JP2002535308A - ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニル誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニル誘導体

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マクラウド，アンガス・マリー
フアン・ニール，モニク・ボーデイル
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Abstract

(57)【要約】 スルホニル部分がＮ−アリールアルキル置換アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環にも結合したある種のフェニルスルホニル誘導体はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬であることから、特に精神分裂症および抑鬱などの中枢神経系の有害状態の治療および／または予防における医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、セロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受
容体とも称される）に作用するある種のスルホニル誘導体に関する。詳細には本
発明は、スルホニル部分がＮ−アリールアルキル置換アゼチジン、ピロリジンま
たはピペリジン環にも結合したフェニルスルホニル誘導体に関するものである。
これらの化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬であることから、特に
精神分裂症などの精神障害のような中枢神経系の有害な状態の治療および／また
は予防における医薬品として有用である。
【０００２】 （背景技術） 精神分裂症は、従来では神経弛緩剤と称される薬剤で治療される障害である。
多くの場合で精神分裂症の症状は、ハロペリドールなどのいわゆる「古典的」神
経弛緩剤での治療が奏功し得る。古典的神経弛緩剤は一般に、ドーパミンＤ２受
容体での拮抗薬である。
【０００３】 有用な抗精神病薬効果を有するにもかかわらず、ハロペリドールなどの古典的
神経弛緩剤は、急性錐体外路症状（運動障害）および神経内分泌（ホルモン）障
害が誘発する場合が非常に多い。古典的な神経弛緩剤の臨床的好ましさを明らか
に低下させるこれらの副作用は、脳の線条体領域におけるＤ２受容体遮断が原因
であると考えられている。
【０００４】 ＷＯ９１／１８６０２に、化合物（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル
）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノー
ル（ＭＤＬ−１００９０７とも称される）が記載されている。前臨床試験におい
てＭＤＬ−１００９０７は、動物モデルにおいてカタレプシーを誘発せず、アポ
モルヒネ誘発常同行動を遮断しなかったことから、この化合物は錐体外路副作用
を引き起こすことがないことが強く示唆される。ＭＤＬ−１００９０７について
は現在、精神分裂症患者において臨床試験が行われているところであり、抗精神
薬能力についての多施設プラシーボ対照試験で効力が示され、しかも神経的な副
作用は生じていない。薬理的にはＭＤＬ−１００９０７は、ヒトドーパミンＤ２ 受容体での活性を本質的に持たない上に、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な拮抗
薬であることが明らかになっている。従って、ドーパミンＤ２受容体と比較して
５−ＨＴ２Ａ受容体と選択的に相互作用し得る化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体拮
抗薬に関連する有用なレベルの抗精神薬活性を示し、しかもドーパミンＤ２受容
体との相互作用から生じる錐体外路および他の副作用を低減または回避するもの
と考えられている。
【０００５】 本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な拮抗薬であることから、精
神分裂症などの精神障害の治療および／または予防において有用である。本発明
の化合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体よりヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対しての
方が効果的結合を示すことができることから、５−ＨＴ２Ａ受容体とＤ２受容体
との間で結合親和性に区別がない化合物より発現する副作用が少ないと期待する
ことができる。
【０００６】 強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬活性によって本発明の化合物は、抑鬱、
不安、パニック障害、強迫性障害、疼痛、不眠症などの睡眠障害、神経性食欲不
振などの摂食障害、ならびにＬＳＤもしくはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存
症または急性毒性などの神経状態の治療においても有効であり、さらには神経弛
緩剤投与に関連する錐体外路症状の抑制においても有用である。これら化合物は
さらに、眼内圧低下において有効となり得ることから、緑内障治療において有用
となり得る（T. Mano et al. and H. Takaneka et al., Investigative Ophthal
mology and Visual Science, 1995, vol.36, pages 719 and 734 respectively
参照）。
【０００７】 ５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である本発明の化合物は、毒性のAcremonium coeno
phialum感染ヒロハノウシノケグサを食べる動物におけるエルゴバリン（ergoval
ine）摂取に関連する毒性症状を予防または低下させる上でも有用となり得る（D
. C. Dyer, Life Sciences, 1993, 53, 223-228）。
【０００８】 抗精神病薬としての活性を有すると言われる特にスルホニル部分を有する各種
化合物がＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８ならびに米国特許４
２１８４５５号および同４１２８５５２号に記載されている。特にピペリジニル
−スルホニル−インドール部分を有するさらに別の一連の化合物が米国特許５４
１８２４２号に記載されており、鎮痛性を有することが謳われている。ＤＥ−Ａ
−３９０１７３５は、抑鬱治療における特にスルホニルピリジン部分を有するあ
る種の化合物の使用に関するものである。しかしながらこれらの刊行物で、本発
明によって提供される特定の種類のフェニルスルホニル誘導体を開示および示唆
しているものはない。
【０００９】 本発明による化合物は、１００ｎＭ以下、代表的には５０ｎＭ以下、好ましく
は１０ｎＭ以下のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）を有する強力かつ
選択的５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。本発明の化合物は、ヒトドーパミンＤ ２ 受容体と比較してヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して少なくとも１０倍の選択的
親和性、好適には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０
倍の選択的親和性を有することができる。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の塩を提供する。
【００１１】
【化８】 式中、 Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ 、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ ２ Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表すか；あるいは Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキ
サゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
アジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される置換されていて
も良い５員のヘテロ芳香環を表すか；あるいは Ｚはピリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択さ
れる置換されていても良い６員のヘテロ芳香環を表し； ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１−６アルキルを表すか；あるいはＲａ とＲｂが窒素原子を介して連結された場合に一体となって、アゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジンまたはモルホリン環の残基を表し； Ｅは化学結合あるいは酸素原子を組み込んでエーテル連結を形成していても良
い炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐アルキレン鎖を表し； Ｍはアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し； Ｒ１は置換されていても良いアリール（Ｃ２−４）アルキル基を表し； Ｒ２は水素またはハロゲンを表す。
【００１２】 上記式Ｉの化合物中のＺが５員ヘテロ芳香環を表す場合、その環は１個または
可能な場合には２個の置換基で置換されていても良い。明らかなように、Ｚがオ
キサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾール環を表す場合、可能なのは
１個のみの置換基である。それ以外の場合には、５員ヘテロ芳香環Ｚの周囲に１
個もしくは２個の適宜の置換基が存在していても良い。
【００１３】 上記の式Ｉの化合物におけるＺが６員ヘテロ芳香環を表す場合、その環は１以
上の置換基、代表的には１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良
い。
【００１４】 Ｚについて言及した５員または６員のヘテロ芳香環上の好適な置換基の例とし
ては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（
Ｃ１−６）アルキルアミノなどがあり、特にはメチルである。
【００１５】 アリール（Ｃ２−４）アルキル基Ｒ１は、１以上の置換基によって置換されて
いても良い。好適にはアリール（Ｃ２−４）アルキル基Ｒ１は未置換であるか、
あるいは１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている。詳細にはアリール
（Ｃ２−４）アルキル基Ｒ１は未置換であるか、１個もしくは２個の置換基で置
換されている。アリール（Ｃ２−４）アルキル基Ｒ１上の適宜の置換は好適には
、それのアリール部分上である。ただし、それのアルキル部分での置換は別の可
能性である。
【００１６】 基Ｒ１上の適宜の置換基の代表的な例としては、ハロゲン、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ケト、水酸基、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノなど
がある。
【００１７】 基Ｒ１上の適宜の置換基の詳細な例としては、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコ
キシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノなどがある。
【００１８】 本明細書で使用される場合の「Ｃ１−６アルキル」という表現には、メチルお
よびエチル基、ならびに直鎖または分岐のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘ
キシル基などがある。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１− ６ アルキルチオ」および「Ｃ１−６アルキルアミノ」などの誘導表現は、それに
従って解釈されるものとする。
【００１９】 代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがあり、好ましくはフ
ェニルである。
【００２０】 本明細書で使用される「アリール（Ｃ２−４）アルキル」という表現には、フ
ェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルエチルなどがあり、特にはフェ
ニルエチルである。
【００２１】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素などがあり、特にはフッ素または塩素である。
【００２２】 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。し
かしながら、他の塩も本発明による化合物またはそれの医薬的に許容される塩の
製造において有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩
には、例えば本発明による化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、
炭酸もしくはリン酸などの医薬的に許容される塩の溶液と混合することで形成す
ることができる酸付加塩などがある。さらには本発明の化合物が酸性部分を有す
る場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくは
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子によ
って形成される塩などがあり得る。
【００２３】 本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、それはそれに応じてエ
ナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上の不斉
中心を有する場合、それはさらにジアステレオマーとして存在することができる
。そのような全ての異性体ならびにあらゆる割合でのそれらの混合物は本発明の
範囲に含まれることは明らかである。
【００２４】 代表的には上記式Ｉの化合物における置換基Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、
−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂ；あるいは上記の置換
されていても良い５員環を表す。
【００２５】 好適には置換基Ｚは、水素、シアノ、−ＮＲａＣＯＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲ ｂ ；あるいは上記の置換されていても良い５員環を表す。
【００２６】 好適にはＲａは水素またはメチル、特には水素を表す。
【００２７】 好適にはＲｂは水素またはメチル、特には水素を表す。
【００２８】 基Ｚが置換されていても良い５員ヘテロ芳香環を表す場合、それは好適にはイ
ミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾー
ルまたはテトラゾール環であり、これらの環はいずれも代表的にはメチルによっ
て置換されていても良い。
【００２９】 基Ｚの具体的なものとしては、水素、臭素、シアノ、アセチルアミノ、メトキ
シカルボニル、カルボキサミド、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イ
ル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イ
ルおよび２−メチルテトラゾール−５−イルなどがある。
【００３０】 基Ｚの特定のものとしては、水素、シアノ、アセチルアミノ、カルボキサミド
、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール
−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−メチル−１，２，４−
トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イルおよび２−メチルテトラゾー
ル−５−イルなどがある。
【００３１】 Ｚのある具体的なものとしてはカルボキサミドである。
【００３２】 Ｚの別の具体的なものとしてはシアノである。
【００３３】 Ｅが直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖を表す場合、それには例えばメチレン、
エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチ
レンがあり得る。アルキレン鎖Ｅは適宜に酸素原子を組み込むことで、エーテル
連結を形成していても良い。さらにはＥは、部分Ｚが上記式Ｉで示したフェニル
環に直接結合するような形での化学結合を表すことができる。
【００３４】 好ましくはＥは、化学結合またはメチレン連結を表す。
【００３５】 具体的な実施態様においてＥは、化学結合を表す。
【００３６】 ある特定の構造において、式Ｉの化合物における部分Ｚ−Ｅ−は、スルホニル
基に対してパラ位で結合しており、その場合本発明は好適には、下記式ＩＡの化
合物またはそれの塩を提供する。
【００３７】
【化９】 式中、Ｚ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。
【００３８】 部分Ｍは好ましくはピペリジン環残基を表し、その場合本発明は好適には、下
記式ＩＢの化合物またはそれの塩を提供する。
【００３９】
【化１０】 式中、Ｚ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。
【００４０】 好適にはＲ１は、置換されていても良いフェニルエチルまたは置換されていて
も良いフェニルプロピルを表す。さらにＲ１は、置換されていても良いナフチル
エチルを表すことができる。
【００４１】 好ましくはＲ１は、未置換であるか１以上の置換基で置換されていても良いフ
ェニルエチルを表す。代表的にはフェニルエチル基Ｒ１は未置換であるか、１個
、２個もしくは３個の（特には１個または２個の）置換基で置換されている。特
定の実施態様においてＲ１はジ置換フェニルエチルを表す。
【００４２】 基Ｒ１上の具体的な置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、メチル、ケト、水酸基、メトキシ、メチルチオおよび
ジメチルアミノなどがある。
【００４３】 Ｒ１上の適宜の置換基の特定の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、メチル、水酸基、メトキシ、メチルチオおよびジメ
チルアミノなどがある。
【００４４】 Ｒ１上の適宜の置換基の具体例としては、フッ素、塩素およびケトなどがあり
、特にはフッ素である。
【００４５】 Ｒ１の代表的なものには、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、クロ
ロ−フェニルエチル、ブロモ−フェニルエチル、ヨード−フェニルエチル、ジフ
ルオロ−フェニルエチル、ジクロロ−フェニルエチル、（クロロ）（フルオロ）
−フェニルエチル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）−フェニルエチル、（
ブロモ）（メトキシ）−フェニルエチル、トリフルオロ−フェニルエチル、ニト
ロ−フェニルエチル、メチル−フェニルエチル、ヒドロキシ−フェニルエチル、
メトキシ−フェニルエチル、ジメトキシ−フェニルエチル、（ヒドロキシ）（メ
トキシ）−フェニルエチル、（ヒドロキシ）（ジメトキシ）−フェニルエチル、
トリメトキシ−フェニルエチル、メチルチオ−フェニルエチル、ジメチルアミノ
−フェニルエチル、フェニルプロピル、ヒドロキシ−フェニルプロピルおよびナ
フチルエチルなどがある。Ｒ１のさらに別のものとしては、フルオロフェニル−
オキソエチルおよびクロロフェニル−オキソエチルなどがある。
【００４６】 Ｒ１の代表的なものとしては、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、
クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルエチル、フルオロフェニル−オ
キソエチルおよびクロロフェニル−オキソエチルなどがある。
【００４７】 Ｒ１の特定のものとしては、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、ク
ロロ−フェニルエチルおよびジフルオロ−フェニルエチルなどがある。
【００４８】 好適にはＲ１は、２−フェニルエチル、２−フルオロ−フェニルエチル、２−
（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（
２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチルまたは２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルを表すことが
できる。
【００４９】 Ｒ１のある具体的なものとしては、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチ
ルである。
【００５０】 Ｒ１の別の具体的なものとしては、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキ
ソエチルである。
【００５１】 好適にはＲ２は、水素またはフッ素であり、特に水素である。 本発明による化合物のある特定の小群は、下記式ＩＩＡの化合物およびそれの
塩によって表される。
【００５２】
【化１１】 式中、 ＺおよびＥは上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル
、Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまた
はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノを表し； Ｒ１３は水素を表し、Ｒ１４は水素もしくはフッ素を表し、あるいはＲ１３と
Ｒ１４が一体となってケトを表し； Ｒ２１は水素またはフッ素を表す。
【００５３】 好適にはＲ１１は、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表し、特には水素ま
たはフッ素である。
【００５４】 好適にはＲ１２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、メチル、水酸基、メトキシ、メチルチオまたはジメチルアミノを表す
。詳細にはＲ１２は、水素、フッ素または塩素を表すことができる。
【００５５】 上記式ＩＩＡの化合物の１実施態様においては、Ｒ１３は水素を表し、Ｒ１４ は水素またはフッ素を表す。
【００５６】 上記式ＩＩＡの化合物の別の実施態様においては、Ｒ１３およびＲ１４が一体
となってケトを表す。
【００５７】 好適にはＲ１３およびＲ１４はいずれも水素である。
【００５８】 好適にはＲ２１は水素である。
【００５９】 本発明による化合物の別の小群は、下記式ＩＩＢの化合物およびそれの塩によ
って表される。
【００６０】
【化１２】 式中、 Ｚ、ＥおよびＲ１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ２１は上記式ＩＩＡに関して定義した通りである。
【００６１】 上記の式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物の特定の小集合は、下記式ＩＩＣの化合
物およびそれの塩によって表される。
【００６２】
【化１３】 式中、 Ｚ、Ｅ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ２１は上記で定義の通りで
ある。
【００６３】 上記式ＩＩＣの化合物の１実施態様においてＲ１３およびＲ１４はいずれも水
素である。
【００６４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、 ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−アセチルアミノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−シアノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４
−ジフルオロフェニル）エチル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（イミダゾ
ール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（ピラゾー
ル−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； ４−（４−カルボキサミド−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（２−メチ
ルテトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（テトラゾ
ール−１−イルメチル）フェニルスルホニル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル
）ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２−クロロフ
ェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−
フェニルエチル）ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フェニルスルホニ
ルピペリジン； ４−（３−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソエチル］ピペリジン； ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソエチル］ピペリジン； １−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルス
ルホニルピペリジン； １−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルスル
ホニルピペリジン；およびこれらの塩などがある。
【００６５】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体とともに１以上の本発明による化合
物を含む医薬組成物をも提供する。好ましくはその組成物は、経口、非経口、経
鼻、舌下もしくは直腸投与用に、あるいは吸入もしくは通気による投与用に、錠
剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液、定量エアロ
ゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤などの単位
製剤となっている。別形態として組成物は、週１回もしくは月１回投与に好適な
剤型で提供することができる。例えばドデカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩
は、筋肉注射用デポー製剤を提供するように調整することができる。有効成分を
含む侵食性ポリマーを想到することが可能である。錠剤などの固体組成物を調製
するには、主要有効成分を、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分のような医薬担体ならびに本発明の化合物もしくは
それの医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体の前製剤組成物を形成する
ための水のような他の医薬希釈剤と混合する。その前製剤組成物が均一であると
言う場合、有効成分が組成物全体にわたって均等に分布していることで、組成物
を錠剤、丸薬およびカプセルなどの同等に有効な単位製剤に容易に小分けするこ
とができることを意味している。この固体前製剤は、本発明の有効成分０．１〜
約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けされる。好ましい単位製剤は
、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１０
０ｍｇ含有する。この新規組成物の錠剤または丸薬については、コーティングそ
の他の配合を行うことで、長期作用性の利点を与える製剤を提供することができ
る。例えば錠剤または丸薬に内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、後者を前
者を覆う被覆層の形とすることができる。これら２つの成分は、胃での崩壊に抵
抗する上で役立ち、内側成分が分解せずに通過して十二指腸内に入るか徐放され
るようにすることができる腸溶層によって分離されていても良い。そのような腸
溶層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には
、多くのポリマー酸ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロー
スなどの材料とポリマー酸の混合物などがある。
【００６６】 本発明の新規組成物を経口投与用にまたは注射によって組み込むことができる
液体製剤には、水溶液、好適に香味を施したシロップ、水系もしくは油系の懸濁
液、ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との香味を施
した乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の医薬媒体などがある。水系懸濁
液用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩
、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある
。
【００６７】 精神分裂症の治療においては、好適な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０５〜
５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することがで
きる。
【００６８】 所望に応じて本発明による化合物は、例えばドーパミンＤ２および／またはＤ ４ 受容体サブタイプ遮断を介して効果を発揮するものなどの別の抗精神分裂症薬
と併用することができる。そのような状況では、例えばＤ２受容体サブタイプ遮
断などによって起こるものなどの副作用において相応の増加を生じることなく、
抗精神分裂症効果の増強が得られる可能性があるか、あるいは別の形態で、副作
用が軽減されて同等の抗精神分裂症効果が得られると考えられる。そのような併
用は、患者がすでに従来の抗精神分裂症薬が関与する抗精神分裂症治療法で確定
されている場合に望ましい場合がある。本発明による化合物との併用に好適な抗
精神分裂症薬には、ハロペリドール、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリ
ダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラ
ジン、クロロプロチキセン（chloroprothixene）、チオチキセン、クロザピン、
オランザピン（olanzapine）、ピモジド、モリンドン、ロクサピン、スルピリド
、リスペリドン（risperidone）、キサノメリン（xanomeline）、ファナンセリ
ン（fananserin）、ジプラシドン（ziprasidone）ならびにこれらの医薬的に許
容される塩などがある。
【００６９】 本発明による化合物は、Ｎ−アルキル化などの従来の手段によってＲ１部分を
下記式ＩＩＩの化合物に結合させる段階を有する方法によって製造することがで
きる。
【００７０】
【化１４】 式中、 Ｚ、Ｅ、ＭおよびＲ２は上記で定義の通りである。
【００７１】 式ＩＩＩの化合物へのＲ１部分の結合は簡便には、標準的なアルキル化法によ
って行うことができる。その１例には、好適には高温で、適宜にヨウ化ナトリウ
ム存在下に、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
、代表的には炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基性条件下で、アリール
（Ｃ２−４）アルキルハライド、特には２−フェニルエチルブロマイドまたは２
−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルブロマイドなどのブロマイド誘導体Ｒ １ −Ｂｒでの処理などがある。別の例には、１，２−ジメトキシエタンなどの好
適な溶媒中での、代表的には炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウム存在下での
メタンスルホン酸２−フェニルエチルなどのメシル酸アリール（Ｃ２−４）アル
キルＲ１−ＯＳＯ２ＣＨ３による式ＩＩＩの化合物の処理などがある。
【００７２】 別法として、Ｒ１部分は簡便には、還元的アルキル化によって結合させること
ができ、それは１段階で、あるいは２段階手順として行うことができる。Ｒ１が
式−ＣＨ２Ｒ１ａの基に相当する式Ｉの化合物の製造のための１段階法では好適
には、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下に、フェニルアセトア
ルデヒドなどの式Ｒ１ａ−ＣＨＯの適切なアルデヒドで、上記で定義の式ＩＩＩ
の必要な化合物を処理する段階を行う。代表的な２段階法では、式Ｒ１ａ−ＣＯ ２ Ｈのカルボン酸誘導体を、好適には（ｉ）ビス（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）ホスフィン酸クロライドとトリエチルアミン、あるいは（ｉｉ）１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物などの縮合剤存在下に、式ＩＩＩの必要な化合物
と縮合させて、Ｒ１が−ＣＯＲ１ａを表す式Ｉに相当する化合物を得る。次にそ
れのカルボニル基を、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体または水素化アル
ミニウムジイソブチルで処理することで還元することで、式Ｉの必要な化合物を
得ることができる。
【００７３】 上記の式ＩＩＩの化合物は、下記式ＩＶの相当する化合物
【００７４】
【化１５】 （式中、Ｚ、Ｅ、ＭおよびＲ２は上記で定義の通りであり；Ｒｐはアミノ保護基
を表す）を酸化し、それに続いてアミノ保護基Ｒｐを脱離させることで製造する
ことができる。
【００７５】 式ＩＶの化合物におけるアミノ保護基Ｒｐは好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（ＢＯＣ）などのカルバモイル部分であり、それは容易に、還流メタノー
ル性塩酸などの酸性条件下で処理することで必要に応じて除去することができる
。
【００７６】 同様に本発明による化合物は、下記式Ｖの化合物
【００７７】
【化１６】 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである）を酸化する段
階を有する方法によって製造することができる。
【００７８】 式ＩＶまたはＶの化合物の酸化は簡便には、適切な基質を酸化剤で処理するこ
とで行うことができる。この変換で用いられる代表的な酸化剤には、メタクロロ
過安息香酸およびオキソン（Oxone；登録商標）などがある。別の手順では、代
表的には四塩化炭素と含水アセトニトリルの混合物を含むことができる好適な溶
媒中、化合物ＩＶまたはＶを酸化ルテニウム（ＩＶ）および過ヨウ素酸ナトリウ
ムで処理することで酸化することができる。
【００７９】 式ＩＶおよびＶの中間体は、下記式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反
応させることで製造することができる。
【００８０】
【化１７】 式中、Ｚ、Ｅ、ＭおよびＲ２は上記で定義の通りであり；Ｒ１ｂはアミノ保護
基Ｒｐを表すか上記で定義の部分Ｒ１に相当するものであり；Ｌ１は好適な脱離
基を表す。
【００８１】 上記式ＶＩＩの化合物における脱離基Ｌ１は好適には、メタンスルホネート（
メシレート）などのＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基を表しその場合式ＶＩ
Ｉの所望の中間体は、標準的な条件下でのメシル化によって、Ｌ１が水酸基を表
す式ＶＩＩの相当する前駆体化合物から製造することができる。
【００８２】 化合物ＶＩとＶＩＩとの間の反応は簡便には、好適には通常は使用する溶媒の
還流温度であることができる高温下に、一般には炭酸カリウムなどの塩基存在下
で、アセトニトリルなどの溶媒中で行う。
【００８３】 市販されていない場合、式ＶＩの原料は、添付の実施例に記載の方法と同様の
手順によって、あるいは当業界で公知の標準的な方法によって製造することがで
きる。
【００８４】 適宜、上記のいずれかの方法から最初に得られる式Ｉの化合物を次に、当業界
で公知の方法を用いてさらに別の式Ｉの望ましい化合物に変換できることは明ら
かであろう。例えば部分Ｚ−Ｅ−が臭素を表す最初に得られる式Ｉの化合物は、
１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）存在下にシアン化銅で、あるいはテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）存在下にシアン化亜鉛で処理
することで、部分Ｚ−Ｅ−がシアノを表す式Ｉの相当する化合物に変換すること
ができる。そうして得られた部分Ｚ−Ｅ−がシアノを表す式Ｉの化合物は次に、
１００℃で８５％硫酸などの無機酸中で加熱したり、あるいは代表的には還流テ
トラヒドロフラン中にてカリウムトリメチルシラノレートで処理することで、部
分Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドを表す相当する式Ｉの化合物に変換することができ
る。別法として、部分Ｚ−Ｅ−が臭素を表す最初に得られた式Ｉの化合物を、１
，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン、酢酸
パラジウム（ＩＩ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存
在下、一酸化炭素雰囲気下に加熱することで直接、部分Ｚ−Ｅがカルボキサミド
を表す相当する式Ｉの化合物に変換することができる。例えば式Ｉにおける部分
Ｚ−Ｅ−が置換されていても良いＮ−連結ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、トリアゾールまたはテトラゾール部分（例：イミダゾール−１−イル、ピラゾ
ール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）を表す場合にその化合
物は、代表的にはＮＭＰ中で加熱しながら、青銅および水素化ナトリウム存在下
に、Ｚ−Ｅ−が臭素を表す式Ｉの相当する化合物を適切に置換されていても良い
ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール誘導体
で処理することで製造することができる。例えば式Ｉの化合物における部分Ｚ−
Ｅ−が置換されていても良いＣ連結５員環ヘテロ芳香環（例：２−メチルテトラ
ゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）を
表す場合にその化合物は、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で加熱しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）な
どの遷移金属触媒存在下に、適切なヘテロ芳香族化合物のトリブチルスズ誘導体
（例：２−メチル−５−トリブチルスタニルテトラゾールまたは１−メチル−５
−トリブチルスタニル−１，２，４−トリアゾール）と、Ｚ−Ｅ−が臭素を表す
式Ｉの相当する化合物とを反応させることで製造することができる。例えばＺが
テトラゾール−１−イル部分を表し、Ｅがメチレンである式Ｉの化合物は、標準
的な条件下でメシル化を行い、次に代表的にはヨウ化ナトリウムおよび炭酸セシ
ウムなどの塩基存在下にテトラゾールで処理することでメシル基を置き換えるこ
とによって、部分Ｚ−Ｅ−がヒドロキシメチルを表す式Ｉの相当する化合物から
製造することができる。Ｚ−Ｅ−部分がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物は
好適には、Ｚ−ＥがＣ２−６アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル
）を表す式Ｉの相当する化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ
−Ｈ）還元することで製造することができる。後者の化合物は、Ｚ−Ｅ−が臭素
を表す式Ｉの相当する化合物を、一酸化炭素雰囲気下に、１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンお
よびメタノールのようなＣ１−６アルカノールで処理することで製造することが
できる。Ｚ−Ｅ−がＣ２−６アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）
を表す式Ｉの化合物は、トリメチルアルミニウム存在下に塩化アンモニウムで処
理することで、Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドを表す式Ｉの相当する化合物に変換す
ることができる。
【００８５】 本発明で用いられる化合物の製造における上記方法によって立体異性体の混合
物が生じる場合、それらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの従来の方法に
よって分離することができる。これらの化合物はラセミ体の形で製造される場合
があるか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割に
よって製造することができる。それら化合物は例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準
的な方法あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋
）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸などの光学活性酸による塩形成とそれに続
く分別結晶化および遊離塩基の再生によるジアステレオマー対形成によって、構
成成分であるエナンチオマーに分割することができる。これらの化合物はまた、
ジアステレオマーのエステルもしくはアミドを形成し、次にクロマトグラフィー
分離およびキラル補助部分の脱離を行うことによって分割することもできる。
【００８６】 上記のいずれかの合成手順で、関係するいずれかの分子上の感受性もしくは反
応性の基を保護する必要および／または要望が生じる場合がある。それは、文献
（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Pr
ess, 1973およびT. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi
c Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によ
って行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階
で脱離させることができる。
【００８７】 以下の実施例は、本発明で使用される化合物の製造について説明するものであ
る。
【００８８】 本発明による化合物は、クローナル細胞系で発現されるヒト５−ＨＴ２Ａ受容
体への［３Ｈ］−ケタンセリンの結合を強力に阻害する。さらに、試験を行った
本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体と比較して５−ＨＴ２Ａ受容体に対し
て選択的親和性を示す。
【００８９】 以下の実施例の化合物はいずれも、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）ク
ローナル細胞系で発現した場合のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体からの［３Ｈ］−ケタ
ンセリンの置換において１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが認められた。
【００９０】 実施例１ ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン。
【００９１】 ａ）Ｎ−ＢＯＣ４−メシルオキシピペリジン 塩／氷浴を用いて７℃以下に冷却したＮ−ＢＯＣ４−ピペリジノール（４６ｇ
、０．２３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６４ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ ２ （４３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（２０ｍＬ、０．２６ｍ
ｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。滴下終了
後、撹拌を１５分間継続した。反応液を室温まで昇温させ、１Ｎ ＨＣｌ（２０
０ｍＬ）で反応停止した。有機相を追加の１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライ
ン（５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、溶媒留去して、生成物６０ｇ（収率９４％）を無色固体として得た。
【００９２】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．７５〜１．８
５（２Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．００（２Ｈ、ｍ）、３．０（３Ｈ、ｓ）、３．
２５〜３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、４．８５〜４
．９５（１Ｈ、ｍ）。
【００９３】 ｂ）Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン Ｎ−ＢＯＣ４−メシルオキシピペリジン（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、４−ブ
ロモチオフェノール（３２ｇ、０．１７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｇ、
０．２２ｍｏｌ）を室温でＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中で混合し、１８時間加熱
還流した。水とＥｔＯＡｃとの間で分配することで後処理することで、取得物５
０ｇを黄色油状物として得た。
【００９４】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４５〜１．５
５（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．９５（２Ｈ
、ｍ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜４．０５（２Ｈ、ｍ）、
７．２５〜７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．４５（２Ｈ、ｍ）。
【００９５】 ｃ）Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン 水（２６ｍＬ）をアルミナ（１３０ｇ）に加え、それをスラリー状とし（５分
間）、クロロホルム（５００ｍＬ）を加え、次にＮ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフ
ェニルチオ）ピペリジン（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍ
Ｌ）溶液を加えた。オキソン（２５０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、得られたス
ラリーを１８時間にわたって撹拌しながら加熱還流した。室温まで冷却した後、
混合物を濾過し、母液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、生
成物を無色固体として得た。
【００９６】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５０〜１．７
０（２Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．００（２Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．７０（２Ｈ
、ｍ）、２．９０〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、４．１５〜４．２５（２Ｈ、ｍ）、
７．７３（４Ｈ、ｓ）。
【００９７】 ｄ）４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（６３ｇ、０．
１５６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ（６３ｍＬ）に
溶かし、３時間加熱還流した。温濾過によって不溶物を除去した後、溶液を冷却
して結晶ＨＣｌ塩（１５．４ｇ）を得た。それを濾取した。母液を炭酸ナトリウ
ムで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出することで、遊離塩基としての無色固体である追
加取得物１６ｇを得た。
【００９８】 塩酸塩δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６５〜１．８０（２Ｈ、ｍ
）、１．９５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．
２５〜３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．７０（１Ｈ、ｍ）、７．８０（２
Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。遊離塩基：δＨ（３６
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４５〜１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．００
（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．０５（１Ｈ、
ｍ）、３．１５〜３．２５（２Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｓ）。
【００９９】 ｅ）４−（４−ブロモスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニ ル）エチル］ピペリジン ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（７．６ｇ、０．０２５ｍ
ｏｌ）、２，４−ジフルオロフェネチルブロマイド（８．３ｇ、０．３８ｍｏｌ
）、炭酸カリウム（７．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５
．６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中混合物を窒素下に１８
時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有
機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ヘキサンでの磨
砕によって、生成物６．５ｇを無色固体として得た。
【０１００】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５〜１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．９
５〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、６．７０〜６．８５（２Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ、ｍ）
、７．７２（４Ｈ、ｓ）。
【０１０１】 ｆ）４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）エチル］ピペリジン ４−（４−ブロモスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）
エチル］ピペリジン（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２
．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、撹拌しながら窒素下に
１６０℃で１６時間加熱した。熱溶液を水／ＣＨ２Ｃｌ２（１００／２００ｍＬ
）に投入し、有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去してシロ
ップを得た。カラムクロマトグラフィー［シリカ、石油／酢酸エチル（１：１）
］とそれに続いて酢酸エチルからの再結晶を行うことで、結晶取得物１．０５ｇ
を得た。
【０１０２】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５６〜１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．９７（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ、ｍ）
、７．８７〜７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ、ｍ）。
【０１０３】 段階ｂで適切なチオフェノールを用い、実施例１段階ａ〜ｅに従って、以下の
実施例の化合物を製造した。
【０１０４】 実施例２ ４−（４−アセチルアミノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］ピペリジン。
【０１０５】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９
６〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４９〜２．５２（２Ｈ
、ｍ）、２．７１〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８４〜２．９２（１Ｈ、ｍ）、
３．０３〜３．０８（２Ｈ、ｍ）、６．７１〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０８
〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７９（４Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、
ｓ）。
【０１０６】 実施例３ ４−（４−シアノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４
−ジフルオロフェニル）エチル］ピペリジン。
【０１０７】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６８〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９
８〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９９（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２
Ｈ、ｍ）、６．７３〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ、ｍ）
、７．７５〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．８９（１Ｈ、ｍ）。
【０１０８】 実施例４ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン。
【０１０９】 １，２，４−トリアゾール（０．１７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（４−ブ
ロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル
］ピペリジン（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、青銅（８０ｍｇ）および水素化
ナトリウム（６０％、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合
物を窒素下に１６０℃で１６時間加熱撹拌した。熱溶液を水／ＣＨ２Ｃｌ２（１
０／２０ｍＬ）に投入し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を水
で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去してシロップを得た。カラムクロ
マトグラフィー［シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］によって、結晶取
得物２５０ｍｇを得た。
【０１１０】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６８〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９
８〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．９９（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．０９（２
Ｈ、ｍ）、６．７２〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１５（１Ｈ、ｍ）
、７．９３〜８．０４（４Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、
ｓ）。
【０１１１】 適切な複素環を用いて実施例４に従い、以下の実施例の化合物を製造した。
【０１１２】 実施例５ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（イミダゾ
ール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン。
【０１１３】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９
４〜２．１２（４Ｈ、ｍ）、２．４６〜２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．６６〜２．
７８（２Ｈ、ｍ）、２．８８〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１４（２
Ｈ、ｍ）、６．６８〜６．８４（２Ｈ、ｍ）、７．０６〜７．１８（１Ｈ、ｍ）
、７．３３〜７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．５６〜７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．９
２〜８．０６（４Ｈ、ｍ）。
【０１１４】 実施例６ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（ピラゾー
ル−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン。
【０１１５】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６７〜１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９
３〜２．０９（４Ｈ、ｍ）、２．４６〜２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．６７〜２．
７８（２Ｈ、ｍ）、２．８６〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１２（２
Ｈ、ｍ）、６．５２〜６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．６８〜６．８２（２Ｈ、ｍ）
、７．０６〜７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．７６〜７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．８
６〜７．９８（４Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．０６（１Ｈ、ｓ）。
【０１１６】 実施例７ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン。
【０１１７】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６〜１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９
４〜２．１０（４Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．
７７（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１２（２
Ｈ、ｍ）、６．６９〜６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．０６〜７．１６（１Ｈ、ｍ）
、７．８６〜７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．９４〜８．０７（４Ｈ、ｍ）、８．０
７〜８．１２（１Ｈ、ｍ）。
【０１１８】 実施例８ ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン。
【０１１９】 ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−エチル］ピペリジン（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）（実施例１）の
８５％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）溶液を１００℃で３０分間加熱した。冷却した溶
液を水（４０ｍＬ）で希釈し、固体ＫＯＨで中和した。ｐＨ７で沈殿を回収し、
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合
物を得た。
【０１２０】 融点：１９５〜１９７℃（軟化１８６〜１８９℃）； δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７０〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．０７（２
Ｈ、ｍ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｓ）、６．７３〜６．８０
（２Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．００（４Ｈ、
ｓ）。
【０１２１】 実施例９ ４−（４−カルボキサミド−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−ピペリジン。
【０１２２】 ４−（４−シアノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４
−ジフルオロフェニル）エチル］ピペリジン（０．０９５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）（実施例３）および８５％Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）の混合物を、窒素下に１
．５分間にわたって５０Ｗでのマイクロ波照射を用いてネジキャップ付き管中で
照射した。得られた溶液に水（０．５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移し入れた。水相を追加
のＣＨ２Ｃｌ２少量ずつで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水
し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して固体を得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶によっ
て結晶固体３６ｍｇを得た。
【０１２３】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６８〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２
Ｈ、ｍ）、５．９９（１Ｈ、ｓ）、６．６６〜６．６７（１Ｈ、ｍ）、６．７３
〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７
１（１Ｈ、ｍ）、７．７７〜７．７９（１Ｈ、ｍ）、８．３１〜８．３５（１Ｈ
、ｍ）。
【０１２４】 実施例１０ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（２−メチ
ルテトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン。
【０１２５】 ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−メチル−
５−（トリブチルスタニル）テトラゾール（０．６４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、窒素下に撹拌しながら１１０℃で１６時間加熱
した。溶液を水／ＥｔＯＡｃ（５／２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃでさらに抽
出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して
シロップを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）とそれに続
くＥｔＯＡｃからの再結晶によって、結晶取得物２２０ｍｇを得た。
【０１２６】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７３〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９
８〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９２〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．０８（２
Ｈ、ｍ）、４．４５（３Ｈ、ｓ）、６．７１〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０９
〜７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）、８．３４（１
Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）。
【０１２７】 実施例１１ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン。
【０１２８】 １−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１，２，４−トリアゾールを用い
、実施例１０と同様にして標題化合物を製造した。
【０１２９】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７０〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９
８〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９２〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２
Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０９
〜７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）、８
．０２（１Ｈ、ｓ）、８．０３〜８．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）。
【０１３０】 実施例１２ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（テトラゾ
ール−１−イルメチル）フェニルスルホニル］ピペリジン。
【０１３１】 ａ）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキ シカルボニルフェニルスルホニル）ピペリジン ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１．２５ｍ
Ｌ、９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．
１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、１．３４ｍｍ
ｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）混合液中６０℃で撹拌
した。混合物を一酸化炭素雰囲気下６０℃で５日間撹拌し、冷却して室温とし、
濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｍ
ｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル
６０〜８０℃ １：１）によって精製して、生成物を白色固体として得た。
【０１３２】 融点：１２３〜１２４℃； 元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４Ｓ 実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、５．５２；Ｎ、３．３７ 理論値：Ｃ、５９．５６；Ｈ、５．４７；Ｎ、３．３１； δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９
６〜２．０２（４Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．
７８（２Ｈ、ｍ）、２．８７〜２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、６．７１〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、７．０８
〜７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ、
ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。
【０１３３】 ｂ）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロ キシメチルフェニルスルホニル）ピペリジン １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキシカ
ルボニルフェニルスルホニル）ピペリジン（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を脱
水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃で撹拌した。ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ（１Ｍ ＴＨＦ溶液４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。粉
砕Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５当量）を加え、混合物を室温で終夜放置した。
無機固体を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を濃縮
して、ベージュ固体を得た。
【０１３４】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６４〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９
４〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．４７〜２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．
７６（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．０８（２
Ｈ、ｍ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、６．７１〜６．８２（２Ｈ、ｍ）、７．０６
〜７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ、
ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。 ｃ）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（テトラ ゾール−１−イルメチル）フェニルスルホニル］ピペリジン １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−ヒドロキシ
メチルフェニルスルホニル）ピペリジン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を脱
水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下０℃で溶かした。Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１ｍ
ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０７８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を
滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した
。残留物をＩＰＡ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＩ（０．０７６ｇ）、ＣｓＣＯ３ （０．１９７ｇ）および１Ｈ−テトラゾール（１．０６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とと
もに終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を水
とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル６
０〜８０℃１：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９９：１）による精製で、標題化合
物を得た。
【０１３５】 融点：１６８〜１６９℃； 元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ＳＦ２ 実測値：Ｃ、５６．００；Ｈ、４．９１；Ｎ、１５．８２ 理論値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、５．１８；Ｎ、１５．６３； δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６４〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．
７６（２Ｈ、ｍ）、２．８６〜２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．０１〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、５．７１（２Ｈ、ｓ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０８
〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ、
ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０１３６】 実施例１３ ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル
）ピペリジン。
【０１３７】 ａ）４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−フェニルアセトアミドピペ リジン ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（実施例１、段階ｄ）（１
．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（６７４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（
１０ｍＬ）中窒素雰囲気下で撹拌した。ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィンクロライド（１．２５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反
応液を１８時間撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブライン
で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮することで、生成物を無色固
体として得た。
【０１３８】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１０〜１．２６（１Ｈ、ｍ）、１．４
０〜１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．
５５（１Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．００〜３．１０（１
Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．９４〜３．９８（１Ｈ、ｍ）
、４．７３〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２
４〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．４８Ｈｚ）、７．７１
（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．４８Ｈｚ）。
【０１３９】 ｂ）４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル）ピ ペリジン 前記生成物（１．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液
を窒素雰囲気下に撹拌した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ溶液１３．９ｍＬ）を加
え、反応液を６時間加熱還流した。反応液を放冷し、６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）
を加え、反応液を１８時間放置した。４Ｎ ＮａＯＨを用いて反応液を塩基性と
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ ４ ）、濃縮した。溶離液として３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いる脱水フラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製によって、生成物を固体として得た。
【０１４０】 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８および４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】 ｃ）４−（カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル ）ピペリジン 前記生成物（０．８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液
を、１０分間窒素気流を通すことで脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍ
ｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１００ｍｇ）を加
えた。反応液を一酸化炭素でパージしてから、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン（３．１ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ）
を加えた。反応液をＣＯ雰囲気下に１８時間にわたって１００℃で加熱した。反
応液を放冷し、５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で４時間処理した。反応液をＥｔ２ Ｏで抽出した。水相を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、Ｅｔ２Ｏおよび次にＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化
合物を得た。
【０１４２】 融点：２０２〜２０４℃（ＭｅＯＨ）； 元素分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ 実測値：Ｃ、６４．０６；Ｈ、６．２４；Ｎ、７．１４ 理論値：Ｃ、６４．４９；Ｈ、６．４９；Ｎ、７．５２； δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６７〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９
５〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．９７（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２
Ｈ、ｍ）、６．００（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１８０Ｈｚ）、７．１４〜７．２０（２
Ｈ、ｍ）、７．９４〜７．９９（４Ｈ、ｍ）。
【０１４３】 実施例１３に記載の方法によって、適切な置換フェニル酢酸類を用いて以下の
実施例の化合物を製造した。
【０１４４】 実施例１４ ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］ピペリジン。
【０１４５】 遊離塩基：融点１９６〜１９７℃。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６
９〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．００（４Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．
５４（２Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．９３（１
Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、５．６８（１Ｈ、ｓ）、６．０８
（１Ｈ、ｓ）、６．９５〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１１（２Ｈ、
ｍ）、７．９８（４Ｈ、ｓ）。
【０１４６】 実施例１５ ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２−クロロフ
ェニル）エチル］ピペリジン。
【０１４７】 遊離塩基：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７０〜１．７８（２Ｈ、ｍ
）、２．００〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．
８３〜２．９２（３Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、５．７０（１
Ｈ、ｓ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１０〜７．１６（３Ｈ、ｍ）、７．１８
〜７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．９８（４Ｈ、ｓ）。
【０１４８】 実施例１６ ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−
フェニルエチル）ピペリジン。
【０１４９】 ａ）４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−フェ ニルエチル）ピペリジン 実施例１３段階ａおよびｂに記載の方法と同様にして、４−（４−ブロモフェ
ニルスルホニル）ピペリジン（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をα−フルオロフェ
ニル酢酸（０．５３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物を無色
固体として得た。０．５６ｇ（５８％）。
【０１５０】 融点：１２６〜１２７℃（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル６０〜８０℃）； δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７０〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．０
０〜２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１３〜２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．
６９（１Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．９３（２Ｈ、ｓ）、３．０４〜３．１８（２
Ｈ、ｍ）、５．５１〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．３９（５Ｈ、ｍ）
、７．７０〜７．７５（４Ｈ、ｍ）。
【０１５１】 ｂ）４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−フェ ニルエチル）ピペリジン ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−フェニル
エチル）ピペリジン（０．６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶
かし、シアン化亜鉛（０．２１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。混合
物を窒素ガスでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（８０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した
後、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出
液を合わせ、飽和ブライン、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生
成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２２：９８
）によって精製して、生成物を無色固体として得た。
【０１５２】 融点：１７１℃（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル６０〜８０℃）； 元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 実測値：Ｃ、６４．３６；Ｈ、５．５９；Ｎ、７．３７ 理論値：Ｃ、６４．５０；Ｈ、５．６８；Ｎ、７．５２； δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７０〜１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９
９〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．
７０（１Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５〜３．０８（１
Ｈ、ｍ）、３．１６〜３．１９（１Ｈ、ｍ）、５．５０〜５．６５（１Ｈ、ｍ）
、７．２８〜７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．８７〜７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ
）、７．９０〜８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。
【０１５３】 ｃ）４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ− ２−フェニルエチル）ピペリジン ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−フェニル
エチル）ピペリジン（０．０５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２
ｍＬ）に溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（０．０３５ｇ、０．３６９
ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱還流し、得られた沈殿を濾去し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶かし、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を無
色固体として得た。
【０１５４】 融点：１９２℃； δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７３〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９
９〜２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１３〜２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．５６〜２．
９６（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．１８（１
Ｈ、ｍ）、５．５０〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．３８（５Ｈ、ｍ）
、７．９６〜８．０１（４Ｈ、ｍ）。
【０１５５】 実施例１７ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フェニルスルホニ
ルピペリジン。
【０１５６】 段階ｂで４−ブロモチオフェノールに代えてチオフェノールを用いて、実施例
１段階ａ〜ｅに従って標題化合物を製造した。
【０１５７】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６〜１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９
６〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．８６〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．０８（２
Ｈ、ｍ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ、ｍ）
、７．５５〜７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．６４〜７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．８
７〜７．８９（２Ｈ、ｍ）。
【０１５８】 実施例１８ ４−（３−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン。
【０１５９】 ａ）４−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオ ロフェニル）エチル］−ピペリジン 段階ｂで４−ブロモチオフェノールに代えて３−ブロモチオフェノールを用い
て、実施例１段階ａ〜ｅに従って標題化合物を製造した。
【０１６０】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６〜１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９
８〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．８７〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．０８（２
Ｈ、ｍ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．１７（１Ｈ、ｍ）
、７．４５（１Ｈ、ｔ、７．８Ｈｚ）、７．７８〜７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．
０１〜８．０２（１Ｈ、ｍ）。
【０１６１】 ｂ）１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキ シカルボニルフェニルスルホニル）−ピペリジン ４−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジン（３．９５ｇ、０．００９ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２
．５ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６ｇ、０．０
００３ｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０
．３ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍ
Ｌ）混合液溶液に室温で一酸化炭素を吹き込んだ。混合物を６０℃で１８時間撹
拌し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機相からの生成物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル６０〜８０℃１：１）に
よって精製して、取得物２．７５ｇ（収率７３％）を無色固体として得た。
【０１６２】 融点：１１６〜１１７℃； δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７２〜１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．０７（２
Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、６．７２〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．０８
〜７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、７．８Ｈｚ）、８．０７〜８．
５０（１Ｈ、ｍ）、８．２４〜８．３２（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）。
【０１６３】 ｃ）４−（３−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４− ジフルオロフェニル）エチル］−ピペリジン １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキシカ
ルボニルフェニルスルホニル）−ピペリジン（０．２ｇ、０．０００４７ｍｏｌ
）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、トリメチルアルミニウム（０．７１ｍＬ、０
．００１４ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０７７ｇ、０．００１４ｍｏ
ｌ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。混合物を１８時間加熱還流
し、冷却して室温とし、２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性と
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相から得た粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して、生成物
４１ｍｇ（収率２１％）を得た。
【０１６４】 融点：１４２〜１４３℃； δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６８〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９
７〜２．０２（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．７１〜２．
７５（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．００（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．０７（２
Ｈ、ｍ）、５．７５〜５．８５（１Ｈ、ｓ）、６．２０〜６．３０（１Ｈ、ｓ）
、６．７０〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．７
０（１Ｈ、ｔ、７．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、７．８Ｈｚ）、８．１５（
１Ｈ、ｄ、７．８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）。
【０１６５】 実施例１９ ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソエチル］ピペリジン。
【０１６６】 ２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（０．７ｇ、０．００３３ｍｏｌ
）および炭酸カリウム（０．８４ｇ、０．００６ｍｏｌ）のアセトニトリル（５
ｍＬ）中混合物に４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（実施例１
段階ｄ、０．９ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で１７
時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去してガム状物を得た。それをカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９７：３）によって精
製して、生成物０．５ｇ（収率３６％）を無色固体として得た。
【０１６７】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７５〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０
５〜２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．８５〜３．
００（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．８５（２
Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．２４（４Ｈ、ｓ）、７．９８〜
８．０２（２Ｈ、ｍ）。
【０１６８】 実施例２０ ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソエチル］ピペリジン。
【０１６９】 ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル］ピペリジンに代えて４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン（実施例
１９）を用い、実施例１段階ｆに従って標題化合物を製造した。
【０１７０】 δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７５〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．０
０〜２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．９３〜３．
０１（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、
７．１２（２Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ、ｄ、８Ｈｚ）、７．９８〜８
．０１（４Ｈ、ｍ）。
【０１７１】 実施例２１ １−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルス
ルホニルピペリジン。
【０１７２】 ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジンに代えて４−フェニルスル
ホニルピペリジンを用いて、実施例１９に従って標題化合物を製造した。
【０１７３】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７５〜１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．０
０〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．
９８（１Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、
７．１２（２Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．６５〜７
．６９（１Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｄ、８Ｈｚ）、７．９８〜８．０２（２
Ｈ、ｍ）。
【０１７４】 実施例２２ １−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルスル
ホニルピペリジン。
【０１７５】 実施例１９の方法を用いて、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンから製
造した。
【０１７６】 δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．７６〜１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．０
４〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．
９８（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、
７．４２（２Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｔ、８Ｈｚ）、７．６５〜７
．６９（１Ｈ、ｍ）、７．８６〜７．９３（４Ｈ、ｍ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 27/06 27/06 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブルカンプ，フランク イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 チヨン，スーザン・クーン−フーン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 フレツチヤー，ステイーブン・ロバート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 フアン・ニール，モニク・ボーデイル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 スピンクス，ダニエル イギリス国、ラナークシヤー・エム・エ ル・１・５・エス・エイチ、ニユーハウ ス、オルガノン・リサーチ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF27 4C063 AA01 BB08 CC22 CC25 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC36 BC38 GA07 MA02 MA05 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA33 ZA69 ZC39 ZC42

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物または該化合物の塩。 【化１】 ［式中、 Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ 、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ ２ Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表すか；あるいは Ｚは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキ
    サゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
    アジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される置換されていて
    も良い５員のヘテロ芳香環を表すか；あるいは Ｚはピリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択さ
    れる置換されていても良い６員のヘテロ芳香環を表し； ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１−６アルキルを表すか；あるいはＲａ とＲｂが窒素原子を介して連結された場合に一体となって、アゼチジン、ピロリ
    ジン、ピペリジンまたはモルホリン環の残基を表し； Ｅは化学結合あるいは酸素原子を組み込んでエーテル連結を形成していても良
    い炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐アルキレン鎖を表し； Ｍはアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し； Ｒ１は置換されていても良いアリール（Ｃ２−４）アルキル基を表し； Ｒ２は水素またはハロゲンを表す。］
  2. 【請求項２】 下記式ＩＢによって表される請求項１に記載の化合物または
    該化合物の塩。 【化２】 ［式中、Ｚ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。］
  3. 【請求項３】 下記式ＩＩＡによって表される請求項２に記載の化合物およ
    び該化合物の塩。 【化３】 ［式中、 ＺおよびＥは請求項１に定義の通りであり； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル
    、Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまた
    はジ（Ｃ１−６）アルキルアミノを表し； Ｒ１３は水素を表し、Ｒ１４は水素もしくはフッ素を表し、あるいはＲ１３と
    Ｒ１４が一体となってケトを表し； Ｒ２１は水素またはフッ素を表す。］
  4. 【請求項４】 下記式ＩＩＢによって表される請求項２に記載の化合物およ
    び該化合物の塩。 【化４】 ［式中、 Ｚ、ＥおよびＲ１は請求項１で定義の通りであり； Ｒ２１は請求項３で定義の通りである。］
  5. 【請求項５】 下記式ＩＩＣによって表される請求項３または４に記載の化
    合物および該化合物の塩。 【化５】 ［式中、 ＺおよびＥは請求項１で定義の通りであり； Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ２１は請求項３で定義の通りである
    。］
  6. 【請求項６】 ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
    ェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−アセチルアミノフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
    ルオロフェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−シアノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）エチル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
    ４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（イミダゾ
    ール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（ピラゾー
    ル−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１，２，
    ３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］−ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
    ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； ４−（４−カルボキサミド−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−
    （２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（２−メチ
    ルテトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（１−メチ
    ル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（テトラゾ
    ール−１−イルメチル）フェニルスルホニル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル
    ）ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロ
    フェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２−クロロフ
    ェニル）エチル］ピペリジン； ４−（４−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−（２−フルオロ−２−
    フェニルエチル）ピペリジン； １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フェニルスルホニ
    ルピペリジン； およびこれらの塩から選択される化合物。
  7. 【請求項７】 ４−（３−カルボキサミドフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフ
    ルオロフェニル）エチル］−ピペリジン； ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
    ）−２−オキソエチル］ピペリジン； ４−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル
    ）−２−オキソエチル］ピペリジン； １−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルス
    ルホニルピペリジン； １−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−フェニルスル
    ホニルピペリジン； およびこれらの塩から選択される化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許
    容される塩を医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬が適応とされる障害
    の治療および／または予防のための医薬品の製造における請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）Ｒ１部分を下記式ＩＩＩの化合物に結合させる段階 【化６】 （式中、Ｚ、Ｅ、ＭおよびＲ２は請求項１に定義の通りである。）；または （Ｂ）下記式Ｖの化合物 【化７】 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである）を酸化す
    る段階；ならびに （Ｃ）その後必要に応じて、最初に得られた式Ｉの化合物を従来の方法によっ
    てさらに別の式Ｉの化合物に変換する段階を有する。
  11. 【請求項１１】 ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬が適応とされる障
    害の治療および／または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に
    対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容
    される塩を投与する段階を有する方法。
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