JPS606689A - トリスアゾロ〔２，３−ｃ〕〔１，３〕ベンゾジアゼピン類、その製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ 式中、Ｒ，は水素、低級アルキルチオ、アミノ、（アシ
ル、モノ−もしくれジー低級アルキル）−アミノ、低級
アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルカ
ノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、
シアン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、モノ−もしく杖ジー低級アルキルーカルバモ
イル、ヒドロキシ−低級アルキルまたｔよジー低級アル
キルアミノ−低級アルキルであシ；ＣｎＨ２ｎは２個ま
たは３個の炭素原子によシ両方の窒素原子を分離する低
級アルキレンであシ；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、アリ
ール−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェ
ニル低級アルコキシカルボニルまたは少なくとも２個の
炭素原子を有する（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、アリールオキシもしくは低級アルコキシ）−低級ア
ルキルであシ：Ｒ５およびＲ４Ｌ独立に水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、
トリフルオルメチル、とド四キシ、低級アルカノ゛　イ
ルオキシ、スルフずモイル、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルスルファモイルを表わし１そしてＲ５およびＲ６
は水素または低級アルキルを表わす、 の５−ジアザシクロアルキル−１，２，４−）リアゾロ
［：２．３−Ｃ］［１，３：Ｉベンゾジアゼピン類、そ
れらのＮ−オキシド類、および塩類、ことに製薬学的に
許容されうる塩類、それらの製造法、これらの化合物を
含有する医薬的製剤およびそれらの治療学的応用に関す
る。

ここで使用する一般的定毅は、後述する本発明の範囲内
の意味を有する。

有機の基または化合物に関連して上記および以後におい
て使用する「低級」という語は、たとえば、７個まで、
好ましくは４個まで、有利には１個または２ａの炭素原
子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
それぞれ定義する。

ハロダンは好ましくはフルオロまたはクロロであるが、
プｐモまたはヨウドであることもできる。

低級アルキル基または前記のアルコキシ、アルキルチオ
またＬ他の′アルキル化された基中に存在するアルキル
基は、なかでもメチルでおるか、またエチル、ｎ−もし
くはｉ−（プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまた
はヘプチル）、たとえば２−メチルブチルまたは３−メ
チルブチルである。

低級アルケニルは好ましくはアリルである。

低級アルキニルは好ましくはグロパルギルである。

アリール−低級アルキルは好ましくはベンジル、１−９
２−もしくは３−フェニルプロビル、１−もしくは２−
フェニルエチルであシ、前記基ｉ１．環上で好ましくは
、たとえば、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アル
キルによ多置換されていてもよい。

低級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含
有し、そしてたとえはエトキシ、プロポキシ、インプロ
ポキシまたれ有利にはメトキシを表わす。

低級アルキルチオ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を
含有し、たとえはエチルチオ、プロピルチオまたは有利
にはメチルチオを表わす。

「アシル」という語は、たとえば低級アルカノイル、低
級アルコキシカルボニルカルバモイル、スルファモイル
、モノ−もしくはジー低級アルキル（カルバモイルモジ
くはスルファモイル）、ハロスルホニルマタハフェニル
低級アルコキシカルボニルを表わす。

低級アルカノイルは好ましく嫉アセチルまたはプロピオ
ニルである。

低級アルカノイルオキシは好ましくはアセチルオキシま
たはプロピオニルオキシである。

低級アルコキシカルボニル、モノ−もしく社ジー低級ア
ルキル−（カルバモイル４　Ｌｌ；ｌ：スルファモイル
）基は好ましくｔよメトキシカルバモイルまたはエトキ
シカルバモイル、モノ−モジくハシ−メチル（カルバモ
イルまた社スルファモイル）である。

フェニル低級アルコキシカルボニル基線好ましくハフェ
ニルメトキシカルボニルまたはフェニルエトキシカルボ
ニルを表わす。

低級アルキレン基ＣｎＨ２ｎはことにエチレンであるが
、また１、２−またｔｉｔ、３−プロピレン、１．２−
．１．３−または２，３−ブチレンであυ、とうして両
方の隣接する窒素原子とともにピペラジニルまたはホモ
ピペラジニルの部分を形成する。

低級ヒドロキシアルキル基は好ましく杖２−ヒドロキシ
−（エチルもしくはプロピル）、３−ヒドロキシ−（プ
ロピルもしくはブチル）または４−ヒドロキシブチルで
ある。

低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基は好ましくは
低級アルカノイルオキシ−（エチル、プロピルもしくは
ブチル）、たとえば２−アセチルオキシ−もしくは２−
プロピオニルオキシ−（エチル、プロピルもしくはブチ
ル）、３−アセチルオキシ−もしくは３−グロピオニル
オキシー（プロピルもしくはブチル）、４−アセチルオ
キシ−もしくは４−グロピオニルオキシプチルを表わす
。

低級アルキルオキシ−低級アルキル基は好ましくね、低
級アルキルオキシ−（エチル、プロピルもしくはブチル
）、たとえｉ１″２−メトキシ−もしくはエトキシ−（
エチル、プロピルもしくはブチル）、３−メトキシ−も
しくは３−エトキシ−（プロピルもしくはブチル）、４
−メトキシ−もしくは４−エトキシブチルを表わす。

アリールオキシ−低級アルキル基は好ましくはフェニル
オキシ−（エチル、プロピルもしくハブチル）を表わし
、前記基はフェニル環上で好ましくは、たとえばハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されてい
てもよい。

式Ｉの化合物のＮ−オキシドは式中の描かれた環窒素原
子のいずれかの１個またはそれ以上においてそのように
官能化されていることを表わすことができるが、式Ｉの
化合物の前記Ｎ−オキシドは好ましくはＲ２が低級アル
キル、アリール−低級アルキル、または低級アルキル基
中に少なくとも２個のＪＲ素原子を有する（ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキク、アリールオキシまたは低級
アルコキシ）−低級アルキルであルかつ前記Ｒ２置換基
をもつ’８２原子のみがこのように官能化されているも
のから誘導される。

式■の前記化合物は、酸付加塩、好ましくは医薬的に許
容されうる無根または有様の酸と共に酸付加塩を形成す
る。これらの酸には、強鉱酸であるハロダン化水素酸、
たとえば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸、リン酸
または硝酸；有机酸である脂肪族または芳香族のカルボ
ン酸またはスルホン酸、例えば緑酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミ
ノ安息香酸、アンスラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸
、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸（ｐａｍ
ｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、ニコチン酸１メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エ
チレンスルホン酸、ハロゲン、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、スルフ
ァニル酸、もしくはシクロヘキシルスルファミン酸；ま
たはアスコルビン酸がある。

式Ｉのある化合物、たとえば、Ｒ，がカルボキシル基で
ある式Ｉの化合物は、塩基、好ましくは製薬学的に許容
される塩を生成する塩基と共に塩を形成する。これらの
塩には、たとえばアンモニア、モノ−、ジーもしくはト
リー低級アルキルアミン、低級アルキレンアミン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジンまたは前述の環式塩基
の低級アルキル誘導体；アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の塩がある。

本発明の化合物は、薬理学的性質、精神活性、たとえば
、精神弛緩活性、ならびに抗アレルギー作用、たとえば
、抗ヒスタミン作用を示す。これらの性質は、実験対象
として、有利には哺乳動物、たとえばマウス、ラット、
モルモットまたはサルを使用した動物実数において証明
される。前記の化合物は、経腸的または非経口的に、有
利には経口的または皮下的に、静脈内または腹腔内に、
たとえばゼラチンカプセルによシまたは澱粉含有懸濁液
の形で、または水溶液として、投与することができる。

投与量は約０．１〜５０Ｉｎｇ／ｋｇ／日、好ましくは
約０．３〜３０９／ゆ７日、有利にね、約１〜３０１１
９７ｋｌｉ１日の範囲である。

前記の神経弛緩性質は、成体のラットまたはリスザル（
５ｑｕｉｒｒｅｌ　ｍｏｎｋｅｙ　）を用いて糺明する
ことができる。動物は、脚の電気ショックの開始をてこ
を押すことによシ回避するように訓絆されている。てこ
を押すごとに電気ショックが３０秒間遅延する。動物が
前記の時間間隔の間にてこを押さなかった場合には、再
びてこを押す゛まで１５秒の間隔で短時間（０，５秒間
）の電気ショックが動物に与えられる。制御された条件
下で、実験賜物は適度に一様の速度でてこを押し、２５
分間（ラフ１〜４時間の実験期間中に５回または６回よ
シ多くのショックを受けるのはまれである。前記の化合
物を実験前３０分、９０分、２１０分に投与し、そして
習得され条件ずけられた回遊性Ｗｂを遮断して、神経弛
緩活性について評価する。この神経弛緩活性は、回避反
応が減少し、動物が受けるショックが実質的に増加する
ことによって発現される。回避の応答および失敗（受は
ショック）を別々に評価のために記録する。

最後に、抗ヒスタミン作用はキャノン（Ｃｈａ−ｓｉｎ
　）等がＪ　＠Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　２２　、１０３
１（１９７２年）に記載した試験管内試験によシ証明す
ることができる。モルモットの大脳皮質の細胞不合調製
物からの小胞を５Ｈ−アデニンと共に予備インキユーペ
ーションして、内生３Ｈ−アデノシントリホスフェート
を生成する。次に、小胞を５０マイクロモルのヒスタミ
ントインキユヘーションして、３Ｈ４式アデノシンモノ
ホスフェートの合成を活性化する。この処置を試験化合
物の存在下または不存在下において行い、この際、温度
は０．０１〜１００マイクロモルに調整する。前記物質
が活性であれば、アデニレートシクラーゼのヒスタミン
活性化が阻害される。工Ｃ５ｏは、ヒスタミン活性化を
５０チ阻害する濃度である。

従って、本発明の化合物は、たとえば、攻撃。

激昂、精神分裂病のごとき精神の発現、および／または
人間を含む哺乳動物のアレルギー状態の治療または管理
において、有用な神経弛緩剤および抗ヒスタミン剤であ
る。それらはまた他の価値ある生成物、ことに薬理学的
に活性な組成物の調製における有用な中間体である。

本発明の好ましい態様は、各記号が次の意味を有する式
■の化合物、そのＮ−オキシド、および塩、ことに医薬
的に許容されうる塩に関する：Ｒ１は水素、低級アルキ
ル、ハロダン、トリフルオロメチル、低級アルコキシま
たは低級アルキルチオであシ；ｎは２〜４の整数を表わ
し；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルまたは２〜４個の炭素原子のヒドロキシ−低級アル
キルであシ；Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、ハロダン゛またはトリフルオロ
メチルを表わし；Ｒ４は水素を表わし；そしてＲ５およ
びＲ６は水素または低級アルキルを表わす。

各記号が次の意味をもつ式■の化合物、そのＮ−オキシ
ド、および塩、ことに医票的に許容されうる地は高度に
好ましい：Ｒ１は水素、メチル、エチル、メチルチオ、
クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルであり；ｎ
は２または３の整数を表わし；Ｒ２は水素、１〜３個の
炭素原子のアルキル、ナルコキシ部分中に１〜３個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、ヒドロキシエチ
ルまたはヒドロキシプロピルでｈ　Ｄ　；　Ｒ５は水素
、メチル１メトキシ、メチルチオ、クロロまたはトリフ
ルオロメチルを表わし；Ｒ４は水素を表わし；Ｒ５およ
びＲ６は水素またはメチルを表わす。

式■ 式中、Ｒ１は水素、ハロダン、トリフルオロメチル、低
級アルキルメルカプト、低級アルコキシまたは低級アル
キルを表わし；Ｒ２は水素、低級アルキルまたはヒドロ
キシ−低級アルキルを表わし、ことでヒト胃キシ基は窒
素原子から少なくとも２個の炭素原子だけ離れておシ；
Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロダンまたはトリフルオロメチルを表わし
：ＣｎＨ２ｎはエチレンまたはプロピレンを表わす、 で表わされる化合物、そのＮ−オキシド、および塩、こ
とに医薬的に許容されうる塩はことに好ましい。

さらに、各記号が次の意味を有する弐■の化合物および
その塩、ことに製薬学的に許容されうる塩は、好ましい
：Ｒ１は水素、ハロダン、低級アルキルチオ、低級アル
コキシまたは低級アルキルを表わし；Ｒ２は水素、低級
アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルを表わし、こ
こでヒドロキシ基は窒素原子から２または３個の炭素原
子たり離れてお、！ＤＬＲ，は水素、低級アルキル、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし、モしてＣｎ
Ｈ２ｎはエチレンを表わす。

各記号が次の意味を有する弐■の化合物およびその塩、
ことに医薬的に許容されうる配偶加塩はとくに興味があ
る：Ｒ１は水素、メチル、エチル、クロロ、メチルチオ
またはメトキシを表わし；Ｒ２は水素、メチル、エチル
、プロピル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキ
シプロピルを表わし；Ｒ３は水素、メチル、メトキシ、
フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルでオシ；そ
してＣｎＨ２ｎはエチレンを表わす６ 本発明の化合物の抗精神疾患剤として実用性を示すもの
、たとえば、実施例１の化合物、すなわち、２−メチ、
ｙＩ／−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１１
Ｈ−１，２，４−）リアゾロ〔礼。

３−Ｃ）（１，３）ベンゾジアゼピンマレイン酸塩は、
約１．．０１Ｖ／に９以下の経口的投与量でラットおよ
びサルにおける回避の挙動を処断する、すなわち回避応
答を減少する。・ さらに、本発明の例示である実施例１の化合物は、有効
抗精神疾患投鳥月、でサルにおいて錐体外路のに（１作
用たとえば運動障害わよび異緊張症を本質的に生じさせ
ない。

抗ヒスタミン活性の例示として、２−メチル−５−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−
）リアゾロ［”２．３−Ｃ］［：１．３：１ベンゾジア
ゼピンマレインし塩、実ネ例１の化合物、はアデニレー
トシクラーゼのヒスタミン活性を示し、■Ｃ５゜が約３
　Ｘ　１０−’モルである。

本発明の化合物は、それ自体既知の方法によシａ）弐■ 式中、Ｘは水素またはアルカリ金属と御粘にＰＪ１□ｆ
脱可能な基であシ、そして残シの記号は式Ｉについて定
義したとおシである、 の化合物を、弐■ 式中、Ｒ２は式ｌについて定義したとおシである、の化
合物またはそのアルカリ金属誘導体と縮合させ、そして
、必要に応じて、式Ｉの荀られた化合物を本発明の他の
化合物に転化することによって、製造される。

水素μλ子またはアルカリ金属原子と一緒に離脱可能な
基は、たとえば、とくに遊離のもしくは好ましくはエー
テル化されたメルカプト基、さらには、場合によっては
官能的に変性されている反応性ヒドロキシ基、シアナト
基、チオシアナト基またはニトロアミノ基である。

エーテル化されたメルカプト基は特に、場合によっては
ｆｉされていてもよい炭化水素、特に脂肪族性特性をも
つ炭化水素でエーテル化されたメルカプト基である。こ
れは特に低級アルキルチオ基、たとえばメチルチオ基、
エチルチオ基もしくはブチルチオ基、またはフェニル−
低級アルキルチオ基、たとえばベンジルチオ基もしくは
フェニルチオ基である。場合によっては官能的に変性さ
れている反応性ヒドロキシ基は、遊離ヒドロキシ基、ま
たはたとえば対応するエステル化されたヒドロキシ基で
ある。これは、たとえば塩素もしくは臭素のごときハロ
ゲン、または低級アルキルスルホニルオキシ基、たとえ
はメタンスルホニルオキシ基である。エーテル化された
とドロキシ基は、たとえは、メトキシ基またはエトキシ
基のごとき低級アルコキシ基である。

前記の縮合は、有利には辺剰の化合物■と共に、または
好ましくは弐■のＸがハロゲン、低級アルキルチオ基も
しくはシアノチオ基である場合には化合物■からすの場
で調製した消量の前記金属誘導体と共に、有利には前記
Ｘの種類に応じて約０℃〜１５０℃の温度範囲において
、好ましくは適当な溶剤、たとえばアミルアルコールの
ごとき低級アルカノール、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミドまたはトルエン中でイ１うのが
有利である。式■の化合物と式■の化合物との前記の縮
合はまた、酸、たとえば塩酸のごときハロゲン化水素酸
の存在下で行うこともできよう。

以下余白 弐■の新規なＩＩＨ−１，２，，４−トリアゾロ［，３
−ｃ〕［，３〕ベンゾジアゼモ 物質は、それ自体既知の閉環手順に従って製造される。

有利には、式■ 式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ６は式■の化合物について上
に定義したとおシである、 の化合物を、反応性炭酸誘導体たとえばホスダン、チオ
ホスダン、１．１′−カルボニルジイミダゾール、臭化
シアンまたはフェニルクロロホルメートと縮合させる− Ｘがヒドロキシである弐■の化合物は、硫化剤たとえば
三硫化リンによシ、Ｘがスルフィヒドリルである化合物
に転化することができる。

式■の化合物、たとえば、Ｘがヒドロキシまたはスルフ
ヒドリルである化合物は、それ自体既知の方法またはこ
の明細書中の実施例によシ例示される手順に類似する方
法に従い、Ｘが上に記載した意味を有する上の弐ｍの化
合物にさらに誘導体化することができる。

式■の出発物質は好ましくは対応する種々に置換された
５−（ｏ−ニトロベンジル）　−１、２，４−トリアゾ
ール類の還元により　ｓ造され、後者のトリアゾール類
は好ましくは相応して置換された０−ニトロベンジルニ
トリル類およびそれらから誘導された低級アルキルイミ
ノエーテル類を、弐Ｒ１−Ｃ０ＮＨＮＨ２（式中Ｒ１は
式Ｉの化合物について上に定義したとおシである）のヒ
ドラジド類と、この明細書の実施例中に例示する既知の
方法によシ、縮合させることによシ製造される。

一般式Ｉで表わされる化合物を製造するそれ以上の方法
は、 ｂ）式 式中、２は酸素、イオウまたは洲であシ、そして他の記
号は上に定義したとｉ−Ｂである、の化合物を、脱水、
脱硫化水素化および脱アミン化の条件のもとで、環化し
、そして必要に応じて、得られた式Ｉで表わされる化合
物を本発明の他の化合物に転化することによって製造さ
れる。

前記環化は好ましくは０℃〜１２０℃の温度において、
有利には不活性溶媒たとえばアトニトリまたはトルエン
中で、ハロゲン化リンおよび／またはオキシハロダン化
リン、たとえば、五塩化リンまたはオキシ塩化リン、ま
たはハロダン化シアンたとえば臭化シアンのような試薬
を使用し、クラウンエーテル触媒たとえば１８−クラウ
ン−６−エーテルの存在下または不存在下に、かつ塩基
性触媒たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの
存在下または不存在下に実施する。

式■の出発物質は、Ｘがヒドロキシ、チオまたはアミノ
である弐■の前駆物質類またはそれらの互変異性体類か
ら、それらを式■の化合物と、他の塩基たとえば上に列
挙した塩の存在下または不存在下Ｋ、好ましくは不活性
溶媒、たとえば塩化メチレンまたは、トルエン中でｏ℃
〜１５０℃、有利には１０℃〜５０℃の温度において、
縮合させることによ＃）得ることができる。開環反応は
好ましくは低温において実施して、Ｒ１−Ｒ４が反応性
官能基を表わすときの副反応を最小にする。

あるいは、Ｒ２が２低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルダニルまたはフェニル−低級アルコキシカルヴニル
である式■の出発物質は、上の式■の化合物を、式■ 以下余白 ｎＨ２ｎ 式中Ｙ′ハハロカルボニル、ハロチオカルブニルまたは
シアノである、 の化合物と、好ましくは不活性溶媒中で、約０℃〜１５
０℃の温度において、塩素性触媒たとえばトリエチルア
ミンまたは炭酸カリウムの存在下または不存在下に縮合
させることによって製造される。

式■の出発物質は、好ましくはＲ２が式■について定義
したとｂＢである式■の化合物または有利にはそのＮ−
）リメチルシリル誘導体を、たとえばホスゲン、チオホ
スダンまたは臭化シアンと・不活性溶媒たとえばエチル
エーテル、塩化メチレンまたはジメトキシエタン中で約
−７０℃〜＋５０℃の温度において塩基性触媒たとえば
トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下または不
存在下に、反応させるととＫよって得られる。

このようにして得られた本発明の化合物は、既知の方法
に従って式Ｉの他の化合物に転化することができる。こ
うして、たとえばＲ２が水素又はアルカリ金属である化
合物、例えばそれらのナトリウム塩又はリチウム塩は、
置換されたもしくは置換されていないオキシラン、例え
ばエチレンオキシド；又は、例えば強無機酸もしくは有
機酸、特にハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸もしくはヨク化水素酸、硫酸、もしくは芳香族ス
ルホン酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸モ’Ｌ　＜　
ｔｒｉ　ｎ−ブロモベンゼンスルホン酸によりエステル
化された、メタノール、エタノール、メトキシエタノー
ル、フェノキシエタノール、アリルアルコール、プロパ
ルギルアルコールのととｅ［換されていないかあるいは
応対して置換さ−れている脂肪族もしくは芳香脂肪族の
アルコールの反応性エステル：と反応せしめることによ
シ、対応するＮ−置換化合物を得ることができる。Ｒ２
が水素である式Ｉの化合物又は式■の化合物のアルカリ
金属中間体は、リチウムジイソゾロビルアミドのどとき
反応性有機金属剤、ナトリウムメトキシドのごときアル
カリ金属アルコキシド、又は水素化ナトリウムもしくは
水素化カリウムのごとき水素化アルカリ金属によシ金属
化することによシ得られる。

Ｒ２が低級アルケニル基又は低級アルキニル基である化
合物のごとき不飽和化合物を触媒的活性化された水素に
よシ水素化して、Ｒ２が対応する低級アルキル基である
化合物を得ることができる。

逆に、生成したＮ−アルキル化化合物を、例えばＮ−ベ
ンジル化合物の触媒的水素化分解により、Ｎ−置換化合
物に転化することができ、又はＮ−低級アルキル誘導体
と低級アルキルハロホルメート、例えばエチルクロロハ
ロホルメートとの反応によりＮ−アシル誘導体を得、こ
んどはこれを、例えばアルカリ金属水酸化物のごとき塩
基の水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液と共に加水
分解してＲ２が水素である前記非置換化合物に変えるこ
とができる。

Ｒ２がヒドロキシ低級アルキル基である式Ｉの化酸又は
ジカルボン酸の反応性誘導体、例えば低級アルキルエス
テル、ハロダン化物もしくはその無水物、前記グリコー
ルもしくはグリコール酸誘導体の反応性エステル、例え
ばハロダン化水素酸もしくは芳香族スルホン酸とのエス
テル、１，２−ジプロモエタンもしくは１．２−ブロモ
プロパン、臭化酢酸エチルもしくはプロピオン酸エチル
、トシルオキシ酢酸エチル、蓚酸ジエチルもしくはマロ
ン酸ジエチル、又はエチルオキサリルクロリドと反応せ
しめることによυ製造することができる。

次に、このようにして得られた中間体を、単純もしくは
錯軽金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム
のみと、又はジブランと共に、加水分解又は還元するこ
とによｌ）、Ｒ２がヒドロキシアルキルである式Ｉの化
合物が得られる。

Ｒ２が低級アルキル基、例えばメチル基である式Ｉの化
合物は、Ｒ２が水素である対応する式１の化合物を、低
級アルキルハロホルメート又はフェニル低級アルキルハ
ロホルメート、例えばエチルクロロホルメートと反応せ
しめることによりＲ２が低級アルコキシカルボニル基又
は低級フェニルアルキルオキシカルゲニル基である式ｌ
の、些金物を得、そしてこのアシル誘導体を、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ナトリウムトリーｔ−ブト
キシアルミニウムもしくは水素化ナトリウムビス−（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムのごとき単純又は錯
軽金属水素化物によシ還元することによシ製造すること
ができる。

Ｒ２が低級アルカノイルである式ＩのＮ−アシル化紡導
体は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物と、対応する反応
性カルボン酸肪導体、例えばノ・ライド、単純エステル
もしくは活性化エステル、例えばアルキルエステル４Ｌ
、＜ハシアノアルキルエステル、無水物又はインシアナ
ートとから製造すること−１）１できる。こんどはこれ
らの化合物を上記のごとく還元してＲ２が低級アルキル
基である式ｌのイし合物に転化することができる。Ｒ２
がヒドロキシ低級アルキル基である式ｌの化合物は上記
のとと＜Ｒ２が低級アルカノイルオキシ低級アルキル基
である化合物にアシル化することができる。

Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、例えば、好オしくは
酢酸中塩素によるハロゲン化により、又はフリーデル−
クラスト条件下で、例えば低級アルカイルハライド、低
級アルキルハロホルメート又ハトリハロアセチルハライ
ドもしくはハロスルホン酸によりアシル化し、場合によ
って次にアルカリ金属低級アルコキシド、ヒドロキシド
もしくはアミドで処理することによ、９、Ｒ１がノ１０
グン又はアシル基である対応する化合物に変換すること
ができる。そして、任意の生成カルボン酸誘導体又はス
ルホン酸誘導体を既知方法によシ、好ましくはアルカリ
性条件下で加水分解し、そして／又はアンモニア、モノ
−又はノー低級アルキルエステルでアミド化し、こんど
は、生成した第一カルブキシアミドを常法に従って対応
するニトリルに脱水する。

Ｒ１がカルボキシ基である式！の化合物は、例えＩｄＲ
４がシアノ基、低級アルコキシカルｄにル基又はカルバ
モイル基である化合物の加水分解によシ製造することが
できる。

Ｒ２が水素ではなく例えば低級アルキル基又はアリール
低級アルキル基である第三アミンは、例えば過酸化水素
又は低級過アルカン酸もしくは過安息香酸のごとき有機
過酸、例えば過酢酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸と共
に、好ましくは、後者を使用する場合には室温又はそれ
よシ低い温度において、又は過酸化水素を使用する場合
には低級アルカン酸、例えば酢酸の存在下で１００℃以
下において、Ｎ−オキシドに変換することができる。

上の方法のいずれにおいても、出発物質または中間体中
の妨害性の反応性官能基たとえばヒドロキシ、アミノ、
カルぎキシはよく知られた方法により一時的に保護する
ことができる。

最後に、この発明の化合物は、遊離の形で、又はその塩
として得られる。任意の生成塩基は、好ましくは医薬と
して許容される塩ケ生成することができる酸を使用して
又は陰イオン交換体を使用して対応する酸付加塩に変換
することができ、あるいは又、任意の生成塩を、例えば
金属ヒドロキシドもしくはアンモニウムヒドロキシド、
もしくは塩基性塩、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、
もしくはアルカリ金属炭酸塩のごときより強い塩基、又
は陽イオン交換体によシ対応する遊離塩基に変換するこ
とができる。この酸付加塩は、前記のごとき製薬学的に
許容される無機酸又は有機酸の付加塩であることが好ま
しい。

Ｒ４がカルボキシ基である式Ｉの化合物は、例えばアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属のヒドロキシドもし
くは炭酸塩、アンモニア又は前記のアミンで処理するこ
とによシ対応する金属塩又はアンモニウム塩に変換する
ことができる。

これらの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩は又、得ら
れた塩基を精製するため罠も使用することができ、この
場合には塩基を塩に変換し、塩を分離し、そしてこの塩
から塩基を遊離せしめる。

遊離塩基とその塩との間の密接な関係から、この明細書
において化合物に言及する場合は、その情況において可
能であ夛又は適切である限シ塩をも意味する。

前記化合物、例えば式１〜■で示される化合物の幾可異
性体又は光学異性体の混合物が得られる場合には、それ
自体既知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はク
ロマトグラフィーにより単一の異性体を得ることができ
る。ラセミ休生成物も同様にして、例えばそのジアステ
レオマー塩の分離、例えばｄ−又はｔ−酒石酸と共に形
成される塩の分別結晶によシ対掌体に分割することがで
きる。

上記の反応は標準的方法に従って、それぞれ希釈剤、好
ましくは反応体に対して不活性でアシ、反応体の溶剤で
ある希釈剤触媒、縮合剤又はその他の前記薬剤の存在下
又は不存在下１／（ｋ−いて、そして／又は不活性雰囲
気、低温、常温又は高温において、好ましくは使用する
溶剤の沸点において、常圧又は常圧以外の圧において行
う。

本発明はさらに、前記方法の任意の変法をも含み、この
変法においては、前記の方法における任意の段階におい
て得られる中間体を出発物質として使用し、そして残シ
の段階を行い、又は前記の方法の任意の段階で工程を中
止し、又は反応争件下で出発物質を生成せしめ、又６反
応酸分をその塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形で使
用する。

前記の反応においては、特に価値があると【２て前記し
た化合物、例えば弐Ｂで示される化合物を誘導するよう
な出発物質を主として使用すべきである。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、有効量の該化合物
を腸管外投与又は経口投与に適する賦形剤と共に又はそ
れと混合して含んでなる医薬製剤の製造において有用で
ある。活性成分と共に、ａ）希釈剤、たとえば乳糖、蔗
糖、ぶどう糖、マンニトール、ノルビトール、セルロー
ス及ヒ／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウ
ム塩及び／又はポリエチレングリコール、さらに錠剤の
ためにｈｃ）結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニ
ウム、澱粉糊、ゼラチン、トウガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又
はポリビニルピロリドン、所望により崩濃剤、例えば澱
粉、寒天、アルギン酸もしくはその塩、又は起泡剤混合
物、及び／又は、ｅ）吸着剤、着色剤、香料及び甘味料
を含んで成る錠剤又はゼラチンカプセルが好ましい。注
射薬としては水性等張溶液又は懸濁液が好ましく、生薬
は脂肪乳濁液又は懸濁液から調製するのが好ましい。前
記の製剤は殺菌する場合があシ、セして／又は該製剤に
防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤のごとき補助剤、溶
解促進剤、浸透圧調整用塩及び／又は緩衝剤を含める場
合がある。さらに、製剤には、他の治療忙有効な物質を
含める場合がある。この製剤は、それぞれ常用の混合、
造粒又はコーティング法に従って調製され、そして約０
．１〜７５チ、好ましくは約１〜５０チの活性成分を含
有する。体重約５０〜７０時の哺乳動物に対する単位投
与量には約１０〜１０（１９の活性成分を含める。

以下の実施例によシ本発明を説明する。温度はセ氏であ
シ、そしてすべての部は重量による。特記しないかぎり
、すべての蒸発は減圧下に、好ましくは約１５〜１００
　ｍ＋ｎ　）Ｉｇの減圧下に実施する。

液体についての比率は容量部による。

実施例１ ６．９４ｇの１−（ｏ−［５−メチル−３−（１，２，
４−）リアゾリル）メチル〕−フェニルカルバモイル）
−４−メチルヒヘラジン、５２ｍ１のオキシ塩化リンお
よび４．６５ｇの五塩化リンの混合物を室温において５
時間かきまぜ、蒸発乾固する。残留・物を１２５ｍ１の
塩化メチレン中に懸濁させ、この混合物を０℃に冷却し
、１５．５ｍｌのトリエチルアミンを滴下する。この混
合物を室温において３０分間かきまぜ、冷水で洗浄する
。水層を次いで塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で脱色
し、蒸発させる。残留物を５（ｌのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン−メタノール−水酸
化アンモニウム（４５０：５０：１）で溶離すると、極
性に劣る成分として２−メチル−５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ〔
２，３−〇）（１，３）ベンゾジアゼピンが得られる。

イソゾロ２ぐノール中の２−メチル−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ロ［２，３−Ｃ）〔１，３）ベンゾジアゼピンの溶液を
イソグロノ９ノール中のマレイン酸の等モル量の溶液で
処理すると、２−メチル−５−（４−メチル−１−（ピ
ペラジニル）　−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ（２
，３−Ｃ］［１。

３〕ベンゾジアゼピンモノマレエート、融点２０６−２
０８℃、が得られ、これはＲ１およびＲ２＝ＣＨ，、Ｒ
５〜Ｒ６＝ＨＴｈよびＣｎＨ２ｎ＝ＣＨ２ＣＨ２の式■
の化合物の塩を表わす。

出発物質は次のようにして製造する： 無水エタノール（２，２ｓｏｄ）および１，５００ｇ（
９，２５モル）の０−ニトロフェニルアセトニド’）　
ルヲ、２２１容のフラスコに入れる。この懸濁液を５〜
１０℃に冷却し、塩化水素をこの混合物中に泡立てて通
人する。この反応混合物を１０℃で窒素の雰囲気のもと
に一夜かきまぜる。次いでそれを１６，０００ａｊのエ
ーテルで希訳し、１時間ｉ−きまぜる。固体を濾過によ
ｐ集め、４　Ｘ　１．ＯＱ　Ｏｍｌのエーテルで洗浄し
、乾燥（５ａｍ　Ｈｇ／　４０℃）すルト、エチル２−
（０−ニトロファニル）−７セトイミデート塩酸塩、融
点１２２−１２３℃（分解）、が得られる。

４０ｒｎｌのエタノール中の４．１ｇのエチル２−（０
−ニトロフェニル）づセトイミプ＝−１４Ｐ塩の溶液に
、室温において１０分間にｉンだシ、４１３　ｍｌのエ
タノール中に０．３８９のす）　＋Ｊウムを溶解させて
調製したナトリウメエトキシ’）’＋７）溶液を加える
。この混合物を１０分間かき１−１、Ｖ遇する。アセチ
ルヒドラジド（１，２９１’Ｇ・Ｆ液に加え、この混合
物を室温にかいて２時間ズｉ＞きまぜ、固体を０１過し
、エタノールで洗浄すると、Ｎ−アセチル−Ｏ−ニトロ
フェニルアセトアミド９ラゾン、融点１９５−１９７℃
、が得らオする。

１．２５１ＯＮ−アセチル−Ｏ−ニトロフェニルアセト
アミトラシンおよび２０ｍ１のエタノールの混合物を６
０分間還流させ、蒸発乾固−する。？山状残留物をエー
テルから結晶化すると、５−メブ・ル−３−ｏ−ニトロ
ベンジル）−１，２，４−トリアゾール、融点１１９−
１２３℃、が得られる。

１．６７ｆｌの５−メチル−３（ｏ−ニトロベンジル）
−１，２，４−）リアゾール、４２■の木炭担持１０％
のパラジウムおよび１５ｍＡ’のエタノールの混合物を
３気圧において４時間水素化し、濾過し、脱色し、小さ
い体積に蒸発させ、エーテルで希釈すると、３−（ｏ−
アミノベンジル）−５−メチル−１，２，４−）リアゾ
ール、融点１４３−１４５℃、が得られる。

１２．８７．９の３−（ｏ−アミノベンジル）−５−メ
チル−１，２，４−）リアゾール、１１．２１ｇの１，
１′−カルボニルジイミダゾールおよび４７０ｄの塩化
メチレンの混合物を室温において５日間かきまぜ、濾過
する。Ｆ液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色し、蒸発させる。

残留物をテトラヒドロフランから再結晶化すると、２−
メチル−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［２，３−Ｃ
〕（１，３］ペンゾヅアゼビン−５（６Ｈ）−オフ、融
点２４５−２４７℃、Ｘ＝０Ｉｉ、Ｒ３〜Ｒ６＝　Ｈ％
Ｒ１＝ＣＨ３およびＣｎＨ２ｎ＝ＣＨ２ＣＨ２の式ｍの
中間体亦得られる。

７、２３．９の２−メチル−１１）Ｉ−１，２，４−ト
リアゾロ（２，３−Ｃ）［１，３］ベンゾジアゼピン−
５（６Ｈ）−オン、５．４５．９のＮ−メチルビペラジ
ンおよび７６ｍの塩化メチレンの混合物を４８時間還流
させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルのクロ→トゲ
ラフイーにかけ、塩化メチレン−メタノール−水酸化ア
ンモニウム（１５０：５０：１）で溶離すると、１−［
ｏ−（５−メヂルー３−（１，２，４−）リアゾリル）
メチル］−フェニルカルバモイル〕−４−メチルビペラ
ジンが泡様物質として得られる；質量スペクトル：Ｍ＋
／ｅ＝３１４；ＣｎＨ２ｎ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１および
Ｒ２＝　ＣＢ、、Ｒ３〜Ｒ６＝Ｈ，およびｚ＝ｏの式■
の中間体。

以Ｔ、’ｉ、自 実施例２ 実施例１の方法に従い、同様にして、ＣｎＨ２ｎがエチ
レンであり、Ｒ２がメチルであり、そして８４〜Ｒ６が
水素である式■の次の化合物が製造される。

化合物　Ｒ，Ｒ，塩　融点（０ １ＣＨ２ＣＨ５Ｈマレニー）　１９６−１９９２　ＨＨ
マレエート　２０２−２０４ ３　Ｈ８−Ｃ１マレニー）　２１５−２１７４　ｃｔ　
ｉｉ　マレエート　２１６−２１．８５　ＳＣＨ，Ｈマ
レエート　２０９−２１２６　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ，Ｈ 式■の中間体 式■の化合物１〜６について、ＣｎＨ２ｎはエチレンで
あり、Ｉｔ２はメチルであり、Ｒ４−Ｒ６は水素であ）
、そして２はオキソである。

以−１、パ ゼ埜上Ｌ　」上鼻ム呼　摘　要 １／ｈ　Ｃ１４２ＣＨｓ　Ｈ１５３−１５９２／ａ　Ｈ
Ｈ２０５−２０８ ３／ａ　ＩＩ　ＣＬ　１８２−１８６ ４／ａ　ＣＬ　ｆＩ　１９０−１９５　ＣＬ　）リアゾ
リルメチル基に対し てＡう ５／ａ　５ＣＨｓ　Ｈ１７７（８０ ６／ａ　Ｃ００ＣＨ２０Ｈ３Ｈ 式■の中間体 式ｌの化合物１〜６について、Ｘはｏｔｉを表わし、そ
してＲ４−Ｒ６は水素である。

中間体　恭、　１　μしＡ書と １／ｂ　ＣＨ３ＣＮ、　Ｈ１６５−１７８２／ｂ　ＨＨ
１３３−１３６ ”３／ｂ　Ｈ８−Ｃ１２５２−２５４ ４／ｂ　Ｃｔ　Ｈ ５／ｂ　５ＣＨｓ　ＩＩ　２５０−２５２６／ｂ　Ｃα
℃馬ＣＭ、Ｈ２１６−２２０以１・”余白 化合物１の中間体 ａ）Ｎ−プロピオニル−〇−二トロフェニルアセトアミ
ドラゾン　融点１８４．５−１８６．５℃、ｂ）　ｓ−
エチル−３−（ｏ−ニトロベンジル）＝１．２．４−ト
リアゾール　融点１００−１０３℃、ｃ）　５−エチル
−３−（ｏ−アミノベンジル）−１，２，４−）リアゾ
ール　融点１４８．５−１５１．５℃。

化合物２の中間体 ａ）Ｎ−ホルミル−０−ニトロフェニルアセトアミトラ
シン、融点１４９−１５１℃、ホルミルヒドラシトを用
いて出発。

ｂ）３−（ｏ−ニトロベンジル）−１，，２，４−トリ
アゾール、融点１２３−１２５℃。

ｅ）１５０ｒＩＬｌのテトラヒドロフラン中の９．６４
９の３−（ｏ−ニトロペンシル）−１，２，４−トリア
ゾールの溶液に、２２０ｄの三塩化チタンの１．３モル
溶液を加え、この混合物を室温で２４時間かきまぜる。

この混合物を氷水浴中で冷却し、濃水酸化ナトリウムを
滴下して、この溶液’（ｉ＝ｐ）１８にする。この溶液
をさらに水で希釈し、塩化メチレンで４回油出する。合
わせた抽出液を木炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾−
燥し、小さい体積に蒸発させ、エーテルで希代すると、
３−（ｏ−アミノベンジル）−１，２，４−トリアゾー
ル、融点１３４〜１３６℃、が得られる。

化合物３の中間体 ａ）Ｎ−ホルミ・ルーｐ−クロロ−０−ニトロフェニル
アセトアミトラシン、融点１７３−１７５℃（分解）、 ｂ）３−（ｐ−クロロ−０−ニトロ−ぐンジル）−１，
２，４−）リアゾール、融点１８０−１８５℃、ｅ）３
−（ｐ−クロロ−０−アミノペンツル）−１，２，４−
トリアゾール、融点１４９−１５２℃。

化合物４の中間体 ａ）　２３　ｍｌのエタノール中の２．３６１７のエチ
ル。

−ニトロフェニルアセトイミデートの溶液に、１１＋＋
ｌのエタノール中に０．２２！？のナトリウムを溶解し
て調製したナトリウムエトキシト・の溶液を０℃におい
て滴下する。この混合物を３０分間かきまぜ、濾過し、
このＰ液に１９のエチルヒドラジノカー？ネートを加え
る。この混合物を室温において６０時間かきまぜ、小さ
い体積に蒸発し、濾過すると、Ｎ−エトキシカル１ｇニ
ル−〇−二トロフェニルーアセトアミドラソン、融点１
８３−１８５℃、が得られる。

ｂ）ｉ、＠のＮ−エトキシカルゲニルー〇−二トロフェ
ニルアセトアミドラゾンおよび１０Ｆｎｌのアミルアル
コールの混合物を一夜ｑ流させ、冷却し、濾過すると、
５−ヒドロキシ−３−（ｏ−二トロベンジル）−１，２
，４−）リアゾール、融点２１０−２１２．５℃、が得
られる。

ｃ）１ｇの５−ヒドロキシ−３−〔ｏ−ニトロベンジル
）−１，２，４−）リアゾール、１０ｒｎｌのオキシ塩
化リンおよび１．８９．９の五塩化リンの混合物を７０
℃において１１時間かきまぜ、次いで室温において週末
にわた力かきまぜ、蒸発乾固させる。残留物を水中に溶
解し、この溶液を１０％の炭酸カリウム水溶液で塩基性
とし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、木炭で脱色し、蒸発乾固する
。残留物ｔ５０．！ｉＴのシリカダルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン−酢酸エチル（１：ｌ）で溶
離すると、５−クロロ＝３−（ｏ−ニトロペンシル）−
１，２，４−トリアゾール、融点１６０−１６３℃、が
得られる。

ｄ）１４６Ｉｎｌのテトラヒドロフラン中の６．２７．
ｌｉ’（７）５−１０ロー３−（ｏ−ニトロベンジル）
−１，２，４−トリアゾールの溶液に、０℃においてか
きまぜながら、１４６＃ｌ／の三塩化チタンの２０チ水
溶液を加える。この混合物を室温において一夜か＠まぜ
、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、塩化メチレンで
３回抽出する。合わせた抽出液を乾燥し、残留物をエー
テルから結晶化すると、３−（ｏ−アミノペンシル）−
５−クロロ−１，２，４−）リアゾール、融点１６２−
１６５℃、が得られる。

＠）０．３５．Ｓ＋の３−（ｏ−アミノペンシル）−５
−り０ｔ１１’−１，２，４−）リアゾール、９ｍｌ！
（７）塩化メチレンおよび０．２８４９の１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールの混合物を室温において一夜か
きまぜる。この混合物を小さい体積に蒸発させ、エーテ
ルで希釈すると、ｌ　−（ｏ　−［ｓ−クロロー３−（
１，２，４−）リアゾリル）メチル〕−フェニルカルバ
モイル）−ナミダゾール、融点１６５−１６７℃、が得
られる。

ｆ）０．３２４ｇの１−（ｏ−（５−クロロ−３−（１
’、２．４−）リアゾリル）メチル〕−フェニルカルバ
モイル）−イミダゾール、３ゴの塩化メチレンおよび０
．１１９のＮ−メチルビペラジンの混合物を室１品にお
いて一夜かきまぜる、この混合物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させると、１−（ｏ−（５−
クロロ−３−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−
フェニルカルバモイル〕−４−メチルピペラジン、融点
１９０−１９５℃、（中間体４／ａ）が得られる。

以下余白 化合物５の中間体 ａ）４０ｍＡ！のエタノール中の４．１ｇのエチル２−
（０−ニトロフェニル）アセトイミデートの溶液に、ナ
トリウムエトキシド（４０ｉ／のエタノール中に０．３
８ｇのナトリウムを溶解するξとにより訓製した）を０
℃において滴々加える。

室温において３０分間かきまぜた後、固体を濾過し、涙
液をほぼ１０ｍ１の体積に蒸発させ、２０−〇ツメチル
スルホキシドで希釈する。得られた溶液に、１．５２ｇ
のチオセミカルパッドを加え、この混合物を室温におい
て２日間かきまぜる。溶媒を真空蒸発させ、残留物を水
および酢酸エチルで処理し、水層を酢酸エチルでさらに
１回抽出し、合わせた有機抽出液金水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、小さい体積に蒸発させ、エーテル
で希釈すると、Ｎ−（アミノカルビニル）−〇−二トロ
フェニルアセトアミドラゾン、融点１７２−１７４℃、
が得られる。

ｂ）１．９のＮ−（アミノチオカルビニル）−〇−二ト
ロフェニルアセトアミドラゾンおよび１０−のアミルア
ルコールの混合物を６時間還流させ、小さい体積に蒸発
させ、エーテルで希釈すると、５−メルカプト−３−（
Ｏ−ニトロベンジル）−１，２，４−）リアゾール、融
点２３９−２４１℃、が得られる。

ｅ）５０ａＪのテトラヒドロフラン中の０８６１ｇの水
素化ナトリウムの懸濁液に、５ｇのメルカプト−３−（
０−ニトロベンジル）−１，２，４−トリアゾールを室
温においてかきまぜながら３０分間にわたり少しづつ加
える。この混合物を２時間かきまぜ、１．５１１ｎｌの
ヨウ化メチルを一度に加え、この混合物を室温において
一夜力λきまぜ、真空蒸発乾固する。残留物を水および
塩化メチレンで処理し、水層を塩化メチレンでもう一度
抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、・」＼さい体積に蒸発させ、エーテルで希釈すると
、５−メチルメルカプト−３−（ｏ−ニトロベンジル）
−１，２，４−トリアゾール、融点１２０−１３２℃、
が得られる。

ｄ）４５＋ｕｌのテトラヒドロフラン中の２！？の５−
メチルメルカプト−３−（ｏ−ニトロベンジル）−１，
２，４−）リアゾールの溶液に、４％４ｍｇの２０−三
塩化チタン水溶液を（）℃においで）’ｆ％下する。こ
の混合物を室温において−・芝かきまぜ、水で希釈し、
０℃に冷却【７、水Ｇｉｌ比アンモニウムで塩基性にし
、塩化メチレンで３回抽出する。有４幾抽出液を乾燥し
、残留物全トルエンから、結晶化すると、３−　（０−
’ｒミ７ノーｉンソル）−５−メチルメルカプト−１，
２，４−トリアゾール、融点９９−１０２℃、が得］つ
れる。

ｅ）７．９の：う−（０−アミノベンツル）−５−メチ
ルメルカプト−１，２，／Ｉ−）リアゾール、５．２Ｇ
、！ｉ’の１，１′−力ルゼニルゾイミダゾールおよび
ｌ　７　！ｌｊ！の塩化メチレンの混合物を一搭１１流
加熱する。溶＜、ｙ、の大部分を呉空除去し、固体を濾
過し、少量の塩化メチレンで洗浄すると、２−メチルメ
ルカプト−１１）（−１，２，・１−トリアゾロ［ｚ、
３．Ｃ］［：１．３］ペンゾノアゼビン−５（６１（）
−オン、融点２５〇−２５２℃（中間体５／ｂ）が得ら
れる。

化合物６の中間体 ａ）１９ゴのエタノール中の１．８６ｇのエチル−２−
（ｏ−ニトロフェニル）アセトイミデートの溶液に、ナ
トリウムエトキシドの溶液（８，７ゴのエタノール中に
０．１７９のナトリウムｔｍ解して調製した）ｆ、０℃
において滴下する。この混合物を３０分間かきまぜた後
、固体を濾過し、１ｇのエチルオキサリルヒドラジドを
加え、この混合物を室温において４８時間かきまぜる。

生成物を濾過し、エタノールで洗浄すると、Ｎ−カルメ
エトキシー力ルビニルー〇−ニトロフェニルアセトアミ
トラシン、４点１３６−１３８℃、が得られる。

ｂ）２３．９７１１のＮ−力ルがエトキシカルｄ？ニル
ー０−二トロフェニルーアセトアミドラゾンおよび２４
０ｄのエタノールの混合物を一夜４流し、濾過し、蒸発
させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（
３００：５０　：１　）で溶離すると、５−エトキシカ
ルどニル−３−（０−ニトロベンジル）−１，２，４−
１リアゾール、融点１３５−１４０℃、が得られる。

ｅ）１．ｌｉ＋の５−エトキシカルボニル−３−（ｏ　
−ニトロベンジル）−１，２，４−）リアゾール、１０
Ｆｎｌのエタノールおよび２５ｍ２の酸化白金の混合物
を３気圧において２時間水素化し、濾過し、蒸発すると
、３−（０−アミノベンジル）−５−エトキシカルボニ
ル−１，２，４−トリアゾールが得られる。

ｄ）１３．９６９の３−（ｏ−アミノペンツル）−５−
エトキシカルボニル−１１２、４−）　リアゾール、４
１０ｄの塩化メチレンおよび９．１９Ｉの１．１′−カ
ルビニルジイミダゾールの混合物を室温において２日間
かきまぜ、濾過する。

ｐ液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルで
希釈する。生成物を濾過し、テトラヒドロフランから再
結晶化すると、２−エトキシカルボニル−１１Ｈ−１，
２，４−トリアゾロ［２，３−Ｃ）［１，３）ベンゾジ
アゼピン−５（６ｆ（）−ｔ７、懺点２１６−２２０℃
（中間体６／ｂ）が得られる。

実施例３ ７．３コのへキサメチルホスホルアミド中の６．２５ｇ
の２−メチル−５−シアノチオ−ｔｔｕ−ｔ。

２．４−）リアゾロ（：２．３−Ｃ）［１，３：］ベン
ゾジアゼピンの溶液に、０℃において、４．９４ＩのＮ
−メチルビペラジンを５分間にわたり滴々加える。この
混合物を室温において４時間かきまぜ、水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固すると、２−メチル−５−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−１１）１−１．２．
４−）リアゾロ［２，３−Ｃ〕（１，３）ベンゾジアゼ
ピン、融点１８５−１８７℃、が得られる。この物質を
当量のマレイン酸で処理すると、実施例１の２−メチル
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ＩＩＨ−１
，２，４−トリアゾロ［２，３−Ｃ］（１，３）ペンゾ
ジアゼビンモノマレエートカ得られる。

出発物質は次のようにして製造される：３０ａ／の塩化
メチレン中の５．４１１！のチオホスデンの溶液に、０
℃において２８５　ｍｌの塩化メチレン中の７．５ｇの
５−メチル−３−（ｏ−アミノベンジル）−１，２，４
−トリアゾールおよび８．０７ｇのトリエチルアミンの
溶液を４５分間１（わたり滴下する。この混合物を室温
において一夜かきまぜ、１０チの重炭酸ナトリウム水溶
液でまず洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、木炭で脱色し、Ｉ発乾固すると、５−メチル
ー：４−（ｏ−インチオシアナトペンノル）−１，２，
４−）リアゾールが得られる；ｌＲ２０８０ｃｒｎ　６ ２７ｍ／のテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの
竹消液に、６０ｍ１のテトラヒドロフラン中の８．７４
５の５−メチル−３−（ｏ−インチオシアナトペンノル
）−１，２，４−トリアゾールの溶液を２０分間にわた
り滴下する。この混合物を室温において２時間かきまぜ
る。生ずる・１や／４液に、３５ｘｔｌのテトラヒドロ
フラン中の４．０２ｇの臭化シアンの溶液を０℃におい
て１５分間にわたシ滴下する。この混合物ｔ−Ｏ℃で１
．５時間かきまぜ、水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で
脱色し、蒸発させると、２−メチル−５−シアノチオ−
１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［：２．３−Ｃ：］［
１，３］ペンゾゾアゼビンが得られる：１Ｒ２１５０鋸
　。

実施例４ １０ｒＩＬｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１．（ｌの
２−メチル−５−〔４−エトキシカルビニル−１−ピペ
ラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［２，３
−Ｃ〕（１，３）ペンシソアゼピンノ溶液に、５０ダの
水素化リチウムアルミニウムを一度に加え、この混合物
全窒素のもとに２４時間還流させる。この混合物を０℃
に冷却し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを酢酸エ
チルで破壊し、この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させると、精製後実施
例１の２−メチル−５−（４−メチル−１−ビ（ラジニ
ル）−１１Ｈ−１，２，４−１−リアゾロ（２，３−Ｃ
）（１，３）ベンゾジアゼピンが得られる。

出発物質は、たとえば実施例３０手順に従い、２−メチ
ル−５−シアノチオ−１１Ｈ−１，２゜４−トリアゾロ
［２，３−Ｃ）［１，３）ベンゾジアゼピンｔ−Ｎ−カ
ルボエトキシピペラジンと縮合させることによって製造
される。

実施例５ ０．６ｍｌの酢酸中の２００ｍ９の２−メチル−５−（
４−ベンジルオキシカル？ニルー１−ピー！ラジニル）
−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ〔２゜３−Ｃ）（１
，３）ベンゾジアゼピンの溶液に、酢酸中の臭化水素酸
の２Ｎ溶液の０．７０ｍ１を加える。この混合物を１０
０℃に２時間加熱し、室温において一夜かきまぜる。仕
上げを行うと、２−メチル−５−（４Ｈ−１−ピペラジ
ニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ（２，３−Ｃ）
［１゜３〕ベンゾジアゼピンが得られる。

出発物質は、実施例４の出発物質と同様にして、１−エ
トキシカルデニルビペラジンの代りに当量の１−ペンツ
ルオキシカルビニルピペラジンを使用することＫより製
造される。

実施例６ ３ｏｔ夕の５−（４１（−１−ピペラジニル）−１１Ｈ
−１，２，４−トリアゾロ（２，３−Ｃ）〔１，３）ベ
ンゾジアゼピン、ｏ、ｓｇの炭酸カリウム、１モル当量
のヨウ化メチルおよび２＃＋７！のアセトンの混合物を
室温において一夜かきまぜ、蒸発させる。水を残留物に
加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を精製す
ると、実施例１の２−メチル−５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［２
，３−Ｃ）［１，３）ベンゾジアゼピンが得られる。

実施例７ ５０Ｆｎｌの塩化メチレン中の５ｇの２−メチル−５−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，
４−）リアゾロ（２，３−Ｃ）［：ｌ。

３〕ベンゾジアゼピンの溶液に、３７５．ｌｉ’のｍ−
クロロ過安息〜酸を０℃においてかきまぜながら少しず
つ加える。次いでこの混合物を室温で一夜かきまぜ、蒸
発乾固する。泡状残留物を１００ｇのアンバーライト（
ＡｍｂｅｒＮｔｅ　）　ＩＲＡ−４００イオン交換樹脂
に通過させ、水で溶離する。溶離液を蒸発させると、２
−メチル−５−（４−メチル−４−オキシド−１−ピペ
ラジニル）−１１Ｈ−１゜−２−、４−）リアゾロ（２
，３−Ｃ〕（１，３］−ペンシソアゼピンが得られる。

実施例８ 前の実施例により例示された方法に従い、当量の対応す
る置換出発物質を用いると、次の化合物が製造される。

ａ）　２−メチル−５−（４−ベンジル−１−ビ４ラジ
ニル）−１１１（−１、２，４−トリアゾロ［ｚ、３−
ｃ：）−［ｔ、３：］ベンゾジアゼピン；ｂ）　２−メ
チル−５−（４−アリル−１−一４ラジニル）−１１Ｈ
−１，２，４−トリアゾロ〔２゜３−Ｃ）−［ｔ、３）
ペンゾジアゼビン：ｃ）　２−メチル−５−（４−メチ
ル−１−ホモピペラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−）
リアゾロ［２，３−Ｃ）［：１．３］ペンゾゾアゼビン
：ｄ）２．８−ツメチル−５−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１１）Ｉ−１，２，４−）リアゾロ［２，
３−Ｃ）［１，３］ベンゾジアゼピンｅ）　８−フルオ
ロ−２−メチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−１１１４−１，２，４−トリアゾロ［２，３−Ｃ）
［１，３］ベンゾジアゼピン； ｆ）８−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１ＬＨ−１，２，４−トリアゾロ［
２，３−Ｃ：］［ｌ　、３］ベンゾジアゼピン； ｇ）　２−メチル−５−（４−ヒドロキシ−１−ピペラ
ジニル）−１１）１−１．２．４−トリアゾロ（２，３
−Ｃ）（ｉ、３〕ペンゾノアゼピンっ実施例９ アミルアルコール（５１，００１１１７りおよび９１８
．３５ｇのＮ−メチルピペラジンを、ディーン・スター
ク・アダプターを備える１２１容の正性フラスコに入れ
る。この溶液を窒素写囲気のもとにかきまぜ、９８９ｍ
Ａ！のＩＯＮの塩化水素のエタノール溶液を急速に加え
る。この反応混合物を還流加熱し、蒸留物をディーン・
スターク・アダプター内に集める。反応混合物の温度が
１３１℃に到達したとき、ディーン・スターク・アダプ
ターを除去し、追加の９１８．３５９のＮ−メチルビ（
フラン、次いで１１１２．６ｇの２−メチル−５−メチ
ルナオー１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ（２、３−Ｃ
）（１，３］−’！ンゾジアゼピンを加える。この混合
物を窒素雰囲気のもとに２０時間還流加熱する。

次いで、アミノアルコールを８０℃の水浴ＩＱ　Ｋにお
いて減圧下に除去する。粘稠な残貿物を１０．０（Ｉｔ
）麻の塩化メチレン中に溶かし、３Ｘ４，０００ｍの４
Ｎ水酸化す）　ＩＪウムおよび６Ｘ４，０００ｍｅの水
で洗浄１゛る。次いで塩化メチレン溶液を３Ｘ２，００
０ｄの６Ｎ塩酸で抽出する。水溶液を２　Ｘ　２，００
　ｏｍ／の塩化メチレンで洗浄し、木炭で脱色し、濾過
する。水性ｐ液を１．５００ｍ１の濃水酸化アンモニウ
ム溶液でＰＨ９〜ＩＯＫ、調節する。分離した油を３Ｘ
４，０００＃ｌＪの塩化メチレンで抽出し、抽出液を１
０００ｐの硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去すると
、実施例１の２−メチル−５−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ（２，３
’−Ｃ）Ｃ１，３）ベンゾジアゼピンが得られる。イソ
ゾロ・ぐノール中の等モル量のマレイン酸で処理すると
、実施例１の２−メチル−５−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［：２．
３−Ｃ］〔ｌ、３〕ベンゾジアゼピンモノマレエート、
融点２０６−２０８℃、が得られる。

出発物質は次のようＫして製造される：２７Ｉｎｌのテ
トラヒドロフラン中の０．９１．ｌｉ＋の水素化ナトリ
ウムの＠濁液に、６０Ｍのテトラヒドロフラン中の８．
７４１／の５−メチル−３−（ｏ−イソチオシアナトベ
ンジル）−１，２，４−）リアゾールの溶液を２０分間
にわたり滴下する。この混合物を室温において２時間か
きまぜる。生ずルｒｉ濁液に、３５ａのテトラヒドロフ
ラン中の５６４ｇのヨウ化メチルの溶液を０℃において
１５分間にわたり加える。この混合物を室温において１
時間かきまぜ、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで３回抽
出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭
で脱色し、蒸発させると、２−メチル−５−メチルチオ
−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［２，３−ｃ）［ｔ
、３］ペンシソアゼピンが得られる。

２−メチル−５−メチルチオ−１１Ｈ−１，２゜４−ト
リアゾロ（２，ａ−ｃ、１［ｔ、３）（ンゾジアゼビン
は、また次のようにして製造される：１００ｍ／のトル
エン中の８ｇの５−メチル−３−（０−インチオシアナ
トペンツル）−１，２゜４−トリアゾールの懸濁液を一
夜・層流させ、室温に冷却すると、２−メチル−１１Ｈ
−１，２，４−トリアゾロ〔２，３〜ｃ）〔ｔ、３）ベ
ンゾジアゼピン−５−（６ｆ（）−チオンが得られる。

前述のようにして、ヨウ化メチルで処理すると、２−メ
チル−５−メチルチオ−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ロ〔２，３〜Ｃ）Ｅｌ、３）ｓンゾゾアゼピンが得られ
る。

去１旦１１ ２５ａｌの活性成分を各々が含有する１　０．０００個
の錠剤の製造 成分 ラクトース　９５７．ＯＯ，９ コーンスターチ−７５，００ｇ ポリエチレングリコール６．０００　７５．００ｇタル
ク粉末　７５．００　ｇ ステアリン酸マグネシウム　ｉｓ、ｏｏｇ精　製　水　
十分量 方法 すべての粉末を０．６θ目の篩を通す。そして薬剤物質
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び
半分のスターチを適当な混合機により混合する。他の半
分のスターチｉ　４０　ｍｌの水圧懸濁し、そして懸濁
液を沸騰している１　５０　ｍｌの水中ポリエチレング
リコール溶液に加える。こうして形成したペーストを粉
末に加え、そして所望により水を追加して顆粒化する。

顆粒を３５℃にて一夜乾燥し、１．２Ｍ目の篩で破壊し
、そｌ−て１θ−径６．４ｍで上部が２等分溝を有する
おう而（１１１１）パンチを使用して圧縮し錠剤にする
う 以下余白 実施例１１ ＬＯｍ９の活性成分を各々が含有する１０，０００個の
カシセル剤の製造 成分 ラクトース　１，８００．０９ タルク扮末　ｉｏｏ、ｏｇ 方法 すべての粉末を０．６θ目の篩を通す。次に薬剤物質を
適当な混合器に入れ、そしてまずタルクと混合し、次に
ラクトースと混合して均一にする。

カプセル充填機を用いて第３４番カプセルに２００ダー
ずつ充填する。

同様にして、本発明の他の化合物、例えばこの明細書に
おいて他の実施例に記載した化合物から錠剤又はカプセ
ル剤を製造することができる。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルチオ、アミノ、（アシ
   ル、モノ−もしくはジー低級アルキル）−アミノ、低級
   アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルカ
   ノイル、とドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   シアン、カルイル、モノ−もしくはジー低級アルキル−
   カルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルまたはジー低
   級アルキルアミノ−低級アルキルでアシ；ＣｎＨ２ｎは
   ２個または３個の炭素原子によシ両方の輩素原子を分離
   する低級アルキレンであシ；Ｒ２は水素、低級アルキル
   、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル
   、アリール−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
   、フェニル低級アルコキシカルボニルまたは少なくとも
   ２個の炭素原子を有する（ヒドロキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、アリールオキシもしくは低級アルコキシ）−
   低級アルキルであシ：Ｒ５およびＲ４は互に同一であっ
   ても相違してもよく、水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルキルチオ、ハロダン、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、スルファモ
   イル、モノ−もしくはジー低級アルキルスルファモイル
   を表わし、そしてＲ５およＯ・Ｒ６は水素または低級ア
   ルキルを表わす、らびに塩形成基を有するこれらの化合
   物の塩。 ２．Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロダン、トリフルオ
   ロメチル、低級アルコキシま次は低級アルキルチオであ
   シ；ｎは２〜４の整数を表わし；Ｒ２は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシカルボニルまたは２〜４個の炭素
   原子のヒドロキシ−低級アルキルで６　’）　ｓ　Ｒ５
   は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
   チオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ
   ４は水素を表わし；そしてＲ５およびＲ６は水素または
   低級アルキルを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
   物およびそのＮ−オキシド。 ３、Ｒ１は水素、メチル、エチル、メチルチオ、クロロ
   、メトキシまたはトリフルオロメチルでありｓ”は２ま
   たは３の整数を表わし；Ｒ２は水素、１〜３個の炭素原
   子のアルキル、アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシカルボニル、ヒドロキシエチルまた
   はヒドロキシプロピルでｈ　’）　；　Ｒ３は水素、メ
   チル、メトキシ、メチルチオ、クロロまたはトリフルオ
   ロメチルを表わし；Ｒ４は水素を表わし；Ｒ５およびＲ
   ６は水素またをまメチル−を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物およびそのＮ−オキシド。 ４、式 式中、Ｒ１は水素、ハロダン、トリフルオロメチル、低
   級アルキルチオ、低級アルコキシまたは低級アルキルを
   表わし；Ｒ２は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ−
   低級アルキルを表わし、ここでヒドロキシ基は窒素原子
   から少なくとも２個の炭素原子によって隔てられてお’
   ）　ｐ　Ｈ５ハ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
   を表わし；ＣｎＨ２ｎはエチレンまた酸プロピレンを表
   わす、 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   Ｎ−オキシド。 ５、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級ア
   ルコキシまたは低級アルキルを表わし：Ｒ２は水素、低
   級アルキルまたはヒト頴キシー低級アルキルを表わし、
   こζでヒドロキシ基は窒素原子から２または３個の炭素
   原子によって隔てられてお’）　ｓ　Ｒ５は水素、低級
   アルキル、ハロｌ”またはトリフルオロメチルを表わし
   、そしてＣｎＨ２ｎはエチレンを表わす特許請求の範囲
   第４項記載の化゛合物およびそのＮ−オキシド。 ６、Ｒ１は水素、メチル、エチル、クロロ、メチルチオ
   またＬメトキシを表わし；Ｒ２は水素、メチル、エチル
   、プロピル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキ
   シプロピルを表わし；Ｒ３は水素、メチル、メトキシ、
   フルオロ、クロロｔたｔ；ｔ）リフルオロメチルでアフ
   ：そしてＣｎＨ２ｎはエチレンを表わす特許請求の範囲
   第４項記載の化合物およびそのＮ−オキシド。 ７．２−メチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル
   ）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ（２，３−Ｃ）［
   １，３）ベンゾジアゼピン。 ８．２−クロロ−５−（４−メチクー１−ピペラジニル
   ）−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾロ［：２，３−Ｃ）
   （１，３］ベンゾジアゼピン。 ９、％許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の塩形
   成基を有する一般式（１）で表わされる化合物の医薬的
   に許容されうる塩。 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルチオ、アミノ、（アシ
   ル、モノ−もしくはジー低級アルキル）−アミノ、低級
   アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルカ
   ノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   シアン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、モノ−もしくはジー低級アルキル−カルバモ
   イル、ヒドロキシ−低級アルキルまたはジー低級アルキ
   ルアミノ−低級アルキルでオシ；ＣｎＨ２ｎは２個また
   は３個の炭素原子によフ両方の窒素原子を分離する低級
   アルキレンでおシ；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級ア
   ルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、アリー
   ル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
   ル低級アルコキシカルボニルまたは少なくとも２個の炭
   素原子を有する（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ
   、アリールオキシもしくは低級アルコキシ）−低級アル
   キルでオシ；Ｒ３およびＲ４はＬに同一であっても相違
   してもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルキルチオ、ハロダン、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、低級アルカノイルオキシ、スルファモイル、モ
   ノ−もしくはジー低級アルキルスルファモイルを表わし
   、そしてＲ５およびＲ６は水素または低級アルキルを表
   わす、で表わされる化合物およびそのＮ−オキシド、な
   らびに塩形成基を有するこれらの化合物の塩の中から選
   にれた少くとも一種の化合物を有効成分とする医薬組成
   物。 １１、　ａ）式 式中、又は水素またはアルカリ金属と一緒に離脱可能な
   基であｊ７；Ｒ１は水素、低級アルキルチオ飄アミノ、
   （アシル、モノ−もしくはジー低級アルキル）−アミノ
   、低級アルコキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級
   アルカノイル、ヒドロキシ、ハロダン、トリフルオロメ
   チル、シアン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
   、カルバモイル、モノ−もしくはジー低級アルキル−カ
   ルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルまたはジー低級
   アルキルアミノ−低級アルキルであ）；Ｒ３およびＲ４
   は互に同一で必り、ても相違してもよく、水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロダン
   、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルカノイル
   オキシ、スルファモイル、七ノーもしくはジー低級アル
   キルスルファモイルを表わし、そしてＲ５およびＲ６は
   水素または低級アルキルを表わす、 で表わされる化合物を、式 式中、ＣｎＨ２ｎは２個またね、３個の炭米原子によシ
   両方の窒素原子を分離する低級アルキレンであ）：Ｒ２
   は水素、低級アルキル、低級アルケニル１低級アルキニ
   ル、低級アルカノイル、アリール−低級アルキル、低級
   アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボ
   ニルまたは少なくとも２個の炭素原子を有する（ヒドロ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、アリールオキシもしく
   は低級アルコキシ）−低級アルキルである、 の化合物またはそのアルカリ金５誘導体と網台させるか
   、あるいは ｂ）式 式中、２は酸素、イオウまたは斑■であり、そして他の
   記号は上記に定義したとおシである、の化合物を環化し
   、そして必要に応じて、式１の得られた化合物を本発明
   の他の化合物に転化し、および／または、必要に応じ・
   ｃ１得られた遊離化合物を塩にあるいは得られた塩を遊
   離化合物または他の塩に転化し、および／または、必璧
   に応じて、得られた異性体またれラセミ体の混合物を単
   一の異性体またはラセミ体に分割し、および／または、
   必要に応じて、得られた２セミ体を光学的対掌体に分割
   することからなる、下記式（１）式中の記号は上記のと
   おりである。 で表わされる化合物、そのＮ−オキシドおよびそれらの
   塩の製造方法。