CZ48299A3 - Způsob výroby indolových derivátů - Google Patents

Způsob výroby indolových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ48299A3
CZ48299A3 CZ99482A CZ48299A CZ48299A3 CZ 48299 A3 CZ48299 A3 CZ 48299A3 CZ 99482 A CZ99482 A CZ 99482A CZ 48299 A CZ48299 A CZ 48299A CZ 48299 A3 CZ48299 A3 CZ 48299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indol
triazol
propyl
ethyl
piperidine
Prior art date
Application number
CZ99482A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheng-Yi Chen
Robert D. Larsen
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9619064.0A external-priority patent/GB9619064D0/en
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ48299A3 publication Critical patent/CZ48299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob výroby indolových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká výroby indolů chráněných v poloze 2 silylovou skupinou z paladiem katalyzované reakce haloanilinů a acylsilanů (které působí jako aldehydové synthony). Tyto 2-silylové deriváty mohou být podle předkládaného vynálezu přeměněny na odpovídající 2-nesubstituovaný indolový derivát. Předkládaný vynález je zvláště použitelný při výrobě 5-heterocyklicky substituovaných tryptaminů jako je 5-(1,2,4-triazol-1-yl)tryptamin. Tyto sloučeniny jsou terapeuticky účinné jako prostředky proti migréně.
Dosavadní stav techniky indoly se obecně připravují Fischerovou indolovou reakcí. Např. Chen a další, J. Org. Chem., 59:3738 (1994) popisují výrobu N,Ndimethyltryptaminů z 4-substituovaných hydrazinů a dimethylaminobutyraldehyd dimethylacetalu s použitím 4 % H2SO4. Výtěžky jsou však často nízké, zvláště u sloučenin se substitucí triazoly. Benzyltriazoly jsou za podmínek Fischerovy indolové reakce nestabilní, což obecně vede k polymerizaci triazolové skupiny a tvorbě oligomerů.
Larock a další, J. Am, Chem. Soc., 113:6689 (1991) ukázali, že vazba sloučenin typu jódanilinů s vnitřním acetylenem s použitím paladiových katalyzátorů poskytuje 2,3-disubstituované indoly s dobrými až vynikajícími výtěžky. Smith a další také ukázali tuto skutečnost na 4-pyrimidinylových a pyridinylových derivátech indol-3yl-alkylpiperazinů, jak bylo publikováno v EPO 548 831 A1. Dvě další použití této metody byla ukázána při syntéze heterokondenzovaných pyrrolů a tryptofanů. Viz Wensbo a další, Tetrahedron Lett., 34:2823 (1993); Wensbo a další, Tetrahedron Lett., 34:6471 (1993). Všechny tyto metody však jako součást katalytického systému vyžadují trifenylfosfin, který má nepříznivé účinky na životní prostředí. Alternativní postup byl vyvinut pro zvýšení nízkého výtěžku Fischerovy indolové reakce pro některé výchozí materiály a pro možnost vynechání rizikového trifenylfosfinu. Tento postup se podrobně popisuje ve zveřejněné PCT přihlášce WO 95/32197 a používá paladiem katalyzovanou vazbu/uzavření kruhu 3-jod-4aminobenzyltriazolu vhodně chráněným butinolovým derivátem za vzniku odpovídajícího tryptofolu, , s následnou konverzí hydroxyethylové části na dimethylaminoethyl, jak je ukázáno níže:
uvedený postup se provádí v suchém inertním organickém rozpouštědle výchozích surovin při teplotě v rozmezí přibližně 70 až 120 eC, v přítomnosti paladiového katalyzátoru a anorganické nebo organické aminové sloučeniny, kde:
3X21 a X22 jsou nezávisle atomy dusíku nebo uhlíku v kruhu; halo znamená Br nebo I;
n je celé číslo od 0 - 1;
p je cele číslo od 1 - 4;
R23 je H nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Cáalkyl;
R21 je H nebo radikál s funkčními skupinami jako ochranné skupiny hydroxylu, které jsou odstranitelné za podmínek mírně kysele hydro,ýzy, směsí HCI/MeOH, např. a
R22 je radikál s funkčními . . .. cVupiny koncového ac-ety například uvedením do styku se 1 : 1 2N HCI/MeOH při 0 - 30 ’C, skupinami, jako jsou ochranné snového uhlíku. ~
I když je však tento alternativní způsob z chemického hlediska účinný, výchozí suroviny butinol a triethylsilylchlorid. jsou relativně.·, drahé. Předkládaný vynález poskytuje proto cenově výhodnější postup indolizace.
lida a další, J. Org. Chem. 45:2938-2942 (1980) popisuje intramolekulární cyklizaci 3-((2-bromaryl)amino)cyklohex-2-en-1-onu za katalytického působení paladia v přítomnosti trifenylfosfinu, a reakcí arylaminů s β-diketony za vytvoření odpovídajícího sekundárního enaminonu a s následnou N-ethylací za vytvoření odpovídajících terciárních enaminonu a následnou, intramolekulární. cyklizaci v přítomnosti ekvimolárního octanu paíadnatého.
Sakamota a další, Synthesis, str. 215 - 218 (1990) popisuje paládiem katalyzovanou cyklizaci p-(2-halofenyl)amino substituovaných a,β-nenasycených ketonů a esterů za získání 2,3disubstituovaných indolů. Postup podle Sakamota a další, však také používá fosfin.
Předkládaný vynález má konkrétní použití při syntéze agonistů SHTid receptorů. Tyto látky s agonistickými účinky napodobují účinek neurotransmiteru serotoninu, který působí jako vazokonstrikční látka v mozku. Látky s agonístickým účinkem na 5HTio receptor mají prospěšné vlastnosti při léčení migrény.
Během několika posledních let bylo věnováno značné úsilí vývoji Ν,Ν-dialkyltrypíaminů jako agonistů SHTid receptorů pro dosažení požadované účinností a selektivity při léčení migrény. První z této třídy léčiv schválený pro toto použití je sumatríptari. MK-0462 (vyvinutý firmou Merck & Co.) se popisuje v US 5,298,520 a je také silný agonista 5-HTw receptorů, u kterého se právě provádějí klinické studie.
NMe2 v**
Předkládaný vynález také poskytuje účinný a nenákladný způsob syntézy 5-heterocyklicky substituovaných tryptaminů použitelných při léčení bolestí hlavy migrenózního typu.
-5'
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že 2-nesúbstituované indoly mohou být s nízkými náklady syntetizovány při vysokém výtěžku paladiem katalyzovanou vazebnou reakcí/uzávěrem kruhu 2-halo nebo 2trifluormethylsulfonyloxy (OTf)-anilinu a acylsilanového derivátu s následujícím odstraněním silylových ochranných skupin. Způsob podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodný pro vytváření indolů s obsahem substituentů labilních v kyselém prostředí, jako je triazol, acetyl, ketal, kyano a karbamát, nebo indolů obsahujících dobře odštěpitelné skupiny v benzylové poloze. Výhody', předkládaného způsobu spočívají v tom, že se nepoužívá trifenylfosfin nebo tetrabutylamoníumchlorid nebo chlorid lithný. Při aplikaci na 5-triazoly! substituované indoly také předkládaný -způsob odstraňuje sklon k polymerizaci triazolylu při Fischerově indoíové syntéze.
Vynález poskytuje způsob zahrnující krok-uvedení sloučeniny struktury I do styku se sloučeninou,struktury 11 za vytvoření sloučeniny struktury lil; - , eS η i
II
kde lil
Y je zvoleno ze skupiny Br, 1, a triflát, a
- 8 '
R1, R2, R3, R4, a R8 jsou vždy substituenty, které neinterferují s podmínkami reakce, a
R5, R6 a R7 znamená vždy Ci.6alkyl, OCi.6alkyl nebo fenyl. Předkládaný vynález se zvláště týká reakce, kde;
Y je zvoleno ze skupiny Br, I a triflát;
R 1, R2, R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny;
(1) atom vodíku;
Χ1-χΖ (2) (CH2)n · |
R9 · t
(3) C^alkyl;
(4) -(CH2)„-Z kde Z znamená:
(a) atom vodíku, (b) halogen, (c) kyano, (d) nitro, (e) trifluormethyl, (f) -OR10, (g) -OCOR10, (h) -OCONR10R11, (i) -OCH2CN,
0) -och2con.r10r11, ' (k) -SR10, za předpokladu, že R10 není atom vodíku, (l) -SOR10, • ' (m)-SO2R10, (n) -SO2NR10R11, (o) -NR10R11, (p) -NR10COR11,
-Ir(q) -NR10CO2R11, (r) -NR10SO2R11, (s) -COR10, (t) -co2r10, (u) -CONR10R11, nebo Z je skupina vzorce (Za), (Zb), (Zc), nebo (Zd):
heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny furan, thiofen, pyrrol, oxazol, thiazol, izoxazol, izothiazol,. imidazol, pyrazol, oxadiazol, thiadíazol, triazol a tetrazol;
R5, R6, a R7 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
. (1) COalkyl, .
(2) -O-Ci.galkyl, a (3) fenyl;
R8 je zvolena ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) -R19-OH, (3) -R19-O-R17, a (4) -R19-NR12R13, a ' (5) -Rl9-Z1 kde: Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu jsou zvoleny z 1 až 2 atomů dusíku a kde
-8j . : · heterocyklický kruh může být substituován jednou nebo více skupinami R14;
R9 je zvoleno z:
(1) atom vodíku, a (2) Ci.4alkyl;
R10 a R11 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) atom vodíku, (2) Cvealkyl, (3) trifluormethyl, (4) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20 (5) methyffenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R , a (6) arylCi-5alkylová nebo heteroarylCi.6alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty R20, nebo
R10 a R 11 spolu znamenají, jestliže jsou připojeny přes atom dusíku, zbytek popřípadě substituovaného azetidinového, pyrrolidinového, piperidinového, morfolinového nebo piperazinového kruhu, popřípadě substituovaného jedním nebo více substituenty R1fi;
R12 a R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
(1) CV4alkyl, (2) C6aryl-Ci.4alkyl- kde aryl může být nešubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny methyl, halo a halomethyl,
R14 je zvolena ze skupiny;
(1) aryl-Ci-ealkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20, a
-9-' . J ' (2) heteroaryl-Cvealkyl·, nesubstituovaný nebo substiPO tuovaný jedním až třemi substituenty R ,
R15 a R16 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) Cvealkyl, (3) C3-7cykloalkyl, (4) C3.7cykloalkylCi-6alkyl-, (5) indanyl, (6) aryl, (7) arylCi-6aikyl-, (8) C3.7 heterocykloalkyl-, (9) C3.7heterocykloalkylCi-6alkyl-, (10) heteroaryl, a (11) heteroarylCi-ealkyl-;
R17 je zvolena z ochranné skupiny hydroxylové skupiny, která je odštěpitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou;
R18 je zvolena ze skupiny:
(1) Cvealkyl-, (2) árylCvealkyl-, (3) Cvsalkoxy-, (4) C2-6alkyloxykarbonyl-, a (5) Ci.6alkylaminokarbonyl-;
R19.je přímý nebo rozvětvený Cvealkylový řetězec;
R20 je zvolena ze skupiny:
(1) . fluor, (2) kyano, (3) trifluormethyl, (4) Cvealkyl, (5) haloCi-ealkyl-, (6) aryl,
-10 (7) triazolyl, (8) tetrazolyl, (9) tetrazolyl-Ci-6alkyl-, (10) hydroxy, (11) Ci.6alkoxy-, (12) Ci-6alkylthio-, (13) C2.6alkoxykarbonyl-, (14) C2-5alkylkarbonyl-, (15) Ci_6alkylsulfonyl-t (16) arylsulfonyl-, (17) C2.6alkylkarbonylamino-, (18) arylkarbonylamino-, (19) C2.6alkoxykarbonylamino-, (20) N-Cvealkyl-N-Cí-ealkoxyamino-, (21) karbonylamino-, (22) mono- nebo diarylaminokarbonylamino-, (23) pyrrolidinylkarbonylamino-, (24) piperidinylkarbonylamino-, (25) aminokarbonyl-, (26) aminokarbonylamino-, (27) C^alkylaminokarbonyl-, (28) Ci-ealkylaminokarbonylamino-, (29) di-Ci^alkylaminokarbonyl-, (30) di-Ci.salkyíaminokarbonylamino-, (31) pyrrolidinylkarbonylamino-, (32) piperidinylkarbonylamino-, (33) aminosulfonyl-, (34) Cv6alkylaminosulfonyl-, (35) Ci-6a1kylsulfonylamino-, (36) Ci-5alkylsulfonylaminomethyl-, (37) arylsulfonylamino-, (38) di-Ci-6alkylaminosulfonyl-,
-11(39) aminosulfonylmethyl-, (40) Ci-6alkylaminosulfonylmethy!-, (41) di-Ci.6alkylaminosulfonylmethyl-, (42) -(CH2)mOR15, (43) -(CH2)mSR15, za předpokladu, že R15 není atom vodíku, (44) -(CH2)mSOR15, (45) -(CH2)mSO2R15, (46) -(CH2)mNR15R16, (47) =0, a (48) — Ν Ό
X1 a X2 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomů dusíku kruhu nebo atomů uhlíku kruhu;
X3 je zvolena ze skupiny atom kyslíku, síry, -NH- nebo methylen;
Y1 je atom kyslíku nebo síry;
n je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z O a 1; m je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z O až 4; a p je celé číslo od O do 3.
Způsob se s výhodou provádí v suchém organickém y. rozpouštědle, které je inertní k výchozím materiálům, v rozmezí teplot od 90 do 120 °C v přítomnosti paladiového katalyzátoru a v přítomnosti akceptoru protonů, kterým může být anorganická nebo organická aminová sloučenina.
Jestliže Z ve sloučeninách vzorce I a lil výše znamená pětičlenný heteroaromatický kruh, tento kruh může být popřípadě substituován jedním, nebo je-li možno dvěma substituenty. Jak bude zřejmé, kde Z znamená oxadiazolový, thiadiazolový nebo tetrazolový
--12kruh, bude možný pouze jeden substituent; na druhé straně kolem pětičlenného heteroaromatického kruhu Z mohou být přítomny jeden nebo dva případné substituenty. příklady vhodných substituentů na pětičlenném heteroaromatickém kruhu Z jsou CvsaJkyl, C2-6alkenyl, C2-6atkinyf, C3-7cykloalkyi, aryl, arylCv6alkyl, C3-7heterocykloalkyi, heteroaryl, Ci-6alkoxy, Ci.5afkylthio, amino, Ci-6alkylamino, diCi_6alkylamino, halogen, kyano, a trifluormethyl.
Předkládaný vynález se dále týká odstraňování ochranných skupin ze sloučenin vzorce III za získání 2-nesubstituovaného indolu strukturního vzorce IV;
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a R8 jsou jak definováno výše.
Předkládaný vynález je ještě dále zaměřen také na nové meziprodukty strukturních vzorců (V) a (Ví).
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze tehdy, jestliže tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
V jednom provedení předkládaného vynálezu znamenají skupiny R1, R3, a R4 vždy atom vodíku a skupiny R2, R5, R6, R7, R8, a Y jsou jak definováno výše. Příklady radikálů Si(R5)(R6)(R7) jsou · ϊ
-1.3- , : ί .. ·
Λ , trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyi, trifenylsilyt, dimethyl-t-butylsilyl, dimethylfenyisilyl, difenytmethyisiiyl, triizopropyisilyi apod., stejně jako jakákoliv směs skupin -SitOCvealkyOs-ntCvealkylJn, kde n je 0, 1, nebo 2.
R17 působí jako ochranná skupina hydroxylové skupiny a může mít strukturu Si(R5)(R6)(R7), jak bylo popsáno výše.
Termín triflát nebo OTf znamená skupinu trifluormethansulfonyloxy.
Jestliže je jako substituent některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu přítomen amin, z důvodů optimalizace podmínek reakce a pro získání lepších výtěžků může být amin chráněn některým ze známých způsobů, a ochranná skupina může být po dokončení,r.eakce,.odstraněna.
Jestliže je jako substituent některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu přítomna karbonylová skupina, z důvodů optimalizace podmínek reakce a pro získání lepších výtěžků může být nezbytné ji chránit některým ze známých způsobů, a ochrannou skupinu po dokončení reakce odstranit,
Jestliže je jako substituent některé sloučeniny podle vynálezu přítomna alkenylová, nebo alkinylová skupina, z důvodů optimalizace podmínek reakce a pro získání lepších výtěžků může být chráněna konverzí na oxid s následnou redukcí. Muže být také použita následná eltminační strategie.
Jak se zde používá, alkyl, konkrétně výraz Cvealkyl, znamená methylové nebo ethylové skupiny a přímé nebo rozvětvené skupiny propyl, butyl, pentyl a hexyl. Alkylovými skupinami* jsou vhodně skupiny methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl a t-butyl. Stejně je možno interpretovat skupiny odvozené jako Ci.Balkyloxy, Cí-ealkylthio, a Cvealkylamiho.
-14- .. : r ·λ - ‘-Á :
Výraz C2.6alkenyr jak se zde používá, označuje přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny obsahující od; 2 do 6 atomů uhlíku. Typickými příkladyjsou skupiny vinyl, allyl, dimethylallyl a butenyl.
Výraz C2-6alkinyl jak se zde používá označuje přímé nebo rozvětvené alkinylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku. Typickými příkladyjsou skupiny ethinyl a propargyl.
Typickými C3-7cykloalkylovými skupinami jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Typickými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl. Výhodnou skupinou aryl je fenyl.
Vhodné indanylové skupiny jsou indan-1-yl a indan-2-yl.
Vhodné arylCi.5alkyfové skupiny jsou benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a naftylmethyl.
Mezi vhodné heterocykloalkylové skupiny patří azetidinyl,. pyrrolidinyl, piperidinyl, piperaziny] a morfolinyl. 5
Vhodnými heteroarylovými skupinami jsou pyridyl, chiriolyl, izochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furyí, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl, pyrrolyl, indolyl,’ pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl,. izothiazolyl; imídazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyi, triazolyl a tetrazolyl.
Výraz heteroarylCi-eálkyl, jak se zde používá, zahrnuje furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, -imidazolylmethyl, imidazolylethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, , pyridinylmethyl, pyrazi.nylmethyl, chinolylmethyl a izochinolylmethyl.
Termín halogen, jak se zde používá, zahrnuje fluor, chlor, brom a jod, zvláště fluor, pokud není uvedeno jinak.
- 15 - . · ? . - J
Způsob podle předkládaného vynálezu se s výhodou provádí v suchém organickém rozpouštědle, které je inertní pro výchozí suroviny, v přítomnosti paladiového katalyzátoru a v přítomnosti anorganické nebo organické báze, která není „katalytickým jedem. Způsob podle předkládaného vynálezu se s výhodou provádí při zvýšené.teplotě.
Při způsobu podle předkládaného vynálezu je struktura I spojena se strukturou II za vytvoření struktury III prostřednictvím reakce kaíalyzované paladiem v suchém inertním organickém rozpouštědle obsahujícím rozpustný paladiový katalyzátor a v.prítomnosti.akceptoru protonů, kterým je aromatický amin, alkylamin nebo anorganická báze, která není „katalytickým jedem“ při teplotě přibližně 90 - 120 eC.
Organické rozpouštědlo použitelné při způsobu podle předkládaného vynálezu musí být takové rozpouštědloýve kterém jsou struktura I, struktura II a paladiový katalyzátor rozpustné a kompatibilní a za obvyklých podmínek reakce chemicky inertní. Výhodné jsou DMSO (dimethylsulfoxid) a amidová rozpouštědla jako je DMF (Ν,Ν-dimethylformamid),. DMAC (Ν,Ν-dimethylacetamid), a NMP (N-methyl-pyrrolidinon). Nejvýhodnější je DMF.
Acylsilan strukturního vzorce (II) se obvykle používá v nadbytku vzhledem k 2-halo nebo 2-(OTf)-anilinu strukturního vzorce (I). Použitelné rozmezí je přibližně 1,0 až 3 krát, vztaženo na 2-halo nebo
2-(OTf)-anÍlin strukturního vzorce Ií Acylsilan může být výhodně použit ve dvojnásobném přebytku, vztaženo na 2-halo nebo 2-(OTf)-anilin strukturního vzorce I.
Akceptorem protonů použitelným při způsobu podle předkládaného vynálezu je bazická sloučenina, která může být anorganická nebo organická, působí, jako akceptor protonů a není „katalytickým jedem“. Termínem katalytický jed je myšlena interakce s katalyzátorem vedoucí k inhibici jeho katalytické aktivity a zabraňující vazbě/uzávěru kruhu mezi strukturami I a II. Vhodné třídy
-16- , σ * ·. . ;
akceptorů protonů zahrnují alkylaminy, aromatické aminy, heterocyklické aminy, fosfáty apod.
Alkylaminy jsou při způsobu podle předkládaného vynálezu výhodnými akceptory protonů. Konkrétními použitelnými alkylaminy jsou: DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan), chinuklidin, t-butylamin, 2f2‘6,6-tetramethylpiperidin a di-t-butylamin. DABCO je zvláště výhodný, protože snižuje množství nečistot v reakční směsi z důvodu jeho rezistence vůči oxidaci na imin za reakčních podmínek způsobu podle předkládaného vynálezu.
Akceptor protonů se obecně používá v nadbytku vzhledem k 2halo nebo 2-(OTf)-anilinu strukturního vzorce (I). Použitelné rozmezí je přibližně 2 až 4 násobné, vztaženo na 2-halo nebo 2-(OTf)-anilin strukturního vzorce (I). Akceptor protonů může být s výhodou použit ve trojnásobném nadbytku, vztaženo na 2-halo nebo 2-(OTf)-anilin strukturního vzorce (I).
i
Paladiový katalyzátor použitelný při reakci může být zvolen z následujících tříd: alkanoáty paladia, acetonáty paladia, halídy paladia, halidové komplexy , paladia benzylidinacetonové komplexy paladia, stejně jako triarylpaladiumfosfinové komplexy. Vhodnými příklady jsou bez omezení: octan paladnatý, acetylacetonát paladnatý, Pd(0)bis-dibenzylidenaceton (dba), bromid paladnatý, chlorid paladnatý, jodid paladnatý, síran paladnatý, trifluoroctan paladnatý, Pd(ll)CI2(CH3CN)2, Pd2(dba)3, a Pd(ll)CI2(PhCN)2. Vhodným katalyzátorem je octan paladnatý.
Paladiový katalyzátor, se používá v množství přibližně 0,5 až 5
Tl · -- - - . .
molárních procent, vztaženo na haloanilin strukturního vzorce I.
Obvyklé rozmezí je přibližně 2 až 3 molární procenta rozpustného paladiového katalyzátoru, vztaženo na haloanilin strukturního vzorce I.
ΛΊ Může být také s výhodou použito dehydratační činidlo jako je síran hořečnatý při reakci vazby struktury ! se strukturou 11 za vytvoření struktury III podle předkládaného vynálezu. I když to není pro způsob nezbytné, dehydratační činidlo může napomáhat tvorbě enaminu odstraňováním kondenzační vody,
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 90 až 120 °C. Vhodná teplota je přibližně 100 - 100 °C. Obecně se reakce provádí v suché inertní atmosféře za atmosférického tlaku. Výhodné je provádět reakci v atmosféře dusíku.
Postup reakce může být monitorován v oboru známými způsoby, ’ včetně chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (TLC), vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC),'·· plynové chromatografie (GC), a nukleární magnetické rezonanční spektroskopie (NMR). S výhodou se používá HPLC nebo TLC, nejvýhodněji HPLC. Když je reakce u konce, obvykle v průběhu 8 až 72 hod, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a produkt se tradičními prostředky oddělí, například převedením do organického rozpouštědla jako je izopropylacetát a promytím vodou a/nebo jinými vodnými roztoky. Produkt je potom možno čistit v oboru známými způsoby včetně preparativní chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, chromatografie na silikagelu, HPLC, krystalizace a extrakce na pevné fází. S výhodou se produkt čistí chromatografií na silikagelu nebo krystalizací.
Předkládaný vynález se dále týká odstraňování ochranných ‘ skupin ze sloučeniny strukturního vzorce III za -získání 2nesubstituovaného indolu strukturního vzorce IV:
odstranění ochranných R3 skupin
R' rb til
ÍV
- ι8kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a R8 jsou jak definováno výše. Skupina Si(R5)(R6)(R7) může být odstraněna za katalýzy Lewisovou kyselinou jako například AlCb, nebo vodný HCl, HF, HBr, a HF. Silylovou skupinu je například možno odstranit působením nukleofilní kyseliny, například směsí 2N HCI/MeOH v objemovém poměru 1:1 při teplotě 0 - 30 °C po dobu 1 až 24 hod pro úplné odstranění silylových ochranných skupin. Alternativně může být silylová skupina odstraněna fluoridem. Tento krok se označuje jako „odstraňování ochranných skupin“. Odstranění skupiny Si(R5)(Ř6)(R7) poskytuje 2nesubstituovaný indol.
Konkrétními sloučeninami 2-nesubstituovaného indolu strukturního vzorce (IV), které mohou být vyrobeny způsobem podle předkládaného vynálezu jsou:
(1) 1 -benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-. 2-on;
(2) 1 -{2-fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yí)propyi]piperazin-2-on;
(3) 1-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(5-{1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazin-2-on;
(4) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(A/-methyl)aminosulfonylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolldin;
(5) (3S)-3-{/V-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(anninosulfonylmethyl)-1Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
I (6) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrroHdin;
(7) (3S)-3-[/V-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]amÍnomethyl-(S)1-[2-(5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyi)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
-.19 - ’ ž : -- - ' (8) (3S)-3-[W-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-(S)-1-(2-(5-(2-oxo-1,3oxazolidin-4-ylmethy[)-1 H-índo!-3-yl)ethyi]-pyrrolidin;
(9) 4-[N-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]amino-(S)-1-[3-(5-(2oxo-1,3oxazolÍdin-4-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)propyl Jpiperidin;
(10) (3S)-3-(W-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-(S)-1-[2-(5-(3-methy1-2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(11) (3ft)-3-[/V-(S)-a-methylbenzyl-N-mettiyl]aminomethyl-(S)-1-[2-(5(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl )-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(12) (3R)-3-[W-(S)-a-methylbenzyl-N-methyl]aminomethyl-(S)1-[2-(5(3-methyl-2-oxo-1,3-oxazolid in-4-ylm eihyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidín;
(13) (3S)-3-[W-(4-fluorbenzyl)-/\/-methyl]aminomethyl-(S)-1[2-(5-(3methyl-2-oxo-1,3-oxazolid in-4-ylmethyl)-1 H-\ndo l-3-yl)-ethyl]pyrrolidin; * (14) 4-benzyl-12-{2-fluormethyl-3-{,5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl3piperazin;
(15) 4-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-1 -[2-f!uor-3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yI)-1 H-indol3-yl)propyl]piperazin;
(16) 4-benzyl-1-[2-fluor-3-(5-(1,2,4-triazoí-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(17) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-1-[2-fluor-3-(5-(1;2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-yl)propyl]pjperÍdin; ... ,.. , (18) 4-[(R)-2-hydroxy-1-(4-fluorfenyl)ethylamino]-1-[2-fiuor-3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y I) p ropyl]p iperid in;
(19) 7-benzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1 H-indol-3-yl)ethyl]-c/s-2,7. dÍazabÍcyklo[3.3.0]oktan;
(20) 7-(3-furylmethy 1-2-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1H-indol-3-yl)-ethyI]c/$-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
-20·-; · ' (21) 7-(2-fenylethyl-2-[2-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-ethyll-c/'s2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(22) 7-(4-fIuorbenzyl-2-[2-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)-ethyI]cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(23) 7-(2,4-difluorbenzy 1-2-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl)-c/s-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(24) 4-(2,2-difluor-1 -oxo-2-fenylethyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperazin;
(25) 4-benzyl-3-methyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(26) 4-benzyl-3-methoxymethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(27) 1 -(2-hydroxy-1 -fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 W-indol-3yl)propyl]piperidin;
(28) 1 -[2-(2-f lu orf eny l)ethy l]-4-[3-(5-( 1,2,4-tri azol-4-y l)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(29) 1 -benzy 1-4-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo1-3-yi)-p ropy l]piperidin;
(30) 1 -(3,3-d imethylbuty 1)-4-(3-(5-( 1,2,4-tri azoi-4-yl)-1 H-indo I-3yl)propyl]piperidin;
(31) 1-(2-fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 W-indol-3-yl)propyl]piperidín;
(32) 1 -cyklohexyl methy .1-4-(3-(5-( 1,2,4-trÍazol-4-y l)-1 H-ind o l-3-y l)propyl]piperidin;
(33) 1 -(3-fenylp ropy 1)-4-(3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)-1 H-i ndol-3-y I)ϊ propyljpiperidin;
(34) 1-[2-(3-f1uorfenyl)ethyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin;
-21 (35) 1 -[2-(4-trifluormethy!fenyl)ethy!]-4-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propy!]piperidin;
(36) 1-(2-(3,4-dif!uorfenyl)ethyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl]piperidin;
(37) /V-methyl-2-fenyi-2-[4-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y!)-1 H-\ndol-3-yl)propyl)piperidin-1-yl]acetamid;
(38) 1-(2-oxo-2-fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl)piperid in;
(39) 1 -(2 -f enylpropy 1)-4-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-i nd ol-3-y I)propyl]piperidin;
(40) 4-benzyl-4-fluor-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyt]piperidin;
(41) 4-fluor-4-[2-(3-fluorfenyT)ethyl]-1-[3-(5-(Í ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-inďol3-yl)propyl]piperídin;
(42) 4-f lu or-4-(3-f I uorbenzy 1)-1 -(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-y 1)^1 H-i nd o l-3-y I)propyl]piperidin;
(43) 4-fluor-4-(2-fluorbenzyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(44) 4-benzyl-4-methoxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl). propyljpiperidin;
(45) 4-benzyl-4-methoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(46) 4-{2-fluorbenzyl)-4-methoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(47) 4-(3-fluorbenzyl)-4-methoxy-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin; . (48) 4-(4-fluorbenzyl)-4-methoxy-1-[3-(5-(1,2,4-tnazo!-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin;
-22(49) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2(oxazol-2-on3-yl)-1 -fenylethyl) p i perazi η;
(50) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[2-(oxazolidin-2 on-3-yl)-1 -fenylethyllpiperazin;
(51) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1 -(4-fluorfenyl) 2-(oxazolidin-2-on-3-yl)ethyl]piperazin;
(52) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-hydroxy-1fenylpropyl)piperazin;
(53) 1 -(3-(5-(1,2,4-t riazo l-4-y l)-1 H-\nd ol-3-y I) p ropy l)-4-[2-(i m id azo l-1 yl)-1-fenylethyllpiperazin;
(54) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluorfenyl) 2-hydroxyethyl]piperazin;
(55) 1-(3-(5-(1,2,4-triazoí-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluorfenyl)
2- methoxyethyl]piperazin;
(56) 1 -(3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propylp4-[3-(5-methyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 -fenyipropyl]piperazin;
(57) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1W-indol-3-yl)própyl]-4-(2-benzyloxy-1(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin;
(58) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-(1-(4-fluorfenyl)
3- methoxypropyllpiperazin;
(59) 1 -(3-(5-(1,2,4-t riazo l-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1 -(4-fluorfenyl)
2- (imidazol-1 -yl)ethyl]piperazin;
(60) 1-(3-(5-(1 .ZAtriazoM-yl);! H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-fenyl-2(pyrrolidin-1-yl)ethyl]piperazin;
(61) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indo1-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fluorfenyl)
3- hydroxypropyl]piperazin;
(62) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/7-indo1-3-yl)propyl]-4-[3-(imÍdazol-1yl)-1-fenylpropyl)piperazin;
-23(63) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y 1)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-(3-hyd roxy-2fenylpropy!)piperazin;
(64) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-methoxy-2fenytpropyl)piperazin;
(65) 1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1H-indpl-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluorfenyl)3-hydroxypropyl]piperazin;
(66) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd ol-3-y i)p ropyl)-4-[1 -(4fluorofenyl)prop-2-yl]piperazin;
(67) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4í!ucríenyl)propyl)piperazin;
(68) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo[-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1.-(4-fluorfe.nyl)3-hydroxyprop-2-yl]piperazin;
(69) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4-fíuorfenyl)3-methoxyprop-2-y[]piperazin;
(70) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-y l)propy l)-4-[2-(3-fl u orfeny l)ethyl]piperazin;
(71) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(2f1uorfenyl)ethyljpiperazin;
(72) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y l)-1 /7-ind o l-3-y I) propy l]-4-[2-(4-f I u o rfeny l)ethyl]piperazin;
(73) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo1-4-yl)-1 W-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3-1 . methoxyfenyl)-ethyl]piperazin;
(74) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-Índol-3-yl)propyi]-4-[2-(3trifluormethyl-fenyl)ethy]]piperazin;
(75) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazoi-4-y I)-1 H-in d ol-3-y I) propy l]-4-[2-(3,4difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
(76) 1 -(3-(5-(1,2,4-tr i azol-4-y i)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(2,4difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
- Z4 (77) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2(3,5difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
(78) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo1-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[2-(3(oxazolidin-2-on-3-yl)fenyl)ethyl]piperazin;
(79) N-methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndol-3-yl] pyrrol id in;
(80) N-methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-índol-3-yl]piperidin;
(81) N,N-dimethyl-2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-ylJ-ethylamin;
(82) 4-(1 -feny1ethyl)-1 -(3-(.5-(1,214-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-propyl]1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(83) 4-(a-ízopropyloxy)fenylmethyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol3- yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(84) 4-(a-methoxy)fenylmethyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(85) 4-[a-(2-methoxyethyl)oxy]fenylmethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yΟΙ H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
(86) 4-benzyl-1-[3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperazin;
(87) 1 -[3-(2,3-d i hyd ro-5-(1,2,4-triazo l-4-y I)-1 H-i nd ol-3-y I) pro py l]-4(pyridin-3-ylmethyl)piperazin;
(88) 1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-fluorfenyl)4- methy!piperazin-1 -yljpiperidín;
(89) 1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyi]-3(/?)-(3(/?)fenylmorfo1in-4-ylmethyl)pyrrolidin; .....
(90) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-oxo-2fenylpiperazin-1 -yl)methylpiperidin;
(91) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-methyl-2feny!pÍperazin-1-yl)piperidin;
-25 - .(92) 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]-4-(benzimidazol-2on-1 -yí)piperidin;
(93) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 /-/-indol-3-yl)propyl)-4-[6-(4-fluorfenyl)4- methyl-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin;
(94) [3-(3-(4-(2-(3,4-difluorfenyl)ethyl)piperazin-1yl)-propyl)-1H-indol5- ylmethyl]oxazolidin-2-on;
(95) (S)-4-[3-(3-(4-(2-(3,4-diffuorfenyl)ethyl)piperazin-1 yl)-propyl)-1 Hindol-5-y[methyl]-3-methylqxazo!idin-2-on;
(96) 1-[3-(5-(N-methylaminosulfonylmethyl)-1H-indol-3-yl)-propyi]-4-[2(4-(acety!amino)fenyi)ethyl]piperazin;
(97) 3-benzyl-7-[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-c/s-3,7diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(98) 3-(pyridin-3-ýl)měthyl-7-[3-(5-(i;2,4-trÍažóÍ-4-ýÍ)-l H-ÍndoÍ-3yl)propyl)-c/s-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(99) 3-[2-(4-(acetylamino)fenyl)ethyl]-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]-c/s-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(100) 3-benzoyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-c/s3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(101) (1f?S,3RS,5RS)-7-benzyl-3-[5-(imidazol-1-yO-1H-indoI-3yimethyl]-2-methyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
(102) (1 RS,3RS,5/?S)-7-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-2-methy!-3-[5-(1,2,4- triazol-4-yl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-2,7-diazabicykío[3.3.0]oktan;
(103) (1 RS,3f?S,5RS)-7-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-[5-(1,2,4-tnazol-4yl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-2,7-diazabicyklo[ 3.3.0]oktan;
(104) 4-[1-(fenyi)-N,N-dirnethylkarboxamidomethyl]-1-[3-(5( 1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
(105) 4-(2-methoxýkarbonylamino-1-fenylethyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-i nd o l-3-y I) propy l]p ipe razin;
tv (106) 4-(2-dÍmethylamino-1 -fenylethyI)-1 -(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1HÍndol-3-yl)propyl]piperazin;
(107) 1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)methylpiperazin;
(108) 4-(2-(N-methyl-N-methoxykarbonyl)amino-1-fenylethyl]-1-(3-(5(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indol-3-y!) propy I) piperazin;
(109) 1 -benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxymethyl-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)propyl]piperazin;
(110) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd o l-3-y I) p ro py l]-4-[2-( 1 H-tetrazol5-yl)fenyl]methylpiperazin;
(111) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-(2fenylethyl)piperazin;
(112) 4-benzyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazoi-4-yl)-1 H-indol-3-y l)-propy l]piperazín;
(113) 4-[2-(2-methyItetrazol-5-yl)fenyi]methyI-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
(114) 4-(2-(1 -methyltetrazol-5-yl)fenyl]methyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
(115) 4-[2-(N-methylkarboxamido)fenyl]methyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-i ndo l-3-y l)p ro py IJp iperazi n;
(116) '4-[2-(N,N-dimethylaminomethy!)fenyl]methyl-1 -(3-(5(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]pipérazin;
(117) 4-(but-3-enyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)piperazin;
(118) 4-(3-methylbut-2-enyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazin;
(119) 4-(prop-2-enyt)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propy!]piperazin;
-27(120) 4-(ρrop-2-iny 1)-1 -(3-(5-(1.2,4-triazo l-4-yl)-1 H-indol-3-yI)propyljpiperazin;
(121) 4-[(R,S)-1 -(fenyl)karboxamidomethyl]-1-[3-(5-(1,2,4-triazoi-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
(122) 4-[1-(fenyl)-N-methylkarboxamidomethyl]-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
(123) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indo[-3-yl)propyi]-4-[2-(4(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
(124) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-(3(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
(125) 1 -(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4(aminosulfonyl)fenyl]methylpiperazin;
(126) 1 -(3-(5-(1,2;4-triazbÍ-4-ý])-1 H-indóí-3-ýl)přÓpyiI-4-(fijran-3yl)methyipiperazin;
(127) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indoí-3-yl)propyl]-4-(furan-2yl)methylpiperazin;
(128) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y!)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(thien-2yl)methylpiperazin;
(129) 1-benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-{1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazin;
(130) 1-[2-(4-(acetylamino)fenyl)ethyl]-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2I4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]ptperazin;
(131) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd ol-3-y I) propy l]-4-[2-(4(amÍnokarbonylamino)fenyl)ethyl]piperazÍn;
(132) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-yl)p ro pyl]-4-(4. kyanofenyl)methylpiperazin·;
(133) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl.]-4-[2-(4kyanofenyl)ethyl]piperazin;
- to (134) 1-(3-(5-(1,2,4-triazoI-4-yl)-1 H-i ndol-3-y l)propy l]-4-[2-(4-(1,2,4triazol-4-yl)fény!)ethyl]piperazin;
(135) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(2-(4(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
(136) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-benzylpiperazin;
(137) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -yl methy l)-1 H-i π dol-3-y l)p ropy l]-4benzylpiperazin;
(138) 4-(4-acetylaminofenyl)methy 1-1 -(3-(5-(1,2,4-trřazol-4-ylj-1Hindol-3-yl)propyl]piperidin;
(139) 4-benzyl-1 -(3-(5-( 1,2,4-tri azol-4-y I)-1 H-indol-3-y l)-p ro py l]-1,2,5,6tetrahydropyridin;
(140) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo t-4-y I) -1 H-ind ol-3-y l)p ropy i]-4-{2aminopyridin-5-yl)methylpiperazin;
(141) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(4aminofenyl)methylpiperazin;
(142) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo l-3-y í)b uty l]-4-benzy lpipe razí n;
(143) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-i ndoi-3-y l)b uty l]-4-(py ridin-2yl)methylpiperazin;
(144) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)butyl]-4(pyridin-3yl)methy!piperazin;
(145) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-tndo1-3-yl)propyl]-4-[2-(4aminofeny|)ethyl]piperazin;
(146) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)p ropyl]-4-[2-(4(acetyiamino)fenyl)ethyl]piperazin;
(147) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd o l-3-yl) p ro py l]-4 (i m id azo I-2yl)methy.lpiperazin;
'2θ- ·.. . ...
(148) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propyl]-4-[3* (acetylamino)fenyl]methylpiperazin;
(149) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y l)-1 H-índol-3-y l)propy l]-4-[4(acety!amino)fenyl]methylpiperazin;
(150) 1 -(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo l-3-y l)b utyl]-4-[4(acetylaminojfenyljmethylpiperazin;
(151) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(2methoxyfenyl)methylpiperazin;
(152) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i n d ot-3-y l)p ropy l]-4-benzy Ipiperazin;
(153) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-y I) p ro py l]-4-(py rid in-3yl)methylpiperazin;
(154) 1 -[3-(5-ví;24“triazč>i-4-yr>-i'H-i'náoi-3-ýi)própyi]-4-(pyridin-2- ” yl)methylpiperazin;
(155) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-yl) p ropy l]-4-(py rid in-4yljmethylpiperazin;
(156) (3/?)-3-benzyloxymethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yi)ethyl]pyrrolidin;
(157) (3S)-3-(A/-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1-[2-’(5-(í,2,4-triazol-4yl)-1 H-indo l-3-yl)ethyI] pyrroIid in;
, (158) (2S)-2-(W-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1H-indoI-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(159) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(160) 4-(4-acetylaminofenyl)měthylamino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(161) 1 -[3-(5-(im id azo I-1 -yl)-1 H-indol-3-yl)propyl)-4-[(R)-a(methoxymethyl)benzylamino]piperidin;
(162) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1(4-fluorfenyl)-2-methoxyethylamino]píperidín;
(163) 1-[3-(5-(1,2,4-triazot-1-ylmethyl)-1H indol-3-yl)propyl]-4-[/V-(4fluorbenzyl)-/V-methylamino]piperidin;
(164) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo[-4-yl)-1 H-\n do l-3-y I) p ro py l]-4-(2fenylpiperidin-1 -yl)piperidin;
(165) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ÍndoI-3-yl)propyl]-4-[(R)-1-(4fluorfenyl)-2-methoxyethylamino)piperidin;
(166) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(Índan-1ylaminomethyl)píperidin;
(167) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-yl)-1 H-in dol-3-y l)p ropy Ι]-4-[Λ/(/?)-α(hydroxymethyl)benzyl-/7-methylaminomethyl]piperidÍn;
(168) (3ř?)-3-(benzylthio)methy 1-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)ethyl]pyrrolidin;
(169) (±)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yi)-1H-indo!-3-yl)propyl]-4-(1benzylamÍno-2-hydroxyethyl)piperidin;
(170) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(hydroxymethy])benzylamino]piperidin;
(171) 1-[3-(5-(imidazoi-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[(R)-a(methyl)benzylamino]piperidin;
(172) 1 -(3-(5-(im idazo I-1 -y I)-1 H-ind o l-3-yl) propy l]-4-[(R)-a(hydroxymethyl)benzyÍamino]piperidin;
(173) 1-(3-(5-(1,2,4-triazql-1-ylmethyi)-1 H-indol-3-yl)propyi]-4-[(R)-a(hydroxymethyl)benzyiamino]piperidin;
(174) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y!)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(methoxymethyl)benzylamino]piperidin;
(175) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indbl-3-yl)propyl]-4-[/V(f?)-a(methoxymethyl)benzyi-A/-methylamino]piperidin;
(176) (3R)-3-benzyioxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-y 1)-1 H-indol-3-yI)ethyl]pyrrolidin;
(177) (3/?)-3-(4-methoxyfenyl)methoxy-1 -(2-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(178) (3/?)-3-(pyridin-3-yl)methoxy-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(179) (3f?)-3-benzyloxymethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yÍ)-1 H-indol-3yl)ethyl]pyrrolidin;
(180) (3S)-3-(A/-benzyi-A/-methyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-tríazoI-4yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(181) (2S)-2-(/V-benzyl-N-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1l2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
./.4 ΟίΊλ ./O O\ O / A /. n (J V-UCI u
ΓΟ ZK. Z.d 'LÍ-\V“V 1 1“^ mwí-vi Jif indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(183) 4-(4-acetylaminofenyl)methylamino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyí]piperidin;
(184) 4-benzylamino-1-[3-(5-(1,2i4-triazol-4-y.l)-1/7-indol-3-yl)propyl]piperidin; . , (185) 4-(/V-benzyl-W-methyl)amino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol3-yl)propyl]piperidin;
(186) 47(N-benzyl:/V-methyl)aminomethyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazok4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(187) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[ct(methyl)benzylamino]piperidin;
(188) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]-4-[a(hydroxymethy!)benzylamino]piperidiii;
(189) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndo l-3-y l) propyl]-4-[(1 hydroxymethyl-2-fenyl)ethylamino]piperidin;
* (190) 4-(W-benzyl)aminornethyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(191) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(2-hydroxy-1methyl-2-fenyl)ethylamino]piperídin;
(192) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-y I) propy !)-4-[2-(4acetylaminofenyl)ethylamino]piperidin;
(193) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(a(methyl)benzylamino]methyípiperidin;
(194) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[1 -(4acetylaminofenyl)ethylamino]methylpiperidin;
(195) 1-(3-(5-(1,2)4-triazol-4-yl)“1/-/-Índol-3-yl)propyl]-4-[/\/-[a(hydroxymethyl)benzyl]-/V-methylamino]piperÍdÍn;
i (196) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(A/-(2(4acetylaminofenyl)ethyl)-/V-methylamino]piperidin;
(197) 1-(3-(5-(1l2l4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[/\/-(4acetylaminobenzyl)-/\/-methylamino]methylpiperidin;
(198) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y I)-1 H-ind ol-3-yl)p ropy l]-4-[/V-(th ien-2yl)methyl-/V-methylamino]piperidin;
(199) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-in d ol-3-yl)propyl]-4-[(/?)-a(hydroxymethyl)benzylamino]methylpiperidin;
(200) 3-(4-acetylaminobenzyl)aminomethyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 /7-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(201) (3R)-3-(W-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-tnazo!-4-yl)-1 Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(202) (3S)-3-(pyridin-4-ylmethyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazoI-4yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidín;
(203) 3-(/V-benzyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazo1-4-yl)-1 H-indol-3yl)ethyl]azetidin;
vv (204) 4-benzyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
(205) 3-(A/-benzyl)aminomethyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazo(-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]azetidin;
(206) 4-{W-benzyl)aminomethyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4-y!)1 H-i nd ol-3-y l)p ropy l]pi p erid i n;
(207) 4-(/V-benzyl-/V-m'ethyl)aminomethyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4tríazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(208) 3-(A/-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yÍ)1W-indol-3-yl)ethyl]azetidin;
(209) (3S)-3-[/V-a-(methyi)benzyl]aminomethy!-1 -(2-(5-(1,2,4-triazoI-4yi)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrroíidin;
íQ tfS J QVΓΛ/-ffl *1 9 4-ÝrÍíí 7fil-4l I U j K^y vJ ^/V \JUlCail IVJI I l V%l I J » I y . f — J -· IC--1! “ yl)-1 H-indol-3-yl)ethy!]pyrrolÍdin;
(211) (3S)-3-[A/-(furan-2-ylmethyl)amino]methyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl}ethyl]pyrrolidin;
(212) (3S)-3-[/V-a-(hydroxymethyi)benzyl]aminomethyl-1-(2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-i n d ol-3-yl)ethyl]pyrrolid in;
(213) (3S)-3-[W-benzyl-/V-(2-hydroxy)ethyl]aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(214) (3S)-3-[/V-(2-fe.nylethyl)amino]methyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-ind ol-3-yl) ethy l]py rrolid i n;
(215) (3S)-3-[A/-(2-fenyiethyl)-A/-methylamino]methyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H indol-3-yl)ethyl]pyrro!idin;
(216) '(3S)-3-(W-a-dimethylbenzyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1W-indol-3-yl)ethyl]pyrrolfdin;
(217) (3S)-3-(/\/-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol1-yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(218) (3$)-3-[/V-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]aminomethyl-1-[2-(5(1,2,4-triazol-l -yl)-1 /7-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(219) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)1 H-\n d ol-3-yl)ethy I] py rrolid i n;
(220) (3S)-3-[/V-(S)-ct-methy Ibenzyljami nom ethy I-1 -(2-(5-( 1,2,4-triazoI1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(221) (3S)-3-[A/-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]aminomethyl-1-[2-(5(1,2,4-triazol-1 -yI m ethyI)-1 H-\nd ol-3-y l)ethyI] pyrrol id in;
(222) (3S)-3-(/V-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(imidazol-1 -yl)1/-/-indol-3-yl)ethyl]pyrro!idin;
(223) {3S)-3-(A/-benzyl-W-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-1ylmethyl)-1/7-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(224) (3R)-3-[W-methyl-/V-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-1 [2-(5(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(225) (3R)-3-[W-methyl-/\/-(F?)-a-hydroxymethylbenzyl]-aminomethyl-1 [2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(226) (3R)-3-[/V-methyl-/V-(S)-a-methy1cyklohexylmethyl]-aminomethyl·· 1 -(2-(5-(1,2,4-tri azo I-1 -y lmethyl)-1 A7-i n d o)-3-yl)-ethyl]-py rrolid ín;
(227) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidln-1-yl]methyl-1-(2-(5(1,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(228) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidin-1-y!]methyl-1 -(2-(5(1,2,4-triazol-l -yl)-1 H-Índol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(229) 4-hydroxy-4-(fenylsulfinyl)methyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-y1)propyl]piperidin;
(230) (3R)-3-[2-(R,S)-fenylpiperidin-1 -yl]methyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-lylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
(231) 4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)methyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(232) 4-hydroxy-4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinoíin-2-yí)methyl-1-(3-(5(1,2,4-triazol-4-y I) -1 H-indol-3-yl) propy l]p ip erid i n;
(233) 4-hydroxy-4-(A/-izobutyl-W-methyl)aminomethyl-1-[3-(5-(1,2,4triazol-4-y I)-1 H-indol-3-yl)propyí]piperidin;
(234) 4-[A/-benzyS-A/-(2-hydroxyetbyl)amino]methyl-4-hydroxy-1-(3-(5(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-ind ol-3-y l)-p ropy I] pí pe rid i n;
(235) 4-[A/-(2,2-dimethylpropyl)-/\/-methylamino]methyl-4-hydroxy-1 -[3(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1W-jndol-3-yl)propyl]piperidin;
(236) 4-[A/-(R)-a-hydroxymethylbenzyl-W-methylamino]methyl-4hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]piperidin;
(237) 4-hydroxy-4-(2-pyridylmethyl)aminomethyi-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol4-y ()-1 H-i nd ol-3-y l)p ro pyi] pi pe rid ί n;
/OnfVr 4’ hvH FCpf 'ITnni/lm athwň <a.m.iηn mothvl_ Ί 9 4l£OQJ *+ IlyUlV-JAy l1 iivi ijř ii i jjt lywi i mi ινιi j ι ξ·*· \ «, — , · triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]piperidin;
(239) 4-hydroxy-4-[/V-(2-methylfenylmethyl)-/V-methylamino]-methyl-1[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yi)-1 H-indol-3-yl)p ropyl]piperidin;
(240) 3-(benzylamino)methyl-3-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-yl)propyl]pyrrolidin;
(241) 3-(benzylamino)methyl-3-hydroxy-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yi)-1Hindoi-3-yl)eíhyl]pyrrolidin;
(242) 1-(3-(5-(1,2,4-ίΠ3ζαΙ-4-νΙ)-1Η-]ηάοΙ:3-ν!)ρ_ΓορνΙ]-4-[(/7)-α- _ (karbamoyl-oxymethyl)benzy!amino]piperidih;
(243) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y l)-1 H-indol-3-y I) p ro py l]-4[(1 R,2S)-2hydroxy-1 -fenylpropylamino]piperidin;
(244) 1-(3-(5-( 1,2,4-triazo l-4-yl)-1 /7-ind o l-3-y I) p ropy IJ-4-[(1 R,2R)-2hydroxy-1 -fenylpropylamino]piperídin;
(245) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y1)-1H-indol-3-y!)propyl]-4-[(R,S)-1hydroxy-2-fenýlprop-2-ylamÍno]piperidin;
(246) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-2-hydroxy 1-(4-fluorfenyl)ethylamino]piperidin;
(247) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1W-indol-3-yl)propyl)-4[(1/?,27?)-2hydroxyindan-1-ylamino)piperidin;
(248) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R,S)-indan-1 ylamino]piperidin;
(249) 1-(3-(5-(1,2t4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[(R,S)-1-(4fluorfenyl)ethylamino]piperidin; .
(250) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1R-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1fenylprop-2-ylamino]piperidin;
(251) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(thien-3ylmethyl)-A/-methylamino]piperidin;
(252) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1R-indol-3-yl)propyl]-4-[A/-(furan-3ylmethyl)-A/-methylamino]piperidin;
(253) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(furan-3ylmethyl)aminopiperidin;
(254) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y))-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[W,A/-di-(furan3-ylmethyl)amino]pÍperidín;
(255) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[A/-(3,3dimethylallyl)-A/-methylamino]piperidin;
(256) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(A/-allyl-/\/methylamino)piperidin;
(257) N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazoí-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
«Γ í (258) N1N-dimethyl-2-[5-(1,3-imidazol-1-y!methyl)-1H-indol-3yl]ethylamin;
(259) N,N-dimethyl-2-[5-(5-methyl-1,2,3,4-triazo!-1-ylmethyl)-1H-indol 3-yl]ethylamin;
- Of (260) NfN-dimethyl-2-[5-( 1,3,4-triazol-1 -ylmethy 1)-1 H-indol-3yI]ethylamin;
(261) N,N-dimethyl-2-[5-{1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-Índol-3-yl]-ethylamin;
(262) N,N-diethyl-2-[5-(1,2,4-trÍazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-y!]ethylamin;
(263) N,N-diethyl-2-[5-(1,3-imidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethylamin;
(264) N,N-diethyl-2-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazof-l-ylmethyl)-1 H-indol3-yl]ethy lamin;
(265) Ν,N-diethyl-2-[5-(1,3,4-triazot-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
(266) N,N-diethyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]-ethylamin;
(267) NjN-ďimethýl-ÍS-Cl^^-triažbl-l-ylřnethyí)-Í:H-iňdčí-3-ýl)methylamin;
(268) N,N-dimethyl-[5-(1,3-imidazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)methylamin;
(269) N,N-dimethyl-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol3-yl]methylamin;
(270) N,N-dimethyl-[5-(1,3,4-triazol-1 -ylméthyl)-1 H-indol-3-yl]methylamin;
(271) N,N-dimethyl-[5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]-methylamin;
(272) N,N-diethyl-3-[5-(1,2,4-triazo!-1-ylmethyl)-1H-ind©l-3-yl]propylamín;
(273) NlN-dimethyl-3-[5-(1,3-imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-propylamin;
(274) Ν,N-diethyl-3-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1-y!methyl)-1 H-indol3-yl]-propylamin;
(275) N,N-dimethyl-3-[5-(1,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]propylamin;
(276) N,N-diethy 1-3-(5-(1,3,4-trÍazo[-1-yl)-1 H-indol-3-yl)-propylamín;
(277) N,N-dimethyl-4-[5-(3-methyl-1,2,4,5-tetrazol-1-ylmethyl)-1 Hindol-3-yl]-butylamin;
(278) N,N-dimethyl-4-[5-(2-ethyl-1,3-ethy!ímidazo1-1 -ylmethyI)-1Hindol-3-yi]-butylamin;
(279) N,N-dimelhyl-4-(5-(5-ethyl-1,2,3,4-triazol-1 -yImethyl)-1 H-indol-3yl]-butylamin;
(280) N,N-dimethyl-4-[5-(2-methyl-1,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3yl]-butylamin;
(281) N,N-dimethyl-4-[5-(2-ethy 1-1,3,4-triazoI-1 -y()-1 H-indol-3-yI]butylamin;
(282) 2-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmethy!)-1 H-indol-3-yl]ethylalkohol;
(283) 2-(5-(1,3-indazoI-1 -ylmethyI)-1 H-indol-3-yl]ethylaIkohol;
(284) 2-[5-(5-methy 1-1,2,3,4-tetrazol-T-ylmethyl)-1 H-indol-3-yI]- * ethylalkohol;
(285) 2-(5-(1,3,4-tri azo I-1 -ylmethyl)-1 H-i nd o l-3-y l]-ethy I alko ho I;
(286) 2-(5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]-ethylalkohol;
(287) (5-( 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yi]-methylalkohol;
(288) 3-(5-(1,3-imidazol-1-ylmethyl)-1H-Índol-3-yl]-propylalkohol;
(289) 4-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]butylalkohol;
(290) 2-[5-(2-methyl-1,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yIJethylalkohol; a (291) 2-[5-(5-methyl-1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]-ethylalkohol.
Dalšími 2-nesubstituovanými indoly, které mohou být vyrobeny způsobem podle předkládaného vynálezu jsou;
Výhodné sloučeniny, které je možno připravit způsobem podle předkládanéhoj/ypálezu, jsou: _ __ ......
Předkládaný vynález je dále také zaměřen na nové meziprodukty strukturních vzorců (V) a (VI).
V
VI
-42 kde Y, R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7, a R8 jsou jak definováno výše.
Acylsilany používané v předkládaném vynálezu mohou býí obecně vyrobeny podle následujícího schématu:
n s
SÍMe3 báze
Br^R6
MeoSi
HgQ-HgCl2 nebo o '2'CaC°3 Me3Siz^'R8 4
K roztoku TMS dithianu 1 v suchém polárním aprotickém rozpouštědle jako je THF, diethylether, t-butylmethylether, dioxan, diethoxymethan, se přidá po kapkách ekvivalent báze jako je diizopropylamid lithný, NaH-, Grignardovo .činidlo nebo alkyllithium, jako: je n-butyllithium. Tato alkylace se s výhodou provádí při snížených teplotách, nejvýhodněji při -78 °C. Po ukončení přidávání se směs s výhodou ohřeje na -20 °C a ponechá zrát při -20 °C 0,5 h. Po ukončení zrání se reakční směs s výhodou ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidá Br-CH2-R8 2, s výhodou rozpuštěný v malém množství rozpouštědla. Směs se ohřeje, s výhodou na pokojovou teplotu, a ponechá se zrát s výhodou přibližně 12 hod. Směs se rozdělí mezi lipofilní rozpouštědlo jako je heptan a vodu. Heptanová vrstva se oddělí a koncentruje ve vakuu za získání dithianu 3 jako bleděžlutého oleje. Tato látka může být přímo použita v dalším kroku, j
Směs dithianu 3, oxidu rtuťnatého a chloridu rtuťnatého v acetonitriíu-fyO (s výhodou v poměru 80 : 20) v aprotickém rozpouštědle jako je ethylacetát, izopropylacetát, methylenchlorid, acetonitril, toluen apod., se ponechá zrát při-pokojové teplotě, s výhodou přibližně 30 min. Alternativně je možno použít jodu v uhličitanu vápenatém. Získaná pevná látka se zfiltruje a promyje, s výhodou aprotickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, izopropylacetát, methylenchlorid, acetonitril, toluen apod. Filtrát
-43 a promývací roztoky se spojí a koncentrují na olej. Tento materiál je možno chromatografovat na silikagelu za získání acylsilanu 4 jako bleděžlutého oleje.
Další syntézy acylsílanů, které mohou být použity pro výrobu výchozích surovin pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu se popisují v následujících odkazech:
(1) Ricci a další, Synthesis 1989, str. 647 - 660, (2) Page a další, Chem. Soc. Rev. 1990, díl 19, str. 147 195, (3) Cirillo a další, Org. Prep. Proč. Int. 1992, díl. 24, str. 555 582.
(4) Plantier-Royon a Portelía, Tetrahedron Letters 1996, díl (34), str. 6113 - 6114. ,
Následující příklady nemají být v žádném případě omezením* 'í ' •I*·*'* rozsahu předkládaného vynálezu a neměly by tak být vykládány. Navíc* '!iW by popisované sloučeniny neměly být považovány za jedinou třídu sloučenin uvažovanou vynálezem a jakákoliv kombinace sloučenin' nebo jejich skupin může sama vytvářet třídy sloučenin. Odborníci ν' T oboru budou snadno rozumět, že pro výrobu těchto sloučenin mohou*' <
být použity různé variace podmínek a způsobů z následujících preparativních postupů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 2-trimethylsilylindolu
mol% Pd(OAc)2 DABCO (3 ekv.)
R = TMS
R = H
-44 Směs jodanilinu (2,19 g, 10 mmol), acylsilanu (2,36 g, 20 mmol, vyrobeného způsobem podle referenčního příkladu A), DABCO (1,4diazabicyklo[2.2.2]oktan, 3,36 g, 30 mmol) a Pd(OAC)2 (112,25 mg, 0,5 mmol) v 30 ml DMF byla odplyněna použitím N2/vakua a zahřívána při 105 °C 36 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna iPAc (ízopropylacetáí, 100 ml) a promyta 2 x 50 ml vody. Vrstva IPAc byla koncentrována ve vakuu a chromatografována na silikagelu za získání 2-trimethylsilylindolu a indolu.
Příklady 2 až 8
Způsoby podle příkladu 2, za použití vhodně substituovaného 2jodanilinu jako výchozí sloučeniny a vhodného acylsilanu se připravují
Příklad Anilin Acyísilan Produkt
2 N I .NMe2 v .NMe, r
V Y ^SiMe3 v 1Γ
/^nh2 N' H xUSiMe3
3 SO2NHMe .ΝΜθ2 SANHMe .ΝΜθ2
ΤΊ J
U kNH2 r ^StMe3 u N' H Á 'SiMe3
kde R17 je ochranná skupina hydroxyiu odstranitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou
-46Príklad 9
Výroba indolu
Směs 2-trimethylsilylindolového produktu z příkladu 1 (0,50 g,
2,6 mmol) v 5 ml methanolu byla smísena s 2,5 N HCI (2,11 ml,
5,2 mmol) a reakční směs byla ponechána zrát při pokojové teplotě 2 h. Potom byl přidán izopropylacetát (50 ml) a voda (10 ml). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Získaný olei byl chromatografován na silikagelu za poskytnutí indolu jako bílé pevné látky.
Příklady 10-16 Postupem _z příkladu 9__ a s použitím příslušného 2trimethylsilylindolu vyrobeného způsoby ž příkladů.2 až 8, se připravují následující 2-nesubstituované indoly.
kde R17 je ochranná skupina hydroxylu odstranitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou.
-48Referenční příklad A
Výroba 0-t-butvldimethylsilvl-2.2-dimethyl-2-sila-hexan-3-on-6-olu
n-BuLi sím©3
OTBS
Me-iSi
Μβ3ί»Γ
HgO-HgCt2 ,OTBS
K 5 g (25,98 mmol) TMS dithianu 1 v 70 ml suchého THF při -78’C bylo po kapkách přidáno n-BuLi (1,6 M, 16,25 ml, 26 mmol). Směs byla ohřátá na -20 °C a ponechána zrát při -20 °C 0,5 h a byia ochlazena na -78 °C. Po kapkách byl přidán bromether 2 v 5 ml THF. Směs byla ohřátá na pokojovou teplotu a ponechána zrát 12 h. Byla rozdělena mezi heptan (250 ml) a vodu (200 ml). Heptanová vrstva byla oddělena a koncentrována ve vakuu za získání dithianu 3 jako bleděžlutého oleje. Část tohoto materiálu byla přímo použita v dalším kroku.
Směs dithianu 3 (4,0 g,11 mmol), oxidu rtuťnatého (8,0 g) a chloridu rtuťnatého (8,0 g) v acetonÍtrilu-H2O (80 : 20, 30 ml) a ethylacetátu (10 ml) byla ponechána zrát při pokojové teplotě 0,5 h. Pevná látka byla zfiltrována a promyta ethylacetátem (40 ml). Filtrát a promývací roztok byly spojeny a zakoncentrovány na olej. Tento materiál byl chromatografován na silikagelu za získání acylsilanu 4 jako bleděžlutého oleje.
-49I když byl vynález popsán a ilustrován s odkazy na jeho konkrétní provedení, odborníkům v oboru bude zřejmé, že je možno provádět různé změny, modifikace a substituce, aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu. Rozumí se proto, že vynález bude definován pomocí následujících nároků a tyto nároky budou interpretovány v rozumné šíři.

Claims (99)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) fluor, (2) kyano, (3) trifluormethyl, (4) Ci.6alkyl, (5) haloCvealkyl-, (6) aryl, (7) triazolyl, (8) tetrazolyl, (9) Ci-6alkyl-tetrazolyl-, (10) hydroxy, (11) Cvealkoxy-, (12) C-|.6aíkylthio-, (13) C2-6alkoxykarbonyl-, (14) C2-6alkylkarbonyl-, (15) Ci-6alkylsulfonyl-, (16) arylsulfonyl-, (17) C2-6alkylkarbonylamino-, (18) arylkarbonylamino-, (19) C2-6alkoxykarbonylamino-, (20) N-Ci.6alkyl-N-C2-6alkoxyamino-, (21) karbonylamino-, (22) mono- nebo diarylaminokarbonylamino-, (23) pyrrolidinylkarbonylamino-, (24) piperidinylkarbonylamino-, (25) aminokarbonyl-, (26) aminokarbonylamino-,
    (1) Ci-6alkyl-, (2) arylCvealkyl-, í!
    (1) aryl-Ci-ealkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20, a (2) heteroaryl-Ci-ealkyl-, nesubstituovaný nebo substi..tuovanýjedním až.třemi substituenty Jý20,
    R15 a R16 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) Cvealkyl, k
    (1) Ci_4alkyl, (2) Ci.4alkyl-C6aryl kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze <*.
    skupiny methyl, halo a haiomethyl,
    R14 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) Ci-6alkyl, (3) trifluormethyl, (4) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20 (5) methylfenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R , a (6) arylCi.6alkylová nebo heteroarylCi-eálkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty R20, nebo
    R10 a R 11 spolu znamenají, jestliže jsou připojeny přes atom dusíku, zbytek popřípadě substituovaného azetidinového,
    -96pyrrolidinového, piperidinového, morfolinového nebo piperazinového kruhu, popřípadě substituovaného jedním nebo více substituenty R18;
    R12 a R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom vodíku, a (2) Ci.4alkyl;
    R10 a R11 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) -R19-OH, (3) .-R19-O-R17, a (4) -R19-NR12R13, a (5) -R19-Z1 kde: Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu jsou zvoleny z 1 až 2 atomů dusíku a kde heterocyklický kruh může být substituován jednou nebo více skupinami R14;
    R9 je zvoleno z:
    (1) Ci.6alkyl, (2) -O-Ci-ealkyl, a (3) fenyl;
    R8 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku;
    χ1-χ2 (2) (CH2)n“N | >N R9 ;
    . í „ (3) Ci.6alkyl;
    (1) fluor, (2) kyano, (3) trifluormethyl, (4) Ci-6a1kyl, (5) halóCi-ealkyl-, (6) aryl, (7) triazolyl, (8) tetrazolyl, (9) tetrazolyl-Cvealkyl-, (10) hydroxy, (11) Ci-6alkoxy-, (12) Ci-ealkylthio·, (13) C2.6alkoxykarbonyl-, (14) C2.6alkylkarbonyl-, (15) Ci-6alkylsulfonyl-, (16) arylsulfonyl-, (17) C2-salkylkarbonylamino-, (18) arylkarbonylamino-, (19) C2.6alkoxykarbonylamino-, (20) N-Ci-6alkyl-N-C2-6alkoxyamino-, (21) karbonylamino-, (22) mono- nebo diarylaminokarbonylamino-, (23) pyrroltdinylkarbonylamino-, (24) piperidinylkarbonylamino-, (25) aminokarbonyl-, (26) aminokarbonylamino-, (27) Ci-ealkylaminokarbonyl-,
    (1) Cvealkyl-, (2) arylCi-6alkyl-, (3) Ci.6alkoxy-,
    (1) aryl-Cvealkyl-, nesubstituovaný nebo. substituovaný jedním až třemi substituenty R20, a (2) heteroaryl-Ci.6alkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20,
    R'° a’Ř'° jsou vždy nezávislé zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) C^alkyl, (3) C3-7cykloalkyl, ·* .
    (1) O-alkyl, (2) Ci.4alkyl-C6aryI kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny methyl, halo a halomethyl,
    R14 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) Ci-salkyl, (3) trifluormethyl, (4) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20 (5) methylfenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20, a (6) arylCi.6alkylová nebo heteroarylCi.6alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty R20, nebo
    R10 a R 11 spolu znamenají, jestliže jsou připojeny přes atom dusíku, zbytek popřípadě substituovaného azetidinového, pyrrolidinového, piperidinového, morfolinového nebo piperazínového kruhu, popřípadě substituovaného jedním nebo více substituenty R18;
    R12 a R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom. vodíku, a (2) Ci.4alkyl;
    R10 a R11 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) -R19-OH, . (3) -R19-O-R17, a (4) -R19-NR12R13, a (5) -R19-Z1 kde: Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu jsou zvoleny z 1 až 2 atomů dusíku a kde heterocyklický kruh může být substituován jednou nebo více skupinami R14;
    R9 je zvoleno z:
    (1) C-alkyl,
    - tjy (2) -O-Cvsalkyl, a (3) fenyl;
    R8 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku;
    χ1-χ2 (2) (CH^-n ΐ
    R9 .
    (1)
    - se -
    1,2,4-triazol-4-y!)-1 H-indol-3-y l-)pr-opy IJpiperazin;
    (105) 4-r(2-methoxykarbonylamino7lTfenylethyl)-U(3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (106) 4-(2-dimethylamino-1-fenylethyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triaz~ol-4yi)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (107) . 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-.(4fluorfenyl)-methylpiperazin;
    (108) 4-(2-(N-methyl-N-methoxykarbonyl)amino-1-fenyIethy!]-1[3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-y I) p ropyl) p iperazi n;
    (109) 1-benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxymethyl-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (110) 1 -[3-(5-(1,2,4-tršazol-4-yl)-1 H‘-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(1Htetrazol-5-yl)fenyl]methy.lpiperazin;
    (111) 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl)-4-(2fenylethyljpiperazin;
    (112) 4-benzyl-1-[3-(5-(1l2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-y!>propyÍ]piperazin;
    (113) 4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)fenyl]methyl-1-[3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (1) 1-benzyí-4-[3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yÍj-1 H-indol-3-yl)-propyl]piperazin-2-on;
    1 r
    (1) fluor, . (2). kyano, ... ..................
    (1) Cvealkyl-, (2) arylCi-ealkyl-, (3) Ci.6alkoxy-, (4) C2-6alkyloxykarbonyl-, a (5) Ci-6alkylaminokarbonyl-;
    R19 jé přímý nebo rozvětvený Cve alkylový řetězec;
    R20 je zvolena ze skupiny:
    (1) aryl-Ci-6alkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20, a (2) heteroaryl-Ci-ealkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20,
    R15 a R16 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku,
    (1) C^alkyl, (2) Ci,4alkyl-Csaryl- kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty zvoienými ze skupiny methyl, halo a halomethyl,
    R14 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) C-i.ealkyl, (3) trifluormethyl, (4) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20 (5) methylfenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R , a (6) arylCvealkylová nebo heteroarylCi.6alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty R20, nebo
    R10 a R 11 spolu znamenají, jestliže jsou připojeny přes atom dusíku, zbytek popřípadě substituovaného azetídinového, pyrrolidinového, piperidinového, morfolinového nebo piperazínového kruhu, popřípadě substituovaného jedním nebo více substituenty R18;
    R12 a R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) -R19-OH, · ......
    (1) Cvealkyl, (2) -Ο-Cvealkyl, a (3) fenyl;
    R8 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku;
    (1) fluor, (2) kyano, (3) trifluormethyl, (4) Cj.6alkyl, (5) haloCv6alkyl-, (6) aryl, (7) triazolyl, (8) tetrazolyl, (9) tetrazolyl-Ct.6alkyl-, - > ......
    (1) Ci.6alkyl-, (2) arylCvealkyl-, (3) Cvealkoxy-, (4) C2.6alkyloxykarbonyl-, a (5) Ci-ealkylaminokarbonyl-;
    R19je přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec; popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo OR17;
    R20 je zvolena ze skupiny;
    (1) aryl-Cg.6alkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20, a (2) heteroaryl-Ci-ealkyl-, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty R20,
    R15 a R16 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) Ci.ealkyl, (3) C3.7cykloaikyi, (4) C3.7cykloalkylC1.6alkyl-, (5) indanyl, (6) aryl, (7) arylCi.6alky!-, (8) C3-7heterocykloaÍkyl-, (9) C3.7heterocykloaikylCi.6alkyl-,
    (1) Ci.4aikyl, (2) C6aryl-Ci-4alkyl- kde aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny methyl, halo a halomethyl,
    R14 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku, (2) Ci.6alkyl, (3) trifluormethyl, (4) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20
    (1) atom vodíku, a...... .............
    ' (1) atom vodíku,! ......
    (1) Ci.salkyi, (2) fenyl;
    R8 je zvolena ze skupiny:
    (1) atom vodíku;
    X1-X2 (2) (CH2)n -N | >=N
    R9 (3) Ci.6alkyl;
    1. Způsob výroby sloučeniny strukturního vzorce lil:
    R1 R3 R2X Λ A R5 -Si-R6 « R3' R4 -NH Ř7
    vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny strukturního vzorce i. s. acylsilanem strukturního vzorce II:
    v přítomnosti paladiového katalyzátoru a akceptoru protonů, kde: * ......
    Y je zvoleno ze skupiny Br, I, triflát, a
    R1, R2, R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  2. 2- 0 Y? Rs Vn Y1 Vx\ □9 z/1 Rxn-< 7' 0 (Za) (Zb) (Zc) (Zd) nebo Z znamená popřípadě substituovaný 5-členný
    hetéroaromatický kruh zvolený ze skupiny furan, thiofen, pyrrol, oxazol, thiazol, izoxazol, izothiazol, imldazol, pyrazol, oxadiazol, thiadiazol, triazol a tetrazot;
    -95R5, R6, a R7 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (2) 1-(2-fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1H-indot-3-yl)propyl]piperazin-2-on;
    (2) x’-x* (ch2)„-n | )=N
    R9 (3) C^alkyl;
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e skupiny R1, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku.
    (2) Ci-4alkyl;
    R10 a R11 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (2) -R19-OH, (3) -R19-O-R17, a (4) -R19-NR12R13, a (5) -R19-Z1 kde: Z1 je 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu jsou zvoleny z 1 až 2 atomů dusíku a kde heterocyklický kruh může být substituován jednou nebo více skupinami R14;
    R9 je zvoleno z:
  3. (3) Ci-6alkoxy-, (4) C2-6alkyloxykarbonyl·, a (5) Ci-6alkylaminokarbonyl-;
    R19 je přímý nebo rozvětvený Ci.ealkylový řetězec;
    R20 je zvolena ze skupiny:
    (3) C3-7cykloalkyl, (4) C3-7cykloalkylCi.6alkyl-, (5) indanyl, (6) aryl, (7) arylCi.6alkyl-, (8) C3-7 heterocykloalkyl-,
    - · · · ' ' ' ' * ..... .....
    (3) Cvealkyl;
    (3) 1 -[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(5-(1,2,4-tri azo l-4-y l)-1 H-indol-3yl)propyl]piperazin-2-on;
    • Ui-t (4) (3S)-3-(A/-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(A/-methyl)aminosulfonylmethyl)-1 H-i nd ol-3-yl)ethyt]pyrro lid in;
    (3) trifluormethyl, (4) Cvealkyl, (5) haloCi-galkyl-, (6) aryl, (7) . triazolyl, (8) tetrazolyl, , (9) Ci-6alkyl-tetrazolyl, (10) hydroxy,
    - ....
    (3) -R19-O-R17, a .
    3. Způsob podle nároku 1, vyznačují cí še tím, ž é paladióvý katalyzátor =jě''zvolen zě’skupiny:='aíkanoát — — = paladia, acetonát paladia, halid paladia, halidový komplex, paladia benzylidinacetonóvý komplex paladia, a triaryIfosfinpaladiový komplex.
  4. (4) -(CH2)n-Z kde Z znamená:
    (a) atom vodíku, (b) halogen,
    (4) Cs.ycykloalkylCvealkyl-, (5) indanyl, (6) ’ aryl, (7) arylCi-6alkyl-, (8) C3_7heterocykloalkyl-, (9) .C3.7heterocykloalkylCi.6alky[r1. -.....„ ......
    (4) -(CH2)n-Z kde Z znamená:
    (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) kyano, (d) nitro, (e) trifluormethyl,
    4-yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (201) (3R)-3-(A/-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (202) (3S)-3-(pyridin-4-yimethyl)aminomethyl-1 -(2-(5-( 1,2,4triazol-4-yl)-1H-indo[-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    * \
    (203) 3-(/V-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)-1 Hindol-3-yl)ethyl]azetidin;
    (204) 4-benzyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
    (205) 3-(/V-benzyl)aminomethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindůl-3-yl)propyl]azetidin;
    (206) 4-(/V-benzyl)aminomethyl-4-hydroxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
    (207) 4-(/V-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-4-hydroxy-1-[3-(5(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
    (208) 3-(/V-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4 yl)-1 H-indoi-3-yl)ethyl]azetidin;
    (209) (3S)-3-(/V-a-(methyl)benzyl]aminornethyl-1-(2-(5-(1.,2,4ťriazof-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethy!]pyrrolidin;
    (210) (3S)-3-[/V-(furan-3-yImethyl)amino]methyl-1-(2-(5-(1,2,4* , · triazol-4-y1)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (211) (3S)-3-[/V-(furan-2-ylmethyl)amino]methyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (4) -R19-NR12R13, a (5) -R^-Z1 kde: Z1 jě 3 až 7 členný heterocyklický kruh, kde členy kruhu jsou zvoleny ž 1 až 2 atomů dusíku a kde heterocyklický kruh může být substituován jednou nebo více skupinami R14;
    R9 je zvoleno ze skupiny:
    (4) -(CH2)n-Z kde Z znamená:
    (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) kyano, (d) nitro, (e) trifluormethyl, (f) -OR10, (g) -OCOR10, (h) -OCONR10R11, (i) -OCH2CN,
    O -och2conr10r11, (k) -SR10, za předpokladu, že R10 není atom vodíku, (l) -SOR10, (m) -SO2R10, (n) -SO2NR10R11, (o) -NR10R11, (p) -NR10COR11, (q) -NR10CO2R11,..
    (r) -NR10SO2R11, (s) -COR10, (t) -CO2R10,
    4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e paladióvý katalyzátor je zvolen ze skupiny: octan paladnatý, acetylacetonát . paladnatý, Pd(O)bisdibenzylidenaceton - dba, bromid paladnatý, chlorid paladnatý, jodid paladnatý, síran paladnatý,' trifluoroctan paladnatý, Pd(ll)C12(CH3CN)2, Pd2(dba)3, a Pd(ll)Cl2(PhCN)2.
  5. (5) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(aminosulfony1methyl)1 H-indoi-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    5. Způsob podle nároku 3,. vyznačující se tím, že paladiovým katalyzátorem je octan paladnatý.
    -576. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e akceptor protonů nereaguje s paladiovým katalyzátorem za inhibice jeho katalytické aktivity.
  6. (6) (3S)-3-(/V-benzyl)amÍnomethyl-(S)-1-[2-(5-(2-oxo-1,3oxazoiidin-4-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
  7. (7) (3S)-3-[/V-(R)-a-(hydroxyrnethyl)benzyl]aminomethyl-(S)1-[2(5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indof-3yl)ethyl]pyrrotidin;
    7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e akceptor protonů je zvolen ze skupiny:
    (a) alkylamin, (b) aromatický amin, (c) heterocyklický amin, a (d) fosfát.
  8. (8) (3S)-3-[/V-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-(S)-1 -(2-(5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1/-/-indol-3-yl)ethyl]-pyrrolidin;
    8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e akceptorem protonů je alkylamin.
    i1
  9. (9) C3.7heterócykloalkylGi.6alkyl-, (10) heteroaryl, a * (11) heteroarylCi-ealkyl-;
    R17 je zvolena z ochranné skupiny hydroxylové skupiny, která je odštěpitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou;
    R18 je zvolena ze skupiny:
    (9) 4-[N-(R)-a-(hyd ro.xymethyl)benzyi]am ino-(S)-1 -[3-(5-(2oxo1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1 H-índol-3-yl)propyl ]piperidin;
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e alkylamin je zvolen ze skupiny:
    (a) 1,4-diazab icy klo[2.2; 2]okta η, (b) chinuklidin, (c) t-butylamin, (d) 2,2,6,6-tetramethylpiperidin a (e) di-t-butylamin.
  10. (10) heteroaryl, a (11) heteroarylCi.6alkyl-;
    R17 je zvolena z ochranné skupiny hydroxylové skupiny, která je odštěpitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou;
    R18 je zvolena ze skupiny:
    (10) (3S)-3-(/V-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-(S)-1 -(2-(5-(3methyl-2-oxo-1,3-oxazo iidi n-4-yl methy I)-1 H-indol-3yi)ethyl]pyrrolidin;
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že alkylaminemje 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.
    1i. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e reakce se provádí v suchém organickém rozpouštědle, které je inertní pro výchozí suroviny.
    -5812. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny:
    (a) DMSO, (b) DMF, (c) DMAC, a (d) NMP.
    (10) hydroxy, (11) Ci.6alkoxy-, (12) Ci.6alkylthio-, (13) C2-6alkoxykarbonyl-, (14) C2-6alkylkarbonyl-, (15) Ci-ealkylsulfonyl-, (16) arylsulfonyl-, (17) C2.5alkylkarbonylamino-,
  11. (11) (3R)-3-[/V-(S)-a-methylbenzyl-N-methyl]amiňomethyl-(S)-1[2-(5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl )-1H-Índol-3yljethyljpyrrolidin;
  12. (12) (3R)-3-[/V-(S)-a-methyibenzyl-N-methyl]aminomethyl-(S)1 (2-(5-(3-methyl-2-oxo-1,3-oxazolid i n-4-y I m ethy I) -1 H-indol-3yl)-ethyl]pyrrolidin;
  13. (13) (3S)-3-[/V-(4-fluorbenzyl)-/V-methyl]aminornethyl-(S}-1[2-(5(3-methyl-2-oxo-1,3-oxázolídin-4-ylmethy!)-1 H-indol-3-yl)ethyl]-pyrrolidin;
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlem je DMF.
  14. (14) 4-benžyI-12-{2-f1 uormethyl-3-(,5-( 1,2,4-triazol-4-yI)-1Hindol-3-yl)propyl]piperazin;
    14. ..Způsob ppdje. nárokuji, vyznačující se tím, ž e reakce se provádí při teplotě 90 až 120 °C.
  15. (15) 4-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-1-[2-fluor-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-y l) propyl]piperazin;
    15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e navíc zahrnuje krok odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny strukturního vzorce (lil)' pro získání sloučeniny strukturního vzorce (IV):
  16. (16) 4-benzyl-1-[2-fluor-3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyíjpiperidin;
    16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, . že odstranění ochranných skupin sé provádí za katalýzy
    Lewisovou kyselinou.
    -5917. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e :
    R1, R2, R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  17. (17) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-1-[2-fluor-3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)propyi]piperidin;
  18. (18) 4-[(R)-2-hydroxy-1-(4-fluorfenyl)ethylamino]-1-[2-fluor-3-(5(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
    18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, ž e R1, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku.
  19. (19) 7-benzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazo l-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]-c/s2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
    19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e sloučenina strukturního vzorce IV je zvolena že skupiny:
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e sloučenina strukturního vzorce IV je zvolena ze skupiny;
    (20) 7-(3-furylmeíhyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]-c/s-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
  21. 21. Sloučeniny strukturních vzorců (V) a (VI):
    Y je zvoleno ze skupiny Br, I a triflát;
    R1, R2, R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (21) 7-(2-feriy!ethyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]-c/s-2,7-dÍazabicyklo[3.3.0]oktan;
  22. (22) 7-(4-fÍu_órbenzyl-2-[2-(5-'(1',2,4-triažói-4'-yi)-1 H-inuůÍ-3-yi)ethyl]-cis-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
  23. 23. Sloučenina strukturního vzorce (V) nebo (Vi) podle nároku 22, kde:
    Y je zvoleno ze skupiny Br, I a triflát;
    R \ R2, R3 a R4 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (23) 7-(2,4-difíuorbenzyl-2-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-ethyl)-c/s-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
  24. (24) 4-(2,2-difluor-1-oxo-2-fenylethyl)-1 -[3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)1H-i ndol-3-y l)p ro pyl]pi pe razi n;
  25. (25) 4-benzyl-3-methyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propy l]-1,2,5,6-tetrahyd ropyrid in;
  26. (26) 4-benzyl-3-methoxymethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4ryl)-1 Hindol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
  27. (27) 1-(2-hydroxy-1-fenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazoi-4-yl)1Windol-3-yl)propyl]piperidin;
  28. (28) 1 -[2-(2-f I uo rfe ny l)ethy l]-4-[3-(5-( 1,2,4-tri azol-4-yl)-1 H-indof3-y!)propyl]piperidÍn;
  29. (29) 1 -benzyl-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 W-i nd ol-3-y I)-p ro py I]piperidin;
    - Df —
  30. (30) 1 -(3,3-d imethylbutyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
  31. (31) 1 -(2-fenylethyl)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
  32. (32) 1 -cyklohexylmethy]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl]piperidin;
  33. (33) 1-(3-fenylpropyl)-4-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidin;
  34. (34) 1-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 /7-indol3-yl)propyl]piperidin;
  35. (35) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
  36. (36) 1 -(2-(3,4-d if I u orfeny l)ethy l]-4-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindol-3-yl)-propyl]piperidin;
  37. (37) /V-methyl-2-fenyl-2-[4-(3'(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl)piperidin-1 -yl]acetamid;
  38. (38) 1-(2-oxo-2-fenylethyl)-4-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 /-/-indol-3yl)propyi)piperidin;
  39. (39) 1-(2-fenylpropyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-y1)-1/-/-indoi-3-y!)propyljpiperidin;
  40. (40) 4-benzyl-4-fluor-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]piperidin;
  41. (41) 4-fluor-4-[2-(3-fluorfenyl)ethylj-Í-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
  42. (42) 4-fluor-4-(3-fluorbenzyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol3-yl)-propyi]piperidin;
  43. (43) 4-ftuor-4-(2-fluorbenzyl)-1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1H-indol3-yl)propyf]pÍperidin;
  44. (44) 4-benzyl-4-methoxy-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)-propyl]piperidin;
  45. (45) 4-benzyl-4-methoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyI)-1Hindol-3-yl)propy!]piperid i n;
  46. (46) 4-{2-fiuorbenzyl)-4-methoxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindoi-3-yl)propyl]piperidin;
    (46) -(CH2)mNR15R16, (47) =0, a
    ΓΛ (48) Νγ°
    O i
  47. (47) 4-(3-fluorbenzyl)-4-methoxy-1 -(3-(5-(1,2,4-triazo1-4-yJ)-1 HÍndol-3-yl)propyl]piperidin;
  48. (48) 4-(4-fluorbenzyl)-4-methoxy-1 -(3-(5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1 Hindo!-3-yl)pro.py1]piperidin;
  49. (49) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y!)propyl]-4-[2(oxazol2-on-3-yl)-1-fenylethyl)piperazín;
  50. (50) Í-[3-(5-(í;2,4-trjázbÍ-4-yl);tH-ÍňďčÍ-3-yí)própyÍ)-4-[2-(oxazolídin-2-on-3-yl)-1-fenylethyl]piperazin;
  51. (51) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo1-3-yl)propyl]-4-[1 -(4-fluorfenyl)-2-(oxazolidin-2-on-3-y])ethyl]piperazin;
    -51 (4) -(CH2)n-Z kde Z znamená:
    (a) atom vodíku, (b) halogen, (c) kyano, (d) nitro, (e) trifluormethyl, (f) -OR10, (g) -OCOR10, (h) -OCONR10R11, (i) -OCH2CN,
    G) -OCH2CONR10R11, (k) -SR10, (l) -SOR10, (m) -SO2R10, (n) -SO2NR10R11, (o) -NR10R11, (p) -NR10COR11, (q) -NR10CO2R11, (r) -NR10SO2R11, (s) -COR10, (t) -CO2R10, (u) -CONR10R11, nebo skupinu vzorce (Za), (Zb), (Zc), nebo (Zd):
    - 52nebo
    Z znamená popřípadě substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny furan, thiofen, pyrrol, oxazol, thiazol, izoxazol, izothiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, thiadiazol, triazol a tetrazol;
    R5, R6, a R7 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  52. (52) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3hydroxy-1 -fenylpropyl)piperazin;
  53. (53) 1-(3-(5-(1,214-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[2(imidazoi-1 -yl)-1-fenylethyl]piperazin;
    - 53- .- -.υ ' (5) methylfenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty R20, a (6) arylCi.6alkyiová nebo heteroarylCvsalkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty R20, nebo
    R10 a R 11 spolu znamenají, jestliže jsou připojeny přes atom dusíku, zbytek popřípadě substituovaného azetidinového, pyrrolidinového, piperidinového, morfolinového nebp piperazinového kruhu, popřipad.ě substituovaného jedním nebo více substituenty R18;
    R12 a R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  54. (54) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(1-(4......
    .. fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]piperazin;
    -54(10) heteroaryl, a (11) heteroarylCi-6alkyi-;
    R17 je zvolena z ochranné skupiny hydroxylové skupiny, která je odštěpitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou;
    R18 je zvolena ze skupiny:
  55. (55) 1-(3-(5-(1 l2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4- . fluorfenyl)-2-methoxyethyl]piperazin;
    -55 (18) árylkarbonylamino-, (19) C2-5alkoxykarbonylamino-, (20) N-Ci.6alkyl-N-C2.6alkoxyamino-, (21) karbonylamino-, (22) mono- nebo diarylaminokarbonylamino-, (23) pyrrolidinylkarbonyiamino-, (24) piperidinylkarbonylamino-, (25) aminokarbony!-, . (26) aminokarbonylamino-, (27) Ci.6alkylamjnokarbonyJ-, (28) Ci-salkylaminokarbonylamino-, (29) di-Ci-6alkylamÍnokarbonyl-, (30) ,di-Ci-6aIky!aminokarbonylamino-, (31) pyrrolidinylkarbonyiamino-, (32) piperidinylkarbonylamino-, (33) aminosulfonyi-, (34) Ci.ealkylaminosulfonyl-, (35) Ci.6alkylsulfonylamino-, (36) Ci.6alkylsulfonylaminomethyl-, (37) arylsulfonylamino-, (38) di-Ci.6a[kylamínosulfony!-, (39) aminosulfonyimethyl-, (40) Ci.6alkylamínosulfonylmethyl-, (41) di-Ci-6alkylaminosulfonylmethyl-, (42) -(CH2)mOR15, (43) -(CH2)mSR15, (44) -(CH2)mSORls, (45) -(CH2)mSO2R,s.
  56. (56) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1W-indol-3-yl)propyi]-4-[3-(5methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yi)-1 -fenylpropyllpiperazín;
    -56- ' ; Z- J :
    X1 a X2 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomů dusíku kruhu nebo atomů uhlíku kruhu;
    X3 je zvolena ze skupiny atom kyslíku, síry, -NH- nebo methylen;
    Y1 je atom kyslíku nebo síry;
    n je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z 0 až 4; m je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z 0 až 4.
  57. (57) 1 -(3-(5-(1,2,4-tri azo l-4-y I)-1 H-i nd o.l-3-y l)p ropyl]-4-[2benzyloxy-1-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin;
    • VÍ7
  58. (58) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[1-(4fluorfenyt)-3-methoxypropyl]piperazin;
  59. (59) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4fluorfenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyl]piperazin;
  60. (60) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[1-fenyl-2(pyrrolidin-1 -yl)ethyl]piperazin;
    -60(u) -CONR10R11, nebo je Z skupina vzorce (Za), (Zb), (Zc), nebo (Zd):
    nebo
    Z znamená popřípadě substituovaný 5-clenný heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny furan, thiofen, pyrrol, oxazol, thiazol, izoxazol, izothiazol, imidazoi?1 pyrazoi, oxadiazo', íhiadia-zel·, triazol a tetrazol;
    R5, R6, a R7 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  61. (61) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]piperazin;
    -61 (1) atom vodíku, a (2) Ci.4alkyl;
    R10 a R11 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
  62. (62) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y lj-1 H-\nd ol-3-y I) p ropy l]-4-[3{imidazol-1-yl)-1-fenylpropyl)piperazin;
    - 62 * (2) Cí.ealkyl, (3) C3.7cykloalkyl, (4) C3-7cykloalkylCi.6alkyl-, (5) indanyl, (6) aryl, (7) arylCi.6alky!-, (8) C3.7heterocykloalkyl-, (9) C3.7heterocykloalkylCi-6alkyl-, (10) heteroaryl, a (11) heteroarylCi.6alkyl-;
    R1ř je zvolena z ochranné skupiny hydroxylové skupiny, která je odštěpitelná za podmínek hydrolýzy slabou kyselinou;
    R18 je zvolena ze skupiny:
  63. (63) 1-(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4-yl)-1 H-indo1-3-yl)propyl]-4-(3hydroxy-2-fenylpropyl)piperazin;
    -63 (11) Ci-ealkoxy-, (12) Cv6aÍkylthio-, (13) C2-6alkoxykarbonyi-, (14) C2.6alkylkarbony[-, (15) Ci.6alky[sulfonyl-, (16) arylsulfonyl-, (17) C2-6alkylkarbonylamino-, (18) arylkarbonyíamino-, (19) C2-6alkoxykarbonylamÍno-, (20) N-Ci-6alkyl-N-C2-6alkoxyamino-, (21) karbonylamino-, (22) mono- nebo diarylaminokarbonylamino-, (23) pyrrolidinylkarbonylamino-, (24) piperidinylkarbonylamino-, (25) aminokarbonyl-, (26) aminokarbonylamino-, (27) Ci-6alkylaminokarbonyl-, (28) Ci-6alkylaminokarbonylamino-, (29) di-Ci.5alkylaminokarbonyl-, (30) di-Cv6alkylaminokarbonylamino-, (31) pyrrolidinylkarbonylamino-, (32) piperidinylkarbonylamino-, (33) aminosulfonyl-, (34) Ci-ealkylaminosulfonyl-, (35) Ci.6alkylsulfonylamino-, (36) Ci-6alkylsulfonyiaminomethyl-, (37) arylsulfonylamino-, (38) di-Ci.6alkylaminosulfonyl-, (39) aminosúlfonylmethyl-, (40) Ci.6alkylaminosulfonylmethyl-, a (41) di-Ci-6alkylaminosulfonylmethyl-, (42) -(CHsjmOR15,
  64. (64) 1-(3-(5-(1,2,4-triazof-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3methoxy-2-fenylpropyl)piperazin;
    -64(43) -(CH^mSR15, za předpokladu, že R15 není atom vodíku, (44) -(CH2)mSOR15, (45) -(CH2)mSO2R15, (46) -(CH2)mNR15R16, (47) =0, a (48) n
    X1 a X2 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomů dusíku kruhu nebo atomů uhlíku kruhu;
    X3 je zvolená ze skupiny atom kyslíku, síry, -NH- nebo methylen;
    γ je atom kyslíkuTiebo síTy n je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z O a 1; m je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z O až 4.
  65. (65) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indoí-3-yl)propyl]-4-[2-(4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]piperazin;
  66. (66) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl)-4-[1-(4fluorofenyl)prop-2-yl]piperazin;
    -66--.. -.- t Ί ' t ' «
  67. (67) 1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)p ropy l]-4-[2-(4fluorfenyl)propyl)piperazin;
  68. (68) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyi]-4-[1-(4fluorfenyl)-3-hydroxyprop-2-yl]piperazin;
  69. (69) 1-(3-(5-(1,2,4-triazoí-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[1-(4fluorfenyl)-3-methoxyprop-2-yl]piperazin;
  70. -70-:
    (70) 1 -(3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y l)-1 H-indo l-3-yl) p ropy 1)-4-(2-(3ftuorfenyl)-ethyl]piperazin;
  71. (71) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2(2fluorfenyl)-ethyl]piperazin;
  72. (72) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4fluorfenyi)-ethy!]piperazin;
  73. -73--.
    (114) 4-(2-(1-methyltetrazol-5-yl)fenyl]methyl-1-(3-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazÍn;
    (115) 4-[2-(N-methylkarboxamido)fenyl]methyl-1-(3-(5-(1,2,4triazo)-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazÍn;
    (116) 4-[2-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl]methyl-1-(3-(5(1,2,4triazol-4-yí)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (117) 4-(but-3-enyl)-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indo!-3-yl)propyl)piperazin;
    (118) 4-(3-methylbut-2-enyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4-yl)-1H-inďol3- yl)propy!]piperazin;
    (119) 4-(prop-2-enyi)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (120) 4-(prop-2-inyl)-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperazin;
    (121) 4-[(R,S)-1 -(fenyl)karboxamidomethyl]-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol4- yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazÍn;
    (122) 4-[1-(fenyl)-N-methyikarboxamidomethyl]-1-[3-{5-{1,2,4triazol-4-yl)-1H-indol-3-yi)propyl]piperazÍn;
    (123) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)propyÍ]-4-(2(4-(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
    (124) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
    (125) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[4(aminosulfonyl)fenyl]nnethylpiperazin;
    (126) . 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo f-4-y I)-1 H-indo l-3-y I) p ro py l]-4-(fura n-3yljmethylpiperazin;
    (127) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-ind ol-3-y l) p ropy l]-4-(f u ra n-2yl)methylpiperazin;
    -74
    (128) 1 -(3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y I)-1 H-i ndol-3-y I) propy l]-4-(th ien-2yl)methylpiperazin;
    (129) 1 -benzyl-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y l)-1 Hindoí-3-yl)propyl]piperazin;
    (130) 1-[2-(4-(acetylamino)fenyl)ethyl]-4-[(R,S)-2-hydroxy-3-(5(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-ind ot-3-y l)propy I ] pipe razin;
    (131) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-yl) propy l]-4-[2-(4(aminokarbonylam.ino)fenyl)ethyl]piperazÍn;
    (132) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indok3-yl)propyl]-4-(4kyanofenyl)methylpiperazin;
    (133) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndo l-3-yi) p ropy l]-4-(2-(4kyanofenyl)ethyl]piperazin;
    (134) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propy1]-4-[2-(4(1,2,4-tríazol-4-yl)fenyl)ethyl]piperazin;
    (135) 1 -(3-(5-(1,2,4-triaždl-1-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
    (136) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-1 -yl)-1H-i nd ol-3-y I) propy l]-4-ben zy Ipiperazín;
    (137) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yImethyl)-1H-indol-3-yl)propylJ-4benzylpiperazin;
    (138) 4-(4-acetylaminofenyl)methyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
    (139) 4-benžyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indoI-3-y()-propyI]1,2,5,6-tetrahydropyridin;
    (140) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y1)-1 H-ind ol-3-yl)p ropy l]-4-(2aminopyridin-5-yl)methytpiperazin;
    (141) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(4aminofenyl)methylpiperazin;
    (73) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1W-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3methoxyfenyl)-ethyl]piperazin;
  74. (74) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3trifluormethyl-fenyl)ethyl]piperazin;
  75. -75- ; ·
    (142) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)butyl]-4-benzylpiperazin;
    (143) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)butyl]-4-(pyridin-2yl)methylpiperazin;
    (144) 1-(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)butyl]-4(pyridin-3yl)methylpíperazir>;
    (145) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yi)propyl]-4-[2-(4aminofenyl)ethyl]piperazin;
    (146) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
    (147) 1-(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propy!]-4(im idazol2- yl)methylpiperazťn;
    (148) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[3(acetylamino)fenyl]methylpiperazin;
    (149) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[4(acetylamino)fenyl]methylpiperazin;
    (150) 1 -(4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-in dol-3-y I) buty l]-4-[4(acetylamino)fenyl]methylpiperazin;
    (151) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(2methoxyfenyl)methylpíperazin;
    (152) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-benzylpiperazin;
    *
    (153) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i nd o l-3-yl) propy l]-4-(py rid in3- yl)methylpiperazin;
    (154) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indoI-3-y l)propy l]-4-(pyríd in2-yl)methylpiperazin;
    (155) 1 -(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(pyridin4- yl)methylpiperazin;
    - 7tí
    Ί
    (156) (3/?)-3-benzyloxymethyl-1 -[2-(5-(1,2,4-triazoI-4-y!)-1Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (157) (3S)-3-(W-benzyl-A/-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4triazo!-4-yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrroiidin;
    (158) (2S)-2-(A/-benzyl-A/-methyl)aminomethyi-1 -(2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (159) (3$)-3-(/V-benzyl)amÍnomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazo1-4-yl)1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrro!idin;
    (160) 4-(4-acetylaminofenyl)methylamino-1 -[3-(5-(1,2,4-tríazol-4y ()-1 H-indol-3-y í)propyi]pipe ridin;
    (161) 1-[3-(5-(Ímídazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl)propyl)-4-[(R)-a- (methoxymethyl)benzy!amino]piperidin;
    (162) 1 -[3-(5-( 1,2,4-tríazol-1 -ylmethyl)-1 H-ind ol-3-y i) p ropy,]-4[(/?)-1 -{4-fiuorfenyl)-2-methoxyethylamÍno]piperidin;
    (163) 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H indol-3-yl)propyl]-4-[/\/(4-fluorbenzyl)-/\/-methylamino]piperÍdin;
    (164) 1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-(2fenylpipertdin-1 -yl)piperidin;
    (165) 1-[3-(5-(1,2,4-triazpl-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-1-(4fluorfenyl)-2-methoxyethy[amino)piperidin;
    (166) 1-[3-(5-(1,2,4-tri azol-4-y l)-1 H-ind ól-3-yl)p ropy l]-4-(i ndan-i yláminomethyl)piperidin;
    (167) 1 -[3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[A/(R)-a(hydroxymethyl)benzyl-/\/-methylaminomethyl]piperidin;
    (168) (3R)-3T(benzylthio)methyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-y!)ethyl]pyrrolidin;
    (169) (±)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(1benzylamino-2-hydroxyethy!)piperidin;
    (75) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3,4difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
  76. (76) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indo1-3-yl)propyl]-4-[2-(2,4difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
  77. -77 -r
    (170) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1 H-indot-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(hydroxymethyl)benzylamino]piperidin;
    (171) 1-[3-(5-(ÍmÍdazol-1-yl)-1 tf-indol-3-yl)propy!)-4-[(/?)-a(methyl)benzylamino]piperidin;
    (172) 1 -[3-(5-(i m id azol-1 -yl)-1 /7-índol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(hydroxymethyl)benzylamino]piperidin;
    (173) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1W-indol-3-yl)propyl]-4[(R)-a-(hydroxymethyl)benzý|amino]plperidin;
    (174) 1-(3-(5-(1,214-triazol-4-yi)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(methoxymethyl)benzylamino]piperidin;
    (175) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 /7-i ndol-3-y !)propy l]-4-[/V(R)-a(methoxymethyl)benzyl-A/-methy!amino]piperidin;
    (176) (3R)-3-benzyloxy-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (177) (3R)-3-(4-méthoxyfenyl)methoxy-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yI)ethyl]pyrroIid in;
    (178) (3/?)-3-(pyridin-3-yl)methoxy-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-4-y))-1Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (179) (3R)-3-benzy1oxymethyl-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (180) (3S)-3-(W-benzyl-A/-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1H-indoÍ-3-yl)ethyl]pyrrolidin;.
    (181) (2S)-2-(/V-benzyl-/V-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)ethyl]py rrolidin;
    (182) (3S)-3-(/\/-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,214-trÍazol-4-yl)1 W-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (183) 4-(4-acetylaminofenyl)methylamino-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1/7-indol-3-yl)propyt]piperidin;
    (77) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2(3,5difluorfenyl)-ethyl]piperazin;
  78. -78-' . : '
    (184) 4-benzylamino-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyljpiperidin;
    (185) 4-(/V-benzyl-/V-methyl)amino-1 -(3-(5-(1,2,4-triazot-4-yl)-1Hindol-3-yl)propyl]piperidin;
    (186) 4-(W-benzyl-A/-methyl)aminomethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidin;
    (187) 1 -(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-177-i ndol-3-yl)p ropy l]-4-(a(methy!)benzyiamino]piperidin;
    (188) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazot-4-yl)-1 H-ind o l-3-y l)p ro py l]-4-[a(hydroxymethyl)benzylamino]piperidin;
    (189) 1-(3-(5-(1 ^^-triazol^-yD-IH-indol-S-yOpropyll^-KIhydroxymethyi-2-fenyl)ethylamino]piperidin;
    (190) 4-(/V-benzyl)aminomethyl-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1Hindol-3-yl)propyl]piperidín;
    (191) 1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1 H-indol-3-y!)propyl]-4-[(2hydroxy-1-methyl-2-fenyl)ethylamino]piperidin;
    (192) 1 -(3-(5-(1,2,4-tri azo l-4-y I)-1 H-i ndol-3-yl) p ro py 1)-4-(2-(4acetylaminofenyl)ethylamino]piperidin;
    (193) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yi)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[a(methyl)benzylamino]methyipiperidin;
    (194) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazoi-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]-4-[1 -(4acetylaminofenyl)ethylamino]methylpiperidin;
    (195) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yÍ)-1 H-índ o l-3-y l)p ropy l]-4-[/V-[ct(hydroxymethyl)benzyl]-N-methylamino]piperidÍn;
    (196) 1-(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y ij-1 H-ind ol-3-yl) propy l]-4-[/V-(2 (4acetylaminofenyl)ethyl)-/V-methylamÍno]piperidin;
    (197) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-y i)-1 H-\ndo l-3-yl)p ropyl]-4-[W-(4acetylaminobenzyl)-A/-methylamino]methylpipendin;
    (78) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1/-/-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(3(oxazolidin-2-on-3-yl)fenyl)ethyl]piperazin;
  79. -79'--’ ' . ;Υ
    (198) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo!-4-yl)-1 H-índo l-3-y l)p ropy l]-4-[/V-(th ien 2-yl)methyl-/V-methylamino]piperidin;
    (199) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(hydroxymethyl)benzylamino]methylpiperidin;
    (200) 3-(4-acetylaminobenzyl)aminomethyI-1-(2-(5-(1,2,4-triazol
    (79) N-methy!-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl]pyrrolidin;
  80. -80-:
    (212) (3S)-3-[A/-a-(hydroxymethyl)benzyl]amÍnomethyl-1-[2-(5(1,2,4-triazoi-4-yl)-1 H-ind o l-3-y l)ethyl]py rro lid i n;
    (213) (3S)-34/V-benzy[-AZ-(2-hydroxy)ethyl]aminomethyl-1-(2-(5(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo!-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (214) (3S)-3-[/V-(2-fenylethyl)amino3iTiethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol4-yl)-1 H-ind ol-3-y l)ethy l]py rrol id i n;
    (215) (3S)-3-[N-(2-fenylethyl)-N-methylamino]methyl-1-[2-(5(1,2,4-triazoI-4-yl)-1 H indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (216) (3S)-3-(W-a-dimethylbenzyl)aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrro!idin;
    (217) (3$)-3-[W-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-1-(2-(5-(1,2,4triazol-1 -yl)-1 H-ind o l-3-y l)ethy l]py rrolid in;
    (218) (3S)-3-[/V-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]aminomethyl-1 -[2(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (219) (3S)-3-(/V-benzyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4-triazol-1yI methyI)-1 H-i nd o l-3-yl)ethyl]pyrrolidín;
    (220) (3S)-3-[W-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (221) (3S)-3-[/V-(R)-a-(hydroxymethyl)benzyl]aminomethyl-1-[2(5-(1,2,4-triazo I-1 -ylmethy l)-1 H-i nd ol-3-yl)ethyl]py rrolid in;
    (222) (3S)-3-(A/-benzyl-A/-methyl)aminomeíhyl-1-[2-(5-(imidazol1 -yl)-1 H-i ndol-3-yl)ethyl]pyrrolid in;
    (223) (3S)-3-(A/-benzyl-/\/-methyl)aminomethyl-1-[2-(5-(1,2,4triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)eíhyl]pyrrolidin;
    (224) (3/?)-3-(A/-methyl-A/-(S)-a-methylbenzyl]aminomethyl-1[2(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (225) (3R)-3-[/V-methyl-/V-(F?)-a-hydroxymethylbenzylI-aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3yl)ethyl]pyrrolidin;
    (226) (3R)-3-[A/-methyl-/V-(S)-a-methylcyklohexylmethyl]aminomethyl-1 -(2-(5-(1,2,4-triazo I-1 -ylm ethyl)-1 H-í ndol-3-y I)ethyl]-pyrrolidin;
    (227) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenylpiperidin-1-yl]methyl-1-(2(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl )-1 H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (228) (3R)-3-[3-(R)-hydroxy-2-(R)-fenyIpiperidin-1 -yl]methyI-1 -[2(5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (229) 4-hydroxy-4-(fenylsuIfinyl)methyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]piperidÍn;
    (230) (3R)-3-[2-{F?,S)-fenylpiperidin-1-yl]methyl-1-(2-(5-(1,2,4triazol-1-ylmethyl)-1 tf-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (231) 4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)methyl-4-hydroxy-1-(3-(5(1,2,4-t riazol-4-yl)-1 H-indo l-3-y I) p ropy I] p ipertd tn;
    (232) 4-hydroxy-4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)methyl-1[3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-ind ol-3-yl) p ro pyl]p ip erid in;
    (233) 4-hydroxy-4-(/V-izobutyl-/V-methyl)aminomethyl-1 -(3-(5(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-índol-37yl)propyl]piperidin;
    (234) 4-[/V-benzyl-W-(2-hydroxyethyl)amino]methyl-4-hydroxy-1 [3-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 H-indo l-3-yl)-p ro pyljpiperidin;
    (235) 4-[/V-(2,2-dimethylpropyl)-/V7methylamino]methyl-4hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
    (236) 4-[N-(R)-a-hydroxyrnethylbenzyl-W-methylamino]methyl-4hydroxy-1-[3-(5-(1,2)4-íriazol-4-yl)-1H-indol-3yl)propyl]piperidin;
    i.
    (80) N-methy 1-4-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yIjpiperidin;
  81. (81) N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-tr.iazol-4-yl)-1 W-indol-3-yl]ethylamin;
  82. -82-:
    (237) 4-hydroxy-4-(2-pyridylmethy!)aminomethyl-1 -(3-(5-(1,2,4triazoi-4-yl)-1H-indol-3-yI)propyl]piperidin;
    (238) 4-hydroxy-4-(2-methylfenylmethyl)aminomethyl-1 -(3-(5(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-y I) propy l]pi pe rid i n;
    (239) 4-hydroxy-4-[A/-(2-methylfenylmethyl)-/V-methylamÍno]methyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazoi-4-y í)-1 H-indol-3yl)propyl]piperidin;
    (240) 3-(benzylamino)methyl-3-hydroxy-1-(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4yl)-1H-indol-3-yl)propyl]pyrrolidin;
    (241) 3-(benzyiamino)methyl-3-hydroxy-1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4yl)-1/-/-indol-3-yl)ethyl]pyrrolidin;
    (242) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-Índol-3-yl)propyl]-4-[(R)-a(karbamoyl-oxymethyl)benzylamino]piperidin;
    ř
    (243) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4[{1 R,2S)2-hydroxy-1-fenylpropylamino]piperidin;
    (244) 1-(3-(5-(1,2,4-triazoi-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy l]-4-[(1 R,2R)2-hydroxy-1-fenylpropylamino3piperidin;
    (245) 1-(3-(5-(1,2,4-triazoí-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R,S)-1hydroxy-2-fenylprop-2-ylamino3pÍperidin;
    (246) 1-(3-(5-(1,2,4-triázol-4-y!)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[(R)-2hydroxy-1 -(4-fluorfenyl)ethylamino)piperidin;‘ .........
    (247) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indo l-3-yl)pro pyl)-4 [(1 R,2R)2-hydroxyindan-1-ylamino)piperidin;
    (248) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndol-3-y í) propy l]-4-[(R, S)indan-1 -ylamino]piperidin;
    (249) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazo l-4-yl)-1 H-índol-3-yl)p ropyll-4-[(R, S)-1 (4-fluorfenyl)ethylamino]piperidin;
    (82) 4-(1 -fényIethyl)-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahyd ropy rid in;
  83. -83-:
    (250) 1 -(3-(5-(1,2,4-t riazoi-4-yl)-1 H-i nd ol-3-y I) p ropy l]-4-[(R)-1 fenylprop-2-ylamino]piperidin;
    (251) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[N-(thíen3-ylmethyl)-/V-methylamino]piperidin;
    (252) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-4-[/\/(furan-3-ylmethyt)-A/-methylamino]piperidin;
    (253) 1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i π do l-3-y l)p ropy l]-4-(f ura n-3ylmethyl)aminopiperidin;
    (254) 1-(3-(5-(1,2,4-trÍazol-4-yl)-1W-indol-3-yl)propyl]-4-(/\/,A/-di(furan-3-ylmethyl)amino]piperidin;
    (255) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-y l)-1 H-indol-3-yl)p ropy l]-4-[/V-(3,3dimethylallyl)-W-methylamino]piperidin;
    (256) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(/V-aflyl/V-methylamino)piperidin;
    (257) N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-trÍazol-1-ylmethyl)-1H-indoí-3-yl]ethylamin;
    (258) N,N-dimethyl-2-[5-(1,3-imidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3yl]- „ ethylamin;
    (259) N,N-dimethyl-2-[5-(5-methyl-1 f2,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1Hindo1-3-yl]ethylamin;
    (260) N,N-dÍmethyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3yl]ethylamin;
    (261) N,N-dimethyl-2-[5-(1,3,4-triazot-1-yl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
    (262) N,N-diethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
    (263) N,N-díethyl-2-[5-(1,3-imidazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethylamin;
    (83) 4-(a-izopropyloxy)fenylmethyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-y])-1Hindol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
  84. -84-:
    (264) N,N-díethyl-2-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 Hindol-3-yi]ethylamin;
    (265) N,N-diethyl-2-[5-(1,3,4-triazol-l-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
    (266) N,N-diethyl-2-[5-(1,3,4-triazol-1 -y!)-1 H-indol-3-yl]ethyiamin;
    (267) N,N-dimethyl-[5-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)methylamin;
    (268) N,N-dimethyl-[5-(1,3-imidazol-1 -ylmethyl)-!H-indol-3-yl)methylamin;
    (269) N.N-dimethyl-tS-ÍS-methyl-l^^^-tetrazol-l-ylmethylJ-IHÍndol-3-yl]methylamin;
    (270) N,N-dimethyl-[5-(1,3,4-triazol-l -ylmethyl)-!H-indol-3-yl]methylamin;
    (271) N,N-dimethyl-[5-(1,3,4-triázo[-1-y1)-1H-indol-3-yl3methylamin;
    (272) N,N-diethyl-3-[5-(1,2,4-triazoM-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]propylamin;
    (273) N,N-dimethyl-3-[5-(1,3-imidazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]propylamin;
    (274) N,N-diethyl-3-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetfazol-1-ylmethyl)-1Hindol-3-yl]-propylamin; —
    (275) N,N-dimethyl-3-[5-(1,3,4-triazol-l-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]propylamin;
    (276) N,N-diethyl-3-[5-(1,3,4-triazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl)propylamin;
    (277) N,N-dimethyl-4-[5-(3-methy]-1,2,4,5-tetrazol-1-ylmethyl)1 H-indol-3-yl]-butylamin; 1
    (84) 4-(a-methoxy)fenylmethyl-1 -(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yI)-1Hindol-3-yl)propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
  85. -85-- ''i. :
    (278) N,N-dimethyl-4-[5-(2-ethyl-1,3-ethylimidazol-1-ylmethyl)1 H-indol-3-yl]-butyfamÍn;
    (279) N,N-dimethyl-4-[5-(5-ethyl-1,2,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 Hindol-3-yl]-butylamin;
    (280) N,N-dimethyl-4-[5-(2-methyl-1,3,4-triazo1-1-ylmethyl)-1Hindol-3-yl]-butylamin;
    (281) N,N-dimethyl-4-[5-(2-ethyl-1,3,4-triazol-1 -y))-1 H-indol-3-yl]butyiamin;
    (282) 2-(5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylalkohol;
    (283) 2-(5-(1,3-indazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethy(alkohol;
    (284) 2-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylalkohol;
    (285) 2-(5-(1,3,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]-ethylaIkohoI; 7
    (286) 2-(5-(1,3,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-ethylalkohol;
    (287) [5-( 1,2,4-triazoI-1 -yImethyI)-1 H-indol-3-yl]-methyíalkohol;
    (288) 3-(5-(1,3-imidazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]-propylalkohol;
    (289) 4-[5-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmethyl)-1 H-índol-3-yl]butylalkohol;
    (290) 2-[5-(2-methyl-1,3,4-triazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylalkohol; a (291) 2-[5-(5-methyl-1,3,4-triazol-1-yl)-1 H-indol-3-yl]ethylalkohol.
    (85) 4-(a-(2-methoxyethyl)oxy]fenylmethyl-1-[3-(5-(1,2,4-triazol4-y 1)-1 H-indol-3-y i) propyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
  86. (86) 4-benzyl-1-(3-(2,3-dihydro-5-(1,2,4-triazoí-4-yl)-1H-indol-3yl)-propyllpiperazin;
  87. (87) 1 -(3-(2,3-d ihy d ro-5-{ 1,2,4-t riazo l-4-yl)-1 H-i nd ol-3-y I) p ropy I]4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin;
  88. -88-.'-.
    (f) -OR10, (g) -OCOR10, (h) -OCONR10R11, (i) -OCH2CN,
    0) -OCH2CONR10R11, (k) -SR10, (l) -SOR10, (m) -SO2R10, za předpokladu, že R10 není atom vodíku, (n) -SO2NR10R11, .
    (o) -NR10R11, (p) -NR10COR11, (q) -NR10CO2R11, (r) -nr10so2r11, (s) -COR10, (t) -CO2R10, (u) -CONR10R11,
    nebo Z je skupina vzorce (Za), (Zb), (Zc), nebo (Zd): 0 Y1 R9 V-N Y1 □s Ύ1 Rxn-< ST 0 (Za) (Zb) (ZČ) (Zd) nebo - . , ...... Z· znamená popřípadě substituovaný 5-členný
    heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny furan, thiofen, pyrrol, oxazoi, thiazol, izoxazol, izothiazol, imidazol, pyrazol, oxadiazol, thiadiazol, triazoi a tetrazol;
    R5, R6, a R7 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny:
    (88) 1-(2-(5-(1,2,4-triazol-4-y I)-1 /7-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4fluorfenyl)-4-methylpiperazin-1-yl]piperidin;
  89. (89) 1-(2-(5-(1,2,4-triazol-1-y1methyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]-3(R)(3(/?)-fenylmorfolin-4-ylmethyl)pyrrolidin;
  90. (90) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-(3-oxo-2fenylpiperazin-1-yi)methylpiperidin;
  91. -91 - '-' (4) C2.salkyloxykarbonyl-, a (5) C^alkylaminokarbonyl-;
    R19 je přímý nebo rozvětvený Ci.6alkylový řetězec;
    R20 je zvolena ze skupiny:
    (91) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-y1)propyl]-4-(4-methyl2-fenylpiperazin-1-yl)piperÍdin;
  92. -92- -·- (28) Ci-6alky1aminokarbonylamino-, (29) di-Ci.6alkylaminokarbonyl-, (30) di-Ci.6alkylaminokarbonylamino-, (31) pyrrolidinylkarbonylamino-, (32) piperidinylkarbonyiamino-, (33) aminosulfonyi-, (34) Ci-6alkylaminosulfony]-, (35) Cvgalkylsulfonylamino-, (36) Cj-ealkylsulfonylaminornethyl-, (37) arylsulfonylamino-, (38) di-Cj-ealkylaminosulfonyl·, (39) aminosulfonylmethyl-, (40) Cvsalkylaminosulfonylmethyl-, (41) H.i-Ci c3,lkvl3minnsiilfnnvlmfithvl-. .
    \ · y — · - i j · -............. j---------- j ' (42) -(CH2)mOR15, (43) -(CH2)mSR15, za předpokladu, že R1S není atom vodíku, (44) -(CH2)mSOR15, (45) -(CH2)mSO2R15, (46) -(CH2)mNR15R16, (47) =0, a <43> ^N0O ¥
    ...... O ;....... - ' ......
    X1 a X2 jsou vždy nezávisle zvoleny z atomů dusíku kruhu nebo . atomů uhiíku kruhu;
    X3 je zvolena ze skupiny atom kyslíku, síry, -NH- nebo methylen; Y1 je atom kyslíku nebo síry;
    n je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z 0 a 1; m je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z 0 až 4.
    -9322, Sloučeniny strukturních vzorců (V) a (VI) kde:
    R1, R2, R3, R4 a R8 jsou vždy substituenty, které neínterferují s podmínkami reakce;
    R5, R6 a R7 znamenají vždy Ci-6alkyi, Cv6alkyloxy nebo fenyl; a Y je zvoleno ze skupiny Br, l a triflát.
    (92) 1-(3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-y l)propy)]-4-(benzimidazol-2-on-1 -yl)piperidin;
  93. (93) 1-(3-(5-(1,2,4-tríazol-4-yl)-1tf-indol-3-yl)propyl)-4-[6-(4fluorfenyl)-4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin;
  94. -94-(c) kyano, (d) nitro, (e) trifluormethyl, (f) -OR10, (g) -OCOR10, (h) -OCONR10R11, (i) -OCHsCN,
    0) -OCH2CONR10R11, (k) -SR10, (l) -SOR10, (m) -SO2R10, za předpokladu, že R10 není atom vodíku, (n) -SO2NR10R11, (o) -NR10R11, .,(pL-NRl0COR11.,_ . . _ (q) -NR10CO2R11, (r) -NR10SO2R11, . (s).-COR10, (t) -CO2R10, (u) -GONR10R11, nebo Z je skupina vzorce (Za), (Zb), (Zc), nebo (Zd):
    (94) [3-(3-(4-(2-(3,4-difluorfenyl)ethyl)pÍperazin-1yl)-propyl)-1 Hindol-5-ylmethyl]oxazolidin-2-on;
  95. (95) (S)-4-[3-(3-(4-(2-(3,4-difluorfenyl)ethyl)piperazin-1 yl)propyl)-1 H-indol-5-ylmethyl]-3-methyloxazolÍdin-2-on;
  96. (96) 1-[3-(5-(N-methy]aminosulfonylmethyl)-1H-indol-3-yl)propyl]-4-[2-(4-(acetylamino)fenyl)ethyl]piperazin;
  97. (97) 3-benzy 1-7-(3-(5-( 1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3-yl)propyl]-c/'s3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan,·
  98. (98) 3-(pyridin-3-yl)methyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-indol-3yl)propyl)-c/s-3,7-diazabicyklo[3.3.O]oktan;
    (99) 3-[2-(4-(acetySamino)fenyl)ethyl]-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)1 H-índ oi-3-y l)propyl]-c/s- 3,7-d iaza b icy klo[3.3. Ojoktan;
    (í 00) 3-benzoyl-7-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-i ndol-3-y I)pro py I]c/s-3 j-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
    (101) (1 RS,3RS,5RS)-7-benzyl-3-[5-(imidazo!-1 -y1)-1 H-indol-3ylmethyi]-2-methyl-2,7-diazabicykio[3.3,0]oktan;
    (102) (1 RS, 3RSt 5 RS)-7-[2-(3-f luorf eny l)et hyl]-2-methyl-3-[5(1,2,4-triazol-4-yl)-1 H-ind ol-3-y I methy l]-2,7diazabícyklo[3,3.0]oktan;
    (103) (1 RS,3RS,5RS)-7-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-[5-(1,2,4triazol-4-yl)-1H-indol-3-y]methyl]-2,7-diazabicyklo[ 3.3.0]oktan; .
    (104) 4-[1-(fenyl)-N,N-dimethylkarboxamÍdomethyl]-1-[3-(5(
  99. -99-.m je celé číslo zvolené nezávisle pro každý výskyt z 0 až 4.
CZ99482A 1996-08-13 1997-08-08 Způsob výroby indolových derivátů CZ48299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2386096P 1996-08-13 1996-08-13
GBGB9619064.0A GB9619064D0 (en) 1996-09-12 1996-09-12 Palladium catalyzed indolization
US3015596P 1996-10-31 1996-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ48299A3 true CZ48299A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=27268468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99482A CZ48299A3 (cs) 1996-08-13 1997-08-08 Způsob výroby indolových derivátů

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0925302B1 (cs)
CN (1) CN1084751C (cs)
AR (1) AR013833A1 (cs)
AT (1) ATE228137T1 (cs)
AU (1) AU4053497A (cs)
BR (1) BR9711131A (cs)
CZ (1) CZ48299A3 (cs)
DE (1) DE69717287T2 (cs)
EA (1) EA003244B1 (cs)
ES (1) ES2185983T3 (cs)
SK (1) SK17899A3 (cs)
TW (1) TW429259B (cs)
WO (1) WO1998006725A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523065D0 (en) * 1995-11-10 1996-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9615658D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
ES2204303B2 (es) 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
ES2297727T3 (es) 2004-06-09 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su empleo como agentes antiviricos.
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine

Also Published As

Publication number Publication date
DE69717287T2 (de) 2003-09-11
EP0925302A1 (en) 1999-06-30
AR013833A1 (es) 2001-01-31
BR9711131A (pt) 1999-08-17
EP0925302B1 (en) 2002-11-20
ES2185983T3 (es) 2003-05-01
CN1084751C (zh) 2002-05-15
WO1998006725A1 (en) 1998-02-19
CN1228094A (zh) 1999-09-08
ATE228137T1 (de) 2002-12-15
AU4053497A (en) 1998-03-06
EA003244B1 (ru) 2003-02-27
TW429259B (en) 2001-04-11
EA199900202A1 (ru) 1999-08-26
SK17899A3 (en) 2000-02-14
DE69717287D1 (de) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU672802B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
JP2500280B2 (ja) イミダゾ―ル、トリアゾ―ル及びテトラゾ―ル誘導体
JP3309982B2 (ja) イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
CA2195107A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
Aldabbagh et al. Radical cyclisation onto imidazoles and benzimidazoles
AU712257B2 (en) Piperidine and tetrahydropyridine derivatives
HK109695A (en) 1-indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
US5808064A (en) Palladium catalyzed indolization
CA2337407A1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CZ48299A3 (cs) Způsob výroby indolových derivátů
HU229408B1 (hu) Új imidazol-származékok és eljárás elõállításukra
US5614524A (en) Piperazine derivatives as 5-HT1 Agonists
US6140347A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT receptor agonists
AU712059B2 (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives
AU697346B2 (en) Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists
US5902819A (en) Triazole derivatives
AU712254B2 (en) Substituted piperidine derivatives as selective agonists of 5-HT receptors
US6051591A (en) Diazabicyclooctane derivatives
Wu et al. An Efficient Synthesis of a (−)‐Physostigmine's Library for Identifying Potential Anti‐Alzheimer's Agents
WO2007037513A9 (ja) アリール置換含窒素複素環化合物
US6054456A (en) Substituted piperazine derivatives
SI9300375A (sl) Derivati imidazola,triazola in tetrazola
CA2236834A1 (en) Piperidine and tetrahydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic