WO2007037513A9 - アリール置換含窒素複素環化合物 - Google Patents

アリール置換含窒素複素環化合物

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Kensuke Kobayashi
Hirokatsu Ito
Tomohiro Tsujita
Satoshi Ozaki
Hisashi Ohta
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Banyu Pharma Co Ltd
Osamu Okamoto
Kensuke Kobayashi
Hirokatsu Ito
Tomohiro Tsujita
Satoshi Ozaki
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a substance having an action of inhibiting the transfer of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 (Opi o idr ce p tor 1 ike-1 receptor).
  • the compound that inhibits the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 is cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, pain associated with neuralgia and other pain relieving drugs for morphine; Representative narcotic analgesic resistance overcoming drugs; with narcotic analgesics represented by morphine; addictive or withdrawal syndrome overcoming analgesics; analgesic enhancers; anti-obesity drugs or appetite regulating drugs ;.
  • brain Decreased learning memory ability or dementia symptoms typified by vascular disorders and Alzheimer's disease; developmental cognitive function improvement drugs typified by attention deficit / hyperactivity disorder and learning disorder; treatment for schizophrenia 3 ⁇ 4 ; Treatment for degenerative neurodegenerative diseases typified by Parkinson's disease and chorea; Antidepressant or emotion modifier; Treatment or preventive for diabetes insipidus; Treatment for polyuria or preventive; Low It is useful as a blood pressure treatment drug.
  • Nociceptin (same substance as orphanin FQ) is a peptide consisting of '17 amino acid units with a structure similar to that of Obioid Peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimuli, enhances appetite, reduces spatial learning ability, antagonism of the painful action of classic agonists, suppresses dopamine release, aquatic action, blood vessels It is thought to be involved in the regulation of pain and appetite or memory / learning through the nociceptin receptor OR L 1 in the brain. , 3 77 ⁇ , 532 (1 99 5); Society for Neuroscience, Vol. 22, 455 (1 996); Neuro Report, 8 port, 423 (1 997); Nipple Pianja Na Noreof, 'Euro J. Neuroscience, Vol.
  • nociceptin itself causes withdrawal-like symptoms as seen when morphine is withdrawn, and non-peptide nociceptin receptor antagonists improve morphine tolerance, dependence, and withdrawal syndrome-like symptoms.
  • mice lacking the nociceptin precursor protein have been shown to have anxiety-like effects and altered responses to shles [Proceedings for National. Academy Off, 'Sciences' (Proceedings for Nationala 1 acade my ofsciences), 9 6 ⁇ , 1 04 p. 44 9
  • substances that specifically inhibit the binding of sociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 are analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.
  • Drugs Narcotic analgesics typified by morphine Resistance overcoming drugs; Addiction or withdrawal due to narcotic analgesics typified by morphine Symptom group remedy; Analgesic enhancer; Antiobesity or appetite regulator Drugs for improving or preventing learning memory decline or dementia symptoms represented by aging, cerebrovascular disorders and Alzheimer's disease; drugs for improving cognitive function during development, such as attention deficit hyperactivity disorder and learning disorders; Treatment for schizophrenia; Treatment for degenerative neurodegenerative diseases typified by Parkinson's disease and chorea; Antidepressant or emotion regulator; Treatment for or prevention of diabetes insipidus; Treatment for polyuria Properly prophylactic agent; useful as such hypotension therapeutic agents.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-730 14 discloses a pyrazole compound similar to the compound of the present invention as a cannabinoid receptor ligand.
  • an imidazole compound similar to the compound of the present invention is disclosed. However, in the compounds disclosed in these specifications, it is alkylphenyl that is specifically disclosed as the R 3 moiety corresponding to the formula (I) of the present invention. In the present invention, R is not a phenyl group and is different from the present invention. "
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-7 3 '0' 14
  • Patent Document 2 International Publication WO 2 0 0 3/4 1 10 7 Pamphlet
  • the inventors have investigated aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds as compounds having an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL 1, and compounds having a specific substituent are transferred to nociceptin receptor ORL 1. It has been found that it has an action of antagonizing the binding of nociceptin, and based on such findings, this effort has been completed. -That is, the present invention
  • AA 2 and A 3 are the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom, provided that one or two of A 2 and A 3 are carbon atoms, and the other is a nitrogen atom,
  • R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a lower alkoxy group, or a phenyl group substituted with a halogen atom,
  • R 2 is a phenyl group optionally substituted with a halogen atom and / or a lower alkyl group; a pyridinyl group optionally substituted with a halogen atom and / or a lower alkyl group; or optionally a halogen Substituted with an atom and Z or a lower alkyl group, represents a thiazolyl group, R 3 is a hydrogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a lower alkoxy group or a cyano group; or optionally substituted with a hydroxyl group or a norogen atom.
  • R 4 represents a lower alkyl group; a lower alkyl group; optionally a halogen atom, a hydroxyl group, or a lower cycloalkyl group optionally substituted with a lower alcoholoxy group; optionally a halogen atom, a hydroxyl group Or a lower cycloalkyl-lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group; or a tetrahydro-2H-pyran-4-yl group.
  • a nociceptin receptor antagonist comprising as an active ingredient the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable additive and an effective amount of the compound according to (1) 'or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • An analgesic comprising the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; a narcotic analgesic resistance overcoming drug typified by morphine; typified by morphine Dependent or withdrawal drug overcoming drugs with narcotic analgesics; analgesic potentiators; anti-obesity drugs or appetite regulators; aging, cerebrovascular disorders, and improvement in dementia symptoms such as cerebral vascular disorders and Alzheimer's disease Drugs or preventive drugs; Caution Deficit hyperactivity!
  • Developmental cognitive function improvement drugs represented by harm and learning disorders; schizophrenia treatment drugs; treatment for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; pile depressants or emotion regulators; Therapeutic or prophylactic agent; Polyuric agent or prophylactic agent; or hypotensive agent.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the “lower alkyl group” includes a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, and n-propylene.
  • the “lower cycloalkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “lower alkoxy group” includes a group in which a lower alkyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, and the like. Examples thereof include a xy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentyloxy group. .
  • “Lower cycloalkyl-lower alkyl group” means a group in which one hydrogen atom of a lower alkyl group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specifically, for example, a cyclopropylmethyl group, 2-cyclopropyl group, and the like. Examples thereof include a propylethyl group, a cyclobutyl group, a 2-cyclobutylethyl group, a cyclopentylmethylol group, a 2-cyclo'pentylethyl group ', a cyclohexyl group, a n-methyl group, and a 2-cyclohexylethyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” of the compound represented by the formula (I) includes pharmaceutically acceptable ordinary salts, and in the nitrogen-containing heterocycle of the compound represented by the formula (I). Examples include acid addition salts. '
  • acid addition salts examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, acetic acid, hydrobromide, phosphate, and the like, and organic acid salts such as maleate, fumarate, tartrate, and citrate. And sulfonates such as methanesulfonate.
  • k A 2 and A 3 are the same or different and represent a carbon atom or a nitrogen atom, provided that one or two of A, A 2 and A 3 are carbon atoms. The other is a nitrogen atom.
  • a nitrogen atom, 2 and 3 are carbon atoms
  • a 2 is a nitrogen atom
  • a 3 is a carbon atom
  • a 3 is a nitrogen atom
  • At and A 2 are carbon atoms
  • a 2 and A 3 are nitrogen atoms
  • a 2 is a carbon atom
  • At and A 3 are nitrogen atoms
  • a 3 is a carbon atom, and A 2 is a nitrogen atom.
  • ⁇ A 2 and A 3 those having two nitrogen atoms are preferable, in particular 1) ′ A 2 and A 3 are nitrogen atoms, and is a carbon atom,
  • a 3 are nitrogen atoms and A 2 is a carbon atom.
  • R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may be optionally substituted with a lower alkoxy group, or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • R 1 include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine; methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n_butyl group, t-butyl group, methoxymethyl group, A lower alkyl group optionally substituted by a lower alkoxy group, such as a toxetyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyethyl group, etc .; o_fluorophenolinore group, o, .p-difunoleorhophenorole group Examples thereof include phenyl groups substituted with halogen atoms such as oral phenylol groups, and o, p-dichlorophenyl groups, and more preferably methyl groups, ethyl groups, isopropyl groups, methoxy groups, and the like. ⁇ Recommended. '
  • R 2 is optionally a phenyl group optionally substituted with a halogen atom and Z or a lower alkyl group; a pyridyl group optionally substituted with a halogen atom and Z or a lower alkyl group; or It represents a thiazolyl group optionally substituted by a halogen atom and / ⁇ or a lower alkyl group.
  • R 2 examples include a phenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4_black-mouthed phenol group, a 3_fluorophenyl group, a 4-fluoroleolophenyl group, and a 3-methinophenol group.
  • R 3 may be a hydrogen atom; a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group or a cyano group; or a lower cyclo group optionally substituted with a hydroxyl group or a halogen atom. Represents an alkyl group. .
  • R 3 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-cyanoethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group.
  • a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a cyano group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, etc. may be substituted with a hydroxyl group or a halogen atom.
  • Good lower cycloalkyl groups are exemplified.
  • R 3 a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a 2′-cyanoethyl group, a cyclopropyl group, and the like are recommended.
  • R 4 represents a lower alkyl group; a lower cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group; optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group. Examples thereof may be a lower cycloalkyl mono-lower alkyl group; or a tetrahydro 2 H-pyran-4-yl group.
  • R 4 include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, and tert-butyl group; cyclopropinole group, cyclobutyl group, and 'cyclopentyl Group, .3-hydroxycyclopentyl group, 2_fluorocyclopentyl group, 3-fluorocyclopentyl group, cyclohexylenole group, 4-methoxycyclohexylenole group, 4-fluorocyclohexinole group, etc.
  • a lower cycloalkyl group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group; a tetrahydro 2 H-pyranyl group, and more preferably a 3_fluorocyclopentyl group, 3— Hydroxy clopentyl group, 4-methyoxycyclohexylene group, 4-funolecyclohexenole group Tetorahi mud _ 2 H- pyran one 4-I le group are recommended.
  • RR 2, 13 ⁇ 4 3 and 1 4 are the same. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • a compound represented by I is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is preferably '
  • a compound in which is a carbon atom and A 2 and A 3 are nitrogen atoms that is, a compound represented by the formula (I 1 a) is produced by the following production method: Can be prepared.
  • R 1 a represents a lower alkyl group which may be optionally substituted with a lower alkoxy group or a phenol S which may be substituted with a halogen
  • R 2 , R 3 , R 4 Is the same as described above.
  • the amount of compound ⁇ used is, for example, 1 to 2 mol per mol of the compound represented by the formula (I I), preferably 1 to 1.5 mol.
  • Examples of the base include lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide, and lithium hexamethyldisilazide is preferable.
  • the amount of base used is, for example, 1 to 3 moles per mole of the compound represented by the formula (I I), and preferably 1 to 2 moles.
  • organic solvents examples include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “TH F”), 1,4-dioxane (hereinafter referred to as “dioxane”); N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “dioxane”). , “DMF”), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”) and the like.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “TH F”), 1,4-dioxane (hereinafter referred to as “dioxane”); N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “dioxane”).
  • TH F jetyl ether
  • dioxane 1,4-dioxane
  • N N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, 78 to 20 ° C, preferably 1 to 78 to 0 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 2 hours.
  • the compound represented by the formula (II) is reacted with a base at 178 ° C., and then a compound ⁇ is added to the reaction mixture to carry out a condensation reaction, which is represented by the formula (III).
  • a condensation reaction which is represented by the formula (III).
  • the reaction solution containing the compound represented by the formula (I ⁇ ) obtained by the above method contains residual reagents, by-products, etc., it can be extracted and purified by a conventionally known method. It is possible to isolate the compound represented by the formula '(III). '(The same applies to the following manufacturing methods.)
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (I V) include 1 to 4 mol, preferably 1 to 2 mol per mol of the compound represented by the formula (I I I).
  • Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, THF, and dioxane; DMF, DMSO, and the like.
  • hydrochloric acid organic solvent examples include 4M_hydrochloric acid Z dioxane, 4M-hydrochloric acid methanol and the like.
  • reaction temperature examples include 0 to 150 ° C, preferably '20 90 ° C is recommended.
  • the reaction is completed in 24 hours.
  • the acetyl group can be hydrolyzed by a conventionally known method. Subsequently, the compound represented by the formula (V) is oxidized in an organic solvent to obtain the compound represented by the formula (VI).
  • Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide and a desmartin reagent (D ess -Mar nt pe r i o dio nan e; hereinafter referred to as “DMP”).
  • DMP desmartin reagent
  • organic solvent examples include ethers such as jetyl ether, THF, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, and carbon tetrachloride; DMF, DMSO, etc.
  • the compound represented by the formula (VI) is subjected to reductive amination using the compound represented by the formula (V ila) in the presence of a reducing agent in an organic solvent. ) 'To obtain the compound represented.
  • the amount of the compound represented by the formula (V I) and the compound represented by the formula (V I la) is usually used using equimolar amounts of either or a small excess of either one.
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, zinc biscianoborohydride, nickel biscianoborohydride, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (VI).
  • organic solvents include alcohols such as medanol, ethanol, and propanol; ethers such as jetyl ether, THF, and oxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; benzene, toluene,. Examples include aromatic hydrocarbons such as benzene and xylene; solvents such as DMF and acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is generally illustrated one 20 ° C ⁇ 100 ° C is preferably 0 ° Celsius to room temperature recommended: are, also, as the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably Is 1 to 6 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (I I) include the following.
  • Examples of the compound represented by the formula (IV) include hydrazine, methyl hydrazine, ethyl hydrazine, n-propyl hydrazine, isopropyl hydrazine, tert-butyl hydrazine, cyclopropyl hydrazine, 2-cyanethyl hydrazine and the like. .
  • Examples of the compound represented by the formula (VIIa) include the following. Manufacturing method 1-2
  • the compound of formula (III) can also be prepared by the following method c
  • the compound represented by the formula (I I a) and the compound ⁇ are condensed according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula (I I I a).
  • the compound represented by the formula (I lia) is added with n-tetraptyl ammonium fluoride (n-TBA F) in an organic solvent and reacted at a temperature of 0 to 30 ° C. for 1 to 30 minutes.
  • n-TBA F n-tetraptyl ammonium fluoride
  • a compound represented by the formula (I Va) is added to the reaction mixture and condensed to obtain a compound represented by the formula (III b).
  • n-TB AF used is, for example, 1 to 5 mol, preferably 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I I I a).
  • reaction solvent examples include ethers such as jetyl ether, THF, and dioxane.
  • Examples of the amount of the compound represented by the formula (I Va) include 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (III a).
  • the reaction temperature is, for example, 30 to 1 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction is complete in ⁇ 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (I la) and the compound represented by the formula (I Va) include 3,5-difluoroacetophenone, 3,4,5-trifluoroacetophene, and 5-monoacetyl. Examples include 2-picoline and the like. Furthermore, commercially available reagents can be used, and they can also be prepared by a conventionally known method.
  • Production method 1 1 3 is a compound represented by the formula (I—a) when R 1 is halogen, that is, a compound represented by the formula (I_a ′) It is a manufacturing method.
  • R lb represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • the compound represented by the formula (IIIa) and the compound represented by the formula (IV) are condensed according to the production method 1_1 to obtain a compound represented by the formula (Va).
  • the compound represented by (Va) is reacted with a halogenating agent such as N-chlorosuccinic acid imide, N-bromosuccinic acid imide, or N-iodosuccinic acid imide, and represented by the formula (Vb).
  • a halogenating agent such as N-chlorosuccinic acid imide, N-bromosuccinic acid imide, or N-iodosuccinic acid imide, and represented by the formula (Vb).
  • a compound is obtained.
  • the halogenation can be performed by a conventionally known method.
  • the obtained alcohol is oxidized according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula (VI a). Get things. Further, the compound represented by the formula (VI a) is reacted according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula (I_a ′). ','
  • Production method 1-14 is a method for separately synthesizing the compound represented by the formula (I a). Reaction formula 4
  • R represents an alkyl group having 14 carbon atoms
  • R ld represents R la , a vinyl group or an isopropenyl group
  • XR lb R 2 and R 3 are the same as defined above. is there. ]
  • the compound represented by the formula (I I a) and the compound are reacted according to the production method 1 to obtain a compound represented by the formula (I I I b). Subsequently, the compound represented by the formula (I I lb) is reacted according to the production method 1-13 to obtain a compound represented by the formula (V i c).
  • the halogen monometal exchange reaction of the compound represented by the formula '(V ic) is performed in an organic solvent in the presence of an aralkyl metal reagent.
  • alkyl metal reagent examples include n-dibutyllithium, sec-butyllithium, and • tert-butyllithium.
  • the amount of the alkyl organic metal used is, for example, 1 to 3 moles per 1 mole of the compound represented by the formula (V I c), preferably 1 to 1.5 moles.
  • organic solvent examples include ethers such as jetyl ether, THF, dioxane and the like.
  • reaction temperature - 1 00 ° C ⁇ 50 ° C are exemplified, preferably - 7 8 ° C ⁇ 2 ⁇ ° C is recommended, usually, the reaction is from 0.5 to 2 hours to complete.
  • an alkylation reaction is carried out by adding a compound represented by the formula (I Va) to the reaction mixture, preferably at -78 ° C.
  • the amount of the compound represented by the formula (I Va) is exemplified by 1 to 3 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (VI′c), and preferably 1 to 1: 5 mol is recommended. It is done.
  • reaction temperature examples include 1100 ° C to 50 ° C, preferably _78 ° C to 20 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 2 hours.
  • the coupling reaction between the compound represented by the formula (V i c) and the compound represented by the formula (I Val) is performed in an organic solvent in the presence of a catalytic amount of palladium.
  • the amount of the compound represented by the formula (I Val) is exemplified by 1 to 3 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (Vic), and preferably 1 to 1.5 mol is recommended.
  • the reaction temperature is, for example, 50 to 200 ° C, preferably 70 to 150 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (V I d) obtained above is reduced to the compound represented by the formula (V I a) by reducing the ester moiety with lithium aluminum hydride and then oxidizing with manganese dioxide.
  • R ld can be converted to an ethyl group in the case of a buyl group and an isopropyl group in the case of an isopropylene group by hydrogenation.
  • Examples of the compound represented by the formula (IVal) include tri-butyl (bier) tin and ⁇ rib til (isoprobenyl) tin deprivation. It can be prepared by a known method.
  • a compound represented by the formula (IVa) can be obtained by using the following compound: ⁇ instead of the compound and reacting in the same manner as in Production Method 1-4.
  • Anti J heart type 5
  • R, R la , R lb , R 2 , R 3 and X are the same as defined above. That is, the compound represented by the formula (I la) and the compound _ are sequentially reacted according to the production method 1-4 to obtain the compound represented by the formula (VI d 1).
  • the obtained compound represented by the formula (VI d 1) is trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as “TFA”) in a mixed solvent of water at a temperature of 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours. It can be set as the compound represented by Formula (VIa) by making it react.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the amino group of the compound represented by formula (Vb 1) is a trimethylsilylethoxymethyl group (hereinafter referred to as “SEM group”). After protecting with, various condensation reactions are performed, and SEM can be removed when the compound represented by the formula (VI d 1) is treated with TFA.
  • a 2 is a carbon atom
  • a 3 is a nitrogen atom
  • a compound represented by the formula (I 1 b) is prepared by the following production method: Can be prepared.
  • the amount of nitroacetate used is, for example, 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (I l b). Further, the amount of compound A used is 1 to 5 moles with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (I lb).
  • the reaction temperature is exemplified by 80 to 200 ° C, preferably 100 to 120 ° C. Recommended, usually 1 to 4 hours to complete the reaction.
  • the amount of the compound used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I l i e).
  • the amount of mercury chloride used is, for example, 0.01 to 0.2 mol, preferably 0.0 1 to 0.05 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (III c). .
  • the amount of aluminum used is 1 to 10 mol, preferably 2 to 4 mol per mol of the compound represented by the formula (I I I c). Examples of the reaction temperature are 50 to 100 ° C, preferably 60 to 80 ° C is recommended. Reaction completes in ⁇ 5 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (IIb) include 3,5-difluoroaniline, 3,4,5-trifluoroaniline and the like, and commercially available reagents can be used. Can be prepared by the method.
  • a compound represented by formula ( ⁇ ), wherein A 2 and A 3 are carbon atoms and A 1 is a nitrogen atom, that is, a compound represented by formula (I 1 c) is as follows: It can be prepared by the following method.
  • R la , R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • the amount of the compound represented by the formula (II b) is 1 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (II 'c), and preferably 1 to 2 mol is recommended.
  • the reaction temperature is, for example, 50 to 100 ° C, preferably 60 to 90 °, and the reaction is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
  • a compound in which AA 2 and A 3 have a combination other than the above can also be reacted according to the production methods 1 to 3.
  • the compound represented by the formula (I) obtained by the above method can be easily isolated and purified by a conventionally known separation means.
  • separation means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • the compound of the present invention has an optical isomer, depending on the mode of the substituent, In some cases, stereoisomers such as isomers and geometric isomers or tautomers may exist, but the compounds of the present invention also include all these stereoisomers, tautomers and mixtures thereof. '
  • a cDNA encoding a human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 '(manufactured by Invitrogen)' to prepare .pCR3NOORL1.
  • pCR 3ZOR L 1 was introduced into CHO cells using Transecdom (manufactured by Nippongene) to obtain a stable expression strain (CH OZORL 1 cells) resistant to lm gZml G 418.
  • a membrane fraction was prepared from the stable expression strain and a receptor binding experiment was conducted.
  • Membrane fraction 1 1 g, 50 pM [ 125 I] Tyr 14 -N ociceptin (Amersham Pharmiacia), 1 mg Wh eatgermagg lutinin SPA beads (PyT based; A me rsh am Pharmacia) and test compound were added to NC buffer (50 mM Hepes, l OmM sodium chloride, ImM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, 0.025% bacitracin, pH 7. After suspending in 4) and incubating at 37 ° C for 60 minutes, the radioactivity was measured. The binding activity to the nociceptin receptor is expressed as 50% inhibitory concentration (IC 5 value) of [ 125 I] Tyr 14 -N ociceptin binding by the test compound. The results are shown in Table 1.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (I), the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for its administration, Pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia and other painful diseases; drugs that overcome resistance to narcotic analgesics such as morphine; narcotics represented by morphine Dependence or analgesic overcoming drug with analgesics; analgesic action enhancer; anti-obesity drug or appetite regulating drug; amelioration of learning memory decline or dementia symptom represented by aging, cerebrovascular disorder and Alpheimer's disease or Preventive drugs; developmental cognitive function improvement drugs represented by attention deficit hyperactivity disorder and learning disorder; schizophrenia drug; treatment for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; Drugs or emotion modulators; insipidus treatment also properly prophylactic agents; it is that you use as hypotensive therapy like; polyuria therapeutic or prophylactic
  • the compound of the present invention can be usually administered after being formulated into various dosage forms together with pharmaceutically acceptable additives according to the dosage form.
  • various additives commonly used in the pharmaceutical field Specifically, for example, gelatin, lactose, sucrose, oxidized titanium, starch, crystalline cellulose, hydroxyprolyl, pyrmethylcellulose, carbo.
  • Examples of dosage forms formulated using these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, suppositories, etc .; liquid preparations such as syrups, elixirs, injections, etc. These can be prepared according to the usual method ⁇ in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • it may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and a buffer or preservative may be added.
  • These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of ⁇ to ⁇ 0 0% by weight, preferably 1 to 60% by weight, based on the pharmaceutical composition. 'These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compound of the present invention can be used as an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia; a narcotic analgesic resistance overcoming drug represented by morphine; morphine Addictive or drug withdrawal syndrome overcoming drugs, such as steroids; analgesic potentiators; anti-obesity drugs or appetite regulators; decreased learning and memory, such as aging, cerebrovascular disorders, and Alzheimer's disease Drugs for improving or preventing dementia symptoms; developmental cognitive function improvement drugs represented by attention deficit hyperactivity disorder and learning disorder; therapeutic drugs for schizophrenia; degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea Therapeutic drugs; antidepressants or emotion modifiers; antidiarrheal drugs or preventive drugs; polyuria drugs or preventive drugs; hypotension drugs, etc.
  • painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia
  • the number of doses can vary depending on the patient's sex, age, weight, symptom level, and the type and range of the desired therapeutic effect, but the dose is usually 1 kg of body weight per day. To 5 O mg, administered in single or multiple doses You can.
  • the dosage is preferably from about 0.01 to about 25 mg Zkg per day, more preferably from about 0.05 to about 1 Omg / ⁇ g per day.
  • Lithium hexamethyldisilazide (1. OM tetrahydrofuran) was added to a solution of the compound obtained in Production Example 2 (3.16 g) in tetrahydrofuran (6 Om 1) under a nitrogen atmosphere at 78 ° C. Solution, 22.8 ml) was added. After stirring at 78 ° C for 1 hour, the compound synthesized in Production Example 1 (5.39 g) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction by using the process of Production Example 9 using isoppropyl iodide in place of the chlorochemical chill.
  • Echinore 4 1 (3,5-Difluorophenyl) 1 2,4-Dioxobutyrate 5 -Acetyl 2-Picoline instead of 3,5-difluoroacetophenone To give the title compound.
  • the reaction was carried out according to the step of Production Example 1.5 using ethylhydrazine instead of tert-butyl heptadazine hydrochloride to obtain the title compound as a colorless oil.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by reacting according to the process of Production Example 22 using ethylhydrazine instead of hydrazine monohydrate.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, then added with a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with T-closure form.
  • organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate 9/1) to give the title compound (1 73 mg ) Was obtained as a colorless oil.
  • Production Example 1 2 Using the obtained compound instead of the compound obtained in Production Example 1.1, the reaction was conducted according to the steps of Production Example 33 1) to 3), '5) and 6) to give the title compound Got. :
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the steps 5) and 6) of Production Example 33 using the compound obtained in 1).
  • Ethyl 3-oxo_2- (2-oxopropyl) pentanoate (20 Omg) and 3,5-difluoroaniline (38 Omg) were dissolved in acetic acid (1 OmL) and stirred at 80 ° C for 2.5 hours. did. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off, diluted with chloroform, and then washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Triphenylphosphine (93.6 g) and phthalimide (52.6 g) were added to a tetrahydrofuran solution (50 Om 1) of the compound (24.8 g) obtained in 1).
  • disopropylazadicarboxylate (70.8 ml) under ice-cooling, and the mixture was warmed to room temperature. After stirring for 3 hours at the same temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, washed with the combined organic layer water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Trans-4-Hydroxysigrohexylamine (23 g) was dissolved in 1,4-dioxane (36 Om 1) and water (36 Om 1) and cooled to 0 ° C.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (16 Om 1) and benzyl dichloroformate (72 m 1) were sequentially added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 64 hours.
  • the white solid produced in the reaction system was filtered off, washed successively with water and ethyl acetate, and then dried at 50 ° C under reduced pressure to obtain the title compound (32.3 g) as a white solid.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 using the compound obtained in Production Example 17 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the process of Example 1 using the compound obtained in Production Example.19 instead of the compound obtained in Production Example15. '
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 using the compound obtained in Production Example 35 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • Production Example 15 In place of the compound obtained in Production Example 23 instead of the compound obtained in Production Example 23 and the compound obtained in Production Example 43, cis-4-methoxycyclohexylamine was used in the process of Example 1. The title compound was obtained by carrying out the reaction in the same manner.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 using the compound obtained in Production Example 40 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • Production Example 1 Example 1 using the compound obtained in Production Example 3 8 instead of the compound obtained in Production Example 5 and the compound obtained in Production Example 4 5 instead of the compound obtained in Production Example 4 3
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the above step.
  • Production Example 1 Step of Example 1 using the compound obtained in Production Example 29 instead of the compound obtained in 5 ⁇ and the compound obtained in Production Example 45 instead of the compound obtained in Production Example 43
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the process of Example 1 using the compound obtained in Production Example 42 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 19 using cis-4-methoxycyclohexylamine instead of the compound obtained in Production Example 43.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 using the compound obtained in Production Example 28 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • This compound has the effect of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 (Op ioidreceptor 1 ike— '1 receptor), cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, Analgesics for diseases accompanied by pain such as chronic pain and neuralgia; Drugs for overcoming resistance to narcotic analgesics represented by morphine; Drugs for overcoming dependence or withdrawal syndrome with narcotic analgesics represented by morphine; Analgesic potentiator; anti-obesity drug or appetite regulator; aging, cerebrovascular disorder, and remedy or preventive drug for impaired memory and dementia typified by Alzheimer's disease; attention for deficit hyperactivity disorder and learning disorder Represented developmental cognitive function improvement drugs; schizophrenia treatment drugs; therapeutic drugs for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea; antidepressants or emotion modifiers; urine Diseases therapeutic or prophylactic agents; polyuria therapeutic or prophylactic agent; useful as

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Abstract

　式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、Ｒ１は、低級アルキル基等を表し、Ｒ２は、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基等を表し、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ４は、低級アルキル基等を表す。］で表されるアリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。この化合物は、ノシセプチン受容体拮抗剤として作用し、ノシセプチン受容体が関連する疾患の医薬として有用である。

Description

^ 細 書
ァリ一ル置換含窒素複素環化合物
技 術 分 野
本発明は、 ノシセプチン受容体 OR L 1 (Op i o i d r e c e p t o r 1 i k e— 1受容体） へのノシセプチンの转合を阻害する作用を有する物質に関 する。 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を阻害する化合物は 、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛 みを伴 疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬； モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による.依存性もしくは退薬性症候群克服薬； 鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；.加齢、 脳血管障害及びアルッハ イマ一病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善華もしくは予防薬 ；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分 裂症治療 ¾；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬 ；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬'；多尿症治療薬も しくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
背 景 技. 術
ノシセプチン （o r p h a n i n FQと同一物質） ほ、 オビオイドぺプチド と類似の構造を持つ' 1 7個のアミノ酸単位よりなるペプチ である。 ノシセプチ ンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、 食欲増進活性、 空間学習能力を低下さ せる活性、 古典的オビエイ ト作動薬の鑪痛作用に対する拮抗作用、 ドーパミン放 出抑制作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用などを有しており、 脳内でノシセプチン受容体 OR L 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等 に関与していると考えられている' [ネィチヤ一， 3 77卷， 532頁 （1 99 5) ； ソサエティフォーニューロサイエンス （S o c i e t y f o r N e u r o s c i e n c e) , 22巻， 455頁 （1 996) ;ニューロレポ一ト （N e u r oRe p o r t) , 8卷， 423頁 （1 997) ； ョ一口ピアンジャ一ナ ノレオフ、'二ユーロサイエンス （Eu r. J. Ne u r o s c i e n c e) , 9巻， 1 94頁 （1 997) ； ニューロサイエンス （Ne u r o s c i e n c e) , 7 5卷， 1頁 （1 996) ； i b i d. ， 333頁 （1 996) ； ライフサイェン ス， 6 0巻， P L 1 5頁 （ 1 9 9 7) ； i b i d. , P L 1 4 1頁 （ 1 9 9 7) ； プロシーデイングフォーナショナルアカデミーォブサイエンス （P r o c e e d i n g s f o r N a t i o n a 1 a c a d e my o f s c.i e n c e s ) ， 9 4巻, 1 4 8 5 8頁 （1 9 9 7) 参照] 。
また、 ノシセプチン受容体 OR L 1の発現が阻止されたノックアウト 'マウス においては、 モルヒネ耐性が減 されること又は記憶 ·学習能力が向上すること が知られている [ニューロサイエンスレターズ （N e u r o s c i e n c e L e t t e r s ) , 2 3 7卷， 1 3 6頁 （ 1 9 9 7 ) ；ネイチヤー， 3 9 4卷， 5 7 7頁 ( 1 9 9 8) 参照] 。
更に、 ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状 を引き起こすこと、 及び非ぺプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニスト,はモ ルヒネ耐性、 依存性、 退薬症候群様の症^を改善することが報告されている [サ ィコファ一マコ口ンー (P s y c h o p h a r ma c o l o g y) , 1 5 1巻, 344— 3 5 0頁.（2 0 0 0) 、 ジャーナルォブニューロサイエンス （J o u r n a 1 o f N e u r o s c i e n c e) , 2 0卷， 7 6 4 0頁 （2 0 0 0) 参照） ] 。
一方、 ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、—不安様作用およびス hレスに対する反応の変化が示されている [プロシーディングフォーナショナル. アカデミーオフ、'サイ'エンス '（P r o c e e d i n g s f o r N a t i o n a 1 a c a d e my o f s c i e n c e s ) , 9 6卷， 1 04 44頁 9
9 9 ) 参照] 。 ·
したがって、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのソシセプチンの結合を特異的に 阻害する物質は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症 候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害 及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬も しくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改 善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変 性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多 尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
特開平 6— 7 3 0 1 4号には、 カンナビノイ ド受容体リガンドとして本発明化 合物に類似したピラゾール化合物が開示されている。 また、 WO 2 003Z40
1 0 7号では、 本発明化合物に類似したィミダゾール化合物が開示されている。 しかしながら、 これらの明細書に開示されている化合物では、 本発明の式 （I ) に相当す'る R 3の部分として具体的に開示されているのはアルキルフエニルであ. るに対し、 本発明では R はフエニル基とはなちず、 本発明とは異なるものであ る。 "
特許文献 1 特開平 6— 7 3' 0' 1 4号.
特許文献 2 国際公開 WO 2 0 0 3 / 4ひ 1 0 7号パンフレット
発 明 の 開 示
発明者らは、 ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結 を阻害する 作用を有する化合物としてァリール置換含窒素複素環化合物について検討を行い、 特定の置換基を有する化合物が、 ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチン の結合を拮抗する作用を有することを見いだし、.係る知見に基づいて本努明を完 成するに至った。 . - 即ち、 本発明は、
( 1 ) ' 式 U )
Figure imgf000005_0001
' [式中、
A A 2及び A 3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を表し、 但 し、 A 2及び A 3のうちいずれか 1又は 2つが炭素原子であり、 他が窒素原 子であり、
R 1は、 ハロゲン原子、 場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよ い低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフエ二ル基を表し、
R 2は、 場合によりハロゲン原子及び 又は低級アルキル基で置換されてい てもよぃフ-ニル基；場合によりハロゲン原子及び 又は低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジニル基；又は、 場合によりハロゲン原子及び Z又は低級 アルキル基で置換されていてもょレ、チアゾリル基を表し、 . R 3は、 水素原子；場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基若 しくはシァノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は、 場合により水酸 基若しくはノヽロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表し、 R 4は、 低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、 水酸基若しぐは低級ァ ノレコキシ基で置換されていてもよい低錄シクロアルキル基；場合によりハロゲン 原子、 水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアル キル一低級アルキル基；又は、 テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル基を表 す。 ] で表されるァリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるそ の塩、 を提供する。 ， 更に、 本発明は、
( 2 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分と する、 ノシセプチン受容体拮抗剤、
. ( 3 ) 薬学的に許容される添加剤および有効量の （ 1 )' に記載の化合物又は 薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物、 '
( 4 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分と して含有する、 鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒ ネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作 用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害及びアルツハイマー 病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意 欠陥多動性！^害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治 療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；杭う つ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは 予防薬；又は低血圧治療薬、 を提供する。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、
「ハロゲン原子」 としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙 げられる。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1〜6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐状の アルキル基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ノレ基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチノレ基、 sec—ブチル基、 tert— ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ァミル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1— エチルプロピル基、 . n —へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1,. 2—ジメチルブチル基、 2，. 2ージメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1 , 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチ ルー 2—メチルプロピル基、 1—ェチルー 1 _メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」 には、 炭素数 3〜6のシクロアルキル基が包含され、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及 びシクロへキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 には、 酸素原子に低級アルキル基が結合した基が包^^さ れ、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソプロピ ルォキシ基、 n—ブ十キシ基、 イソブトキシ基、. t e r t—ブトキシ基、 n—ぺ ンチルォキシ基等が挙げられる。 .
「低級シクロアルキル—低級アルキル基」 は、 低級アル^ル基の 1つの水素原 子が低級シクロアルキル基と置換した基を意味し、 具体的には、 例えば、 シクロ プロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 シク口ブチルメチル基、 2― シクロブチルェチル基、 シクロペンチルメチノレ基、 2—シクロ'ペンチルェチル基'、 シクロへキ、ンルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基等が挙げられる。
. 式 （I) で表される化合物の 「薬学上許容されうる塩」 としては、 医薬として 許容されうる通常の塩が包含され、 式 （I) で表される化合物の含窒素複素環に おける酸付加塩が例示される。 '
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸、 臭化水素塩、 りん酸塩、 等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩等の有機酸塩；メ タンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
以下、 本発明の化合物について、' 具体例を挙げて詳細に説明する。
式 （ I) において、 k A2及び A3としては、 同一又は異なって、 炭素原子 又は窒素原子を表し、 但し、 A,、 A2及び A3のうちいずれか 1又は 2つが炭素 原子であり、 他が窒素原子である。
具体的な A2及び A3の組み合わせとしては、
窒素原子であり、 2及び 3が、 炭素原子、
A2が、 窒素原子であり、 及び A3が、 炭素原子、
A3が、 窒素原子であり、 At及び A2が、 炭素原子、
が炭素原子であり、 A2及び A3が窒素原子、 A2が炭素原子であり、 At及び A3が窒素原子、
A3が炭素原子であり、 及び A2が窒素原子、 が挙げられる。
なかでも、 ΑιΛ A2及び A3のうち窒素原子が 2つのものが好ましく、 特に 1)' A2及び A3が、 窒素原子であり、 が炭素原子、
2) 及び A3が、 窒素原子で'あ'り、 A 2が炭素原子、 が推奨される。
R1としては、 ハロゲン原子、 場合により低級アルコキシ基で置換されていて もよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフエ二ル基を表す。
R1として具体的には、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子；メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n_ブチル基、 t-ブチル基、 メ.トキ シメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基等の場合 により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基； o_フルォロ フエ二ノレ基、 o, .p—ジフノレオロフェニノレ基、 ひ一クロ口フエ二ノレ基、■ o , p― ジクロロフエニル基等のハ口ゲン原子で置換されているフエニル ¾が例示され、 より好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 メ トキシェチル基等が. ■ 推奨される。 '
R2としては、 場合によりハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基で置換され. ていてもよいフエニル基；場合によりハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基で 置換されていてもよいピリジ-ル基；又は、 場合によりハロゲン原子及び/ ^又は 低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表す。
R2として具体的には、 フェ^ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4 _クロ口フエ 二ノレ基、 3 _フルオロフェニル基、 4ーフノレオロフェニル基、 3—メチノレフエ二 ノレ基、 4一メチルフエ二ノレ基、 3 _ェチルフエニル基、 4—ェチノレフェニル基、 .3, 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 3, 5—ジフル オロフェニノレ基、 3—クロ口一 5—フノレオロフェ-ル基、 3, 4， 5—トリフノレ オロフェニノレ基、 4_クロロ_3， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 5—フノレオ口一 3—メチルフエニル基、 ピリジン— 3—ィル基、 2—クロ口ピリジン _ 5—ィル 基、 3—クロ口ピリジン _ 5—ィル基、 2—メチルピリジン一 5—ィル基、 3_ フルオロー 2_メチルピリジン一 5—^ Tル基、 6—フルオロー 2—メチルピリジ ンー 5—ィル基、 3—クロ口一 2—メチルピリジン一 5—ィル基、 2—メチノレ一 1， 3—チアゾール _ 5 fル基、 2—クロロー 1， 3—チアゾール一 5—ィノレ 基、 2、 4一ジメチルー 1, 3 _チアゾールー 5 _ィル基等が例示され、 好まし くは、 4—フルオロフェニル基、 3, 5—ジフノレオロフェニル基、 3, 4， 5— トリフルオロフェニル基、 4一クロロー 3 , 5—ジフルオロフェ-ル基、 3—フ ルオロー 2—メチルピリジン一 5—^ Tル基、 2 _メチルピリジン一 5—ィル基、 2—メチル一 1 , 3 _チアゾ一ル一 5—ィル基が推奨される。
R 3としては、 水素原子；場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基若しくはシァノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は、 場合により ■水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表 す。 .
R 3として具体的には、 水素原子のほかにメチル基、 ェチル基、 2—フルォロ ェチル基、 2—シァノエチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル 基、 イソブチル基、 tert-ブチル基等の場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級 アルコキシ基若しくはシァノ基で置換されていてもよい低級アルキル基； シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の場合により水酸基若しくは ' ハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基が例示される。
R 3として好ましぐは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 ィ ソプロピル基、 tert-ブチル基、 2 '—シァノエチル基、 シ 口プロピル基等が推 奨される。
. R 4としては、 低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、 水酸基若しくは低 級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；場合に りハ ロゲン原子、 水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シ クロアルキル一低級アルキル基；又は、 テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル 基が例示される。
• R 4として具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；シ クロプロピノレ基、 シクロブチル基、' シクロペンチル基、 .3—ヒ ドロキシシクロぺ ンチル基、 2 _フルォロシクロペンチル基、 3—フルォロシクロペンチル基、 シ クロへキシノレ基、 4ーメ トキシシクロへキシノレ基、 4—フノレォロシクロへキシノレ 基等の場合によりハロゲン原子、 水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換され ていてもよい低級シクロアルキル基；テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル基 が例示され、 より好ましくは 3 _フルォロシクロペンチル基、 3—ヒ ドロキシシ クロペンチル基、 4—メ トキシシクロへキシノレ基、 4—フノレォロシクロへキシノレ 基、 テトラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一4—ィル基等が推奨される。
式 （ I ) で表される化合物群として好ましくは、 式 ( I - a)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R R2、 1¾3及び1 4は、 前記 同じである。 ] で表される化合物又 は薬学的に許容されうるその塩、 ·
(b) 式 （ I— b)
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 前記に同じである。 ] で表される化合物又 は薬学的に許容されうるその塩、
(c) 式 （ I— c)
Figure imgf000010_0003
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 前記に同じである。 ] で表される化合物又 は薬学的に許容されうるその塩」 が例示される。
式 （ I ) で表される化合物として好ましくは、 '
1) 3— [ ('1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチノレ一 5— （ 5—フルオロー 6 メチルピリジン一 3—ィル） 一 1一イソプロピル一 4—メチルー 1 H—ピラゾール、
2) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル) 一 3— [ (1 S， 3R) — 3—フル ォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4一メチル一 1 H—ピラゾール、
3) 1— (2—シァノエチル） — 5~· (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (I S, 3 R) _ 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メチノレ一 1 H-ピラゾール、
4) 5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ (I S, 3 R) —3—フノレ ォロシクロペンチルァミノ] メチル—4—メ トキシメチル _ 1—メチル一 1 H— ピラゾール、
5) 1— （3, 5—ジフノレオ口フエ-ル） 一 5—ェチルー 2—メチルー 4— [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 1H—イミダ ソ'—ノレ、
6) 5— (3， 5—ジフノレオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) - 3—フノレ ォロシクロペンチルァミノ] メチル—4—メ トキシメチルー 1 H—ピラゾール、
7) 5— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (I S, 2R) —2—フル ォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4—メ トキシメチルー 1H—ピラゾール、
8) 1—シクロプロピル一5— (3, 5—ジフルオロフェュル） 一 3— [ (1 S, 3 R) — 3—フノレォロシクロペンチルァミノ] メチル一 4ーメチノレー 1 H— ピラゾ一ノレ、
9) 5— （3， 5—ジフルォロブェニル） 一3— （シクロペンチルァミノ） メ チル一 4—メ トキシメチル _ 1 H—ピラゾール、
10) 3— [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4—メ トキシメチル一 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 一 1H—ビラ ゾーノレ、
1 1) 5— （4—クロ口一 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1ーェチノレ一 3— [ ( 1 S, 3 R) — 3—フノレォロシクロペンチノレアミノ] メチノレ一 4—メチノレ一
1 H—ピラゾール、 及び
1 2) 1— （3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一4— (シス一 4ーフノレオロシク 口へキシルァミノ） .メチルー 5—ェチルー 2—メチル一 1 H—ィミダゾール等が 例示され、 より好ましくは：
a) · 3— [ (I S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 5— （ 5—フルオロー 6' メチルピリジン一 3 _ィル） 一 1 _イソプロピル一 4ーメチルー 1 H—ピラゾール、 '
• b) 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） —3— [ (1 S, 3R) —3—フル ォロシクロペンチノレアミノ] メチル一 4—メチノレ _ 1 H—ピラゾ一ノレ、
c) 1— (2—シァノエチル） 一5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ (1 S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチノレアミノ] メチル一4—メチル一 1H—ピラゾ一ル、
d ) 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 5—ェチル一 2—メチノレー 4— [ ( 1 S, 3 R) — 3 _フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 1H—イミダ ゾール、 '
e ) 5— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3— [ (1 S, 3 R) —3—フノレ ォロシクロペンチルァミノ] メチル一4ーメ トキシメチルー · 1 H—ピラゾール、 f ) 1一 （3, 5—ジフル'オロフェニル） 一4一 （シス一 4—フルォロシクロ へキシルァミノ） メチル一 5—ェチルー 2—メチル— 1 H—イミダゾ一ル等が推 奨される。. '
式 （ I ) で表される化合物の製造方法
製造方法 1一.1 '
式 （I) で表される化合物において、 が炭素原子であり、 A2と A3とが窒 素原子である化合物、 即ち、 式 （I一 a) で表される化合物は、 以下の製造方法 により調製可能である。
Figure imgf000013_0001
酸化反応
Figure imgf000013_0002
[式中、 R1 aは、 .場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基又はハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル Sを表し、 R2、 R3、 R4は、 前記に同じである。 ] .
式 （ I I) で表される化合物と、 化合物丄とを有機溶媒'中、 塩基の存在下で縮 合し、 式 （I I I) で表される化合物を得る。 '
化合物丄の使用量としては、 式 （I I) で表される化合物 1モルにつき 1〜2 モルが例示され、 好ましくは 1〜： 1.5モルが推奨される。
塩基としては、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジ シラジド、 カリウムへキサメチルジシラジド等が例示され、 好ましくはリチウム へキサメチルジシラジドが推奨される。
' 塩基の使用量としては、 式 （I I) で表される化合物 1モルにつき 1〜3モル が例示され、 好ましぐは 1〜 2モルが推奨される。
有機溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン (以下、 「TH F」 という）、 1, 4—ジォキサン （以下、 「ジォキサン」 という） 等のエーテ ル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド （以下、 「DMF」 という） 、 ジメチルス ルホキシド （以下、 「DMSO」 という） 等が例示される。
反応温度としては、 一 78〜20°Cが例示され、 好ましくは一 78〜0°Cが推 奨され、 通常 1〜2時間で反応が完結する。
好ましい形態としては、 式 （I I) で表される化合物を一 78°Cにて塩基と反 応させ、 続いて反応混合液に化合物丄を加えて縮合反応を行ない、 式 （I I I) で表される化合物を得る。 上記方法で得られた式 （ I ΓΙ ).で表される化合物を含む反応液には、 残存す る試薬、 副生成物等を含むため、 従来公知の方法により抽出、 精製することによ り式'（I I I ) で表される化合物を単離することがでぎる。 ' （以下の製造方法に おいて同様である。 ）
続いて、 式 （I I I ) で表される化合物と式 （ I V). で表される化合物とを有
'機溶媒中又は塩酸酸性有機溶媒中で縮合し、 得られた化合物のァセチル基を加水 分解して式 （V) で表される化合物を得る。
式 （I V) で表される化合物の使用量としては、 式 （I I I ) で表される化合 物 1モルにつき 1〜4モルが例示され、 好ましくは 1〜 2モルが推奨される,。 有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパ ノール等のアルコール系溶媒； ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等のエー テル類； DMF、 DMSO等が例示される。
又、 塩酸酸性有機溶媒としては、.例えば 4M_塩酸 Zジォキサン、 4M—塩酸 メタノール等が例示される。
反応温度としては 0〜1 50°Cが例示され、 好ましくは '20 90°Cが推奨さ れ、 通常：！〜 24時間で反応が完結する。
そしてァセチル基の加水分解は、 従来公知の方法により行なうことができる。 続いて式 （V) で表される化合物を有機溶媒中で酸化し、 式 （V I) で表され る化合物を得る。
酸化剤としては、 二酸化マンガン、 デスマーチン試薬 （D e s s -Ma r t i n p e r i o d i n a n e ；以下、 「DMP」 という） が例示される。
酸化剤の使用量としては、
.1) DMPを用いる場合、 式 （V) で表される化合物 1モルにつき 1〜4モノレが 例示され、 好ましくは 1〜2モルが推奨される。
2) 二酸化マンガンを用いる場合、 式 （V) で表される化合物 1 00重量部に つき 100〜600重量部が例示され、 好ましくは 2ひ 0〜400重量部が推奨 される。
有機溶媒としては、 いずれの酸化剤においてもジェチルエーテル、 THF、 ジ ォキサン等のエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲ ン化炭化水素類； DMF、 DMSO等が例示される。
反応温度としては、
1) DMPを用いる場合、 0〜 100°Cが例示され、 好ましくは 0〜30°Cが推 奨され、 通常 0. 5〜 2時間で反 が完結する。
2) 二酸ィ匕マンガンを用いる場合、 0〜50°Cが例示され、 好ましくは 10〜3 0°Cが推奨ざれ、 通常 1〜24時間で反応が完結する。 、 . ■
そして、 式 ' (V I ) で表される化合物を、 '有機溶媒中、 還元剤の存在下で式 (V i l a) で表される化合物を角いて還元的アミノ化を行い、 式 （ I一 a) で '表される化合物を得る。
式 （V I) で表される化合物と式 （V I l a) で表される化合物との使用量と しては、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。 還元剤としては、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム、 ビスシァノ水素化ホウ素亜鉛、 ビスシァノ水素化ホウ素ニッケル 等が例示される。
還元剤の使用量としては、 式 （V I) で表される化合物 1 モルに対して 1 モ ル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 1〜5モルが推奨される。
有機溶媒としては、 メダノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール 類； ジェチルエーテル、 THF、 、 ォキサン等のエーテル類；塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 . クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； DM F、 ァセトニトリル等の 溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。 ' ： 反応温度としては、 通常、 一 20°C〜 100°Cが例示され、 好ましくは 0°C〜 室温が推奨さ :れ、 また、 反応時間としては、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 6時間である。
式 （I I) で表される化合物としては、 例えば、 以下のものが例示される。
Figure imgf000015_0001
式 （ I V) で表される化合物としては、 例えばヒ ドラジン、 メチルヒ ドラジン、 ェチルヒ ドラジン、 n—プロピルヒ ドラジン、 イソプロピルヒ ドラジン、 tert- ブチルヒ ドラジン、 シクロプロピルヒ ドラジン、 2—シァノエチルヒ ドラジン等 が例示される。
式 （V I I a) で表される化合物としては、 以下のものが例示される。
Figure imgf000016_0001
製造方法 1—2
式 （I I I) で される化合物は下記の方法によっても調製可能である c
は、
Figure imgf000016_0002
即ち、 式 （I I a) で表される化合物と化合物丄とを製造方法 1に準じて縮合 し、 式 （I I I a) で表される化合物とする。 続いて式 （I l i a) で表される 化合物を有機溶媒中で n—テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド （n— TBA F) を加えて、 温度 0〜30°Cにて 1〜30分間反応させた後、 その反応混合液 に式 （ I Va) で表される化合物を加えて縮合し、 式 （I I I b) で表される化 合物を得る。 （J. Ch em. S o c. ， P e r k i n T r a n s. I . 1 9 77, 1 743-1 745参照）
n— TB AFの使用量としては、 式 （I I I a) で表される化合物 1 モルに 対して 1〜5モルが例示され、 好ましくは 1〜1.5モルが推奨される。
反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル類等 が例示される。
式 （I Va) で表される化合物の使用量としては、 式 （I I I a) で表される 化合物 1モルに対して 1〜 10モルが例示され、 好ましくは 1〜 5モルが推奨さ れる。 反応温度としては、 30~1 Ό 0°Cが例示され、 好ましくは 30〜80°Cが推 奨され、 通常、 :！〜.24時間で反応が完結する。
続いて、 式 （ I I I b) で表される化合物を用いて製造方法 1に準じて反応を 行い、 式 （ I一 a) で表される化合物とする。'
式 ( I l a) で表される化合物及び式 （ I Va) で表される化合物としては、 3， 5—ジフルォロアセトフエノン、 3， 4, 5— トリフルォロアセトフエ ン、 5一ァセチルー 2—ピコリン等が例示され、 '更には市場で利用可能な試薬が使用 できるほか、 従来公知の方法で調製することもできる。
製造方法 1一 3 , 製造方法 1一 3は、 R1が、 ハロゲンである場合の式 （ I— a) で表されるィ匕 合物、 即ち、 式 （ I _a ' ) で表される化合物の製造方法である。
Figure imgf000017_0001
.[式中、 Rl bは、 ハロゲン原子を表し、 R2、 R 3及び R 4は、 前記に同じであ る。 ]
即ち、 式 （ I I I a) で表される化合物と式 （I V) で表される化合物とを製 造方法 1 _ 1に準じて縮合し、 式 （Va) で表される化合物を得て、 式 （Va) で表される化合物を、 N-クロロコハク酸イミ ド、 N-ブロモコハク酸イミ ド、 又 は N-ョードコハク酸イミ ド等のハロゲン化剤と反応を行ない、 式 （Vb) で表 される化合物を得る。 ハロゲン化は、 従来公知の方法により行なうことが可能で ある。
続いて、 式 （Vb) で表される化合物のァセチル基を加水分解したのち、 得ら れたアルコールを製造方法 1に準じて酸化を行い、 式 （V I a) で表される化合 物を得る。 更に、 式 (V I a) で表される化合物を用いて製造方法 1に準じて反 応を行い、 式 （ I _a ' ) で表される.化合物を得る。' , '
式'（ I I l a). で表される化合物としては、 実施例に記載のもの又は市場で利 用可能な試薬が使用できるほか、 従来公知の方法で調製することができる。
製造方法 1一 4 ' ·
製造方法 1一 4は、 式 （ I a ) で表される化合物の別途合成方法である。 反応式 4
Figure imgf000018_0001
ルート B
R3
Bu3Sn-R1d
Vic) (IVal) ,(VId)
Figure imgf000018_0002
[式中、 Rは、 炭素数 1 4のアルキル基を表し、 . Rl dは、 Rl a、 ビニル基ま たはイソプロぺニル基を表し、 X Rl b R2及び R3は、 前記に同じであ る。 ]
式 （I I a) で表される化合物と化合物 とを製造方法 1に準じて反応を行い、 式 （I I I b) で表される化合物を得る。 続いて式 （I I l b) で表される化合 物を製造方法 1一 3に準じて反応を行ない、 式 （V i c) で表される化合物を得 る。
そして、 式 （V I c) で表される化合物を、 ハロゲン一金属交換反応を行なつ た後、 得られた生成物に式 （ I V a) で表される化合物を用いてアルキル化 (ルート A)する力、 又は式 （V i c) で表される化合物と式 （ I Va l) で表さ れる化合物とを P dを用いてカップリング反応を行い （ルート B) 、 式 （V I d) で表される化合物を得る。
ノレ一ト A
式'（V i c) で表される化合物のハロゲン一金属交換反応は、 有機溶媒中、 ァ ノレキル金属試薬の存在下で行なわれる。
アルキル金属試薬としては、 n二ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 •tert—ブチルリチウム等が例示される。
アルキル有機金属の使用量としては、 式 （V I c) で表される化合物 1モルに つき 1〜3モルが例示され、 好ましくは 1〜1. 5モルが推奨される。
有機溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等のェ一テル類が 例示される。
反応温度としては— 1 00°C〜50°Cが例示され、 好ましくは— 78°C〜2 ◦ °Cが推奨され、 通常、 0. 5〜2時間反応で反応が完結する。
続いて、 前記反応混合物に、 好ましぐは— 78°Cにて式 （I Va) で表される 化合物を加えてアルキル化反応を行なう。
式 （I Va) で表される化合物の使用量としては、 式 （V I 'c) で表される化 合物 1 モルにつき 1〜 3モルが例示され、 好ましくは 1〜 1 :5モルが推奨され る。
反応温度としては一 1 00°C〜 50°Cが例示され、 好ましくは _ 78°C〜 2 0°Cが推奨され、 通常 1〜 2時間で反応が完結する。
ノレ一ト B :
式 （V i c) で表される化合物と式 （I Va l) で表される化合物とのカップ リング反応は、 有機溶媒中、 触媒量のパラジウム存在下で行なわれる。
, 式 （I Va l) で表される化合物の使用量としては、 式 （V i c) で表される 化合物 1 モルにつき 1〜 3モルが例示され、 好ましくは 1〜 1. 5モルが推奨 される。
反応温度としては 50〜 200°Cが例示され、 好ましくは 70〜 1 50°Cが推 奨され、 通常 1〜24時間で反応が完結する。
そして、 上記で得られた式 （V I d) で表される化合物は、 エステル部位を水 素化アルミニウムリチウムで還元後、 二酸化マンガンで酸化し、 式 （V I a) で 表される化合物とする。
ここで、 Rl dは水素添加することにより、 ビュル基の場合はェチル基へ、 ィ ソプロぺニル基の場合はィソプロピル基へと変換可能である。 式 （ I Va l) で表される化合物としては、 トリ.ブチル（ビエル)スズ、 卜リブ チル (ィゾプロべニル)スズ奪が例示され、 これらは市場で利用可能な試薬が使用 できるほか、 従来公知の方法で調製することができる。
製造方法 1一 5 '
化合物 の代わりに下記の化合物： ^を用い、 製造方法 1—4と同様に反応を行 レ、、 式 （ I V a ) で表される化合物を得ることができる。 . 反 J心式 5
Figure imgf000020_0001
[式中、 R、 Rl a、 Rlb、 R2、 R3及ぴ Xは、 前記に同じである。 ] ' 即ち、 式 （ I l a) で表される化合物と化合物 _ とを製造方法 1—4に準じて 順次反応を行い、 式 （V I d 1) で表される化合物を得る。 そして、 得られた式 (V I d 1 ) で表される化合物は、 トリフルォロ酢酸 （以下、 「TFA」. とレ、 う） ノ水の混合溶媒中、 温度 0〜100°Cで 1〜24時間反応させることにより 式 （V I a) で表される化合物とすることができる。
尚、 式 （I V) で表される化合物において、 R3が水素原子である場合は、 式 (Vb 1) で表される化合物のアミノ基をトリメチルシリルエトキシメチル基 (以下、 「SEM基」 という） で保護した後、 各種縮合反応を行い、 式 （V I d 1) で表される化合物を TFAで処理する際に SEMの除去が可能である。
尚、 保護基の導入及び除去は、 保護基の種類や目的化合物の安定性等により異 なる力 s、 例えば、 文献記載の方法 [P r o t e c t i v e G r o u p s i n Or g a n i c s y n t h e s i s, T. W. u r e e n e, J o hn W i l e y & S o n s (1 981年） 参照] 又はそれに準じる方法に従って、 例 えば、 酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 01モルないし大 過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルないし大過 剰の塩基、 好ましくは水酸匕カリウム、 水酸化カルシウム等を作用させる方法； 水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム—炭素触媒、 ラネ一ニッケル 触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
製造方法 2 ' · .
式 （ I ) で表される化合物において、 A2が炭素原子であり、 と A3とが窒 素原子である化合物、 即ち、 式 （ I一 b) で表される化合物は、 以下の製造方法 により調製可能である。
Figure imgf000021_0001
(I-b)
1 d
[式中、 R R 1 a Rlb、 R2. R3及び Rは、 前記に同じである。 ] 式 （I l b) で表される化合物とニトロ酢酸ェチル （化合物 A) とを酢酸中、 化合物 の存在下で縮合し、 式 （ I I I c) で表される化合物を得る。 （An. Q u i m. , C, 81, 139 (1 985) 参照）
ニトロ酢酸ェチルの使用量としては、 式 （ I l b) で表される化合物 1モルに 対して 1〜5モルが例示され、 好ましくは 1〜2モルが例示される。 また、 化合 物 Aの使用量としては、 式 （I l b) で表される化合物 1モルに対して 1〜5モ ルが例示される。
反応温度としては 80〜200°Cが例示され、 好ましくは 100〜 120°Cが 推奨され、 通常 1〜4時間で反応が完結する。
続いて、 式 （ I I. I c) で表される化合物と化合物 Aとを、 有機溶媒中、 アル ミニゥム及び塩化水銀の存在下で縮合を行い、 式 （Vd l) で表される化合物を 得る。 （J. He t e r o c y c l i c C h e m. ， 24, 1 757 ( 1 98 7) 参照） ' '
化合物 の使用量としては、.式 （I l i e) で表される化合物 1モルに対レて 1〜10モルが例示され、 好ましくは 2〜 3モルが推奨される。
塩化水銀の使用量としてば、 式 （ I I I c) で表される化合物 1モルに対して 0. 01〜0. 2モルが例示され、 好ましくは 0. 0 1〜0. 05モルが推奨さ れる。 又、 アルミニウムめ使用量としては、 式 （I I I c) で表される化合物 1 モルに対しで 1〜 10モルが例示され、 好ましくは 2〜4モルが推奨される。 反応温度としては 50〜100°Cが例示され、 好ましくは 60〜80°Cが推奨 • され、 通常:！〜 5時間で反応が完转する。
続いて'、 式 （Vd l) で表される化合物を製造方法 1一 4に準じて反応を行レ、、 式 （I一 b) で現される化合物を得ることができる。 ' ■ '
式 （ I I b) で表される化合物としては、 3， 5—ジフルォロア二リン、 3, 4, 5—トリフルォロア二リン等が例示され、 市場で利用可能な試薬が使用でき るほか、 従来公知の方法で調製することができる。
更に、 式 （I Va 2) で表される化合物及び式 （I Va 3) で表される化合物 としては、 実施例に記載のもの又は市場で利用可能な試薬が使用できるほか、 従 来公知の方法で調製することができる。
製造方法 3 '
, 式 （Ί ) で表される化合物において、 A2及ぴ A3が炭素原子であり、 A1が窒 素原子である化合物、 即ち、 式 （ I一 c) で表される化合物は、 以下の製^ t方法 により調製可能である。
Figure imgf000023_0001
[式中、 Rl a、 R2、 R3及び R4は、 前記に同じである。 ]
即ち、 式 （ l i e) で表される化合物と式 （l i b) で表される化合物とを酢 酸中で縮合し、 式 （Ve l) で表きれる化合物を得る。 ' ·
式 （I I b) で表される化合物の使用量としては、 式 （ I I' c) で表される化. 合物 1モルにつき 1〜5モルが例示され、 好ましくは 1〜2モルが推奨される。 反応温度としては、 50〜 100°Cが例示され、 好ましくは 60〜90° が推 奨され、 通常 10分〜 24時間で反応が完結する。
続いて、 (Ve 1) で表される化合物のエステル部位を水素化アルミニウム リチウムで還元後、 二酸化マンガンで酸化して、 式 （Ve 2) で表される化合物 とし、 更に式 （Ve 2) で表される化合物を製造方法 1に準じて反応を行い、 式 (I—c) で表される化合物を得る。
式 （I I c) で表される化合物として 、 実施例に記載のもの又は市場で利用 可能な試薬が使用できるほか、 従来公知の方法で調製することができる。
尚、 A A 2及び A3が上記以外の組み合わせを有する化合物についても、 製 造方法 1〜 3に準じて反応を行なうことができる。
上記方法で得られた式 （I) で表される化合物は、 従来公知の分離手段により 容易に単離精製できる。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラム クロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等 が例示される。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含 する。 '
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒ トノシセプチン受容体遺伝子を'コードする cDNAを発現ベクター p CR 3 ' ( I n V i t r o g e n社製)'に組み込み、 . p C R 3ノ O R L 1を作製した。 次 に、 p CR 3ZOR L 1をトランスフエクダム （N i p p o n g e n e社製） を 用いて CHO細胞に導入し、 l m gZm l G 41 8に耐性の安定発現株 (CH OZORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を調製し、 受容体結合実 験を行なった。 膜画分 1 1 g、 50 pM [125 I ] T y r 14-N o c i c e p t i n (Am e r s h a m Ph a rma c i a社製) 、■ 1 m gの Wh e a t g e r m a g g lu t i n i n SPA b e a d s (PyTベースのもの ； A me r s h am Ph a rma c i a社製） 及び被験化合物を NC b u f f e r ( 50 mM He p e s、 l OmM塩化ナトリウム、 ImM塩化マグネシウム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1%BSA、 0. 025%バシトラシン、 pH 7. 4) に懸濁させ、 37°Cで 60分間インキュベーションした後、 放射活性を' 測定した。 ノシセプチン受容体に対する結合活性は、 襖試験化合物による [125 I] Ty r 14-N o c i c e p t i n結合の 50 %阻喾濃度 （ I C5。値） で表 示する。 その結果を表 1に示す。
表 1 . '
Figure imgf000024_0001
薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体 OR L 1を安定発現した CHO細胞を用いて、 ノシセプチ ン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHOZORL 1 細胞より調製した膜画分、 50 nMノシセプチン、 200 pM GTPy [35 S] (NE N社製） 、 1. 5 m gの Wh e a t g e r m a g g l u t i n i n S PA b e a d s (Am e r s h am Ph a rma c i a社製） 及び被験化 合物を G DP b u f f e r (20mM H e p e s、 100 mM塩化ナトリウ ム- 1 0 mM塩化マグネシウム、 1 mM EDTA、 5 juM GDP、 p H 7. 4) 中で混合し、 25でで 150分'間ィンキュベートした後、 放射活性を測定し た。'ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、 被試験化合物による GTP γ [35S] 結合の 50%阻害濃度 （ I C5。値） で表示する。 その結果を 表 2に示す。
表 2
Figure imgf000025_0001
式 （I) で表される化合物を含んで成る医薬組成物 , 本発明の化合物は、 経口又は非 口的に投与することができ、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、'癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウ マチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表さ れる麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性 もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬； 加齢、 脳血管障害及びアルッパイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴 呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される 発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表さ れる退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬も しくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用するこ とができる。
本発明の化合物は、 実際に臨床的に使用する場合、 通常、 その投与形態に合わ せて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することが できる。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加 .剤を使用することができ、 具体的には例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタ ン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロ.ピルメチルセルロース、 カルボ . キシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイ 口クリスタリンワックス、
'白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 ク ェン酸、 グェン酸三ナトリ ウム、 'ヒ'ドロキシプロピルセルロース、 ソルビトーノレ、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベー卜、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピ レングリコール、 ポリアノレキレングリコール、 シクロデキス トリン又はヒ ドロキ シプロビルシクロデキス トリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、 例えば、 錠剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、 エリキシル剤、 注射 剤等の液体製剤等が挙げられ、■ これらは、 製剤分野におけ δ通常の方法に従って 調製することができる。 なお、 液体製剤としては、 用時に水又は他の適当な媒体 に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射^の場合、 必要に応じ て生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤 · を添加して.もよレ、。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物を基準にして ι〜ι 0 0童量％、 好ましくは 1〜6 0重量％の割合で含有することができる。' これらの製剤は、 さ らに治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リゥマチ、 慢性 疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性 鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退 薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血 管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改 善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知 機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性 神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防 薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場合、 その投 与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療 効果の種類や範囲等により変えることができるが、 投与量は通常、 1日あたり体 重 l k gにっき 0 . 0 0 1から 5 O m gであり、 単回または複数回で投与するこ とができる。 投与量は、 1 日あたり約 0. 0 1から約 25mgZk gであるのが 好ましく、 1 日あたり約 0. 05から約 1 Omg/ίί gであるのがより好ましレ、。 発明を実施するための最良の形態
' 以下に実施例を挙げて本発明を詳糸 pに説明するが、 本発明は実施例に限定され るものではない。 尚、 実施例で用い'た各種試薬は、 特に記載の無い限り市販品を '使用した。 なお、 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 TM C— 20
0 (和光純薬工業株式会社) 、 Wa k o g e' l TM C— 300 (和光純薬工業 株式会 ） 、 c h r oma t o r e x NH (富士シリシァ化学株式会社） を用 レ、、 分取用薄層クラマトグラフィ一としては K i e s e 1 g e 1 60 F 2'54 (メルク社） を用いた。 キラルカラムは、，キラルパック Aひ （ダイセル化学工業 株式会社). を用いた。 1 H— NMRは J EOL社製、 AL—400— 2 (400 MHz) を使用し、 テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。 また マススぺクトノレは Wa t e r s社製 m i c r o m a s s Z Qを使用し、 エレク ト ロスプレイイオン化法 （E S I ).もしくは大気圧化学イオン化法 （APC I) で 測定した。 , ' '
製造例 1 、 .
2 - ( 1 H- 1 , 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィル） 一2—ォキソェチル 酢酸エステル
窒素雰囲気下 1, 2, 3 _ベンゾトリアゾール（1 22 g)の塩化メチレン溶液 (1. 2 1)に塩化チォニル（1 8 '5m 1 )を室温で加えた。 1 5分間撹拌した後に 反応溶液にァセトキシ酢酸（30 g)を加え、 さらに 3時間撹拌した。 生じた沈殿 物をグラスフィルターによりろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/：！〜 7/3〜 6 / 4)により精製することによって表題化合物（53 g)を白色固体として得た。
製造例 2
1一 (5—フルオロー 6 _メチルピリジン一 3—ィル） プロパン一 1一オン
1) t e r t—ブチノレ 2, 6—ジクロ口一 5—フノレオロニコチネート
2， 6—ジクロロー 5—フルォロニコチン酸（24. 5 g)のピリジン（ 100m 1 )および tert-ブタノール（300m l )溶液に p_トルエンスルホニルク口リ ド（ 53. 5 g)を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を 10%炭酸水素ナトリウム水 溶液に注ぎ、 室温で 2時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグヲフィー（へキサン /酢酸ェチル 9 / 1 )で精製し、 表題化合物（29. 5 g)を得た。
2) ジ t e r t—ブチル [5— ( t e r t —ブトキシカルボニル） 一 6—クロ口 一 3—フルォロピリジン二 2—ィル] マロネート
60%水素化ナトリウム（オイノレデイスパージヨン)（3. 3'4 g)をジメチルホ ルムアミ ド（40 Om 1 )に懸濁し、.0°Cにてマロン酸ジ tert-ブチル（28. 8 g )を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1)で得られた化合物（29. 5 g)の ジメチルホルムアミ ド（1 O Om 1 )溶液を加え、 更に 2. 5時間攪拌した。 反応 液を 0 °Cにて 10 %クェン酸水溶液に注ぎ.、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表 題化合物の粗生成物.を得た。
3 ) ジ t e r t—ブチノレ [ 5— ( t e r t—ブトキシカルボニル） - 3—フルォ 口ピリジン一 2—ィル] マロネート
2) で得られた化合物のエタノール（50 Om l )溶液にトリェチルァミン（2 3. 2m 1 )および活性炭担持水酸化パラジウム（6.0 g)'を加え、 1気圧 （ 1 0 1. 3KP a) の水素雰囲気下、 室温で 7時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液 を濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物の粗生成物を帶だ。
4) 5—フルオロー 6 _メチルニコチン酸
濃塩酸（2 ,0 Om 1 )に 3) で得られた化合物を加え、 120°Cにて終夜攪拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 表題化合物の粗生成物を得た。
5) 5 フルォロ一 N—メ トキシ一N 6—ジメチルニコチン酸アミ ド
4) で得られた化合物および Ν Ό-ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（1 3. 0 g)のクロ口ホルム（40 Om 1 )およびピリジン（1 30 m 1 )溶液に塩酸 1一 ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド（31.9 g)を加え 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1 2/ 3 )で精製し、 表題化合物（1 7. 5 g)を得た。
6) 1— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） プロパン一 1一オン
5) で得られた化合物（ 1 7. 5 g)のテ トラヒ ドロフラン（400m l )溶液に 0°Cにて 1 N臭化工チルマグネシウム一テトラヒ ドロフラン溶液（10 Om 1 )を 加え、 同温度で 3 Q分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ小グラフィー（ ヘキサン/酢酸ェチル =4ブ 1)で精製し、 表題化合物（1 1. 7 g)を得た。
製造例 3 ' ' .
4一 （5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 3—メチルー 2, 4— ジォキソブチルァセテート
製造例 2で得られた化合物（3. 16 g)のテトラヒ ドロフラン（6 Om 1)溶液. に窒素雰囲気下、 一 78°Cにて.リチウムへキサメチルジシラジド（1. OMテトラ ヒ ドロフラン溶液、 22.8m l)を加えた。 一 78 °Cにて 1時間撹拌した後、 製 造例 1で合成した化合物（5. 39 g)を加えた。 室温にて 1時間撹拌した後、 酢 酸ェチルにて希釈し、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =5/1)にて精製し、 無色油状物と'して表題化 合物（2. 77 g)を得た。 ' - 製造例 4
4— (3, 5—ジフルオロフェニル） _3_メチル一 2, 4—ジォキソブチルァ セテート . . ：
1一 （ 5—フルオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィル） プロパン一 1一オンの 代わりに 1- (3， 5 -ジフルオロフェニル）プロパン- 1-オンを用いて製造例 3の工程 に準じて反応を行い、 表題化合物を赤色油状物として得た。
製造例 5
.1一 （4一ブロモ _ 3， 5—ジフルオロフェニル） プロパン一 1一オン
1) 2 - (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 2—ェチノレ一 1， 3—ジォキソラン 1— （3, 5—ジフルオロフェニル） プロパン一 1一オン（ 1. 06 g)のトル ェン（2 Om 1 )溶液にエチレンダリコール（773mg)と触媒量のトシル酸 1水 和物を加えた。 ディーン -スターク管を装着し、 反応液を加熱還流下一晩撹拌し た後、 酢酸ェチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10/1)にて精製し、 無色油状物とし て表題化合物（1. 31 g)を得た
2) 2— (4—プロモ一 3， 5—ジフノレオ口フエ-ル） 一2—ェチルー 1, 3— ジォキソラ ' . .
2— （3， 5—ジフルオロフェニノレ). 一 2—土チルー 1， 3—ジォキソラン (1. 01 g)のテトラヒ ドロフラン（20 m l )溶液に窒素雰囲気下、 - 78。 こ て n—ブチルリチウム（Γ. 56 Mへキサン溶液、 4.84 m 1 )を加えた。 反応液 を一 78°Cにて 1 5分間撹拌した 、 1， 2—ジブロモ一 1， 1, 2, 2—テト ラクロロェタン（3. 07 g)のテドラヒ ドロフラン（1 Om.l )溶液を加えた。 室 温にて 45分間撹拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル = 50/1)にて精製し、 淡黄色油状物と,して 表題化合物（1. 20 g)を得た。
3) 1— (4ーブロモー 3, 5—ジフノレオロフェニノレ） プロパン一 1— ン
2 - (4ーブロモー 3, 5—ジフルオロフェニル） 一2—ェチノレー 1 , 3—ジ ォキソラン（1. 20 g)を 1 N塩酸/テトラヒ ドロフラン/酢酸（1/1/1， 30m 1 )に溶解した。 反応液を加熱還流下一晩撹拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて ¾浄した。 有機層を無水 酸ナトリゥムにて乾 燥した後溶媒を留去し、 残渣'をシリカゲル力ラムクロマトダラフィー（へキサンん 酢酸ェチル： = 10/1)にて精製し、 淡黄色油状物として表題化合物（ 806 m g ) を得た。 ' ' 製造例 6
4— (4一ブロモ一3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル _ 2 , 4—ジォ キソブチルァセテート
' 1一 （5—フルオロー 6 _メチルピリジン一 3 _ィル） プロパン一 1—オンの 代わりに製造例 5で得られた化合物を用いて製造例 3の工程に準じて反応を行レ、、 表題化合物を白色粉末として得た。'
製造例 7
4一 (3, 4, 5— ト リ フノレオ口フエ-ノレ） 一3—メチノレ一 2， 4ージォキソブ チルァセテート
1一 （ 5—フノレオ口一 6—メチルピリジン一 3—ィル） プロパン一 1一オンの 代わりに 1 _ (3, 4， 5—トリフルオロフェニル） プロパン一 1 _オンを用い て製造例 3の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 8
4— _(3._ 5—ジフルオロフェニル） 一2, 4—ジォキソブチルァセテート 1一 （ 5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） プロパン一 1一オンの 代わりに 3， 5—ジフルォロアセトフエノンを用いて製造例 3の工程に準じて反. 応を行い、 表題化合物を得た。
'製造例 9 ' '
4— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ェチル一2, 4—ジォキソブチルァ セテート ' .
製造例 8で得られた化合物（1 1 Omg)のテトラヒ ドロフラン（3 m 1 )溶液に、 1 Nテトラブチルアンモニゥムフルオラィ ド一テトラヒ ドロフラン溶液（0. 5 m 1)を加え、 この反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルム（3 m l )に溶解し、 ヨウ化工チル（52 1 )を加え、 70°Cで終夜攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで.乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を:ンリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ぺキサン/酢酸ェチル =4ノ 1)で精製し、 表題化合物（36mg) を得た。 '
製造例 10
4— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—イソプロピル一 2, 4—ジォキソブ チルァセテート
ョゥ化工チルの代わりにヨウ化ィソプロピルを用いて製造例 9の工程に傘じて 反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 1 1 ,
ェチル 4— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一2, 4—ジォキソブチレート
1 Nリチウムへキサメチルジシラジド一テトラヒドロフラン溶液（5. 2m 1) のテトラヒ ドロフラン（15m l)溶液に、 一 78°Cにて 5-ァセチル- 2-ピコリン (583mg)のテトラヒ ドロフラン（5m 1 )溶液を加え、 同温度で 1時間攪拌し た。 この反応液に一 78°Cにてシユウ酸ジェチル（701 μ 1 )を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に 4 Ν塩酸一ジォキサン溶液（4m l)を加え、 減圧下濃縮 し、 表題化合物を粗生成物として得た。
製造例 1 2
ェチノレ 4一 （3, 5—ジフルオロフェニノレ） 一 2, 4—ジォキソブチレ一ト 5—ァセチルー 2—ピコリンの代わりに 3 , 5—ジフルォロアセトフエノンを 用いて、 製造例 1 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 1 3 1 - (3， 5—ジフルオロフェニル） ー4， 4ージエトキシブタン一 1 , 3—ジ オン
1 Nリチウムへキサメチルジシラジドーテトラヒ ドロフラン溶液（68m 1 )の テ トラヒ ドロフラン（1 80m 1 )溶液に、 一 78°Cにて 3, 5-ジフルォロアセ ト フエノン（8. 86 g)のテトラヒ ドロフラン（20m 1 )溶液を加え、 同温度で 1 •時間攪拌した。 この反応液に一 78°Cにてジェトキシ酢酸ェチル（1 2. 2m l ) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 0°Cにて 2N 塩酸（6 Om l )を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留 ^し、 表題化合物を（16. 5 g)として得た。
製造例 14
1一 （3, 4 , 5—トリフルオロフェニノレ） 一4， 4—ジエトキシブタシ一 1， 3—ジオン
3， 5—ジフルォロアセトフエノンの代わりに 3, 4， 5—トリフルォロアセ トフエノンを用いて、 製造例 1 3の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 製造例 1 5 '
] - t e r t—ブチノレ一 5— （ 5—フノレオ口一 6—メチノレビリ ジン一 3—ィ . ル） - 3—ホルミル一 4—メチル一 1 H—ピラゾール
1 ) 1 - t e r t一ブチル _ 5— ( 5—フルオロー 6 _メチルピリジン —ィ ノレ） 一3—ヒ ドロキシメチル一 4—メチノレ一 1H—ピラゾール
製造例 3で得られた化合物（7'9.mg)のエタノール（5m 1 ).溶液に tert-ブチ ルヒ ドラジン塩酸塩（45mg)を加えた。 反応液を加熱還流下、 9. 5時間撹拌 した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)にて精製し、 無色 油状物として表題化合物（34m g)を得た。
2) 1— t e r t—ブチノレ一 5— （ 5—フノレオ口一 6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ） 一 3—ホノレミル一 4ーメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ
1) で得られた化合物（34mg)のクロロホルム（5 m 1 )溶液にデスマーチン 試薬（1 54mg)を加えた。 室温にて 20分間撹拌した後、 酢酸ェチルにて希釈 し、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲル分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、 白色粉末として表題化合物（3 O m g )を得た。 · ·
製造例 1 6 .
5―' ( 5—フルォロ一 6—メチノレピリジン一 3—ィル） 一 3—ホノレミル一 1ーィ ソプロピル一 4一メチル 1 H—ピラゾ一ル '
tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩め代わりにィソプロピルヒ ドラジン塩酸塩を用 いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。 製造例 1 7
1 , 4—ジメチルー 5— （ 5—フルォ.口 一 6—メチルピリジン一 3 fル） 一 3 _ホルミル一 1 H—ピラゾール ' tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンおよび 1 N塩酸を 用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得 た。.
' 製造例 1 8
1—ェチソレー 5— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 3—ホル ミル一 4—メチルー 1 H—ピラゾール
. tert-ブチル七 ドラジン塩酸塩の代わりにェチルヒ ドラジンを用いて製造例 1 .5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 1 9
5 - ( 5 —フノレオ口 6—メチルピリジン一 3 Tル） 一 3—ホノレミル一 4—メ チル一 1一プロピル一 1 H—ピラゾール
tert -ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに n—プロピルヒ ドラジン -ォキサレー トを用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物とし て得た。
製造例 2 0
1—シクロプロピル一 5— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3 fル） 一 3—ホノレミル一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ
tert -ブチルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルヒ ドラジン塩酸塩を 用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得 た。
製造例 2 1
1—ベンジノレ一 5— （5—フルォロ— 6—メチノレピリジン一 3—ィル） - 3一 ノレミノレ一 4—メチノレ一 1 H—ピラゾール 1) 1—ベンジル一 5— ( 5 _フルオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4—メチルー 1 H—ピラゾール
製造例 3で得られた化合物（3 1 6 mg)の酢酸（5 m l )^液に、 ベンジルヒ ド ラジン塩酸塩（225mg)を加えた。 反応液を.90°Cにて 1時間撹拌した後、 溶 媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナ 'トリウム水溶液にて希釈し、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 メタノール /1 N水酸化ナトリウム水溶液（1/1, 5m l)に溶解した。 室温にて 10分間撹 拌した後、 反応液をクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 10/1)にて精製し、 無色油状物として表 S化合物（3 73 mg)を得た。
2) 1—ベンジルー 5— （ 5—フルォロ一 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 3—ホノレミル一 4一メチル一 1 H—ピラゾール . .
1) で得られだ化合物を用いて製造例.1 5の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。 ' ——
製造例 22
5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホルミル一 4—メチノレ一 1 H—ビラ ゾール ： 4一 ( 5 _フルオロー 6—メチルビリジン一 3—ィル） 一 3—メチル一 2 , 4—ジォキソブチルアセテートの代わりに製造例 4で得られた化合物、 tert-ブ チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにヒ ドラジン一水和物および 4 N塩酸-ジォキサ シを用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を褐色粉末として • 得た。
製造例 23
5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 4一ジメチノレ一 3 _ホルミノレー 1 H—ピラゾール
製造例 3で得られた化合物の代わりに製造例 4で得られた化合物、 ベンジルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンを用いて製造例 21の工程に準じて 反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 24
1— (2—シァノエチル） 一5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一3—ホノレミ ル一 4—メチル一 1 H—ビラゾ一ル メチルヒ ドラジンの代わりに' 2—シァノエチルヒ ドラジンを用いて製造例 23 の.工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 25
5— ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） - 1—ェチルー 3—ホルミル一 4—メチ ル一 1 H—ピラゾール ' · .
ヒ ドラジン一水和物の代わりにェチルヒ ドラジンを用いて製造例 22の工程に 準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 26
] —シクロプロピノレ一 5— (3 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ホノレミノレー .4ーメチル一 1 H—ピラゾール
ヒ ドラジン一水和物の代わりにシクロプロピルヒ ドラジン塩酸塩を用いて製造 例 22の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
'製造例 27'
5 - ( 3._ 5 -ジフノレオロフ ニル) - 3—ホノレミノレ 1—ィ ソプロピノレー 4 - メチルー 1 H—ピラゾール -
.4— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一'3—メチル一 2, 4—ジォキソブチルアセテートの代わりに製造例 4で得られた化合物、 tert -ブ チ ヒ ドラジン塩酸塩の代わりにィソプロピルドラジン塩酸塩を用いて製 3f例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を白色粉末として得た。
製造例 28 .
_5 - (4一クロ口一 3 5—ジフルオロフェニル） _ 1 _ェチル一3—ホルミ ル一4—メチル一 1 H—ヒ。ラゾール
1) 5_ (4—ブロモー 3 5—ジフルオロフェニル） _ 1 _ェチル一 3—ヒ ド 口キシメチル一 4一メチル一 1 H—ピラゾ一ル
4一 （ 5—フルオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィル） 一 3—メチル一2, 4ージォキソブチルァセテートの代わりに製造例 6で得られた化合物、 tert-ブ チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにェチルヒ ドラジンおよび 4 N塩酸-ジォキサン を用いて製造例 15の 1) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物 として得た。
2) 5 - (4—ブロモー 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェチル一4—メチ ルー 3— { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル一 1H—ピ ラゾーノレ 1) で得られた化合物（1 54m g)のジメチルホルムアミ ド（5 m 1 )溶液に tert-ブチルク口ロジメチルシラン（ 1 40 m g )、 イミダゾール（ 1 27 m g)を . 加えた。 8ひ。 Cにて 90分間撹拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し水にて洗浄した。 '有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー (へキサシ /酢酸ェチル =20/1)にて精製し、 表題化 合物（2 1 2mg)を無色油状物として得た。.
3) 5 - (4—クロロー 3 5—ジフルオロフェニノレ） 一 1ーェチノレ一 4ーメチ ル— 3_ { [ t e r t _ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル—1H—ピ ラゾーノレ ' 2) で得られた化合物（207mg)のテトラヒ ドロフラン（5m 1 )溶液に窒素 雰囲気下、 _ 78°Cにて n—ブチルリチウム（1. 56Mへキサン溶液、 0. 39 m l )を加えた。 反応液を一 78°Cにて 1 5分間撹拌した後、 へキサクロ口エタ ン（1 65mg)のテトラヒ ドロフラン（2 m 1)溶液を加えた。 更に反 液を室温 にて 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え Tクロ口ホルムにて 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシ リ力ゲル分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル 9 / 1 )にて精製し、 表題化合物（ 1 73 m g )を無色油状物として得た。
4) 5— (4—クロ口一 3 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェチル一3—ヒ ド ロキシメチノレ一 4—メチル _ 1 H—ピラゾーノレ
3) で得ら た化合物（1 73mg)のテトラヒ ドロフラン（5m 1 )溶液に 1 N テトラブチルアンモニゥムフルオラィ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （863 μ 1)を加えた。 反応液を室温にて一晩撹拌した後溶媒を留去し、 ΝΗ-シリカゲル 分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)にて精製し、 表題化' 合物（1 1 3mg)を白色粉末として得た。
5) 5 - (4—クロ口一3, 5—ジフノレオロフェニズレ） _ 1—ェチノレ一 3—ホノレ ミノレー 4—メチル一 1 H—ピラゾール
5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチ ルー 4—メチル一 1一 t e r t—ブチルー 1 H—ピラゾールの代わりに 4 ) で得 られた化合物を用いて製造例 1 5— 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物 (1 1 5mg)を無色油状物として得た。
製造例 29
1 4—ジメチルー 3—ホノレミノレ一 5— _( 3.— 4 ,— 5— ト リ フルォロフエ二 ル） - 1 H—ビラゾ一ル '
.製造例 4で得られた化合物の代わり.に製造例 7で得られた化合物を用レ、て、 製. 造例' 23の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 '
製造例 30
5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4—ェチルー 3—ホノレミル一 1—メチ ルー 1 H—ピラゾール
1) 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4—ェチルー 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール
4一 ( 5—フルオロー 6 _メチルピリジン一 3—ィル） 一 3 _メチル一 2 , 4—ジォキソブチルアセテートの代わり 製造例 9で得られた化合物、 tert-ブ チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンおよび 4 N塩酸-ジォキサン を甩いて製造例 1.5の 1 ) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 5— （3， 5—ジフノレオロフェニル） _ 1 _ジメチルー 4一ェチル一 3—ホ ノレミノレ， 1 H—ピラゾーノレ
1) で得られた化合物（22m g)のクロ口ホルム（2 m 1 )'溶液に二酸化マンガ ン（ 100 m g )を加え、 室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾 *後、 濾液を濃縮レ 表犀化合物を粗生成物として得た。
製造例 31 " . .
5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホノレミノレ一 4—イソプロピノレー 1— メチル一 1 H—ビラゾール
製造例 9で得られた化合物の代わりに製造例 10で得られた化合物を用いて、 製造例 30の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 .
製造例 32
4一クロ口 一 5— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ホルミノレ一 1—メチ ルー 1 H—ピラゾール
1) 3—ァセトキシメチルー 5— (3， 5—ジフルォロブェニル） 一 1一メチル
― 1 H—ピラゾール
製造例 8で得られた化合物（322mg)およびメチルヒ ドラジン（74 1 )を 酢酸（3m l ) に溶解し、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣を酢酸ェチルで希釈した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10 ノ 〜 2 / 1 )で精製し、 表題化合物（ 144 m g )を得た。
2) 3—ァセトキシメチノレー 4—クロ.口一 5— (3 , 5—ジフノレオロフェニル） — 1—メチル一 1 H—ピラゾール
1) で得られた化合物（39mg)および N-クロロコハク酸イミ ド（3 Omg) をァセトニトリル（ 1 m 1 )に溶解じ、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液に N-クロ
' ロコハク酸イミ ド（1 Omg)を加え、 80°Cで更に 7時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製し、 表趫化合物（42mg)を得た。 3) 4—クロ口一5— (3, 5—ジフルオロフェニル） _3—ヒ ドロキシメチノレ 一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ
2) で得られた化合物 (42mg)のメタノール（2m 1 )溶液に 1 N水酸化ナト リウム水溶液（1 m l )を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。' .
4) 4—クロ口一 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホノレミノレ一 1—メ チノレ一 1 H—ピラゾーノレ
5— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4ーェチノレー 3—ヒ ドロキシメチル一 1 -メチル— 1 H—ビラゾールの代わりに 3 ) で得られた化合物を用いて製造例 30の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 33
4ーェチル一 3—ホノレミノレ一 1—メチル一 5 - (6—メチノレピリジン一 3—ィル ) 一 1 H—ピラゾール
1) 3—エトキシカルボニル一 1一メチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ） 一 1 H—ピラゾール
4— (5 _フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 3 _メチル一2， 4 ージォキソブチルアセテートの代わりに製造例 1 1で得られた化合物、 tert -ブ チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンを用いて製造例 1 5の 1) の 工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 4—ブロモ _ 3—エトキシカルボニル一 1一メチル一 5— (6—メチルピリ ジン _ 3—ィル） 一 1H—ピラゾール
1 ) で得られた化合物（283 mg)および N-ブロモコハク酸ィミ ド（41 1 m g)をァセトニトリル（4m 1 )に溶解し、 8 0°Cで終夜攪拌した。'反応液に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで'抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/：!〜 0/1 00)で 精製し、 表題化合物（3 3 I mg)を得た。
3) 3—エトキシカルボ二ルー 1—メチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ） 一 4—ビニノレ一 1 H—ピラゾーノレ
2 ) で得られた化合物（ 1 60 m g )のトルェン（ 3 m 1 )溶液にトリブチル（ビ ニル）スズ（2 1 6 μ I )およびテトラキス（トリフエュルホスフィン）パラジウム（ 2 8mg)を加え、 1 1 0°Cで終夜攪拌した。 反応液に 1 0 %フッ化力リゥム氺 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 鲊酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、，得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/：！〜 0/1 00 )で精製し、 表題化合物（1 1 9m g)を得た。
4) 3—エトキシカルボ-ルー 4_ェチル— 1—メチル一 5— (6—メチルピリ ジン一 3—ィル） 一 1 H—ピラゾール
3) で得られた化合物（1.1 9mg)および活性炭担持パラジウム（3 Omg)を エタノール（3m 1 )に懸濁し、 1気圧 （1 0 1. 3KP a) の水素雰囲気下、 室 温で 2日間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物とし て得た。 ， .. '
5) 4一ェチル一 3—ヒ ドロキシメチル一 1ーメチルー 5— （6—メチルピリジ ンー 3—ィル) . 一 1 H—ピラゾーノレ
' 4) で得られた化合物のテトラヒ ドロフラン（3m 1 )溶液に 0°Cにて水素化ァ ノレミニゥムリチウム（25m g)を加え、 同温度で 30分間攙拌した。 反応液に硫 酸ナトリウム十水和物を加え、 室温で終夜攪拌した。 不溶物を濾去後、 漉液を濃 縮し表題化合物を粗生成物として得た。
6) 4—ェチノレ _ 3—ホノレミノレー 1ーメチルー 5— （6—メチルピリジン一 3— ィル） 一 1 H—ピラゾール
5— （3， 5 _ジフノレオ口フエ-ノレ） 一 4ーェチノレー 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールの代わりに 5) で得られた化合物を用いて製造例 30の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 34 4ービニノレ一 5 - (3. 5ージフノレオロフェニノレ） 一 3—ホノレミノレ一 1—メチノレ - 1 H—ピラゾール
製造例 1.1で得られた化合物の代わりに製造例 1 2 得ちれた化合物を用いて 製造例 33の 1) 〜3) 、' 5) 、 6) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を 得た。：
製造例 35
3—ホルミル一 4—メ トキシメチル一 1—メチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1H—ピラゾール
1) 4—ビニル一 3 _.ヒ ドロキシメチルー 1—メチル一 5— (6—メチルピリジ ンー 3—ィル） 一 1 H—ビラゾ一ル
製造例 33の 3 ) .で得られた化合物（ 1 52mg)のテトラヒ ドロフラン（4m 1 )溶液に 0 °Cにて水素化アルミニゥムリチウム（ 32 m g )を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、 室温で終夜攪拌した。 不溶物を滤去後、 濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。
2) 3- { [3- t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル一 1― メチル一5— (6—メチルピリジン一 3—^ Tル） 一 4—ビ ル一 1 H—ピラゾ ール ■ '
1) で得られた化合物のジメチルホルムアミ ド（2m l)溶液に tert-ブチルジ メチルクロロシラン（10 lmg)およびィミダゾール（9 lmg)を加え、 室温で 45分間攪 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 4 /：！ 〜1/2)で精製し、 表題化合物（143mg)を得た。
3) 3— { [3— t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル— 1 _ メチル一5— (6—メチルピリジン _ 3—ィル） 一 4_ホルミル_ 1 ^1—ピラ ゾーノレ
2) で得られた化合物（143 mg)および過ヨウ素酸ナトリウム（225mg) のテトラヒ ドロフラン（3 m 1 )および水（3 m 1 )懸濁液に 1 %四酸化ォスミゥム 水溶液（ 3滴）を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 10 %亜硫酸ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル = 9/：!〜 1/2)で精製し、 表題化合物（97 mg)を得た。
4) 3— { [3— t e r t _ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチルー 1一 メチルー 5— （6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4—·ヒ ドロキシメチル一 1 H—ピラゾール '
3) で得られた化合物（7 lmg)のメタノール（2m 1 )溶液に水素化ホウ素ナ トリウム（1 2mg)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。
5) 3 - { [3— t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル— 1— メチルー 5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシメチル一 1 H
—ピラゾール
4) で得られた粗生成物のテトラヒ ドロフラン（2 m 1 )寧液に 0°Cにて 60% ' 水素化ナトリウム（オイルディスパ一ジョン）（1 3m g)を加え、 同温度で 10分 間攪拌した。 反応液に 0°Cにてヨウ化メチル（ 14 μ 1 )を加え、 室温で終夜攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 4 / 1〜 1 / 2 )で精製し、 表題化 合物（1 7mg)を得た。
6) 3—ヒ ドロキシメチル一 4—メ トキシメチル一 1一メチル _5— （6—メチ ノレピリジン一, 3—ィル) 一 1 H—ピラゾール
5) で得られた化合物（17mg〉のチトラヒ ドロフラン（lm 1)溶液に 1Nテ トラブチルアンモニゥムフルオラィ ド一テトラヒ ドロフラン溶液（0. lm 1 )を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 1 o/Dで精製し、 表題化合物（7m g)を 得た。
7) 3—ホルミル一 4ーメ トキシメチル _ 1—メチルー 5 _ (6—メチルピリジ ン一 3—ィル） — 1H—ピラゾール
5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーェチノレー 3—ヒ ドロキシメチル一 1—メチル— 1 H—ピラゾールの代わりに 6) で得られた化合物を用いて製造例 30の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 .製造例 36 .
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホルミル一 4—メ トキシメチルー 1 . - { [ 2 - (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ピラゾール
1) 3—ジェトキシメチルー 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1 H—ビラ ゾーノレ . ■
■ 製造例 1 3で得られた化合物（ 16. 5 g)のエタノール（1 0 Om l )溶液にヒ ドラジン一水和物（3. 03m 1 )を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =3/1)で精製し、 表題化合物（14.0 g)を得た。 .
2) 3—ジエトキンメチル一5- (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1— { [2 一 （トリメ'チルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ピラクール
1) で得られた化合物（14. 0 g)のテトラヒ ドロフラン（250m l )溶液に 0°Cにて 60%水素化ナトリゥム（オイルデイスパージョン）（2. 39 g)を加え、 同温度で 10分間攪拌した。 反応液に 0°Cにて塩化 2— (トリメチルシリル)エド キシメチル（1 0. 5 m 1 )を加え、 室温で 40分間攪抨した。 反応液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物と.して得た。
3) 4—ブロモ _ 3—ジェトキシメチノレ一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） — 1— { [2 - (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } _ 1 H—ビラゾール
3—エトキシカルボ二ルー 1 _メチル 5 _ (6—メチルピリジン一 3—ィル ) — 1 H—ピラゾールの代わりに 2) で得られた化合物を用いて製造例 33の 2 ) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
4) 3—ジェトキシメチノレ一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4—メ トキ シメチルー 1— { [2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ビラ ゾーノレ
3) で得られた化合物（1 3. 9 g)のジェチルエーテル（ 1 2 Om 1)溶液に、 一 78°Cにて 1. 58M n-ブチルリチウム—へキサン溶液（ 1 7. 9m l )を加え、 同温度で 20分間攪拌した。 反応液に— 78°Cにてクロロメチルメチルエーテル (2. 3 m 1 )を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10/1〜7/1)で精製し、 表題化合物（7· 59 g)を得た。
5) 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホルミル一 4ーメ トキシメチル — 1— { [2— (トリメチルシリノレ'） エトキシ] メチル } ― 1 H—ピラゾール 4) で得られた化合物（7. '59 g)および p-ドルエンスルホン酸一水和物（ 1 58mg)をアセ トン（8 Om 1 )および水（2 Om 1 )に溶解し、 室温で終夜攪拌 した。 ^：応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1 0/1)で精製し、 表題化合物（5. 1 2 g)を得た.。
製造例 37
5— (3, 4, 5 卜リフルオロフェニル） 一3—ホルミル一 4—メ トキシメチ ル— 1 { [2 - (トリメチルシリル） .ェトキシ] メチル } 一 1H—ピラゾール 1) 4ーブロモー 3—ジェトキシメチルー 5 _ (3， 4, '5— トリフルオロフェ ニル） { [2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—ピラゾ ール ■ . 製造例.1 3で得られた化合物の代わりに製造例 14で得られた化合物を いて、 製造例 36の 1) 3) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を白色固体とし て得た。 ，. '
2) 4一ビニル一 3—ジエドキシメチル一 5— (3， 4, 5—トリフルオロフェ エル） 一 1— { [2— (トリメチノレシリノレ) エトキシ] メチル } _ 1Ή—ピラゾ ール
1) で得られた化合物を用いて、 製造例 33の 3) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を薄黄色油状物として得た。
3) 4ーメ トキシメチル一 3—ジエトキシメチル一 5— （3, 4， 5—トリフノレ オロフェニル） ー 1一 { [2 - (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } - 1 H -ピラゾーノレ
2) で得られた化合物を用いて、 製造例 35の 3) 〜5) の工程に準じて反応 を行い、 表題化合物を薄黄色油状物として得た。
4) 4ーメ トキシメチルー 3—ホルミル一 5— (3, 4， 5— トリフルオロフェ -ル） _ 1一 { [2- (卜リメチルシリル） エトキシ] メチル } — 1H—ピラゾ 一ル' '：
3) で得られた化合物を用いて、 製造例 36の 5)'の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色アモルファスとして得た。
製造例 38 '
1 - (3, 5—ジフルオロフェニノレ） 一 5—ェチル一 4—ホルミル— 2 _メチル —イミダゾール '
1) 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4— ^トキシカルボニル一 2—メチ ノレ一イ ミダゾ一ノレ
3， 5—ジフルォロアニリン（.6. 75 g)、 二トロ酢酸ェチルエステル（5.,85 m 1 )、 オルトギ酸ェチル（9. 56m I )、 酢酸（ 1.2m 1 )を混ぜ、 1 20°Cに て 1 時間加熱攪拌した。 反応液を放冷し析出した固体をへキサン—エタソール（ 1 : 1)を用いてろ過により集めた。 得られた固体（14. 3 g)にエタノール（1 40m l), オルト酢酸ェチル（1 9. lm l ), 塩化水銀（II) (714m g)を加え た。 さらに攪拌しながらアルミ箔（2.8.4 g)を少しずつ加えた。 すべてのアル ミ箔が溶けた後、 さらに 80°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を放冷した後、 酢 酸ェチルと水の混合物に注ぎ ¾f出した固体をセライ 卜ろ過により除いた。 ろ液を. 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮した。 得， られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 2/ 1)で精製し、 淡褐色固体として表記化合物（8. 50 g)を得た。
2) 5—ブロモー 1 _ (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4—エトキシカルボ二 ノレ一 2—メチノレーイミダゾーノレ
' 1) で得られた化合物を用いて、 製造例 33の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を淡褐色固体として得た。
3) 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 5—ェチル一 4—ホルミル一 2—メ チル一イミダゾーノレ
2) で得られた化合物を用いて、 製造例 33の 3) 〜6) の工程に準じて反応 を行い、 表題化合物を淡褐色固体として得た。
製造例 39
1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4—ホノレミル一 5—イソプロピノレー 2— メチノレ一ィミダゾーノレ
製造例 38の 2 ) で得られた化合物およびトリブチル（ビュル）スズの代わりに トリブチル（イソプロぺニル）スズを用いて製造例 33の 3) の工程を行った後、 製造例 33の 4) 〜6) の工程に準じて反応を行い、'表題化合物を白色固体とし て得た。
製造例 40.
5— （2， 4—ジクロロフエニル） — 1— (3, 5—ジフルオロフヱ ル） 一 4 —ホルミル一 2—メチノレ一ィミダゾ ル
1) 5- (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —4—ェトキシカルボ二ルー 2—メチル一イミダゾール
製造例 38の 2) で得られた化合物（.27 Omg)をジォキサン（4 m 1 )に溶か し、 2.4—ジクロ口フエ二ノレボロン酸（ 1 50mg)、 テトラキス トリフエ,ニル フォスフィンパラジウム（0) (4 Omg)と 0. 8M炭酸ナトリゥム水溶液（ 1. 6 m l )を加え、 窒素気流下、 1 00°Cにて 1 2時間加熱攪拌した。 反応液を放冷 後、 水と酢酸ェチルの中に注ぎ、 有機層を分け、 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、 罅圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ ー（酢酸 ェチル /へキサン =3/1)で精製し、 表記化合物（8 Omg)を淡黄色油状物とし ' て得た。 -
2) 5 - (2, 4—ジクロロフエニル） 一 1— (3, 5—ジフノレオロフェニ' ル) —4—ホルミル一 2—メチル—イミダゾ一ル
1) で得られた化合物を用いて製造例 33の 5) 、 6) の工程に準じて反応を 行い、 表題化合物を得た。
製造例 41 〖. '
1— (3， 5—ジフノレオロフェニル） _ 2—ェチノレ一 5—メチノレー 3—ホルミノレ - 1 H—ピロール
.1) 1 - (3， 5—ジフルオロフェニル ) 一 3—エトキシカルボュノレ一 2—ェチ ノレ一 5—メチル一 1 H—ピロ ル
ェチル 3—ォキソ _2—（2—ォキソプロピル）ペンタノェ一ト（20 Omg) 及び 3， 5—ジフルォロア二リン（38 Omg)を酢酸（1 OmL)に溶解し、 8 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 溶媒を留去し、 クロロホ ルムで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10/1)で精製し、 表題化合物（ 287 m g )を淡黄色油状物として得た。
2) 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ェチノレー 5 _メチル一 3—ホノレ ミノレー 1 H—ピロ一ノレ
1) で得られた化合物を用いて製造.例 33の 5) 、' 6) の工程に準じて反応を 行い； 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 42 ' '
1 - (3, 5—ジフルオロフェニル) 一 2—メ トキシメチル _ 5—メチルー 3— ホルミル一 1 H—ピロール ,
ェチル 3—ォキソ一 2—（2—ォキソプロピル）ペンタノエートの代わりにメ チル 2—メ トキシァセチル _ 4一ォキソペンタノエートを用いて製造例 41の 工程に準じて反応を行い、 表題化合物を褐色固体として得た。 , 製造例 43
(I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミン塩酸塩
1) (1 R， 4 R) — 4—アセト^シー 1一フタルイミ ド一 2—シクロペンテン ( 1 R , 4 S ) （ + ) — 2—シクロペンテン一 1 , 4—ジオール 1ーァセ テート（ 1 90 g〉、 フタルイミ ド（220 g)及びトリフエニルホスフィン（39 3 g)のテトラヒ ドロフラン（6. 8 1 )溶液に、 0〜5°Cにてジェチル ァゾジカ ルポキシレート（261 g)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた残渣にジェチルエーテル（1 1 )およびへキサン（2 1)を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を濾過し、 へキサンで洗浄後、 得られた残渣 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、 表題化合物（30 7 g)を得た。
2) ( 1 S, 3 S) — 3—ァセトキシー 1—フタルイミ ドシクロペンタン
― 1) で得られた化合物 (297 g)および活性炭担持水酸化パラジウム（29. 7 g)をメタノール（4 1 )に懸濁し、 1気圧 （101. 3 KP a) の水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し表題化合物（287 g)を 得た。
3) ( 1 S, 3 S) —3—ァセトキシー 1—アミノシクロペンタン
2) で得られた化合物（287 g)およびヒ ドラジン一水和物（78. 9 g)をェ タノール（5. 8 1 )に溶解し、 3時間加熱還流した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃 縮した。 得られた残渣にジクロロメタン（8. 6 1 )を加え、 不溶物を濾去した。 濾液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表 題化合物（122 g)を得た。
4) ( 1 S, 3 S) —3—ァセトキシー 1一 { [ (ベンジルォキシ） カルボニル ] アミノト シク口ペンタン
.3) で得られた化合物（122 g)、 クロロギ酸べンジル（21 8 g)および炭酸 水素ナトリゥム d 43 g)を水（2.44 1 )およびジォキサン.（2. '44 1 )に懸濁 し、.室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ で乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生 '成物として得た。 - .
5) (1 S, 3 S) — 1— { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ } - 3 - ヒ ドロキシシクロペンタン
4) で得られた化合物のエタノール（3.45 1 )溶液に水（1. 1 5 1 )およ,び水 酸化リチウム一水和物（53.6 g)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減 圧下.濃縮し、. 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物（183 g)を得 た。 . ' ' . ·. . . ' ■ ■
6) (1 S, 3 S) - 1 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ァミノ） -3- [ (メチルスルホニル） ォキシ] シクロペンタン.
5) で得られた化合物（183 g)及びトリェチルァミン（1 1 8 g)のジクロ口. メタン（2.8 1 )溶液に 0°Cにてメタンスルホユルク口リ ド（107 g)をカロえ、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗净後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物（200 g)を 得た。
7) (1 S, 3 R) - 1 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} - 3 - フノレ才ロ一シクロペンタン
6) で得られた化合物（200 g)及びテトラブチルアンモニゥムフルオラィ ド 三水和物（334 g)をァセトニトリル（4.4 1 )に溶解し、 1時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 6 / 1 )で 精製し、 表題化合物（ 98.8 g )を得た。
8) (I S, 3R) — 3 _フルォロシクロペンチルァミン塩酸塩
7 ) で得られた化合物（ 98. 8 g )および活性炭担持水酸化パラジウム（ 29. 7 g)をメタノール（4 1 )に懸濁し、 1気圧 （10 1. 3KP a) の水素雰囲気 下、'室温で 20時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液に 4 N塩酸一ジォキサン溶 液（1 26m l )を加え、 溶媒を留去した。 得られた残潦をエタノール一へキサン から再結晶して表題化合物（50. 2 g)を得た。
製造例 44
(I S, 2 R) 一 2—フルォロ.シ 'クロペンチルァミン塩酸塩
1) トランス一2—フノレオロシクロペンタノーソレ
トリェチルァミン（166m 1 )と 6-ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン（25 g) の混合物にトリエチルァミン · トリハイ ドロフルオラィ ト"（95.8 g)を加え、 1 00°Cに昇温し、 同温度で 3.日間撹拌した。 この反応混合物に水冷下、 水（2 00m l)を加え、 ジェチルエーテル（40 Om 1 )で 3回抽出した。 合わせた有 機層を氷で 3·回、 1 N塩酸で 2回及び飽和食塩本で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムを加え乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ別し、 ろ液を減圧下濃縮することに よって表題化合物の粗精製物（24. 8 g)を淡黄色油状物どして得た。
2) ( 1 S, 2 R) 一 2—フルオロー 1—フタルイミ ドシクロペンタン
1) で得られた化合物（24.8 g)のテトラヒ ドロフラン溶液（50 Om 1 )に トリフエニルホスフィン（93.6 g)およびフタルイミ ド（52. 6 g)を加えた。 この反応溶液に氷冷下ジィソプロピル ァザジカルボキシレート（ 70. 8m 1 ) を加えた後、 室温に昇温した。 同温度で 3時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え反応を停止した。 混合物を酢酸ェチルにより 2回抽出した後、 合わ せた有機層 水および飽和食溘水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し た。 硫酸ナトリウムをろ別後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/0〜 85/1 5)によ り精製することによって淡黄色固体の表題化合物ラセミ体（38. 6 g)を得た。 このラセミの生成物をキラルカラム（キラルパック AD、 へキサン/エタノール = 9/1 + 0. 1%ジェチルァミン）により光学分割することによってキラルな表題 化合物（1 5. 9 g、 > 99.9%ee)を淡黄色固体として得た。
3) (1 S, 2 R) — 2—フルォロシクロペンチルァミン塩酸塩
2) で得られた化合物（1 5. 9 g)に濃塩酸（30 Om 1 )を加え、 1 20°Cに 過熱し、 一終夜撹拌した。 この反応溶液を氷冷して 2時間撹拌した後、 生じる沈 殿物をろ別し、 ろ液をクロ口ホルム（30 Om 1 )で 3回洗浄した。 水層を減圧下 濃縮し、 得られた残査をメタノール（8 Om 1 )に溶解した後、 この溶液にジェチ ルェ一テル（320m l )をゆつくり加えた。 生じる沈殿物をジィソプロピルェ一 テルで洗浄しながちろ別することによって表題化合物（6. 9.4 g)を白色固体と して得た。
製造例 45
シス一 4ーフノレオロシク口へキシルァミン塩酸塩
1) ベンジル（トランス- 4-ヒ ドロキシシクロへキシル）力ルバメート
トランス- 4-ヒ ドロキシシグロへキシルァミン（23 g)を 1 , 4—ジォキサン（ 36 Om 1 )および水（36 Om 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 反応液に、 5N 水酸化ナトリゥム水溶液（16 Om 1 )およびクロロギ酸べンジル（72m 1 )を順 次加え、 室温に戻して 64時間撹拌した。 反応系に生成した白色固体をろ別し、 水、 酢酸ェチルで順次洗った後、 50°C、 減圧下にて乾燥させ、 表題化合物（3 2. 3 g)を白色固体として得た。 一 '
2) ベンジノレ （シス一 4—フノレォロシクロへキシノレ） カノレバメート
1) で得られた化合物（1 3. 7 g)を窒素雰囲気下でクロ口ホルム（14 Om 1 )に懸濁させ、 反応液に [ビス（2—メ トキシェチル）ァミノ]サルファートリフル ォライ ド（1 1. 6m l )を滴下して加え、 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロロホルムで抽出を行レ、、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン/酢酸工チル =9/：!〜 1/1)で精製し、 表題化合物（1. 30 ）を 白色固体として得た。 "
3) シス- 4-フルォロシクロへキシルァミン塩酸塩
2) で得られた化合物（1. 30 g)をメタノール（4 Om 1 )に溶解し、 10% ^酸化パラジウム（II)/炭素（30 Omg)を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 5時 間撹拌した。 反応液をろ過し、 10 %塩酸メタノール溶液（ 1ひ m 1 )を加えた後、 溶媒を留去した。 生成した残渣をエタノール/ヘプタン混合液中を用いて固化さ せ表題化合物（307 m g)を白色固体として得た。
製造例 46
5 - (4—クロ口一 3， 5—ジフルオロフェニル） _ 3—ホノレミノレー 4—メ トキ シメチノレ一 1 H—ビラゾール
1) 5 - (4—クロロー 3， 5—ジフルオロフェニル） 一3—ジエトキシメチル 一 4ーメ トキシメチルー 1— { [2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—ビラゾ一ノレ
製造例 36の 4) で得られた化合物（21 6mg)の THF (8m 1 )溶液に、 ― 78°Cにて 1. 58.M n-ブチルリチウム一へキサン溶液（0..39m 1 )を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液に一 78 °Cにてへキサクロロエタン（224 mg)の THF (2 m 1 )を加え、 室温で 1時間 20分攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ^" (へキサン/酢酸ェチル = 5/1)で精製し、 表題化 合物 （ 232 m g ) を得た。 .
2) 5— (4—クロ口一 3, 5—ジフルオロフェニノレ） 一 3—ホノレミルー 4—メ トキシメチノレー 1 H—ピラゾール , .1).で得られた化合物をトリフルォロ酢酸（4. 5m 1 )およぴ水（0.5m 1 ).に 溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物（1 36m g)を得た。
実施例 1'
1 - t e r t—ブチル— 3— [ (I S, 3 R) - 3—フルォロシク口ペンチルァ ミノ] メチル _5_ (5—フルオロー 6—メチルピリジン一3—ィル） 一4—メ チルー 1 H—ピラゾール
¾造例 15で得られた化合物（ 30 m g )のメタノール' ( 1 m 1 )溶液に製瑋例 4 3で得られた化合物（ 18 m g )、 ビスシァノ水素化ホウ素亜鉛（ 0 · 3 Mメタノー ル溶液、 1.09m 1 )を加えた。 反応液を室温にて 2時間撹拌した後、 酢酸ェチ ルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣を NH-シリカゲル分取薄層クロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =1/1)にて精製し、 無色油状物として表題 化合物 (29mg)を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ = 1.4 1 (9 H, s)， 1. 74 (3 H, s), 1. 8 1 (4 H, m)， 2.03 (2H, m) , 2. 22 ( 1 H, m)， 2. 60 (3H, d, J = 2. 9Hz), 3.26 ( 1 H, m) , 3. 73 (1 H, d， J = 1 3. OH z), 3. 77 ( 1 H, d， J = 1 3.0 H z), 5. 1 3 ( 1 H, m), 7. 24 ( 1 H, m)， 8. 22 ( 1 H, s )
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 363. 2 [M + H] +
実施例 2 3— ■「 （ 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシク口ペンチルァミソ ] メチルー 5—
(5—フルォロ一 6—メチルピリジン一 3—ィル） ， 1ーィソプロピル一 4ーメ チル一 1 H—ピラゾ一ル
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 1 6で得られた化合物を用いて ： 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ = 1.41 (6 H, d , . J = 6..7 Η ζ ) , 1. 80 (4 Η, m) ， 1. 96 (3 Η, s ), 2.03 (2 Η, m)， 2. 21 ( 1 Η, m) , 2. 6 0 (3 Η, d, J = 1. OH ζ), 3. 25 (1 H， m)， 3. 76 (1 Η, d, J = 1 3. 3H z), 3. 80 (1 H, d， J = 1 3. 3H z) , 4. 27 (1 H, m),. 5. 1 3 (1 H, m)， 7. 25 (1 H, d, J = 9.8H z), 8. 24 (1 H, s) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 349. 2 [M + H] +
実施例 3
1 , 4ージメチル 3— [ (I S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルアミ ノ] メチル一5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1H—ピ ラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 1 7で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ = 1. 80 (5 H, m) ， 2.00 (3 H, s), 2. 1 1 (2H, m), 2.60 (3H， d, J = 2. 9 H z )， 3. 26 ( 1 H, m) , 3. 7 3 ( 1 H， d, . J = 1 2· 7H z), 3. 74 (3H, s)， 3. 79 (1 H, d， J = 12. 7Hz) , 5. 1 3 ( 1 H, m) , 7. 27 (1 H, m)， 8.27 ( 1 H, s ) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 321. 2 [M+H] +
実施例 4
1—ェチル一3— [ (I S, 3 R) —3 _フルォロシクロペンチルァミノ] メチ ノレ一 5 - ( 5—フルォロ一 6—メチノレピリジン一 3—ィル） 一4—メチノレー 1 H_ピラゾ一ル
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 18で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ = 1. 32 (3Η， t , J = 7. 2Η ζ), 1. 77 (5 Η, m) , 1. 97 (3 Η, s ), 2. 1 2 (2 Η, m), 2.60 (3 Η, d, J = 2. 7 Η ζ), 3.26 (1 Η, m) , 3. 76 ( 1 Η, d, J = 1 3. 1 H z), 3.80 ( 1 Η, d, J = 1 3. 1 H z) , 4.0 1 (2H, q , J = 7. 2H z), 5. 1 3 ( 1 H, m), 7. 27 (1 H, m), 8. 26 ( 1 H, s )
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 335. 2 [M+H] +
実施例 5 ' ·
3 - [ ( I S,: 3 R) 3 _フルォロシクロペンチルァミノ， メチル一 5— ( 5一フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4ーメチル一 1一プロピ ノレ一 1 H—ピラゾール ,
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例.1 9で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 '
'H-NMRiCDC 13) δ = 0. 79 (3 Η, t , J = 7.4Η ζ), 1. 7 ,8 (7 H, m) , 1. 97 (3 H, s), 2. 1 1 (2H, m) , 2.60 (3 H, d， J = 2. 7Hz), 3. 25 ( 1 H, m), 3. 76 ( 1 H, d , J =l 3.0 Hz), 3. 80 ( 1H, d, J = 1 3.0Hz) , 3.9 1 (2 H, m), 5. 1 3 ( 1 H, m)， 7. 2 7 (1 H, hi), 8. 26 (1 H, s )
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 349.2 [M+H] +
実施例 6 ' - '
1—シクロプロピノレー 3 _ [ ( 1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルアミ. ノ 1 メチルー 5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4—メチ， ルー 1 H—ピラゾ一ル ： 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 20で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CD C 13) δ = 0. 86 (2 H, m) , 1. 00 (2 H, m), 1. 7 9 (5 H, m) , 2. 01 (3H, s), 2. 1 8 ( 2 H , m) , 2. 60 (3H, d, J = 2. 7H z), 3. 25 ( 1 H, m), 3. 39 ( 1 H, m)， 3. 73 ( 1 H, d, J = l 3.0H z), 3. 76 (1 H , d, J = 1 3. 0 H z ) , 5. 1 3 ( 1 H, m), 7. 38 ( 1 H, ra), 8. 36 ( 1 H, s )
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 347. 1 [M + H] +
実施例 7
3— [ ( I S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 5— ( 5—フノレオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） _一 4—メチル一 1 H—ビラ ソ一ル 1) 1一べンジルー 3— [ (I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルアミ ノ] メチルー 5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） _4ーメチ ル一 1 H—ピラゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 21で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 3 - [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシグロペンチルァミノ] メチルー 5— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4—メチルー 1 H—ビラ ゾーノレ
1) で得られた化合物（45mg)をメタノール（5m 1 )に溶解し、 活性炭担持 パラジウム（25mg)、 1 N塩酸-メタノール（1 m 1 )を加え、 1気圧 （1 01... 3KP a) の水素雰囲気下、 室温で一晚攪拌した。 不溶物をセライ トで濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリ力ゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール = 10/1)にて精製し、 無色油状物として表題化合物（4 m g)を得た。 ^H-NMR (CDC 13) δ = 1. 95 (8 H, m), 2. 1 7 (3 H, s)， 2. 5 6 (3H, d, J = 2. 9 Hz), 3. 27 ( 1 H, m), 3. 87 (2 H, s), 5. 1
6 ( 1 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 10.4H z), 8.59 (1 H, s ) ES I -MS (+ 20 e V) m/ z 307. 2 [M+H] +
実施例 8 '
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） - 3 - [ (1 S, 3 R) —3—フルォロシ ク口ペンチルアミノ] メチル一4ーメチル一 1 H—ピラゾ一ル
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 22で得られた化合物を用いて 卖施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ = 1. 90 (8 Η, m), 2. 1 8 (3 H, s), 3. 2
7 ( 1 H, m), 3. 85 (2H, m)', 5. 1 5 ( 1 H, m)， 6. 76 ( 1 H, m) , 7. 1 9 (2H， m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 310. 2 [M + H] +
実施例 9
5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1, 4—ジメチル一 3— [ ( 1 S , 3 R) — 3—フルォロシクロペンチノレアミノ] メチル一 1H—ピラゾール
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 23で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ = 1. 74 (5 H, m)， 1. 99 (3 H, s), 2. 0 ,1 ( 1 H, m), 2..30 ( 1 H, m), 3. 26 ( 1 H, m), 3. 73 (3H， s), 3, 76 (2 H, m), 5. 1 3 ( 1 H, m), 6.88 (3H, m)
E S I— MS (+'20 e V) m/z 324. 2 [M + H] +
実施例 10 '
5— ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） — 4—ェチル一 3— 「 （ 1 S, 3 R) 一
3—フルォロシク口ペンチ/レアミノ] メチノレ一 1—メチルー 1 Η—ピラゾーノレ 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 30で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC 13) δ = 1. 03 (3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 1. 6,5 - 2. 35 (6 H, m), 2.40 (2H, q, J = 7.3H z), 3. 25— 3. 35 (1 H， m), 3. 69 (3 H, s)， 3. 79 (2 H, d, J = 1. 5H z), 5.02- 5. 24 (1 H, m), 6. 78 - 6. 94 ( 3 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/z 338. 3 [M + H] +
実施例 1 1
5— (3, 5—ジフルオロフェニル） _3_ [ ( 1 S, 3R) —3—フルォロシ ク口ペンチルァミノ] メチノレ一 4—ィソプロピル一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾー 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 31で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 '
— NMR (CDC 13) 5 = 1. 14 (6 H, d , J = 6·· 8 H z )， 1. 65— 2. 35 (6 H, m), 2. 72-2.88 (1 H, m)， 3.25-3. 35 (1 H, m ), 3.6 1 (3 H, s), 3.84 (2H, s), 5.02-5. 24 (1 H, m) , 6. .75— 6. 92 (3H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352. 2 [M + H] +
実施例 1 2
4—クロロー 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシク口ペンチルァミノ] メチル一 1—メチノレ一 1 H—ビラゾ一ル 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 32で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ = 1.60-2. 30 (6 H, m)， 3. 18— 3. 28 ( 1 H, m), 3. 76 (3H, s), 3. 80 (2 H, s), 5. 00-5. 20 (1 H; m)， 6. 82-6. 94 (3 H, m) E S I -MS (+ 2.0 e V) m/'z 344. 2 [M + H]+ · 実施例 1 3 '
1— (2—シァノエチル） 一 5— (3, 5—ジフルォロアェニル ) — 3— [ ( 1 S, 3 R) — 3—フルォ シクロぺンチルァミソ] メチルー4ーメチルー 1 ?^ー ピラゾール ' ' . ■
' 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 24で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
H-NMR (CD C 13) δ = 1. 79 ( 5 H, m)， 1. 97 (3 H, s)， 2. 1 1 ( 2 H, m), 2. 89 (2 H, t , J = 6. 7H z), 3. 26 ( 1 H, m), 3. 7 8 (2 H, m)， 4. 21 (2 H, t， J = 6 · 7 H z ) , 5. 14 ( 1 H, m) , 6.9 0 (3 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 363. 2 [M + H] +
実施例 14
4_ェチル一 3— [ (I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチ ノレ一 1—メチル一5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一- 1H—ピラゾール
• 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 33で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ = 1. 03 (3Η, t , 1 = 7. 8 Η ζ ) , 1. 65— 2. 33 (6 Η, m), 2. 38 (2 Η, q, J = 7.8Η ζ), '2.64 (3Η, s), 3.23 - 3, 34 (1 Η, m) , 3. 68 (3 Η, s ), 3.80 (2 Η, d, J = l. 5Hz), 5. 04 - 5. 23 ( 1 Η, m) , 7. 28 (1 Η, d , J = 7. 3 Η ζ), 7. 5 1 ( 1 Η, d d , J = 2.4, 7. 3 Η ζ ) , 8,45 ( 1 Η, d , J = 2.4 Hz)
Ε S I -MS (+ 20 e V) m/ z 3 1 7. 3 [M + H] +
実施例 1 5
5— （3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一3— [ (1 S, 3 R) —3—フルォロシ クロペンチルァミノ] メチル一4ーメ トキシメチルー 1 _メチル一 1 H—ビラ ゾ一ノレ
1) 5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ (1 S, 3 R) —3—フルォ ロシクロペンチルァミノ] メチル _ 1ーメチルー 4—ビニル一 1 H—ピラゾール 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 34で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 2) 3— （ { ( t e r t—ブトキシカルボニル） [ (I S, 3R) — 3—フルォ ロシクロペンチノレ] .アミノレメチル） _ 5 _ (3， 5—ジフルオロフェニノレ） 一 1一メチル一4ービニルー 1 H—ピラゾーノレ
1) で得られた化合物および二炭酸ジ- tert-ブチル（244 mg)をクロ口ホル ム（4m l )に溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/：！ 〜 1 /1)で精製し、 表題化合物（163mg)を得た。 .
3) 3— ( { ( t e r t—ブトキシカルボニル） [ (1 S, 3 R) 一 3—フルォ ロシクロペンチル] アミノ} メチル） 一 5_ (3, 5—ジクル才ロフエニル） 一 4—ホルミル一 1—メチル一 1 H—ピラゾール
2) で得られた化合物（146 mg)および過ヨウ素酸ナトリウム（21 5mg) のテトラヒ ドロフラン（ 3 m 1 ) および水（ 3 m 1 ) 懸濁液に 1 %四酸化ォスミゥ
' ム水溶液（3滴） を加え、 室温で 2.時間攪拌した。 反応液に 1 0%亜硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1〜 1/1)で精製し、 表題化合物 (98mg)を得た。 .
4) 3 _ ( { ( t e r t _ブトキシカルボニル） [ ( l 'S , 3R) _3—フルォ ロシクロペンチル] アミノ} メチル） - 5 - (3, 5—ジクルオロフェニル） 一 4ーヒ ドロキシメチル一 1 _メチル _ 1H—ピラゾール
3) で得られた化合物（98mg)のメタノール（2m 1 )溶液に水素化ホウ素ナ トリウム（l Omg) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、. 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。
5) 3— （ { ( ί e r _ブトキシカルボニル） [ (1 S, 3 R) — 3—フルォ ロシクロペンチノレ] アミノ} メチル） 一5— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4—メ トキシメチル一 1—メチノレー 1 Η—ピラゾール
4) で得られた化合物のテトラヒ ドロフラン（lm l )溶液に 0°Cにて 60%水 素化ナトリウム（オイルデイスパージヨン）（4m g) を加え、 同温度で 10分間 攪拌した。 反応液に 0°Cにてヨウ化メチル（1 2 / 1 ) を加え、 室温で終夜攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得 ■た。 ' . .
6) 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S， 3 R) 一 3—フルォ ロシクロペンチルァミノ] メチルー 4ーメ トキシメチルー 1一メチル一 1 H—ピ ラゾーノレ . ''
5) で得られた化合物をメタノ ル（0. 5m 1 )および 4 N塩酸一ジォキサン —溶液（ 0. 5 m 1 )に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノー ノレ/ァンモユア水 = 1 50/10/1)で精製し、 表題化合物（ 1 5 m g )を無色油状 物として榑た。 ， XH-NMR (CDC 13) δ = 1. 60-2. 30 (6 H, m) , 3. 22— 3. 35 (1 H， m)， 3. 33 (3H, s)， 3. 77 (3H, s), 3. 86 (2H, s)， 4.
2 G (2 H, s ), 5.0.2 - 5. 25 ( 1 H, m), 6.85 _ 6.96 ( 3 H, m) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 354. 2 [M+H] +
実施例 1.6
1 - (3, 5—ジフルオロフェ -ル） 一5—ェチノレ一2—メチル一4— [ (I S,
3 R) _ 3—フノレォロシクロペンチルァミノ] メチル一 1 H—イミダゾ一ル
； 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 38で得られた化合物を用いて， 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ =0. 9 1 (3Η, t , J = 7： 6 H z ) , 1. 60— 2. 30 (7H, m), 2. 1 9 (3 H, s), 2.46 (2 H, q , J = 7. 6Hz), 3. 24 ( 1 H, m), 3. 65 (2H, d, J = 1. 9H z), 5. 10 ( 1 H, m) , 6. 78 (2 H, m), 6. 96 ( 1 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 338. 2 [M+H] +
実施例 1 7
3 - C (I S, 3 R) _ 3—フルォロシクロペンチルァミノ 1 メチル一 1—メチ ル一 4—メ トキシメチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1H—ビラ ゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 35で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR(CDC 13) 5 = 1. 64-2. 31 (6 H, m) , 2. 64 (3 H, s
), 3. 20-3. 34 (1 H, m), 3. 31 (3H, s)， 3. 75 (3 H, s), 3. 87 (2 H, s), 4. 1 9 (2H, s), 5. 02- 5. 22 (1 H, m) , 7. 29 ( .1 H, d, J = 7..8 H z ) , 7:'60 (1 H， . d d, J = 2.4, 7.8H z), 8. 51 (1 H， d， J.= 2.4H z)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 333. 3 [M + H] +
実施例 18
5— （3, 5—ジフルオロフェ -ル） 一 1—ェチル一 3— 「 （ I S, 3 R) — ' 3—フルォロシクロペンチルアミノ.] メチル一4—メチル 1H—ピラゾーノレ 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 25で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
VH-NMR CDC 13) δ = 1. 31 (3H, t， J = 7. 2H z), 1.80 (4 H， m), 1. 97 (3 H, s)， 2. 1 6 (2 H, m), 3. 25 ( 1 H, m)， 3. 7 5 ( 1 H, d, J =1 3.0Hz), 3. 79 ( 1 H, d, J = 1 3. 0Hz), 4. 0 2 (2H， q , J = 7. 2H z), 5. 1 3 ( 1 H, m) ' 6.85 (3 H, m) ES I -MS (+ 2 Ό e V) m/ z 338. 3 [M + H] +
実施例 19
5 - (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォロシ クロペンチルァミノ] メチル一4—メ トキシメチル一 1 H—ピラゾール
1) 5— （.3, 5—ジフルオロフ工ニル） 一 3— [ (1 S， 3 R) _3_フルォ ロシクロペンチルアミノ] メチル一4—メ トキシメチル _ 1― { [2— ズトリメ チルシリル） エトキシ] メチル } — 1H—ピラ ール
製造例 15,で得られた化合物の代わりに製造例 36で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォ ロシクロペンチノレアミノ] メチノレー 4—メ トキシメチル一 1 H—ピラゾール
1) で得られた化合物をトリフルォロ酢酸（1 1. 7m 1)および水（1. 3m l ) に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 炭酸水素ナトリウムで中 和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム/メタノーノレ =50/1〜30/：!〜 20/1)で精製し、 表題 化合物（928 mg)を白色固体として得た。
JH-NMR (CDC 13) δ = 1. 65-2. 20 (6 H, m) , 3. 22— 3. 3 1 (1Η, m)， 3.42 (3 H, s), 3. 95 (2H, d, J = 1.4Hz), 4.34 (2 H, s)， 5. 06-5. 25 (1 H, m) , 6. 74-6.82 (1 H, m), 7. 22 - 7. 31 (2 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/z 340. 3 [M + H] +
実施例 20 .
5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1 , 4—ジメチル一 3— [ ( 1 S , 3 R) 一 3—ヒ ドロキシシクロペンチルァミノ] メチルー 1 H—ピラゾール
' 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 23で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりに （1 S, 3 R) —3—ヒ ドロキシシクロぺ ンチルァミン （絶対配置は耒決定のため仮に 1 S, 3Rどした） を用いて実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 , H— NMR(CDC 13) δ = 1. 59 - 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 73— 1. 95 (5H, m), 1. 98 (3H, s), 3.44 (1H, b r s), 3. 73 (1 H, d, J = 1 2. 7Hz), 3. 74 (3 H， s), 3. 78 (1 H, d， J = 12. 7 H z ) ,
4. 27 ( 1 H, b r s), 6.80 - 6. 91 ( 3 H, m)
ES I -MS (+ 20 e V) m/z 322. 3 [M+H] +
実施例 21 ' · '
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 4—ジメチルー 3— (シス一 4ーフ ルォロシクロへキシルアミノ） メチル一 1 H—ピラゾール , 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 23で得られた化合物お び製 造例 43で得られた化合物の代わりに製造例 45で得られた化合物を用いて実施 例 1の工程に準じて反 を行い、 表題化合物を得た。
rH-NMR (CDC 13) δ = 1.48 - 1. 66 (4 H, m) , 1. 78— 1. 83 (2 Η, m), 1. 99 ( 3 Η, s)， 2.03-2. 10 (2 Η, m), 2.6 1— 2.
67 ( 1 Η, m), 3. 73 (3 Η, s), 3. 80 (2 Η, s), 4. 69-4. 83 ( 1Η， m)， 6.80-6.90 (3 Η, m)
Ε S I—MS (+ 20 e V) m/z 338. 3 [M + H] +
実施例 22
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1, 4—ジメチルー 3— (シス一 4—メ トキシシク口へキシルァミノ] メチルー 1 H—ピラゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 23で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりにシス- 4-メ トキシシクロへキシルァミンを 用いて実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 1 a) 6 = 1.46- 1. 62 (4 H, m) , 1. 67— 1. 73 (2 H, m), 1. 8 7 - 1. 9 0 (2 H, m), 1. 9 9 ( 3 H, . s ) , 2. 6 1 - 2. 6 7 ( 1 H, m), 3. 3 1 ( 3 H, s)， 3. 3 4 - 3: 3 8 (1 H, m), 3. 7 3 ( 3 H， s ), 3. 7 8 (2 H, s)， 6. 8 0 - 6. 9 0 (3 Η,· m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 5 0. 3 [M + H] +
実施例 2 3 ■ ' . ■
5 - (3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S, 2 R) — 2—フルォロシ クロペンチルァミノ] メチル— 4ーメ トキシメチルー 1 H—ピラゾール
製造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 44で得られた化合物を用いて 実施例 1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 ， VH-NMR (CDC 1 ,) 5 = 1. 4 8 - 1. 6 5 (2 H, m)， 1. 7 8— 2. 1 0 (4 H, m)., ' 2. 9 2 - 3. 0 9 ( 1 H, m), 3. 3 3 (3 H, s)， 4. 0 0 ( 1 H, d, J = 1 4. 6 H z), 4. 0 7 (1 H, d, J = 1 4. 6 H z), 4. 34 (2 H, d , J = 1. 0 H z ), 4. 9 3 - 5. 1 2 ( 1 H, m), 6. 7 5 - 6. 8 2 ( 1 H, m), 7. 2 5 - 7. 3 3 (2 H, m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 34 0. 3 [M + H] +
実施例 2 4
5— ( 2 , 4—ジクロロフエニル） 一 1一 （3 , 5—ジフノレオロフェニル） - 2—メチル一 4— [ ( 1 S, 3 R) _ 3—フルォロシグロペンチルァミノ] メチ ル一 1 H—ピラゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 4 0で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^H-NMR (CDC 1 3) δ = 1. 5 0 - 2. 2 0 (6 H, m) , 2. 3 5 ( 3 H, s)， 3. 1 5 ( 1 H, m), 3. 5 0 (2 H, d d, J = 1 1. 5， 1 3. 1 H z), 3.
6 0 (2 H, d d , J = 6. 1 , 1 3. 3 H z ), 5. 0 7 ( 1 H, m)， 6. 6 3 (2 H, m), 6. 8 0 ( 1 H, m)， 7. 1 6 (2 H, d d , J = 3. 1 , 8. 2 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 2. 2 , 8. 2 H z ), 7. 3 8 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 4 54. 0 [M + H]+, 4 5 6. 1 [M - H] + 実施例 2 5
1一 （3 , 5—ジフノレオロフェニル） 一 2ーェチノレ一 3— [ ( I S, 3 R) 一 3_-フノレオ口シク口ペンチノレアミノ ]ーメチル一 5—メチルー 1 H—ピロール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 4 1で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
ー NMR (CDC 1 3) δ = 0. 89 ( 3 H , t , J = 7. 6H z), 1. 63— 2. 28 (9 H, m), 2.46 (2H, q , J = 7. 5H z), 3. 3 1— 3. 23 (1 H, m), 3. 62 (2H, 's)， 5. 1 3 (1 H, d, J = 54. 6 H z), 5. 96 ( 1 H, s), 6. 75- 6. 82 (2H, m), 6. 89 (l.H, t t , J = 2.4， 8. 9 H z) '
E S I -MS (+ 20 e V) m/z 337. 3 [M + H] +
実施例 26
1—シクロプロピル一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） - 3 - [ ( 1 S„ 3 R) _ 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル _ 4—メチル一 1 H—ビラ ゾール .
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 26で得られた化合物を用いて ' 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 '
^- MRiCDC 13) δ = 0. 88 (.2 Η, m)， 0. 99 (2H, m), 1. 8 0 (5 H, m), 2. 00 (3H, s ), 2. 1 7 (2H, m) , 3. 24 ( 1 H, m),
3.40 (1 H, m), 3. 72 (1 H, d , . J = 1 3. 1 H z )， 3. 76 ( 1 H， d，
J = 1 3. 1 H z), 5. 1 3 ( 1 H, m), 6.89 (3 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 350.3 [Μ+Η] + '
実施例 27
5— （3， 5—ジフノレオロフェ ノレ） 一 1ーェチノレ一 4—メチノレ一 3— (テトラ ヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4 _ィルァミノ） メチル一 1 H—ピラゾール
' 製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 25で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりにテトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィルァ ミンを用いて実施例 1の i程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ = 1. 31 (3 H, t , J = 7. 2H z), 1. 58 (3 H, m), 1. 91 (2H, m) , 1. 97 (3H, s), 2； 80 ( 1 H, m), 3.4
4 (2 H, m), 3. 81 (2 H, s)， 4.01 (2 H, m) , 4.02 (2H, q, J =7. 2Hz), 6. 85 (3H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/z 336.2 [M+H] +
実施例 28
5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4—メチノレー 3— (シス一 4—フルォロ シク口へキシルアミノ） _メチノレー 1 H—ピラゾール 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 2で得られた化合物および製 造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 4 5で得られた化合物を用いて実施. 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 -'
'H-NMR (CDC 1 3) δ = 1. 4 5 - 1. 6 2 (4 H, m), 1. 7 8 - 1. 8 1 (2 H, m), 2. 0 5 - 2. 0 6 (2 H, m) , 2: 1 7 (3 H, s )， 2. 5 5 - 2. ■ 6 1 ( 1 H, m), 3. 8 9 (3 H, s ), 4. 7 1— 4. 8 5 ( 2 H， m) , 6. 74 - 6. 8 0 ( 1 H, m)， 7. 1 5 - 7. 2 1 (2 H, m).
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 24. 2 [M + H] +
実施例 2 9 ' .
1 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 5—ェチノレ一 4 _ (シス一4—フルォ.口 シクロへキシルァミノ） メチル一 2—メチル一 1 H—ィミダゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 8で得られた化合物および製 造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 4 5で得られた化合物を用いて実施 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ = 0. 9 2 (3 Η, t , J = 7.' 6 Η ζ ) , 1. 6 0 (2 Η, m)， 1. 8 0 ( 2 Η , m) , 2. 0 6 (.4 Η, m), 2. 2 0 (3 Η, s ), 2. 4
6 (2Η, q , J = 7. 6 H z), 2. 6 3 ( 1 Η, m)， 3. 6 8 (2 Η， s ), 4. 7 8 ( 1 Η, m), 6. 8 0 (2 Η, m)， 6. 9 8 ( 1 H, m) '
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 5 2. 2 [M+H] +
実施例 3 0 '
5 - (3, 5—ジフルオロフェ -ル） 一 3— (シクロペンチルァミノ） メチルー 4—メ トキシメチノレ _ 1 H—ピラゾール
. 製造例 4 3で得られた化合物の代わりにシクロペンチルァミンを用いて実施例 1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ = 1. 3 5 - 1. 9 4 (8 H, m)， 3. 1 2— 3. 2 1 ( 1 H, m), 3. 4 2 (3 H, s)， 3. 9 3 (2 H, s ), 4. 3 4 (2H, s ), 6.
74 - 6. 8 2 ( 1 H, m), 7. 2 2— 7. 3 2 ( 2 H, m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 2 2. 3 [M + H] +
実施例 3 1
1一 （3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 5—イソプロピノレ一 2—メチル一 4一 「 （1 S, 3 R) _ 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 1 H—イミダ ゾール 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 39で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物'を得た。
^-NMR (CDC 13) δ = 1. 1 8 (6 H, d, J = 7. 3H z), 1. 62— 2. 24 (6 H, m), 2. 1 3 (3 H, s)， 2； 66 ( 1 H, m) , 3. 22 ( 1 H, m), 3. 74 (2 H, s), 5. 14 (1 H, m), 6. 78 (2H, m), 6. 98 (1
H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352. 2 [M+H] +
実施例 32
I, 4—ジメチノレー 3— （シス一 4—フノレォロシクロへキシノレアミノ] メチノレー 5 - (3， 4 , 5— ト リ フノレオロフェニル） 一 1H—ピラゾール
製造例 1 5·で得られた化合物の代わりに製造例 29で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりに製造例 45で得られた化合物を用いて実施 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
!H—贿 R(CDC 13) δ = 1.47 -.1. 66 (4 H, m) , 1 · 78— 1. 82 (2H, m), 1. 97 (3H, s), 2.02-2. 10 (2 H, m), 2. 6 1—2. 68 ( 1 H, m), 3. 72 (3 H, s)， 3. 79 (2 H, s), 4. 70 - 4. 84 ( 1H， m), 6.89 -6. 97 (2H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 356. 2 [Μ+Η] + '
実施例 33
1 - (3, 5—ジフルオロフヱ ル） 一3— [ ( 1 S, 3R) .— 3—フルォロシ クロペンチルァミノ] メチルー 2—メ トキシメチル一 5 _メチル _ 1 H—ピロ一 ル 酒石酸塩 .
1) 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォ ロシクロペンチルアミノ] メチル一2—メ トキシメチル一 5—メチル一 1 H—ピ ロール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 42で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 1— （3， 5—ジフルオロフェ-ル） 一 3— [ (1 S, 3 R) —3—フルォ ロシクロペンチルァミノ] メチル—2—メ トキシメチル一 5—メチル _ 1 H—ピ ロール 酒石酸塩
1) で得られた化合物（1 5mg)と L—酒石酸（6. 5mg)をメタノール（1 m 1)に溶解し、 溶媒を留去することで表題化合物（2 lmg)を白色固体として得 た。 ' · . ■ . .
Ή-NMR (CD3OD) δ = 1. 63— 2.45 (9 H, m)， 3. 14 (3 H, s ), 3.60— 3, 68 (1 H, m), 4.05 (2 H, d , J = 2.4H z), 4. 1 2 (2Ή, s)， 4. 30 (2H, s), 5. 10 ( 1 H, d, J = 53.4Hz), 6. 0 8 (1 H, s ), 6. 87— 6. 95 (2 H, m), 7.05 - 7. 1 2 ( 1 H, m) ES I -MS (+ 20 e V) m/ z 353. 1 [M + H]+ .
実施例 34
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— (シス一 4ーメ トキシシクロへキシ ノレアミノ） メチルー 4—メ トキシメチルー 1H—ピラゾール
製造例 43で得られた化合物の代わりにシス— 4ーメ トキシシクロへキシルァ ミンを用いで実施例.1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) 5 = 1.40- 1. 60 (4 H, m)， 1.65— 1. 74 (2H, m), 1.82 - 1. 92 ( 2 H, m) , 2. 55 - 2.65 ( 1 H, m) , 3. 3 1(3.H, s)， 3. 32-3.45 (1 H, m) , 3.4 1 (3 H, s)， 3. 98 ( 2H, s)， 4. 34 (2 H, s), 6. 74— 6.82 (1 H, m), 7. 22— 7. 3 2 (2H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 366. 3 [M+H] +
実^例 35
5— (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 1—イソプロピル一 4—メチル一 3— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4 Tルァミノ） メチル一 1.H—ピラゾール 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 27で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりにテトラヒ ドロ _2 H-ピラン- 4-ィルァミン を用いて実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ = 1.4 ΐ (6Η, d, J = .6. 7 H z ) , 1. 5 1 (2 H, m), 1. 69 ( 1 H, m) , 1. 90 (2 H, m) , 1. 95 (3H, s), 2. 8
0 ( 1 H, m), 3.43 (2H, m)， 3. 8 1 (2H, s), 4.00 (2 H, m) ,
4. 32 ( 1 H， m)， 6.84 (3 H， m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 350. 3 [M+H] +
実施例 36
3 - [ (I S, 3 R) — 3 _フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メ ト キシメチルー 5— (3, 4, 5— トリフルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾール 製造例 36で得られた化合物の代わりに製造例 37で得られた化合物を用いて 実施例 1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 5 = 1. 68-2. 1 7 ( 6 Η , m) , 3. 23— 3. 29. ( 1 Η, m)， 3.42 (3 Η, s), 3. 92 ( 1 Η, d, J = 14. 9Η ζ), 3. 9 6 ( 1 Η, d, J = 14.'9Η ζ), 4. 3 1 (2Η, s), 5.08- 5. 24 (1 Η, m), 7.39 - 7.46 (2 Η, m)
ES I -MS (+ 20 e V) m/ z 358. 1 [M+H]+, 356. 1 [M- H] + 実施例 37 '
5 - (4—クロ口一 3ュ 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1ーェチノレ一 3— [ (I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル _ 4—メチル一 1 H ビラ ゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 28で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ = 1. 31 (3H, t , J = 7. 3Η ζ), 1.80 (5 Η, m)., 1. 97 (3 Η, s), 2. 16 (2 Η, m) , 3. 25 ( 1 Η, m) , 3. 7 5 ( 1 Η, d， J = 1 3. 1 Hz), 3. 79 ( 1 Η, d, J = 1 3. 1Hz), 4.0 1 (2H, q, J = 7. 3H z), 5. 1 3 ( 1 H, m) , 6.93 ( 2 H, m)
E S I -M S (+ 20 e V) m/ z 372. 2 [M + H] +
実施例 38 '
1— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4— (シス一 4—ラノレォロシクロへキシ ルァミノ） メチル一 5—ェチル一 2—メチノレ一 1 H—ィミダゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 38で得られた化合物および製 造例 43で得られた化合物の代わりに製造例 45で得られた化合物を用いて実施 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ = 0. 92 (3H, t , J = 7. 6Hz), 1. 60 (2 H, m), 1. 80 ( 2 H, m), 2.06 (4 H, m)， 2. 20 (3 H, s), 2.4 6 (2 H, q, J = 7. 6Hz), 2.63 (1 H, m), 3.68 (2 H, s)， 4. 7 8 ( 1 H, m), 6.80 (2H, m) ' 6.98 (1 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352. 2 [M + H] +
実施例 39
5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一4ーメ トキシメチルー 3— （テトラヒ ド 口一 2H—ピラン一 4 Tルァミノ） メチル一 1 H—ピラゾール
製造例 43で得られた化合物の代わりにテトラヒ ドロ- 2 H-ピラン- 4-ィルァ ミンを用いて実施例 1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物と して得た。 '
^-NMR (CDC 13) δ = 1. 39- 1. 51 (2 H, m) , 1' . 83-1. 9 2 (2H， m), 2. 72-2. 82 (1 H， m)， 3. 35-3. 43 (5H, m)， 3. 94-4. 02 (4 H, m), 4. 34 (2H, s)， 6. 76-6. 84 ( 1 H, m) , 7. 21-7. 28 (2 H, m)■
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 338. 3 [M + H] +
実施例 40
5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーメ トキシメチル _ 1—メチル 3— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4一ィルァミノ） メチル一 1H—ピラゾール , .
1) 3— { ( t e r t—ブトキシカルボニル） ズテトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） メチル一5— （3, 5—ジフノレオロフェニ レ） 一4—メ トキ シメチノレ一 1 H—ピラゾール
実施例 39で得られた化合物（36mg)および二炭酸ジ- t.ert-ブチル（28 m g)をクロ口ホルム（2 m 1 )に溶解し、 室温で終夜攪拌 た。 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー （べキサン/酢酸ェ チル = 4 / 1〜： 1 / 1 )で精製し、 表題化合物（ 40 m g )を得た。
2) 3— { ( t e r t—ブトキシカルボニル） （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） アミノ} メチル一5— (3， 5—ジフルオロフェニノレ） 一4ーメ トキ シメチル一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾール
1 ) で得ちれた化合物のテトラヒ ドロフラン（lm l )溶液に 0 °Cにて 60 %水 素化ナトリウム（オイルディスパ一ジョン）（1 2mg) を加え、 同温度で 1 0分 間攪拌した。 反応液に 0°Cにてヨウ化メチル（30 μ 1 ) を加え、 室温で終夜攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/：！〜 1/1)で精製し、 表 題化合物（ 29 m g )を得た。
3) 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一4ーメ トキシメチル一 1—メチル一 3— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィルァミノ） メチルー 1H—ピラゾー ノレ
2) で得られた化合物をトリフルォロ酢酸（0. 5m 1 )に溶解し、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （ クロ口ホルム/メタノール/アンモニア水 = l o o/i o/i)で精製し、 表題化合 物（ 20 m g )を無色油状物として得た。
JH-NMR (CDC 13) 6 = 1.45-1. 56 (2 H, m) , 1. 86-2. 0 3 (2 H, m), 2. 76-'2. 84 ( 1 H, m), 3. 32 (5 H, s), 3. 37-3. 48 (2 H, m), 3. 77 (3H, ' s), .3. 88 (2H, s), 3. 96-4. 03 ( ' 2H, m), 4. 1 9 (2H， s), 6. 88 - 6 · 95 ( 3 H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352. 3 [M + H] +
実施例 41
5 - (4—クロロー 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3R) - 3—フノレオロシク口ペンチルァミノ] メチノレー 4—メ トキシメチル一 1—メチ ル一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 46で得られた化合物を用いて 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 '
!H-NMR (CDC 13) δ = 1. 90 (.5 Η, m) , 2. 01 (2 H, m), 2. 2 0 ( 1 H, m), 3. 25 ( 1 H, m) , 3. 33 (3 H, s ), 3. 78 (3 H, s)，
3.83 (2H, s), 4. 1 8 (2 H, s), 5. 1 9 (1 H, m)', 7.06 (2 H, ' m)
E S I— MS (+ 20 e V) m/ z 388. 2 [Μ+Η] + '
産業上の利甩可能性
この化合物は、 ノシセプチン受容体 OR L 1 (Op i o i d r e c e p t o r 1 i k e—' 1受容体） へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、 癌性 疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴 ■ う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒ ネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作 用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害及びアルツハイマー 病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意 欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治 療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗ぅ つ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは 予防薬；低血圧治療薬等として有用である。

Claims

Figure imgf000068_0001
式 ( I)
口一
主冃
の
Figure imgf000068_0002
[式中、 .
い A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素原子を表し、 但 し、 v、 A2及び A3のうちいずれか 1又は 2つが炭素原囲子であり、 他が窒素原 子であり、
R1は、 ハロゲン原子、 場合により低級アルコキシ基で g換されていてもよ い低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフヱニル基を表し、
R 2は、 場合によりハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基で置換されてい てもよいフエニル基；場合によりハロゲン原子及びノ又は低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジニル基；又は、 場合によりハロゲン原子及び 又は低級 アルキル基で置換されていてもよいチ Tゾリル基を表し、
R3は、 水素原子；場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基若 しくはシァノ基で置換されていてもよい低銥アルキル基；又は、 場合により水酸 基若しくはハ口ゲン原子で置換されていてもょレ、低級シクロアルキル基を表し、
R4は、 低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、 水酸基若しくは低級ァ ルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；場合によりハロゲン 原子、 水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアル キル一低級アルキル基；又は、 テトラヒ ドロ— 2H—ピラン— 4—ィル基を表す。 ] で表されるァリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
2. Alx A2及び A3のうち、 いずれか 1つのみが炭素原子であり、 他の 2つが窒素原子である、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその
Figure imgf000069_0001
[式中、 R R2、 R3及び R.4は、 請求項 1に記載のものと同義である。 ] で 表される化合物又は薬学的に許容されうるその埠。
Figure imgf000069_0002
[式中、 R1 R'2、 1¾3及ぴ尺4は、 請求項 1に記載のものと同義である。 ] で 表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
5 · 式 （ I— c )
Figure imgf000069_0003
[式中、 R R2、 R3及び R4は、 請求項 1に記載のものと同義である。 ] で 表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
6. R1力 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基又はメ トキシェチルで ある請求項 1〜 5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうる その塩。 "
5 7. R2力 4-フルオロフェニル基、 3, 5 ジフルオロフェニル基、
3, 4， 5—トリフノレオロフェニノレ基、 4 _クロ口一 3,. 5—ジフノレオロフェニ ル基、 2—メチルピリジン _ 5—ィル基、 3—フルオロー 2 _メチルピリジン一 5—ィル基又は 2—メチルー 1 , 3—チアゾール— 5—ィル基である請求項 1〜 6のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。 ' 10 8. R3が、 水素原子、 メチル基、， 2—シァノエチル基、 tert-ブチル基 . 又はシクロプロピル基である請求項 1〜7のいずれかの請求項に記載の化合物又 は薬学的に許容されうるその塩。 . .
9. R4が、 3—フルォロシクロペンチル基、 3—ヒ ドロキシシクロペン チル基、 ' 4—メ トキシシクロへキシル基又は 4—フルォロシクロへキシル基であ
15 る請求項 1〜8のいずれかの請求項に記載の化合物又は寒学的 許容されうるそ の塩。 .
1 0. 』 式 （I ) で表される化合物が、
1) 3— [ (I S, 3 R) _ 3 _フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 5 - (5—フルオロー' 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1—イソプロピル一 4—
' 20 メチルー 1 H—ピラゾール、
2) 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S, 3 R) — 3—フル ォロシクロペンチノレアミノ] メチル一4—メチル一 1 H—ピラゾール、 .
3) 1— (2—シァノエチル） 一 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) _ 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メチル一
25 1 H—ピラゾール、
4) 5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） _ 3_ 「 （1 S, 3 R) — 3—フル ォロシクロペンチルァミノ] メチノレ— 4—メ トキシメチルー 1一メチル _ 1 H— ピラゾール、
5) 1— (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 5—ェチル一 2—メチノレ一 4一 30 [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 1 H—イミダ ゾ一ル、
6) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) — 3—フル ォロシクロペンチ/レアミノ] メチル一 4ーメ トキシメチルー 1 H—ピラゾ一ル、
7) 5— （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (I S, 2 R) 一 2—フル ォロシクロペンチノレアミノ] メチノレー 4ーメ トキシメチルー 1 H—ピラゾール、
8) 1ーシクロプロピル一 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 4—メチル一 1 H— ピラゾ一ル、 '
9) 5— (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一3— (シクロペンチルァミノ） メ チル一 4—メ トキシメチルー 1H—ピラゾール、
10) 3 - [ ( 1 S , 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4—メ トキシメチノレ一 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル） 一 1H—ビラ ゾール、
1 1) 5 - (4—クロロー 3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 1—ェチノレ一 3— [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メチル一
1 H—ピラゾール、 及び
1 2) 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一4一 （シス一 4—フルォロシク 口へキシルァミノ） メチル一 5—ェチル一 2—メチル一 1 H—ィミダゾールより' なる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその
1 1. 式 （ I ) で表される化合物が、 3— [ ( 1 S, 3 R) - 3—フルォ ロシクロペンチルァミノ 1 メチノレー 5— (5 _フルオロー 6—メチノレピリジン一
3—ィル） _ 1—イソプロピル一 4—メチル一 1 Η—ピラゾールである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 2. 式 （ I) で表される化合物が、 5— (3， 5—ジフルオロフェニノレ ) —3— [ ( 1 S, 3 R) — 3 _クルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4— メチルー 1 Η—ピラゾールである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容さ れうるその塩。
1 3. 式 （ I ) で表される化合物が、 1— (2—シァノエチル） 一 5— （ 3, 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 R) —3—フノレォロシクロぺ ンチルァミノ] メチル一4一メチル一 1 Η—ピラゾールである、 請求項 1に記載 の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
14. 式 （I) で表される化合物が、 1— (3, 5—ジフルオロフュニル ) 一 5—ェチル一 2—メチノレ一 4— [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペン チルァミノ] メチル— 1 H—イミダゾールである、 '請求項 1に記載の化合物又は 薬学的に許容されうるその塩。 '
■ 1 5. 式 （I) で表される化合物が、 5_ (3， 5—ジフルオロフェニル ) - 3 - [ ( 1 S , 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4一 メ トキシメチルー 1 H—ピラゾールである、 請求項 1.に記載の化合物又は薬学的 • に許容されうるその塩。 .' .
1 6. 式 （ I ) で表される化合物が、 1 _ (3, 5—ジフルオロフェニル ) —4一 （シス一 4一フルォロシクロへキシルァミノ） メチル _ 5—ェチル一 2 ーメチルー 1 H—ィミダゾ一ルである、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許 容されうるその塩。
1 7. 請求 ¾1〜1 6に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を 有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。
18. 薬学的に許容される添加剤および有効量の請求項 1〜 16に記載の 化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。
1 9. 請求項 1〜1 6に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を 有効成分として含有する、 鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服 薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服 薬；鎮痛作用増強薬；杭肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、 脳血管障害及びアル ッハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予 防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精 神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行' 14神経変性疾患治 療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療 薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬。
Figure imgf000073_0002
'ssn 'sjnsopsrp jo ire Sutusjsi lusiunoop j^iosds νυι lusxunoo
Figure imgf000073_0001
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31 March, 2005 (31.03.05) , r 16-19
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& WO 03/040107 Al & CA 2459745 A
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