadovanej účinnosti a selektivity pri liečení migrény. Prvý z tejto triedy liečiv schválený na toto použitie je sumatriptan. MK-0462 (vyvinutý firmou Merck & Co.) sa opisuje v US 5,298,520 a je tiež silný agonista 5-HTid receptora, u ktorého sa práve uskutočňujú klinické štúdie.
Serotonin (5-HT)
Sumatriptan
Predkladaný vynález tiež poskytuje účinný a nenákladný spôsob syntézy 5heterocyklicky substituovaných tryptamínov použiteľných pri liečení bolestí hlavy migrenózneho typu.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že 2-nesubstituované indoly môžu byť s nízkymi nákladmi syntetizované pri vysokom výťažku paládiom katalyzovanou väzbovou reakciou/uzáverom kruhu 2-halogén alebo ' 2-trifluórmetylsulfonyloxy (OTf)-anilínu a
I I
I , acylsilánového derivátu s nasledujúcim odstránením silylových ochranných skupín.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu je zvlášť výhodný na vytváranie indolov s obsahom substituentov labilných v kyslom prostredí, ako je triazol, acetyl, ketal, kyano a karbamát, alebo indolov, obsahujúcich dobre odštiepiteľné skupiny v benzylovej polohe. Výhody predkladaného spôsobu spočívajú v tom, že sa nepoužíva trifenylfosfín alebo tetrabutylamóniumchlorid alebo chlorid lítny. Pri aplikácii na 5-triazolyl substituované indoly predkladaný vynález tiež odstraňuje sklon k polymerizácii triazolylu pri Fischerovej indolovej syntéze.
Podstatou vynálezu je spôsob zahrnujúci krok pôsobenia zlúčeniny vzorca I na zlúčeninu vzorca II za vytvorenia zlúčeniny vzorca III.
<0 <10
-5kde
R5
Ši-R6
I _
Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát a
R1, R2, R3, R4 a R8 sú vždy substituenty, ktoré neinterferujú s podmienkami reakcie a
R5, R6 a R7 znamená vždy C^alkyl, OC^alkyl alebo fenyl.
Predkladaný vynález sa týka najmä reakcie, kde:
Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát,
R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) atóm vodíka,
X1“X2
2) (CH2)n-N |
R9
3) Ci_6alkyl,
4) -(CH2)n-Z, kde Z znamená:
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) kyano,
d) nitro,
e) trifluórmetyl,
f) -OR10,
g) -OCOR10,
h) -OCONR10R11,
i) -OCH2CN,
j) -OCH2CONR10R11,
k) -SR10, za predpokladu, že R10 nie je atóm vodíka,
l) -SOR10,
m) -SO2R10,
n) -SO2NR10R11,
o) -NR10R11,
p) -NR10COR11,
q) -NR10CO2R11,
r) -NR10SO2R11,
s) -COR10,
t) -CO2R10,
u) -CONR10R11, alebo Z je skupina vzorca (Za), (Zb), (Zc) alebo (Zd):
Z znamená prípadne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený zo skupiny furán, tiofén, pyrol, oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol a tetrazol,
R5, R6 a R7 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) Ci^alkyl,
2) -O-C^alkyl a
3) fenyl,
R8 je zvolený zo skupiny:
1) atóm vodíka,
2) -R19OH,
3) -R19OR17,
4) -R19NR12R13 a
5) -R19-Z1 kde Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu sú zvolené z 1 až 2 atómov dusíka a kde heterocyklický kruh môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R14,
R9 je zvolené z:
1) atóm vodíka, a
2) Ci^alkyl,
R10 a R11 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) atóm vodíka,
2) Ci-ealkyl, '
3) trifluórmetyl,
4) fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20,
5) metylfenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20 a
6) arylC^alkylová alebo heteroarylCi^alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R20 alebo
R10 a R11 spolu znamenajú, ak sú pripojené cez atóm dusíka, zvyšok prípadne substituovaného azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, morfolínového alebo piperezínového kruhu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými substituentami R18,
R12 a R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) Ci-^alkyl,
2) Cearyl-CMalkyl-, kde aryl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny metyl, halogén a halogénmetyl,
R14 je zvolená zo skupiny:
1) aryl-C^alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20 a
2) heteroaryl-Ci.6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20,
R15 a R16 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) atóm vodíka,
2) Ci.6alkyl,
3) C3-7cykloalkyl,
4) C3.7cykloalkylCi.6alkyl-,
5) indanyl,
6) aryl.
7) arylCvealkyl-,
8) C3.7heterocykloalkyl-,
9) C3.7heterocykloalkylCi^alkyl-,
10) heteroaryl a
11) heteroarylC^alkyl-,
R17 je zvolená z ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny, ktorá je odštiepiteľná za podmienok hýdrolýzy slabou kyselinou,
R18 je zvolená zo skupiny:
1) C^alkyl-,
2) arylC^alkyl-,
3) Ci-6alkoxy-,
4) C2-6alkyloxykarbonyl- a
5) Ci-6alkylaminokarbonyl-,
R19 je priamy alebo rozvetvený C^alkylový reťazec,
R20 je zvolená zo skupiny:
1) fluór,
2) kyano,
3) trifluórmetyl,
4) Ci.ealkyl,
5) halogénCi-6alkyl-,
6) aryl,
7) triazolyl,
8) tetrazolyl,
9) tetrazolyl-C-i-salkyl-,
10) hydroxy,
11) C^alkoxy-,
12) C^alkyltio-,
13) C2-6alkoxykarbonyl-,
14) C2^alkylkarbonyl-,
15) Ci.6alkylsulfonyl-,
16) arylsulfonyl-,
17) C2^alkylkarbonylamino-,
18) arylkarbonylamino-,
19) C2-6alkoxykarbonylamino-,
20) N-Ci.6alkyl-N-C2.6alkoxyamino-,
21) karbonylamino-,
22) mono- alebo diarylaminokarbonylamino-,
23) pyrolidinylkarbonylamino-,
24) piperidinylkarbonylamino-,
25) aminokarbonyl-,
26) aminokarbonylamino-,
27) Ci^alkylaminokarbonyl-,
28) Ci_6alkylaminokarbonylamino-,
29) di-Ci-ealkylaminokarbonyl-,
30) di-Ci-6alkylaminokarbonylamino-,
31) pyrolidinylkarbonylamino-,
32) piperidinylkarbonylamino-,
33) aminosulfonyl-,
34) Ci^alkylaminosulfonyl-,
35) Ci.6alkylsulfonylamino-,
36) Ci^alkylsulfonylaminometyl-,
37) arylsulfonylamino-,
38) di-C-i-ealkylaminosulfonyl-,
39) aminosulfonylmetyl-
40) Ci.6alkylaminosulfonylmetyl-,
41) di-Ci-6alkylaminosulfonylmetyl-,
42) -(CH2)mOR15,
43) -(CH2)mSR15, za predpokladu, že R15 nie je atóm vodtka,
44) -(CH2)mSOR15,
45) -(CH2)mSO2R15,
46) -(CH2)mNR15R16,
47) =0 a
48)
Γ~\
X1 a X2 sú vždy nezávisle zvolené z atómov dusíka kruhu alebo atómov uhlíka kruhu,
X3 je zvolený zo skupiny atóm kyslíka, síry, -NH alebo metylén,
Y1 je atóm kyslíka alebo síry, n je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z 0 a 1, m je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z 0 až 4 a p je celé číslo od 0 do 3.
Spôsob sa s výhodou uskutočňuje v suchom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné k východiskovým materiálom, v rozmedzí teplôt od 90 do 120 °C v prítomnosti paládiového katalyzátora a v prítomnosti akceptora protónov, ktorým môže byť anorganická alebo organická amínová zlúčenina.
Ak Z v zlúčeninách vzorca I a III vyššie znamená päťčlenný heteroaromatický kruh, tento kruh môže byť prípadne substituovaný jedným alebo, ak je to možné dvoma substituentami. Ako bude zrejmé ďalej, kde Z znamená oxadiazolový, tiadiazolový alebo tetrazolový kruh, bude možný len jeden substituent, na druhej strane okolo päťčlenného heteroaromatického kruhu Z môžu byť prítomné jeden alebo dva prípadné substituenty. Príklady vhodných substituentov na päťčlennom heteroaromatickom kruhu Z sú Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2^alkinyl, C3-7cykloalkyl, a ryl, arylC^alkyl, C3.7hetercykloalkyl, heteroaryl, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyltio, amino, C1.6alkylamino, di-Ci.6alkylamino, halogén, kyano a trifluórmetyl.
Predkladaný vynález sa ďalej týka odstraňovania ochranných skupín zo zlúčenín vzorca III za získania 2-nesubstituovaného indolu štruktúrneho vzorca IV:
p7 Odstránenie ochranných skupín (m) (IV)
-11 kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 sú definované vyššie.
Predkladaný vynález je ďalej zameraný aj na nové medziprodukty štruktúrnych vzorcov V a VI.
(V)
(VI)
Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len vtedy, ak tieto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.
V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu znamenajú skupiny R1, R3 a R4 vždy atóm vodíka a skupiny R2, R5, R6, R7, R8 a Y sú také, ako boli definované vyššie. Príklady radikálov Si(R5)(R6)(R7) sú trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, trifenylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl, dimetylfenylsilyl, difenylmetylsilyl, triizopropylsilyl a podobne, rovnako ako akákoľvek zmes skupín -Si(OCi-6alkyl)3.n(Ci^alkyl)n, kde n je 0,1 alebo 2.
R17 pôsobí ako ochranná skupina hydroxylovej skupiny a môže mať štruktúru Si(R5)(R6)(R7), ako už bolo opísané.
Termín „trifláť alebo „OTf znamená skupinu trifluórmetánsulfonyloxy.
Ak je ako substituent niektorej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prítomný amín, z dôvodov optimalizácie podmienok reakcie a na získanie lepších výťažkov môže byť amín chránený niektorým zo známych spôsobov a ochranná skupina môže byť po dokončení reakcie odstránená.
Ak je ako substituent niektorej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prítomná karbonylová skupina, z dôvodov optimalizácie podmienok reakcie a na získanie lepších výťažkov môže byť nevyhnutné ju chrániť niektorým zo známych spôsobov a ochrannú skupinu po dokončení reakcie odstrániť.
Ak je ako substituent niektorej zlúčeniny podľa vynálezu prítomná alkenylová alebo alkinylová skupina, z dôvodov optimalizácie podmienok reakcie a na získanie
-12lepších výťažkov môže byť chránená konverziou na oxid s následnou redukciou. Môže byť tiež použitá následná eliminačná stratégia.
Ako sa tu požíva, výraz „alkyľ, konkrétne výraz „C^alkyl“, znamená metylové alebo etylové skupiny a priame alebo rozvetvené skupiny propyl, butyl, pentyl a hexyl. Alkylovými skupinami sú výhodne skupiny metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a t-butyl. Rovnako je možné interpretovať skupiny, odvodené ako Ci^alkyloxy, C^alkyltio a Ci^alkylamino.
Výraz „C2^alkenyl“ ako sa tu používa, označuje priame alebo rozvetvené alkenylové skupiny, obsahujúce od 2 do 6 atómov uhlíka. Typickými príkladmi sú skupiny vinyl, alyl, dimetylalyl a butenyl.
Výraz ,,C2^alkinyľ' ako sa tu používa označuje priame alebo rozvetvené alkinylové skupiny, obsahujúce od 2 do 6 atómov uhlíka. Typickými príkladmi sú skupiny etinyl a propargyl.
Typickými C3.7cykloalkylovými skupinami sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Typickými arylovými skupinami sú fenyl a naftyl. Výhodnou skupinou aryl je fenyl.
Výhodné indanylové skupiny sú indán-1 -yl a indán-2-yl.
Výhodné arylCi.6alkylové skupiny sú benzyl, fenyletyl, fenylpropyl a naftylmetyl.
Medzi výhodné heterocykloalkylové skupiny patrí azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl.
Výhodnými heteroarylovými skupinami sú pyridyl, chinolyl, izochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl a tetrazolyl.
Výraz „heteroarylCi^alkyľ, ako sa tu používa, zahrnuje furylmetyl, furyletyl, tie ny Im etyl, tienyletyl, oxazolylmetyl, oxazolyletyl, tiazolyl metyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, oxadiazolylmetyl, oxadiazolyletyl, tiadiazolylmetyl, tiadiazolyletyl, triazolylmetyl, triazolyletyl, tetrazolylmetyl, tetrazolyletyl, pyridylmetyl, pyridyletyl, pyridinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolylmetyl a izochinolylmetyl.
-13Termín „halogén“, ako sa tu používa, zahrnuje fluór, chlór, bróm a jód, najmä fluór, pokiaľ nie je uvedené inak.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu sa výhodne uskutočňuje v suchom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné pre východiskové suroviny, v prítomnosti paládiového katalyzátora a v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy, ktorá nie je „katalytickým jedom“. Spôsob podľa predkladaného vynálezu sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
Pri spôsobe podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina štruktúrneho vzorca I spojená so zlúčeninou štruktúrneho vzorca II za vytvorenia zlúčeniny štruktúrneho vzorca III prostredníctvom reakcie katalyzovanej paládiom v suchom inertnom organickom rozpúšťadle, obsahujúcom rozpustný paládiový katalyzátor a v prítomnosti akceptora protónov, ktorým je aromatický amín, alkylamín alebo anorganická báza, ktorá nie je „katalytickým jedom“ pri teplote približne 90 až 120 °C.
Organické rozpúšťadlo použiteľné pri spôsobe podľa predkladaného vynálezu musí byť také rozpúšťadlo, v ktorom je zlúčenina vzorca I, vzorca II a paládiový katalyzátor rozpustné a kompatibilné a za zvyčajných podmienok reakcie chemicky inertné. Výhodné sú DMSO (dimetylsulfoxid) a amidové rozpúšťadlá ako je DMF (Ν,Ν-dimetylformamid), DMAC (Ν,Ν-dimetylacetamid) a NMP (N-metylpyrolidinón). Najvýhodnejší je DMF.
Acylsilán štruktúrneho vzorca II sa zvyčajne používa v nadbytku vzhľadom na
2-halogén alebo 2-(OTf)-anilínu štruktúrneho vzorca I. Použiteľné rozmedzie je približne 1,0 až 3x, vztiahnuté na 2-halogén alebo 2-(OTf)-anilín štruktúrneho vzorca
I. Acylsilán môže byť výhodne použitý v dvojnásobnom prebytku, vztiahnuté na 2halogén alebo 2-(OTf)-anilín štruktúrneho vzorca I.
Akceptorom protónov použiteľným pri spôsobe podľa predkladaného vynálezu je bázická zlúčenina, ktorá môže byť anorganická alebo organická, pôsobí ako akceptor protónov a nie je „katalytickým jedom“. Termínom „katalytický jed“ je myslená interakcie s katalyzátorom vedúcim k inhibícii jeho katalytickej aktivity a zabraňujúci väzbe/uzavretiu kruhu medzi štruktúrami I a II. Výhodné triedy akceptorov protónov zahrnujú alkylamíny, aromatické amíny, heterocyklické amíny, fosfáty a podobne.
-14Alkylamíny sú pri spôsobe podľa predkladaného vynálezu výhodnými akceptormi protónov. Konkrétnymi použiteľnými alkylamínmi sú: DABCO (1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán), chinuklidín, t-butylamín, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín a di-tbutylamín. DABCO je zvlášť výhodný, pretože znižuje množstvo nečistôt v reakčnej zmesi s dôvodu jeho rezistencie voči oxidácii na imín za reakčných podmienok spôsobu podľa predkladaného vynálezu.
Akceptor protónov sa všeobecne používa v nadbytku vzhľadom na 2-halogén alebo 2-(OTf)-anilínu štruktúrneho vzorca I. Použiteľné rozmedzie je približne 2 až 4 násobné, vztiahnuté na 2-halogén alebo 2-(OTf)-anilín štruktúrneho vzorca I. Akceptor protónov môže byť výhodne použitý v trojnásobnom nadbytku, vztiahnuté na 2-halogén alebo 2-(OTf)-anilín štruktúrneho vzorca I.
Paládiový katalyzátor použiteľný pri reakcii môže byť zvolený z nasledujúcich tried: alkanoáty paládia, acetonáty paládia, halogenidy paládia, halogenidové komplexy paládia, benzylidínacetónové komplexy paládia, rovnako ako aj triarylpaládiumfosfínové komplexy. Výhodnými príkladmi sú bez obmedzenia: octan paladnatý, acetylacetonát paladnatý, Pd(O)bis-dibenzylidénacetón („dba), bromid paladnatý, chlorid paladnatý, jodid paladnatý, síran paladnatý, trifluóroctan paladnatý, Pd(ll)CI2(CH3CN)2, Pd2(dba)3 a Pd(ll)CI2(PhCN)2. Výhodným katalyzátorom je octan paladnatý.
Paládiový katalyzátor sa používa v množstve približne 0,5 až 5 % molárnych, vztiahnuté na halogénanilín štruktúrneho vzorca I.
Zvyčajné rozmedzie je približne 2 až 3 % molárne rozpustného paládiového katalyzátora, vztiahnuté na halogénanilín štruktúrneho vzorca I.
S výhodou môže byť použité dehydratačné činidlo ako je síran horečnatý pri reakcii väzby štruktúry I so štruktúrou II za vytvorenia štruktúry III podľa predkladaného vynálezu. Aj keď to nie je pre spôsob nevyhnutné, dehydratačné činidlo môže napomáhať tvorbe enamínu odstraňovaním kondenzačnej vody.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 90 až 120 °C. Výhodná teplota je približne 100 až 100 °C. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v suchej inertnej atmosfére za atmosférického tlaku. Výhodné je uskutočňovať reakciu v atmosfére dusíka.
-15Postup reakcie môže byť monitorovaný v oblasti techniky známymi spôsobmi, vrátane chromatografie na tenkej vrstve silikagélu (TLC), vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC), plynovej chromatografie (GC) a nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie (NMR). Výhodne sa používa HPLC alebo TLC, najvýhodnejšie HPLC. Keď sa reakcia končí, zvyčajne v priebehu 8 až 72 hodín, reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a produkt sa tradičnými prostriedkami oddelí, napríklad preložením do organického rozpúšťadla ako je izopropylacetát a premytím vodou a/alebo inými vodnými roztokmi. Produkt je potom možné čistiť v danej oblasti techniky známymi spôsobmi vrátane preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, chromatografie na silikagéli, HPLC, kryštalizácie a extrakcie na tuhej fáze. Výhodne sa produkt čistí chromatografiou na silikagéli alebo kryštalizáciou.
Predkladaný vynález sa ďalej týka odstraňovania ochranných skupín zo zlúčeniny štruktúrneho vzorca III za získania 2-nesubstituovaného indolu štruktúrneho vzorca IV:
R5
Si-R6
R7
------>Odstránenie ochranných skupín
ÚV) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 sú definované vyššie. Skupina Si(R5)(R6)(R7) môže byť odstránená za katalýzy Lewisovou kyselinou ako napríklad AICI3 alebo vodný HCI, HF, HBr a HF. Silylovú skupinu je možné odstrániť napríklad pôsobením nukleofilnej kyseliny, napríklad zmesou 2N HCI/MeOH v objemovom pomere 1:1 pri teplote 0 až 30 °C 1 až 24 hodín na úplne odstránenie silylových ochranných skupín. Alternatívne môže byť silylová skupina odstránená fluoridom. Tento krok sa označuje ako „odstraňovanie ochranných skupín“. Odstránenie skupiny Si(R5)(R6)(R7) poskytuje 2-nesubstituovaný indol.
Konkrétnymi zlúčeninami 2-nesubstituovaného indolu štruktúrneho vzorca IV, ktoré môžu byť vyrobené spôsobom pódia predkladaného vynálezu sú:
-16(1 ) 1 -benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperazín-2-ón;
(2) 1-(2-fenyletyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl)piperazín-2-ón;
(3) 1 -(2-(3-fluórfeny l)ety l]-4-[3-(5-( 1,2.4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín-2ón;
(4) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-[2-(5-(N-metyl)-aminosulfonylmetyl)-1H-indol-3yl)-etyl]pyrolidín;
(5) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -[2-(5-(aminosulfonylmetyl)-1 H-indol-3-y l)ety I]pyrolidín;
(6) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(7) (3S)-3-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-(S)1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(8) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-(S)-1 -[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]-pyrolidín;
(9) 4-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]amino-(S)-1-[3-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(10) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-(S)-1-[2-(5-(3-metyl-2-oxo-1,3-oxazolidín4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(11) (3R)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl-N-metyl]aminometyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl )-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidin;
(12) (3R)-3-(N-(S)-a-metylbenzyl-N-metyl]aminometyl-(S)1 -[2-(5-(3-metyl-2-oxo-1,3oxazolidín-4-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)-etyl]pyrolidín;
(13) (3S)-3-[N-(4-fluórbenzyl)-N-metyl]aminometyl-(S)-1 [2-(5-(3-metyl-2-oxo-1,3oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-pyrolidín;
(14) 4-benzyl-12-[2-fluórmetyl-3-(,5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-piperazín;
(15) 4-[2-(3-fluórfeny l)etyl]-1 -[2-fl uór-3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-ind ol-3-y l)propy I]piperazín;
(16) 4-benzyl-1-[2-fluór-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(17) 4-(N-benzyl-N-metylamino)-1-[2-fluór-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-piperidín;
(18) 4-[(R)-2-hydroxy-1 -(4-fluórfenyl)etylamino]-1 -[2-fluór-3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y l)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(19) 7-benzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(20) 7-(3-furylmetyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(21) 7-(2-fenyletyl-2-[2-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(22) 7-(4-fluórbenzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(23) 7-(2,4-difluórbenzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl)-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(24) 4-(2,2-difluór-1-oxo-2-fenyletyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(25) 4-benzyl-3-metyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(26) 4-benzyl-3-metoxymetyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6tetrahydropyridín;
(27) 1-(2-hydroxy-1-fenyletyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(28) 1-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(29) 1 -benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propy l]-piperid í n;
(30) 1-(3,3-dimetylbutyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(31 ) 1-(2-fenylety 1)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(32) 1-cyklohexylmety 1-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(33) 1-(3-fenylpropyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidí n;
(34) 1 -[2-(3-fluórfenyl)etyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(35) 1 -[2-(4-trifluórmetylfenyl)etyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(36) 1 -(2-(3,4-difluórfenyl)etyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndol-3-y l)-propy I]piperidín;
(37) N-metyl-2-fenyl-2-[4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl)piperidín-1 yljacetamid;
(38) 1-(2-oxo-2-feny lety 1)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl)piperidí n;
(39) 1 -(2-fenylpropyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidí n;
(40) 4-benzyl-4-fluór-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(41) 4-fluór-4-[2-(3-fluórfenyl)etyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(42) 4-fluór-4-(3-fluórbenzyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propylJpiperidín;
(43) 4-fluór-4-(2-fluórbenzyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(44) 4-benzyl-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)-propy IJpiperid í n;
(45) 4-benzyl-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propylJpiperidín;
(46) 4-(2-fluórbenzyl)-4-metoxy-1-(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)pr;opyl]- piperidín; i « i ·, .
(47) 4-(3-fluórbenzyl)-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylJ- piperidín; , i (48) 4-(4-fluórbenzyl)-4-metoxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(49) 1-(3-(5-(1,2t4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(oxazol-2-ón-3-yl)-1fenyletyljpiperazín;
(50) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(oxazolidln-2-ón-3-yl)-1 fenyletyljpiperazín;
(51) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-2-(oxazolidín-
2-ón-3-yl)etyl]piperazín;
(52) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y!)propyl]-4-(3-hydroxy-1 -fenylpropyl)piperazín;
(53) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(imidazol-1 -yl)-1 -fenyletyl]piperazín;
(54) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-2-hydroxyetyljpiperazín;
(55) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-y l)propy l]-4-[1 -(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]piperazín;
(56) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[3-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-1-fenylpropyl]piperazín;
(57) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-benzyloxy-1 -(4-fluórfeny I)etyljpiperazín;
(58) 1-(3-(5-(1,2t4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-metoxypropyljpiperazín;
(59) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-ind ol-3-yl) propy l]-4-( 1 -(4-fluórfenyl)-2-(imidazol-1 yl)etyl]piperazín;
(60) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-fenyl-2-(pyrolidín-1-yl)etylJpiperazín;
(61) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyljpiperazín;
I · (62) 1-(3-(5-(1.2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[3-(imidazol-1 -yl)-1 -fenylpropyljpiperazín;
(63) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-hydroxy-2-fenylpropyl)piperazín;
(64) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-metoxy-2-fenylpropyl)piperazín;
(65) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyljpiperazín;
(66) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-i ndol-3-y IJpropy l]-4-[1 -(4-fluórfenyl)prop-2-yl]piperazín;
(67) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)propyl]piperazin;
(68) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]-4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-3-hydroxyprop-2-yl]piperazín;
(69) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-metoxyprop-
2-yl]piperazín;
(70) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(71) 1-(3-(5-(1,2)4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(2-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(72) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(73) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]-4-[2-(3-metoxyfeny l)-etyl]piperazín;
74) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)etyl]-piperazín;
(75) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[2-(3,4-d ifluórfenyl)-ety l]-piperazín;
(76) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propy l]-4-[2-(2,4-d ifl uórfenyl)ety l]-piperazín;
(77) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[2-(3,5-d ifluórfeny l)-ety l]-piperazín;
(78) 1-(3-(5-(1 ^^-triazoM-ylJ-IH-indol-S-ýlJpropylH-^-ÍS-íoxazolidín^-ón-S-yl)- t 1 fenyl)etyl]piperazín;
(79) N-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl]pyrolidín;
(80) N-mety 1-4-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-y IJpipe rid í n;
(81) N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(82) 4-(1 -fenyletyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(83) 4-(a-izopropyloxy)fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-
1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(84) 4-(a-metoxy)fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6tetrahydropyridín;
(85) 4-[a-(2-metoxyetyl)oxy]fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propy I]-1,2,5,6-tetrahyd ropy rid í n;
(86) 4-benzyl-1-[3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazpl-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(87) 1-(3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyrid ίη-3-ylmetyl)-piperazin;
(88) 1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)-4-metylpiperazín-1 -yljpiperidín;
(89) 1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]-3(R)-(3(R)-fenylmorfolín-4ylmetyljpyrolidín;
(90) 1 -(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-oxo-2-fenylpiperazín-1-yl)metylpiperidín;
(91) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-metyl-2-fenylpiperazín-1yl)piperidín;
(92) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(benzimidazol-2-ón-1 -y I)piperidín;
(93) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[6-(4-fluórfenyl)-4-metyl-3oxo-piperazín-1-yl]piperidín;
(94) [3-(3-(4-(2-(3,4-difluórfenyl)etyl)piperazín-1-yl)propyl)-1 H-indol-5-ylmetyl]oxazolidín-2-ón;
(95) (S)-4-[3-(3-(4-(2-(3,4-d ifluórfeny l)ety l)piperazí n-1 -y IJpropy l)-1 H-indol-5-ylmetyl]-
3-metyloxazolidín-2-ón;.
(96) 1 -[3-(5-(N-metylaminosulfonylmetyl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]piperazín;
(97) 3-benzyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(98) 3-(pyrid ín-3-yl)metyl-7-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(99) 3-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(100) 3-benzoyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(101) (1RS,3RS,5RS)-7-benzyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-ylmetyl]-2-metyl-2,7diazabicyklo[3.3.0)oktán;
(102) (1 RS,3RS,5RS)-7-[2-(3-fluórfenyl)etyl]-2-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-ylmetyl]-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(103) (1 RS,3RS,5RS)-7-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3ylmetyl]-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(104) 4-[1-(fenyl)-N,N-dimetylkarboxamidometyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-
3-yl)propyl]piperazín;
(105) 4-(2-metoxykarbonylamino-1-fenyletyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazín;
(106) 4-(2-dimetylamino-1-fenyletyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(107) 1 -(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-metylpiperazín;
(108) 4-[2-(N-metyl-N-metoxykarbonyl)amino-1-fenyletyl]-1 -(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl>1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(109) 1 -benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxymetyl-3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(110) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]metylpiperazín;
(111) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-fenyletyl)piperazín;
(112) 4-benzyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperazín;
(113) 4-[2-(2-metyltetrazol-5-yl)fenyl]metyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(114) 4-(2-(1-metyltetrazol-5-yl)fenyl]metyl-1-(3-(5-(1,2)4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(115) 4-[2-(N-metylkarboxamido)fenyl]metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl]piperazín;
(116) 4-[2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl]metyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-
3-yl)propyl]piperazín;
(117) 4-(but-3-enyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(118) 4-(3-metylbut-2-enyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylJpiperazín;
(119) 4-(prop-2-enyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(120) 4-(prop-2-inyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(121) 4-[(RIS)-1-(fenyl)karboxamidometyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(122) 4-[1-(fenyl)-N-metylkarboxamidometyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperazín;
(123) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]piperazín;
(124) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(125) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4-(aminosulfonyl)fenylJmetylpiperazín;
(126) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-3-yl)metylpiperazín;
(127) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-2-yl)metylpiperazín;
(128) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y IJpropy l]-4-(tién-2-y l)mety Ipiperazí n;
(129) 1-benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(130) 1-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperazín;
(131) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(aminokarbonyl-amino)fenyl)etyl]piperazín;
(132) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-kyanofenyl)-metylpiperazín;
(133) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-kyanofenyl)etyl)-piperazín;
(134) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(1.2,4-triazol-4-yl)fenyl)etyl]piperazín;
(135) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(136) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l -y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-benzyl-piperazín;
(137) 1-(3-(5-(1,2I4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-benzylpiperazín;
(138) 4-(4-acetylaminofenyl)metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(139) 4-benzyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(140) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-aminopyridín-5-yl)metylpiperazín;
I * » (141) 1-(3-(5-(1,2.4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-aminofenyl)metyl-piperazin;
(142) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-benzylpiperazín;
(143) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-(pyridín-2-yl)metylpiperazín;
(144) 1 -(4-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-(pyridín-3-yl)metylpiperazín;
(145) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-(4-aminofenyl)etyl]piperazín;
(146) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(147) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(imidazol-2-yl)metylpiperazin;
(148) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y|)propyl]-4-[3-(acetylamino)fenyl]-metylpiperazín;
(149) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4-(acetylamino)fenyl]-metylpiperazín;
(150) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-[4-(acetylamino)fenyl]-metylpiperazín;
(151) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-metoxyfenyl)metylpiperazín;
(152) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-benzyl-piperazín;
(153) 1 -(3-(5-(1 l2)4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-3-yl)metylpiperazín;
(154) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-2-yl)metylpiperazín;
(155) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-4-yl)metylpiperazín;
(156) (3R)-3-benzyloxymetyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(157) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(158) (2S)-2-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(159) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etylJpyrolidín;
(160) 4-(4-acetylaminofenyl)metylamino-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(161) 1 -[3-(5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-((R)-a-(metoxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(162) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1-(4-fluórfenyl)-2metoxyetylaminojpiperidín;
(163) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H indol-3-yl)propyl]-4-[N-(4-fluórbenzyl)-Nmetylaminojpiperidín;
(164) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-fenylpiperidín-1 -yl)piperidín;
(165) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]-4-[(R)-1 -(4-fluórfenyl)-2metoxyetylaminojpiperidín;
(166) ϊ-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(indán-1-ylaminometyl)piperidín;
(167) 1-(3-(5-(1.2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl-N-metylaminometyl]piperidín;
(168) (3R)-3-(benzyltio)metyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(169) (+)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(1-benzylamino-2hydroxyetyl)piperid í n;
(170) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(171) 1-[3-(5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(metyl)benzylamino]piperidín;
(172) 1-[3-(5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(173) 1-(3-(5-(1.2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(174) 1 -(3-(5-(1.2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(metoxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(175) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N(R)-a-(metoxymetyl)benzyl-N-metylamino]piperidín;
(176) (3R)-3-benzyloxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd ol-3-y l)-etyl]py rolid í n;
(177) (3R)-3-(4-metoxyfenyl)metoxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1 H-indol-3-yl)etyI]pyrolidín;
(178) (3R)-3-(pyridín-3-yl)metoxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(179) (3R)-3-benzyloxymetyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(180) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(181) (2S)-2-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(182) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidin;
(183) 4-(4-acetylaminofenyl)metylamino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(184) 4-benzylamino-1-[3-(5-(1l2l4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(185) 4-(N-benzyl-N-metyl)amino-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(186) 4-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y I)propyljpiperidín;
(187) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl)-4-[a-(metyl)benzylamino]piperidín;
(188) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(189) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-ind ol-3-y l)propyl]-4-[( 1 -hydroxymetyl-2-fenyl)etylaminojpiperidín;
(190) 4-(N-benzyl)aminometyl-1-[3-(5-(1,2l4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(191) 1-(3-(5-(1,2,44/13201-4-71)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(2-hydroxy-1 -metyl-2-fenyl)etylaminojpiperidín;
(192) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-acetylaminofenyl)-etylaminojpiperidín;
(193) 1-(3-(5-(1,2,44riazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[a-(metyl)benzylamino]metylpiperidín;
(194) 1-(3-(5-(1,2,44riazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(1-(4-acetylaminofenyl)-etylaminojmetylpiperidín;
(195) 1 -(3-(5-(1 ,.2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-[a-(hydroxymetyl)benzyl]N-metylamino]piperidín;
(196) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(N-(2-(4-acetylaminofenyl)etyl)-N-metylamino]piperidín;
(197) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(4-acetylaminobenzyl)-Nmetylaminojmetylpiperidín;
(198) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(N-(tién-2-yl)metyl-N-metylaminojpiperidín;
(199) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojmetylpiperid ín;
(200) 3-(4-acetylaminobenzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(201) (3R)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(202) (3S)-3-(pyrídín-4-ylmetyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,44riazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(203) 3-(N-benzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]azetidín;
(204) 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propy IJpiperidí n;
(205) 3-(N-benzyl)aminometyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljazetidín;
(206) 4-(N-benzyl)aminometyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(207) 4-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(208) 3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljazetidín;
(209) (3S)-3-[N-a-(metyl)benzyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-etyl]pyrolidín;
(210) (3S)-3-[N-(furán-3-yl-metyl)amino]metyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(211) (3S)-3-[N-(furán-2-yl-metyl)amino]metyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(212) (3S)-3-(N-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-y l)ety I] py rolid ín;
(213) (3S)-3-[N-benzyl-N-(2-hydroxy)etyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(214) (3S)-3-[N-(2-fenyletyl)amino]metyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín; · (215) (3S)-3-[N-(2-fenyletyl)-N-metylamino]metyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(216) (3S)-3-(N-a-dimetylbenzyl)aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(217) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-l -yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(218) (3S)-3-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-l-yl)-
H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(219) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(220) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(221) (3S)-3-(N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(222) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-[2-(5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(223) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(224) (3R)-3-[N-metyl-N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín (225) (3R)-3-[N-metyl-N-(R)-a-hydroxymetylbenzyl]-aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4triazol-1 -y Imety I)-1 H-ind ol-3-y l)ety IJpy rolid í n;
(226) (3R)-3-[Ň:metyl-N-(S)-a-metylcyklohexylmetyl]-aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-y l)-etyl]-py rol id í n;
(227) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidín-1 -yIJmetyI-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-1 ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(228) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidín-1-yl]metyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-1yl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(229) 4-hydroxy-4-(fenylsulfinyl)metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(230) (3R)-3-[2-(R,S)-fenylpiperidín-1-yl]metyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(231) 4-(3,3-dimetylpiperidín-1-yl)metyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(232) 4-hydroxy-4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)metyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(233) 4-hydroxy-4-(N-izobutyl-N-metyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(234) 4-[N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amino]metyl-4-hydroxy-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperid í n;
(235) 4-[N-(2,2-dimetylpropyl)-N-metylamino]metyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-
4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(236) 4-[N-(R)-a-hydroxymetylbenzyl-N-metylamino]metyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(237) 4-hydroxy-4-(2-pyridylmetyl)aminometyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidín;
(238) 4-hydroxy-4-(2-metylfenylmetyl)aminometyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(239) 4-hydroxy-4-[N-(2-metylfenylmetyl)-N-metylamino]-metyl-1-(3-(5-(ľ;2,4-triazol-
4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(240) 3-(benzylamino)metyl-3-hydroxy-1-(3-(5-(1 ,2,4-ίΠ3ζοΙ-4-^)-1 H-indol-3-yl)propyljpyrolidín;
(241 ) 3-(benžylamino)metyl-3-hydroxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(242) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(karbamoyl-oxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(243) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-((1Rl2S)-2-hydroxy-1-fenylpropylaminojpiperidín;
(244) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-i nd ol-3-y l)p ropyl]-4-[( 1 R,2R)-2-hydroxy-1 -fenylpropylaminojpiperidin;
(245) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-S-yOpropylJ^-KR.SJ-l-hydroxy^-fenylprop-
2-ylaminoJpiperidín;
(246) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-2-hydroxy-1 -(4-fluórfenyl)-etylamino]piperidín;
(247) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(1 R,2R)-2-hydroxyindán-1ylaminojpiperidín;
(248) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[( R,S)-indán-1 -ylamino]piperidín;
(249) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[( R, S)-1 -(4-fluórfeny l)ety Iaminojpiperidín;
(250) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndol-3-y l)propy l]-4-[(R)-1 -fenylprop-2-ylamino]piperidín;
(251 ) 1 -(3-(5-(1,2,4-ίπ3ζοΙ-4-γΙ)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(tién-3-ylmetyl)-N-metylaminojpiperidin;
(252) 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(furán-3-ylmetyl)-N-metylaminojpiperidín;
(253) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-3-ylmetyl)-aminopiperidín;
(254) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N ,N-di-(furán-3-ylmetyl)aminojpiperidín;
(255) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(3,3-dimetylalyl)-Nmetylaminojpiperidín;
(256) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(N-alyl-N-metylamino)piperidín;
(257) N,N-dimetyl-2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(258) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-etylamín;
(259) N,N-dimetyl-2-(5-(5-metyl-1,2,3,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
(260) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(261) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(262) N, N-dietyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-etylamín;
(263) N,N-dietyl-2-[5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(264) N,N-dietyl-2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
(265) N,N-dietyl-2-[5-(1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-etylamín;
(266) N,N-dietyl-2-[5-(1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(267) N,N-dimety 1-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-metylamín;
(268) N,N-dimetyl-[5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-metylamín;
(269) N,N-dimetyl-[5-(5-metyl-1 ,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]metylamín;
(270) N,N-dimetyl-[5-(1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-! H-indol-3-yl]-metylamín;
(271) N,N-dimetyl-[5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-metylamín;
(272) N,N-dietyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(273) N,N-dimetyl-3-[5-(1,3-imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-propylamín;
(274) N,N-dietyl-3-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(275) N,N-dimetyl-3-[5-(1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(276) N,N-dietyl-3-[5-(1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl)-propylamín;
(277) N,N-dimetyl-4-[5-(3-metyl-1,2,4,5-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(278) N,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3-etylimidazol-1-ylmetyl)-1 H-índol-3-yl]-butylamín;
(279) N,N-dimetyl-4-(5-(5-etyl-1 ,2,3,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-butylamín;
(280) N,N-dimetyl-4-[5-(2-metyl-1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(281) N,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-butylamín;
(282) 2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol;
(283) 2-(5-(1,3-indazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol;
(284) 2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol;
(285) 2-(5-(1,3,4-triazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol;
(286) 2-(5-(1,3^4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-y l]-ety lalkohol;
(287) [5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-metylalkohol;
(288) 3-(5-(1,3-imidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylalkohol;
(289) 4-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylalkohol;
(290) 2-[5-(2-metyl-1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol; a (291) 2-[5-(5-metyl-1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol.
Ďalšími 2-nesubstituovanými indolmi, ktoré môžu byť vyrobené spôsobom podľa predpokladaného vynálezu sú:
H
Výhodné zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa predkladaného vynálezu, sú:
(3)
(6) (7)
-35Predkladaný vynález je ďalej zameraný na nové medziprodukty štruktúrnych vzorcov V a VI.
kde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 sú definované vyššie.
Acylsilány, používané v predkladanom vynálezu môžu byť všeobecne vyrobené podľa nasledujúcej schémy:
C3)
HgO-HgCI2 alebo o '-CaC°3 <4)
K roztoku TMS ditiánu (1) v suchom polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je THF, dietyléter, t-butylmetyléter, dioxán, dietoxymetán, sa pridá po kvapkách ekvivalent bázy ako je diizopropylamid lítny, NaH, Grignardovo činidlo alebo alkyllítium, ako je n-butyllítium. Táto acylácia sa výhodne uskutočňuje pri znížených teplotách, najvýhodnejšie pri -78 °C . Po skončení pridávania sa zmes výhodne zohreje na -20 °C a ponechá sa zrieť pri -20 °C 0,5 hodín. Po skončení zretia sa reakčná zmes výhodne ochladí na -78 °C. Po kvapkách sa pridá Br-CH2R8 (2), výhodne rozpustený v malom množstve rozpúšťadla. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a ponechá sa zrieť výhodne približne 12 hodín. Zmes sa rozdelí medzi lipofilné rozpúšťadlo ako je heptán a vodu. Heptánová vrstva sa oddelí a koncentruje vo vákuu za získania ditiánu (3) ako svetložltého oleja. Táto látka mjôže byť priamo použitá v ďalšom kroku.
-36Zmes ditiánu (3), oxidu ortuťnatého a chloridu ortuťnatého v acetonitrile-H2O (výhodne v pomere 80:20) v aprotickom rozpúšťadle ako je etylacetát, izopropylacetát, metylénchlorid, acetonitril, toluén a podobne, sa ponechá zrieť pri teplote miestnosti, výhodne približne 30 minút. Alternatívne je možné použiť jód v uhličitane vápenatom. Získaná tuhá látka sa prefiltruje a premyje, výhodne aprotickým rozpúšťadlom ako je etylacetát, izopropylacetát, metylénchlorid, acetonitril, toluén a podobne. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a koncentrujú na olej. Tento materiál je možné chromatografovať na silikagéli za získania acylsilánu (4) ako svetložltého oleja.
Ďalšie syntézy acylsilánov, ktoré môžu byť použité na výrobu východiskových surovín pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa opisujú v nasledujúcich odkazoch:
1) Ricci a ďalší, Synthesis 1989, str. 647 až 660.
2) Page a ďalší, Chem. Soc. Rev. 1990, diel 19, str. 147 až 195.
3) Cirillo a ďalší, Org. Prep. Int. 1992, diel 24, str. 555 až 582.
1) Plantier-Royon a Portella, Tetrahedron Leters 1996, diel 37 (34), str. 6113 až 6114.
Nasledujúce príklady nemajú byť v žiadnom prípade obmedzením rozsahu predkladaného vynálezu a nemali by takto byť vysvetľované. Naviac by opisované zlúčeniny nemali byť považované za jedinú triedu zlúčenín uvažovanú vynálezom a akákoľvek kombinácia zlúčenín alebo ich skupín môže sama vytvárať triedy zlúčenín. Odborníci v danej oblasti techniky budú ľahko rozumieť, že na výrobu týchto zlúčenín môžu byť použité rôzne variácie podmienok a spôsobov z nasledujúcich preparatívnych postupov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba 2-trimetylsilylindolu mol% Pd(OAc)2 DABCO (3 ekv.)
SiMe3 DMF, 100-110 °C
R = H
-37Zmes jodanilínu (2,19 g, 10 mmol), acylsilánu (2,36 g, 20 mmol, vyrobeného spôsobom podľa referenčného príkladu A), DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán,
3,36 g, 30 mmol) a Pd (OAC)2 (112,25 mg, 0,5 mmol) v 30 ml DMF bola ovplyvnená použitím N2/vákua a zahrievaná pri 105 °C 36 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená IPAc (izopropylacetát, 100 ml) a premytá 2 x 50 ml vody. Vrstva IPAc bola koncentrovaná vo vákuu a chromatografovaná na silikagéli za získania 2-trimetylsilylindolu a indolu.
Príklady 2 až 8
Spôsoby podľa príkladu 2, za použitia vhodne substituovaného 2-jódanilínu ako východiskovej zlúčeniny a vhodného acylsilánu sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Anilín Acylsilán Produkt
2 < ,,N .NMe2 n 1
J \/N _.NMe2
N 1 N r
^SiMe3 Sz'- s
ľ r ľ I i
A. nh2 K N' H ^SiMe3
3 SOoNHMe 1 ,NMe2 SOgNHMe NMe2
ΤΪ -i J J
nh2 ^SiMe3 UL N' 1 ‘SiMe3
H
4 H V 1 ,OR17 //^ .OR17
\/N
ľ ť 0^ ^SiMe3 N r
S.
^NH2 x 1 N' “^SiMea
H
5 H V 0= OR17 ^SiMe3 C 0, H OR17 C
6 'Nsai N 0= OH ^SiMe3 H OH ^SiMe3
7 N I Ός oJ .OR17 ^SiMe3 nN*i Ός H OR17 SiMe3
8 SO2NHMe L * , OR17 SO2NHMe . JDR17
YY τΊι—íT J
0=^ ^SiMe3 L £ 11 H SiMe3
kde R17 je ochranná skupina hydroxylu odstrániteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou.
Príklad 9
Výroba indolu
Zmes 2-trimetylsilylindolového produktu z príkladu 1 (0,50 g, 2,6 mmol) v 5 ml metanolu bola zmiešaná s 2,5N HCI (2,11 ml, 5,2 mmol) a reakčná zmes bola ponechaná zrieť pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom bol pridaný izopropylacetát (50 ml) a voda (10 ml). Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola koncentrovaná vo vákuu. Získaný olej bol chromatografovaný na silikagéli za poskytnutia indolu ako bielej tuhej látky.
-39Príklady 10 až 16
Postupom z príkladu 9 a s použitím príslušného 2-trimetylsilylindolu vyrobeného spôsobmi z príkladov 2 až 8, sa pripravujú nasledujúce 2-nesubstituované indoly.
Príklad 2-TMS-indol Indolový produkt
10 //^ v * I NMe2 n v NMe2
x X
XI Ν' H x 'SiMe3 u J H
11 SO2NHMe r _NMe2 SO2NHMe NMe2
_ X
xx H X ^SiMe3 w H
12 v ,OR17 H v .OH
X X S
u N' H Á SiMe3 u J H
13 v OR17 VN | OH I
X
Q N‘ H 'SiMe3 u J H
14 A OR17 / -N^i OH s---<
r N' H ^SiMe3 x O N H
kde R17 je ochranná skupina hydroxylu odstrániteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou.
Referenčný príklad A
Výroba O-t-butyldimetylsilyl-2,2-dimetyl-2-sila-hexán-3-ón-6-olu
S^S — • Br SiMe3 (1) n-BuLi
I (2)
OTBS
(3)
Me3Si^—-°TBS (4)
K 5 g (25,98 mmol) TMS ditiánu (1) v 70 ml suchého THF pri -78 °C bol po kvapkách pridaný n-BuLi (1,6M, 16,25 ml, 26 mmol). Zmes bola zohriata na -20 °C a ponechaná zrieť pri -20 °C 0,5 hodín a bola ochladená na izbovú teplotu a ponechaná zrieť 12 hodín. Bola rozdelená medzi heptán (250 ml) a vodu (200 ml).
-41 Heptánová vrstva bola oddelená a koncentrovaná vo vákuu za získania ditiánu (3) ako svetložltého oleja. Časť tohoto materiálu bola priamo použitá v ďalšom kroku.
Zmes ditiánu (3) (4,0 g, 11 mmol), oxidu ortuťnatého (8,0 g) a chloridu ortuťnatého (8,0 g) v acetonitrile-H2O (80:20, 30 ml) a etylacetátu (10 ml) bola
I r ponechaná zrieť pri teplote miestnosti 0,5 hodín. Tuhá látka bola prefiltrovaná a premytá etylacetátom (40 ml). Filtrát a premývací roztok boli spojené a zakoncentrované na olej. Tento materiál bol chromatografovaný na silikagéli za získania acylsilánu (4) ako svetložltého oleja. Aj keď bol vynález opísaný a ilustrovaný s odkazmi na jeho konkrétne uskutočnenie, odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že je možné uskutočniť rôzne zmeny, modifikácie a substitúcie, bez toho, aby došlo k odchýleniu od myšlienky a rozsahu vynálezu. Rozumie sa preto, že vynález bude definovaný pomocou nasledujúcich nárokov a tieto nároky budú interpretované v rozumnej šírke.

Claims (48)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) fluór,
1) C^alkyl-,
1) atóm vodíka,
1) aryl-C^alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20 a
1) Ci-^alkyl,
1) atóm vodíka, y 2) Cvealkyl,
1) atóm vodíka, a
.* 1) atóm vodíka,
1) Ci-salkyl.
1) atóm vodíka,
-792)
Χ1-Χ2 (CH2)n —N | y=N
R9
1) fluór,
1) C-i-ealkyl-,
1) atóm vodíka,
1) aryl-Ci.6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20 a
1) C^alkyl,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka, a
1) atóm vodíka,
1) Ci.6alkyl,
1) atóm vodíka, χ1_χ2
1 H-indol-3-yl)etyl]py rolidí n;
(219) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1 ^-triazol-l-ylmetyO-l H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(220) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(221) (3S)-3-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(222) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(2-(5-(imidazol-1 -y 1)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(223) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
I i
(224) (3R)-3-(N-metyl-N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmety I)-1 H-indol-3-y I)ety I]py rolid í n
(225) (3R)-3-[N-metyl-N-(R)-a-hydroxymetylbenzyl]-aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-l -ylmetyl)-1 H-i ndol-3-y l)ety IJpy rolid í n;
(226) (3R)-3-[N-metyl-N-(S)-a-metylcyklohexylmetyl]-aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)-etyl]-pyrolidín;
(227) (3R)-3-(3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidín-1-yl]metyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1ylmetyl)-1H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(228) (3R)-3-(3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidín-1-yl]metyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-lyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(229) 4-hydroxy-4-(fenylsulfinyl)metyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidin;
(230) (3R)-3-[2-(R,S)-fenylpiperidín-1-yl]metyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(231) 4-(3,3-dimetylpiperidín-1-yl)metyl-4-hydroxy-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(232) 4-hydroxy-4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)metyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(233) 4-hydroxy-4-(N-izobutyl-N-metyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(234) 4-[N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amino]metyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(235) 4-[N-(2,2-dimetylpropyl)-N-metylamino]metyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-
1 I
(193) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(a-(metyl)benzylamino]metylpiperidín;
(194) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-acetylaminofenyl)-etyl» aminojmetylpiperidín;
(195) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-[a-(hydroxymetyl)benzylJN-metylamino]piperidín;
(196) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(2-(4-acetylaminofenyl)etyl)-N-metylamino]piperidín;
(197) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(N-(4-acetylaminobenzyl)-Nmetylaminojmetylpiperidín;
(198) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(tién-2-yl)metyl-N-metylaminojpiperidín; ·
(199) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojmetylpiperidín;
(200) 3-(4-acetylaminobenzyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yI)etyljpyrolidín;
(201) (3R)-3-(N-benzyl)aminometyl-1-(2-(5-(1 ^AtriazoM-ylJ-IH-indol-S-ylJetyl]pyrolidín;
(202) (3S)-3-(pyridín-4-ylmetyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)- * etyljpyrolidín;
(203) 3-(N-benzyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]azetidín;
(204) 4-benzyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(205) 3-(N-benzyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]azetidín;
(206) 4-(N-benzyl)aminometyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(207) 4-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(208) 3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljazetidín;
(209) (3S)-3-[N-a-(metyl)benzyl]aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-etyl]pyrolidín;
(210) (3S)-3-[N-(furán-3-yl-metyl)amino]metyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(211) (3S)-3-(N-(furán-2-yl-metyl)amino]metyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(212) (3S)-3-(N-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(213) (3S)-3-[N-benzyl-N-(2-hydroxy)etyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(214) (3S)-3-[N-(2-fenyletyl)amino]metyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)étyljpyrolidín;
(215) (3S)-3-[N-(2-fenyletyl)-N-metylamino]metyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(216) (3S)-3-(N-a-dimetylbenzyl)aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(217) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(218) (3S)-3-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazo1-1-yl)-
1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(84) 4-(a-metoxy)fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6tetrahydropyridín;
(85) 4-[a-(2-metoxyetyl)oxy]fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(86) 4-benzyl-1 -(3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(87) 1-(3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridí η-3-ylmetyl)-piperazín;
(88) 1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-y 1)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)-4-metylpiperazín-1 -y IJpiperid í n;
(89) 1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]-3(R)-(3(R)-fenylmorfolín-4ylmetyl)pyrolidín;
1) fluór,
1) Ci.6alkyl-,
1) atóm vodíka,
1) aryl-Ci^alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20 a
1) CMalkyl,
1) atóm vodíka,
1) C^alkyl,
R10 a R11 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
1) atóm vodíka, a
1) atóm vodíka,
1) C^alkyl,
1) atóm vodíka, ' X1-X2
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán.
1) fluór,
1) Cvealkyl-,
1) atóm vodíka,
1) aryl-Ci-ealkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20 a
1) Cwalkyl,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka, a
1) atóm vodíka,
1) C^alkyl,
1) atóm vodíka,
X1-X2
1. Spôsob výroby indolových derivátov štruktúrneho vzorca III (Hl) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny štruktúrneho vzorca I
s acylsilánom štruktúrneho vzo rca II R1 | R8 | 6 CH2 1 R5 * * . O^ši-R8 1 R* (D (II) i
i v prítomnosti paládiového katalyzátora a akceptora protónov, kde:
Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát a
R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) kyano,
2) arylCi^alkyl-,
2) Ci_6alkyl.
2) heteroaryl-Cvealkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20,
R15 a R16 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) Ci^alkyl-Cearyl-, kde aryl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny metyl, halogén a halogénmetyl,
R14 je zvolená zo skupiny:
2) Ci^alkyl,
R10 a R11 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) -R19OH,
2) -O-C^alkyl a . 3) fenyl,
R8 je zvolený žo skupiny:
2) kyano,
2) arylCi^alkyl-,
2) Ci-ealkyl,
2) heteroaryl-Ci.6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20,
R15 a R16 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) CMalkyl-C6aryl-, kde aryl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny metyl, halogén a halogénmetyl,
R14 je zvolená zo skupiny:
2) C^alkyl,
2) Ci^alkyl,
R10 a R11 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) -R19OH,
2) -O-Ci.6alkyl a
2) (CHz)n —N j \=N
R9
2-ylamino]piperidín;
(246) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-2-hydroxy-1 -(4-fluórfenyl)-etylamino]piperidín;
(247) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(1 R,2R)-2-hydroxyindán-1ylaminojpiperidín;
(248) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R,S)-indán-1-ylamino]piperidín;
(249) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R,S)-1-(4-fluórfenyl)etylaminojpiperidín;
(250) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1 -fenylprop-2-ylamino]piperidín;
(251) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(tién-3-ylmetyl)-N-metylamino]piperidín;
(252) 1-[3-(5-(1 ^^-triazol-^ylj-l H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(furán-3-ylmetyl)-N-metylaminojpiperidín;
(253) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y 1)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-3-ylmetyl)-aminopiperidín;
(254) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N,N-di-(furán-3-ylmetyl)aminojpiperidin;
(255) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(3,3-dimetylalyl)-Nmetylaminojpiperidín;
(256) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(N-alyl-N-rnetylamino)piperidín;
(257) N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(258) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(259) N,N-dimetyl-2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
(260) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(261) N,N-dimetyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -y l)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(262) N, N-dietyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-etylamín;
(263) N,N-diety 1-2-(5-(1,3-imidazol-1-ylrnetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(264) N,N-dietyl-2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
(265) N,N-dietyl-2-(5-(1,3,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(266) N,N-diety 1-2-(5-(1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(267) N,N-dimetyl-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-metylamín;
(268) N,N-dimetyl-[5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-metylamín;
(269) N,N-dimetyl-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]metylamín;
(270) N,N-dimetyl-[5-(1,3t4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]-metylamín;
(271) N,N-dimety 1-(5-(1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]-metylamín;
(272) N,N-diety 1-3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(273) N,N-dimetyl-3-[5-(1,3-imidazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(274) N,N-dietyl-3-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(275) N,N-dimetyl-3-[5-(1,3,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylamín;
(276) N,N-diety 1-3-(5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl)-propylamín;
(277) N,N-dimetyl-4-[5-(3-metyl-1,2,4,5-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(278) N,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3-etylimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(279) N,N-dimetyl-4-(5-(5-etyl-1,2,3,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(280) N,N-dimetyl-4-[5-(2-metyl-1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylamín;
(281) N,N-dimetyl-4-[5-(2-etyl-1,3,4-triazol-l-yl)-1H-indol-3-yl]-butylamín;
(282) 2-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol;
(283) 2-(5-(1,3-indazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylalkohol;
(284) 2-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol;
(285) 2-(5-(1,3,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol;
(286) 2-(5-(1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-y l]-etylalkohol;
(287) [5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-metylalkohol;
(288) 3-(5-(1,3-imidazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-propylalkohol;
(289) 4-[5-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-butylalkohol;
(290) 2-[5-(2-metyl-1,3,4-triazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol; a (291) 2-[5-(5-metyl-1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylalkohol.
2-yl]piperazín;
(70) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y1)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(71) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(2-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(72) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazín;
(73) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-(3-metoxyfenyl)-etyl]piperazín;
74) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)etyl]-piperazín;
(75) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3,4-difluórfenyl)-etyl]-piperazín;
(76) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-y I) p ropy l]-4-[2-(2,4-difluórfeny l)etyl]-piperazín;
(77) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3,5-difluórfenyl)-etyl]-piperazín;
(78) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-(oxazqlidín-2-ón-3-yl)fenyl)etyl]piperazín;
(79) N-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-y l]py rolid í n;
(80) N-metyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl]piperidín;
(81) N,N-dimetyl-2-[5-(1,2.4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín;
(82) 4-(1-fenyletyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(83) 4-(a-izopropyloxy)fenylmetyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylJ-
2-ón-3-yl)etyl]piperazín;
(52) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-hydroxy-1-fenylpropyl)piperazín;
(53) 1-(3-(5-(1,2,4-tnazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(imidazol-1-yl)-1-fenyletyl]piperazín;
(54) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[ 1 -(4-fluórfenyl)-2-hydroxyetyl]piperazín;
(55) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]piperazín;
(56) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[3-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)-1-fenylpropyl]piperazín;
(57) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-benzyloxy-1-(4-fluórfenyl)etyljpiperazín;
(58) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-metoxypropyljpiperazín;
(59) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(1-(4-fluórfenyl)-2-(imidazol-1yl)etyl]piperazín;
(60) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(1 -fenyl-2-(pyrolidín-1 -yl)etyljpiperazín;
(61) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl]piperazín;
(62) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]-4-(3-(imidazol-1 -y l)-1 -fenylpropyl]piperazín;
(63) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-hydroxy-2-fenylpropyl)piperazín;
(64) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-metoxy-2-fenylpropyl)piperazín;
(65) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyljpiperazín;
(66) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)prop-2-yl]piperazín;
(67) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluórfenyl)propyl]piperazín;
(68) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-hydroxyprop-2-yl]piperazín;
(69) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-3-metoxyprop-
(2) 1 -(2-feny lety l)-4-[3-(5-( 1,2,44π3ΖθΙ-4-γΙ)-1 H-indol-3-yl)-propyl)piperazín-2-ón;
2) kyano,
2) arylCi-ealkyl-,
2) CMalkyl,
2) heteroaryl-Ci-ealkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20,
R15 a R16 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) Ci^alkyl-C6aryl-, kde aryl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny metyl, halogén a halogénmetyl,
R14 je zvolená zo skupiny:
2) C^alkyl,
2) -R19OH,
2) -O-Cvgalkyl a
2) (CH2)n -N | )=N
R9
2. Spôsob pódia nároku 1,vyznačujúci sa tým, že skupiny R1, R3 a R4 znamenajú atóm vodíka.
2) kyano,
2) arylCi-ealkyl-,
2) Ci.6alkyl,
2) heteroaryl-Ci^alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami R20,
R15 a R16 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) Cearyl-CMalkyl-, kde aryl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny metyl, halogén a halogénmetyl,
R14 je zvolená zo skupiny:
2) Ci.6alkyl,
2) C^alkyl,
R10 a R11 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
2) -R19OH,
2) fenyl,
R8 je zvolený zo skupiny:
2) (CH2)n —N | \=N
R9
3) trifluórmetyl,
3) Ci.6alkoxy-,
3) C3-7cykloalkyl,
3) trifluórmetyl, 4 4) fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20,
3) -R19OR17,
3) C^alkyl,
3) trifluórmetyl,
3) Ci-galkoxy-,
3) C3-7cykloalkyl,
3) trifluórmetyl,
3) -R19OR17,
3) fenyl,
R8 je zvolený zo skupiny:
3) Ci.6alkyl,
3-yl)propyl]piperazín;
(117) 4-(but-3-enyl)-1-(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazí n;
(118) 4-(3-metylbut-2-enyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(119) 4-(prop-2-enyl)-1-(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(120) 4-(prop-2-inyl)-1-[3-(5-(1,2I4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]piperazín;
(121) 4-[(R,S)-1-(fenyl)karboxamidometyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(122) 4-[1-(fenyl)-N-metylkarboxamidometyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazín;
(123) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]piperazín;
(124) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(125) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]metylpiperazín;
(126) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-3-yl)metylpiperazín;
(127) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(furán-2-yl)metylpiperazín;
(128) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(tién-2-yl)metylpiperazín;
(129) 1-benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
(130) 1-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]pipérazín;
(131) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(aminokarbonyl-aminojfenyl)etyl]piperazín;
(132) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-kyanofenyl)-metylpiperazín;
(133) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-kyanofenyl)etyl)-piperazín;
(134) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(1,2,4-triazol-4-yl)fenyl)etyl]piperazín;
(135) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(136) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-benzyl-piperazín;
(137) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-benzylpiperazín;
(138) 4-(4-acetylaminofenyl)metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(139) 4-benzyl-1 -(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
(140) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-aminopyridín-5-yl)metylpiperazín;
(141) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-aminofenyl)metyl-piperazín;
(142) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-benzylpiperazín;
(143) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)buty l]-4-(py ridín-2-yl)metylpiperazín;
(144) 1-(4-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-(pyridín-3-yl)metylpiperazín;
(145) 1-(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-aminofenyl)etyl]piperazín;
(146) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyljpiperazín;
(147) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(imidazol-2-yl)metylpiperazín;
.
(148) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)própyl]-4-[3-(acetylamino)fenyl]-metylI 1 piperazín;
(149) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4-(acetylamino)fenyl]-metylpiperazín;
(150) 1 -(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)butyl]-4-[4-(acetylamino)fenyl]-metylpiperazín;
(151) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo!-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-metoxyfenyl)metyl- piperazín;
(152) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-benzyl-piperazín;
(153) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-3-yl)metylpiperazín;
(154) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-2-yl)metylpiperazín;
(155) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridín-4-yl)metylpiperazín;
(156) (3R)-3-benzyloxymetyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(157) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(158) (2S)-2-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(159) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etylJpyrolidín;
(160) 4-(4-acetylaminofenyl)metylamino-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(161) 1 -[3-(5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(metoxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(162) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-((R)-1-(4-fluórfenyl)-2metoxyetylaminojpiperidín;
(163) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H indol-3-yl)propyl]-4-(N-(4-fluórbenzyl)-Nmetylaminojpiperidín;
(164) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-fenylpiperidín-1-yl)piperidín;
(165) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1-(4-fluórfenyl)-2- ’metoxyetylaminojpiperidín;
(166) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-inďol-3-yl)propyl]-4-(indán-1-ylaminometyl)piperidín;
(167) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl-N-metylaminometyl]piperidín;
(168) (3R)-3-(benzyltio)metyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(169) (+)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(1-benzylamino-2hydroxyetyl)piperidín;
(170) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(171) 1 -[3-(5-(imidazol-1 -y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(metyl)benzylaminoJpiperidín;
(172) 1-[3-(5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylamino]piperidín;
(173) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidín;
(174) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-((R)-a-(metoxymetyl)benzylaminojpiperidin;
(175) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N(R)-a-(metoxymetyl)benzyl-N-metylamino]piperidín;
(176) (3R)-3-benzyloxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)-ety l]py rolid í n;
(177) (3R)-3-(4-metoxyfenyl)metoxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyI]pyrolidín;
(178) (3R)-3-(pyridin-3-yl)metoxy-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(179) (3R)-3-benzyloxymetyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(180) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(181) (2S)-2-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)etyl]pyrolidín;
(182) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(183) 4-(4-acetylaminofenyl)metylamino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidín;
(184) 4-benzylamino-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
(185) 4-(N-benzyl-N-metyl)amino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-ind ol-3-y l)p ropy IJpiperidín;
(186) 4-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y I)-1 H-indol-3-y I)propyljpiperidín;
(187) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[a-(metyl)benzylamino]piperidín;
(188) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[a-(hydroxymetyl)benzylaminojpiperidin;
(189) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo!-3-yl)propyl]-4-[(1-hydroxymetyl-2-fenyl)etylaminojpiperidín;
(190) 4-(N-benzyl)aminometyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]piperidín;
(191) 1-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(2-hydroxy-1-metyl-2-fenyl)etylaminojpiperidín;
(192) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-acetylaminofenyl)-etylaminojpiperidín;
3-yl)propyl]piperazín;
(105) 4-(2-metoxykarbonylamino-1-fenyletyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazín;
(106) 4-(2-dimetylamino-1 -fenyletyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylJpiperazín;
(107) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-metylpiperazín;
(108) 4-[2-(N-metyl-N-metoxykarbonyl)amino-1-fenyletyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propy IJpiperazín;
(109) 1 -benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxymetyl-3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-y l)p ropy I]piperazín;
(110) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)fenyl]metylpiperazín;
(111) 1 -(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 H-indol-3-ýl)propyl]-4-(2-fenyletyl)piperazín;
(112) 4-benzyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperazín;
(113) 4-[2-(2-metyltetrazol-5-yl)fenyl]metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(114) 4-(2-(1 -metyltetrazol-5-yl)fenyl]metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazín;
(115) 4-[2-(N-metylkarboxamido)fenyl]metyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl]piperazín;
(116) 4-[2-(N,N-dimetylaminometyl)fenyl]metyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-
3-metyloxazolidín-2-ón;
(96) 1 -[3-(5-(N-metylaminosulfonylmetyl)-1 H-indoÍ-3-yl)-propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]piperazín;
(97) 3-benzy 1-7-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(98) 3-(pyridín-3-yl)metyl-7-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7diazabicyklo[3. 3. OJoktán;
(99) 3-[2-(4-(acetylamino)fenyl)etyl]-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-y l)propyl]cis-3,7-diazabicyklo[3.3.OJoktán;
(100) 3-benzoyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.OJoktán;
(101) (1RS,3RS,5RS)-7-benzyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-ylmetyl]-2-metyl-2,7diazabicyklo[3.3.0)oktán;
(102) (1 RS,3RS,5RS)-7-[2-(3-fluórfenyl)etyl]-2-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-ylmetyl]-2,7-diazabicyklo[3.3.OJoktán;
(103) (1 RS,3RS,5RS)-7-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-[5-(1,2.4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3ylmetyl]-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
(104) 4-[1-(fenyl)-NIN-dimetylkarboxamidometyl)-1-[3-(5-(1)2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-
(3) 1 -(2-(3-fluórfenyl)ety l]-4-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazín-2ón;
3) trifluórmetyl,
3) C^alkoxy-,
3) C3-7cykloalkyl,
3) trifluórmetyl,
3) -R19OR17,
3) fenyl,
R8 je zvolený zo skupiny:
3) Ci_ealkyl,
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že paládiový katalyzátor je zvolený zo skupiny: alkanoát paládia, acetonát paládia, halogenid paládia, halogenidový komplex paládia, benzylidínacetónový komplex paládia a triarylfosfínpaládiový komplex.
3) trifluórmetyl,
3) Ci-6alkoxy-,
3) C^cykloalkyl,
3) trifluórmetyl, ’; 4) fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20,
3) -R19OR17,
3) Ci^alkyl,
4) Ci^alkyl,
4) C2^alkyloxykarbonyl- a
4) C3-7cykloalkylCi^alkyl-,
4) -R19NR12R13 a
4) -(CH2)n-Z, kde Z znamená:
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) kyano,
d) nitro,
e) trífluórmetyl,
f) -OR10,
g) -OCOR10,
h) -OCONR10R11,
i) -OCHzCN,
j) -OCH2CONR10R11,
k) -SR10,
l) -SOR10,
m) -SO2R10, za predpokladu, že R10 nie je atóm vodíka,
n) -SO2NR10R11,
o) -NR10R11,
p) -NR10COR11,
q) -NR10CO2R11,
r) -NR10SO2R11,
s) -COR10,
t) -CO2R10,
u) -CONR10R11,
alebo Z je skupina vzorca (Za), (Zb), (Zc) alebo (Zd): 0 Y1 R9 Vn Y1 w R9 R w SrN~ 0 (Za) (Zb) (Zc) (Zd)
alebo
Z znamená prípadne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený zo skupiny furán, tiofén, pyrol, oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol a tetrazol,
R5, R6 a R7 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
4) Ci.6alkyl,
4) C2^alkyloxykarbonyl- a
4) C3-7cykloalkylCi-6alkyl-,
4) fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20,
4) -R19NR12R13 a
4) —(CH2)n-Z, kde Z znamená:
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) kyano,
d) nitro,
e) trifluórmetyl,
f) -OR10,
g) -OCOR10,
h) -OCONR10R11,
i) -OCH2CN,
j) -OCH2CONR10R11,
k) -SR10,
l) -SOR10,
m) -SO2R10, za predpokladu, že R10 nie je atóm vodíka,
n) -SO2NR10R11,
o) -NR10R11,
p) -NR10COR11,
q) -NR10CO2R11,
r) -NR10SO2R11,
s) -COR10,
t) -CO2R10,
u) -CONR10R11,
alebo Z je skupina vzorca (Za), (Zb), (Zc) alebo (Zd): X Y1 R9 y-N X3^ Y1 yx* r9 V' 0 0 (Za) (Zb) (ZC) (Zd)
alebo
Z znamená prípadne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený zo skupiny furán, tiofén, pyrol, oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol a tetrazol,
R5, R6 a R7 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(240) 3-(benzylamino)metyl-3-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)- . propyljpyrolidín;
(241 ) 3-(benzýlamino)metyl-3-hydroxy-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)etyljpyrolidín;
(242) 1-(3-(5-(1,2,4-triazof-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a-(karbamoyl-oxymetyl)benzylaminojpiperidin;
(243) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(1 R,2S)-2-hydroxy-1-fenylpropylaminojpiperidín;
(244) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(1 R,2R)-2-hydroxy-1-fenylpropylaminojpiperidín;
(245) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R, S)-1-hyd roxy-2-fenylprop-
4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(236) 4-[N-(R)-a-hydroxymetylbenzyl-N-metylamino]metyl-4-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(237) 4-hydroxy-4-(2-pyridylmetyl)aminometyl-1-(3-(5-(1.2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidín;
(238) 4-hydroxy-4-(2-metylfenylmetyl)aminometyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
(239) 4-hydroxy-4-(N-(2-metylfenylmetyl)-N-metylamino]-metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-
4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
(4) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -[2-(5-(N-metyl)-aminosulfonylmetyl)-1 H-indol-3yl)-etyl]pyrolidín;
4) Ci.6alkyl,
4) C2-6alkyloxykarbonyl- a
4) C^cykloalkylC^alkyl-,
4) fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20,
4) -R19NR12R13 a
4) —(CH2)n-Z, kde Z znamená:
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) kyano,
d) nitro,
e) trifluórmetyl,
f) -OR10,
g) -OCOR10,
h) -OCONR10R11,
i) -OCH2CN,
j) -OCH2CONR10R11,
k) -SR10, za predpokladu, že R10 nie je atóm vodíka,
l) -SOR10,
m) -SO2R10, .
n) -SO2NR10Rn,
o) -NR10R11,
p) -NR10COR11,
q) -NR10CO2R11,
r) -NR10SO2R11,
s) -COR10,
t) -CO2R10,
u) -CONR10R11, alebo Z je skupina vzorca (Za), (Zb), (Zc) alebo (Zd):
O (Za) (Zb) (Zc) (Zd)
-51 alebo
Z znamená pripadne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený zo skupiny furán, tiofén, pyrol, oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol a tetrazol,
R5, R6 a R7 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že paládiový katalyzátor je zvolený zo skupiny: octan paladnatý, acetylacetonát paladnatý, Pd(O)bis-dibenzylidénacetón - „dba“, bromid paladnatý, chlorid paladnatý, jodid paladnatý, síran paladnatý, trifluóroctan paladnatý, Pd(ll)CI2(CH3CN)2, Pd2(dba)3 a Pd(ll)CI2(PhCN)2.
4) C^alkyl,
4) C2-6alkyloxykarbonyl- a
4) C3.7cykloalkylCi.6alkyl-,
4) -R19NR12R13 a
4) -(CH2)n-Z, kde Z znamená:
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) kyano,
d) nitro,
e) trifluórmetyl,
f) -OR10,
g) -OCOR10,
h) -OCONR10R11,
i) -OCHzCN,
j) -OCH2CONR10R11,
k) -SR10,
l) -SOR10,
m) -SO2R10,
n) -SO2NR10R11,
o) -NR10R11,
p) -NR10COR11,
q) -NR10CO2R11,
r) -NR10SO2R11,
s) -COR10, ,
t) -CO2R10,
u) -CONR10R11,
alebo skupinu vzorca (Za), (Zb), (Zc) alebo (Zd): Y1 R9 y-N x3\/^ Y1 Yx? R9 zX1 RxN-f v- 0 0 (Za) (Zb) (Zc) (Zd)
alebo
Z znamená prípadne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený zo skupiny furán, tiofén, pyrol, oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol a tetrazol,
R5, R6 a R7 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
5) halogénC^alkyl-,
5) C^alkylaminokarbonyl-,
R19 je priamy alebo rozvetvený Ci.6alkylový reťazec,
-82R20 je zvolená zo skupiny:
5) indanyl,
5) metylfenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20 a
5) -R19-Z1 kde Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu sú zvolené z 1 až 2 atómov dusíka a kde heterocyklický kruh môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R14,'
R9 je zvolené z:
5) halogénC^alkyl-,
5) Ci.6alkylaminokarbonyl-,
R19 je priamy alebo rozvetvený Ci-6alkylový reťazec,
R20 je zvolená zo skupiny:
5) indanyl.
5) metylfenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20 a
5) -R19-Z1 kde Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu sú zvolené z 1 až 2 atómov dusíka a kde heterocyklický kruh môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R14,
R9 je zvolené zo skupiny:
(5) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-1 -[2-(5-(aminosulfonylmetyl)-1 H-indol-3-y l)ety I]pyrolidín;
5) halogénC^alkyl-,
5) Ci_6alkylaminokarbonyl-,
R19 je priamy alebo rozvetvený C^alkylový reťazec,
R20 je zvolená zo skupiny:
5) indanyl,
5) metylfenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20 a
5) -R19-Z1 kde Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu sú zvolené z 1 až 2 atómov dusíka a kde heterocyklický kruh môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R14,
R9 je zvolené zo skupiny:
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že paládiovým katalyzátorom je octan paladnatý.
5) halogénCi.6alkyl-,
5) C^alkylaminokarbonyl-,
R19 je priamy alebo rozvetvený Ci-6alkylový reťazec, prípadne substituovaný skupinou hydroxy alebo OR17,
R20 je zvolená zo skupiny:
5) indanyl,
5) metylfenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R20 a
5) -R19-Z1 kde Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu sú zvolené z 1 až 2 atómov dusíka a kde heterocyklický kruh môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami R14,
R9 je zvolené zo skupiny:
6) aryl, B 7) triazolyl, <
6) aryl, ,
6) arylCi_6alkylová alebo heteroarylCi-6alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R20 alebo
R10 a R11 spolu znamenajú, ak sú pripojené cez atóm dusíka, zvyšok prípadne substituovaného azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, morfolínového alebo piperezínového kruhu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými substituentami R18,
-81 R12 a R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
6) aryl,
6) aryl,
6) arylCi^alkylová alebo heteroarylCi.6alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R20 alebo
R10 a R11 spolu znamenajú, ak sú pripojené cez atóm dusíka, zvyšok prípadne substituovaného azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, morfolínového alebo piperezínového kruhu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými substituentami R18,
R12 a R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
(6) (3S)-3-(N-benzyl)aminometyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 Híndol-3-yl)etyl]pyrolidín;
6) aryl,
6) aryl,
6) arylCi-ealkylová alebo heteroarylCi^alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R20 alebo
R10 a R11 spolu znamenajú, ak sú pripojené cez atóm dusíka, zvyšok prípadne substituovaného azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, morfolínového alebo piperezínového kruhu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými substituentami R18,
-52R12 a R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že akceptor protónov nereaguje s paládiovým katalyzátorom za inhibície jeho katalytickej aktivity.
6) aryl,
6) aryl,
6) arylC^alkylová alebo heteroarylC^alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami R20 alebo
R10 a R11 spolu znamenajú, ak sú pripojené cez atóm dusíka, zvyšok prípadne substituovaného azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, morfolínového alebo piperezínového kruhu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými substituentami R18,
R12 a R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
7) arylCi.6alky Í-,'
7) triazolyl,
7) arylCi^alkyl-,
(7) (3S)-3-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]aminometyl-(S)1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]pyrolidín;
7) triazolyl,
7) arylCi-6alkyl-,
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že akceptor protónov je zvolený zo skupiny:
a) alkylamín,
b) aromatický amín,
c) heterocyklický amín a
d) fosfát.
7) triazolyl,
7) arylCbealkyl-,
8) tetrazolyl, t* 9) tetrazolyl-Ci^alkyl-,
8) C3.7heterocykloalkyl-,
8) tetrazolyl,
8) C^heterocykloalkyl-,
(8) (3S)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl]aminometyl-(S)-1 -[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etyl]-pyrolidín;
8) tetrazolyl,
8) C3.7heterocykloalkyl-,
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že akceptorom protónov je aklylamín.
8) tetrazolyl,
8) C3.7heterocykloalkyl-,
9) C3.7heterocykloalkylCi-6alkyl-,
9) tetrazolyl-Ci.6alkyl-,
9) C3.7heterocykloalkylCi-6alkyl-,
(9) 4-[N-(R)-a-(hydroxymetyl)benzyl]amino-(S)-1-[3-(5-(2-oxo-1I3-oxazolidín-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidí n;
9) Cvealkyl-tetrazolyl-,
9) C3-7heterocykloalkylCi-6alkyl-,
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že alkylamín je zvolený zo skupiny:
a) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán,
b) chinuklidín,
c) t-butylamín,
d) 2,2,6,6-tetrametylpiperidín a
e) di-t-butylamín.
9) tetrazolyl-Ci-ealkyl-,
9) C3-7heterocykloalkylCi-6alkyl-,
10) hydroxy,
10) heteroaryl a
10) hydroxy,
10) heteroaryl a
(10) (3S)-3-(N-benzyl-N-metyl)aminometyl-(S)-1-[2-(5-(3ľmetyl-2-oxo-1,3-oxazólidín-
10) hydroxy,
10) heteroaryl a
10. Spôsob podľa nároku 9, vy z naču j ú ci sa t ý m, že alkylamínom je
10) hydroxy,
10) heteroaryl a
11) Ci^alkoxy-,
11) heteroarylCi-salkyl-,
R17 je zvolená z ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny, ktorá je odštiepiteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou,
R18 je zvolená zo skupiny:
11) C-i^alkoxy-,
11) heteroarylCi^alkyl-,
R17 je zvolená z ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny, ktorá je odštiepiteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou,
R18 je zvolená zo skupiny:
11 t 1
(90) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-oxo-2-fenylpiperazín-1-yl)metylpiperidín;
(91) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-metyl-2-fenylpiperazín-1yl)piperidín;
(92) 1 -(3-(5-(1 ;2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(benzimidazol-2-ón-1 -y I)piperidín;
(93) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[6-(4-fluórfenyl)-4-metyl-3oxo-piperazín-1-yl]piperidín;
(94) [3-(3-(4-(2-(3,4-difluórfenyl)etyl)piperazín-1 -yl)propyl)-1 H-indol-5-ylmetyl]oxazolidín-2-ón;
(95) (S)-4-[3-(3-(4-(2-(3,4-difluórfenyl)etyl)piperazín-1-yl)propyl)-1 H-indol-5-ylmetylJ-
(11) (3R)-3-[N-(S)-a-metylbenzyl-N-metyl]aminometyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxa-1 zolidín-4-ylmetyl )-1 H-indol-3-yl)etyl]py rolid ín;
11) C^alkoxy-,
11) heteroarylCvealkyl-,
R17 je zvolená z ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny, ktorá je odštiepiteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou,
R18 je zvolená zo skupiny:
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v suchom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné pre východiskové suroviny.
11) Ci.6alkoxy-,
11) heteroarylCi.6alkyl-,
R17 je zvolená z ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny, ktorá je odštiepiteľná za podmienok hydrolýzy slabou kyselinou,
R18 je zvolená zo skupiny:
12) Ci^alkyltio-,
12) Ci-6alkyltio-,
(12) (3R)-3-(N-(S)-a-metylbenzyl-N-metyl]aminometyl-(S)1-[2-(5-(3-metyl-2-oxo-1,3oxazolidín-4-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)-etyl]pyrolidín;
12) C1_6alkyltio-1
12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny:
a) DMSO - dimetylsulfoxid,
b) DMF - N,N-dimetylformamid,
c) DMAC - N,N-dimetylacetamid a
d) NMP - N-metyl-pyrolidinón.
12) Ci-6alkyltio-,
13) C2^alkoxykarbonyl-,
13) C2^alkoxykarbonyl-,
(13) (3S)-3-[N-(4-fluórbenzyl)-N-metyl]aminometyl-(S)-1 [2-(5-(3-metyl-2-oxo-1,3oxazolidín-4-ylmetyl)-1H-indol-3-yl)-etyl]-pyrolidín;
13) C2^alkoxykarbonyl-,
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je DMF.
13) C2^alkoxykarbonyl-,
14) C^alkylkarbonyl-,
14) C^alkylkarbonyl-,
(14) 4-benzyl-12-[2-fluórmetyl-3-(,5-(1 ,2,44π8ζοΙ-4^Ι)-1 H-indol-3-yl)propyl]-piperazín;
14) C2-6alkylkarbonyl-,
14. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote 90 až 120 °C.
14) C^alkylkarbonyl-,
15) C^alkylsulfonyl-,
I
15) C1_6alkylsulfonyl-,
(15) 4-[2-(3-fluórfenyl)etyl]-1-[2-fluór-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazín;
15) Ci-ealkylsulfonyl-,
15. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny štruktúrneho vzorca III za získania . zlúčeniny štruktúrneho vzorca IV:
15) Cvealkylsulfonyl-,
16) arylsulfonyl-,
16) arylsulfonyl-,
(16) 4-benzyl-1-[2-fluór-3-(5-(1,2)4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
16) arylsulfonyl-,
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že odstránenie ochranných skupín sa uskutočňuje za katalýzy Lewisovou kyselinou.
16) arylsulfonýl-,
17) C^alkylkarbonylamino-,
17) C2^alkylkarbonylamino-,
(17) 4-(N-benzyl-N-metylamino)-1-[2-fluór-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylj-piperidín;
17) C2-6alkylkarbonylamino-,
17. Spôsob podľa nároku 15, vy z n a č u j ú c i sa tým, že:
R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
17) C^alkylkarbonylamino-,
18) arylkarbonylamino-,
18) arylkarbonylamino-,
(18) 4-[(R)-2-hydroxy-1-(4-fluórfenyl)etylamino]-1-[2-fluór-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
18. Spôsob podľa nároku 17, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že R1, R2, R3 a R4 znamenajú atóm vodíka.
18) arylkarbonylamino-,
18) arylkarbonylamino-,
19) C2^alkoxykarbonylamino-,
19) C2.6alkoxykarbonylamino-,
(19) 7-benzy 1-2-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ety l]-cis-2,7-diazab icyklo[3.3.0]oktán;
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina štruktúrneho vzorca IV je zvolená zo skupiny: (1 ) 1-benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperazín-2-ón;
19) C2^alkoxykarbonylamino-,
19) C^alkoxykarbonylamino-,
20) N-C^alkyl-N-C^ealkoxyamino-,
20) N-Ci^alkyl-N-C2.6alkoxyamino-,
20. Spôsob podľa nároku 18, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zlúčenina štruktúrneho vzorca IV je zvolená zo skupiny:
(D
-72(3) (5) (7)
(20) 7-(3-furylmetyl-2-[2-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hdndol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
20) N-Ci^alkyl-N-C2-6alkoxyamino-,
20) N-Ci-ealkyl-N-C^alkoxyamino-,
21) karbonylamino-,
21) karbonylamino-,
21. Medziprodukty štruktúrnych vzorcov V a VI na výrobu indolových derivátov všeobecného vzorca III podľa nároku 1:
kde
Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát,
R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
(21) 7-(2-feny lety 1-2-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
21) karbonylamino-,
21) karbonylamino-,
22) mono- alebo diarylaminokarbonylamino-,
22. Medziprodukty štruktúrnych vzorcov V a VI na výrobu indolových derivátov všeobecného vzorca III podľa nároku 1 kde
R1, R2, R3, R4 a R8 sú vždy substituenty, ktoré neinterferujú s podmienkami reakcie; R5, R6 a R7 znamenajú vždy Ci.6alkyl, Ci^alkyloxy alebo fenyl a Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát.
22) mono- alebo diarylaminokarbonylamino-,
(22) 7-(4-fluórbenzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
22) mono- alebo diarylaminokarbonylamino-,
22) mono- alebo diarylaminokarbonylamino-,
23) pyrolidinylkarbonylamino-, i
23. Medziprodukty štruktúrneho vzorca V a VI podľa nároku 22, kde: Y je zvolené zo skupiny Br, I a triflát,
R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny:
23) pyrolidinylkarbonylamino-,
(23) 7-(2,4-d ifluórbenzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-etyl)-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán;
23) pyrolidinylkarbonylamino-,
23) pyrolidinylkarbonylamino-,
24) piperidinylkarbonylamino-,
24) piperidinylkarbonylamino-,
(24) 4-(2,2-difluór-1-oxo-2-fenyletyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]pjperazln;
24) piperidinylkarbonylamino-,
24) piperidinylkarbonylamlno-,
25) aminokarbonyl-,
25) aminokarbonyl-,
(25) 4-benzyl-3-metyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridín;
25) aminokarbonyl-,
25) aminokarbonyl-,
26) aminokarbonylamino-,
26) aminokarbonylamino-,
(26) 4-benzyl-3-metoxymetyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6tetrahydropyridín;
26) aminokarbonylamino-,
26) aminokarbonylamino-,
27) Ci-6alkylaminokarbonyl-,
27) Ci.6alkylaminokarbonyl-,
(27) 1 -(2-hydroxy-1 -fény lety 1)-4-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl) 1 H-indol-3-y l)p ropyl]piperidín;
27) Ci^alkylaminokarbonyl-,
27) Ci-ealkylaminokarbonyl-,
28) Ci.6alkylaminokarbonylamino-,
28) C^alkylaminokarbonylamino-,
(28) 1 -[2-(2-fluórfenyl)etyl]-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propy I] piperid í n;
28) Ci-ealkylaminokarbonylamino-,
28) Ci^alkylaminokarbonylamino-,
29) di-Ci-ealkylaminokarbonyl-,
29) di-Ci.6alkylaminokarbonyl-,
(29) 1-benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperidín;
29) di-Ci-6alkylaminokarbonyl-,
29) di-Ci^alkylaminokarbonyl-,
30) di-C^alkylaminokarbonylamino-,
30) di-Ci-salkylaminokarbonylamino-, . .
(30) 1-(3,3-dimetylbutyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
30) di-Ci.6alkylaminokarbonylamino-,
30) di-Ci^alkylaminokarbonylamino-,
31) pyrolidinylkarbonylamino-,
31) pyrolidinylkarbonylamino-,
(31 ) 1-(2-fenyletyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
31) pyrolidinylkarbonylamino-,
31) pyrolidinylkarbonylamino-,
32) piperidinylkarbonylamino-,
32) piperidinylkarbonylamino-,
(32) 1-cyklohexylmetyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
32) piperidinylkarbonylamino-,
32) piperidinylkarbonylamino-,
33) aminosulfonyl-,
33) aminosulfonyl-,
(33) 1-(3-fenylpropyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidí n;
33) aminosulfonyl-,
33) aminosulfonyl-,
34) C^alkylaminosulfonyl-,
34) C^alkylaminosulfonyl-,
(34) 1 -[2-(3-fluórfenyl)etyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
34) C^alkylaminosulfonyl-,
34) Ci^alkylaminosulfonyl-,
35) Ci^alkylsulfonylamino-,
35) C^alkylsulfonylamino-,
(35) 1 -[2-(4-trif luórmety lfenyl)etyl]-4-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-ind ol-3-y IJpropy IJpiperidín;
35) Ci-ealkylsulfonylamino-,
35) C^alkylsulfonylamino-,
36) Ci^alkylsulfonylaminometyl-,
36) C^alkylsulfonylaminometyl-,
(36) 1-(2-(3,4-difluórfenyl)etyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)-propyljpiperidín;
36) C^alkylsulfonylaminometyl-,
36) Ci^alkylsulfonylaminometyl-,
37) arylsulfonylamino-,
37) arylsulfonylamino-,
(37) N-metyl-2-fenyl-2-[4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl)piperidín-1 yljacetamid;
37) arylsulfonylamino-,
37) arylsulfonylamino-,
38) di-C-|.6alkylaminosulfonyl-,
38) di-Ci-6alkylaminosulfonyl-,
(38) 1-(2-oxo-2-feny lety 1)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl)piperidí n;
38) di-Ci.6alkylaminosulfonyl-,
38) di-Cvealkylaminosulfonyl-,
39) aminosulfonylmetyl-,
39) aminosulfonylmetyl-,
(39) 1 -(2-fenylpropy 1)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
39) aminosulfonylmetyl-,
39) aminosulfonylmetyl-,
40) Ci-galkylaminosulfonylmetyl-,
40) Cvealkylaminosulfonylmetyl-,
(40) 4-benzyl-4-fluór-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
40) Ci.6alkylamjnosulfonylmetyl-,
40) Ci-6alkylaminosulfonylmetyl-,
41) di-Ci^alkylaminosulfonylmetyl-,
41) di-Ci^alkylaminosulfonylmetyl-,
(41) 4-fluór-4-[2-(3-fluórfenyl)etyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
41) di-C^alkylaminosulfonylmetyl-,
41) di-Ci-salkylaminosulfonylmetyl-,
42HCH2)mOR'5,
42) -(CH2)mOR15,
42) -(CH2)mOR15,
(42) 4-fluór-4-(3-fluórbenzyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidín;
42) -(CH2)mOR15,
43) -(CH2)mSR15, za predpokladu, že R15 nie je atóm vodíka,
43) -(CH2)mSR’5, za predpokladu, že R15 nie je atóm vodíka,
(43) 4-fluór-4-(2-fluórbenzyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
43) -(CH2)mSR15, za predpokladu, že R15 nie je atóm vodíka,
43) -(CH2)mSR15,
44) -(CH2)mSOR15,
44) -(CH2)mSOR15,
(44) 4-benzyl-4-metoxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperidí n;
44) -(CH2)mSOR15,
44) -(CHámSOR15,
45) -(CH2)mSO2R15,
45) -(CH2)mSO2R15,
(45) 4-benzyl-4-metoxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
45) -(CH2)mSO2R15,
45) -(CH2)rnSO2R'5,
46) -(CH2)mNR15R16,
46) -(CH2)mNR’5R1e,
(46) 4-(2-fluórbenzyl)-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidín;
46) -(CH2)mNR15R16,
46) -(CH2)mNR15R16,
47) =0 a
47 =Oa
Γ~\
48)
O
X1 a X2 sú vždy nezávisle zvolené z atómov dusíka kruhu alebo atómov uhlíka kruhu,
X3 je zvolený zo skupiny atóm kyslíka, síry, -NH alebo metylén,
Y1 je atóm kyslíka alebo síry, n je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z 0 a 1, m je celé číslo zvolené pre každý výskyt z 0 až 4.
(47) 4-(3-fluórbenzyl)-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)pro py IJpiperidín;
(48) 4-(4-fluórbenzyl)-4-metoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propylJpiperidín;
(49) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(oxazol-2-ón-3-yl)-1fenyletyljpiperazín;
(50) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(oxazolidín-2-ón-3-yl)-1fenyletyljpiperazín;
(51) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluórfenyl)-2-(oxazolidín-
47) =0 a
48)
Γ~\ N. ,0
X1 a X2 sú vždy nezávisle zvolené z atómov dusíka kruhu alebo atómov uhlíka kruhu,
X3 je zvolený zo skupiny atóm kyslíka, síry, -NH alebo metylén,
Y1 je atóm kyslíka alebo síry, n je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z O a 1 a m je celé číslo zvolené pre každý výskyt z O až 4.
47) =0 a
X1 a X2 sú vždy nezávisle zvolené z atómov dusíka kruhu alebo atómov uhlíka kruhu,
X3 je zvolený zo skupiny atóm kyslíka, síry, -NH alebo metylén,
Y1 je atóm kyslíka alebo síry, n je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z O a 4, m je celé číslo zvolené pre každý výskyt z O až 4.
48) —-N. n
X1 a X2 sú vždy nezávisle zvolené z atómov dusíka kruhu alebo atómov uhlíka kruhu,
X3 je zvolený zo skupiny atóm kyslíka, síry, -NH alebo metylén,
Y1 je atóm kyslíka alebo síry, n je celé číslo zvolené nezávisle pre každý výskyt z O a 1, m je celé číslo zvolené pre každý výskyt z O až 4.
SK178-99A 1996-08-13 1997-08-08 Palladium catalyzed indolization SK17899A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2386096P 1996-08-13 1996-08-13
GBGB9619064.0A GB9619064D0 (en) 1996-09-12 1996-09-12 Palladium catalyzed indolization
US3015596P 1996-10-31 1996-10-31
PCT/US1997/013799 WO1998006725A1 (en) 1996-08-13 1997-08-08 Palladium catalyzed indolization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17899A3 true SK17899A3 (en) 2000-02-14

Family

ID=27268468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK178-99A SK17899A3 (en) 1996-08-13 1997-08-08 Palladium catalyzed indolization

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0925302B1 (sk)
CN (1) CN1084751C (sk)
AR (1) AR013833A1 (sk)
AT (1) ATE228137T1 (sk)
AU (1) AU4053497A (sk)
BR (1) BR9711131A (sk)
CZ (1) CZ48299A3 (sk)
DE (1) DE69717287T2 (sk)
EA (1) EA003244B1 (sk)
ES (1) ES2185983T3 (sk)
SK (1) SK17899A3 (sk)
TW (1) TW429259B (sk)
WO (1) WO1998006725A1 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523065D0 (en) * 1995-11-10 1996-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9615658D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
ES2204303B2 (es) 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1228094A (zh) 1999-09-08
DE69717287D1 (de) 2003-01-02
EA003244B1 (ru) 2003-02-27
CN1084751C (zh) 2002-05-15
ES2185983T3 (es) 2003-05-01
BR9711131A (pt) 1999-08-17
ATE228137T1 (de) 2002-12-15
TW429259B (en) 2001-04-11
EA199900202A1 (ru) 1999-08-26
AR013833A1 (es) 2001-01-31
EP0925302B1 (en) 2002-11-20
DE69717287T2 (de) 2003-09-11
CZ48299A3 (cs) 1999-07-14
EP0925302A1 (en) 1999-06-30
AU4053497A (en) 1998-03-06
WO1998006725A1 (en) 1998-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3309982B2 (ja) イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
AU672802B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
KR100212111B1 (ko) 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2713394B2 (ja) トリアゾール化合物合成用中間体
ES2233557T3 (es) Derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa.
US5807857A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists
JP2001064263A (ja) トリアゾール及びイミダゾール誘導体
UA80184C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2202453T3 (es) Agentes antifungicos de triazol.
WO2000075131A1 (fr) Composes a base de pyrazole substitue
US5808064A (en) Palladium catalyzed indolization
AU712257B2 (en) Piperidine and tetrahydropyridine derivatives
SK17899A3 (en) Palladium catalyzed indolization
US5614524A (en) Piperazine derivatives as 5-HT1 Agonists
US6140347A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT receptor agonists
RU2130933C1 (ru) Производные 4-хинолинила, обладающие антигеликобактериальной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ ее получения
WO1997018203A1 (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
US5919783A (en) Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2007037513A9 (ja) アリール置換含窒素複素環化合物
JP2002535308A (ja) ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニル誘導体
JPWO2006118257A1 (ja) インダゾール−３−イルメチルホスホニウム塩の製造法
US5902819A (en) Triazole derivatives
EP2814814B1 (en) Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors