FI78098C - Foerfarande foer framstaellning av psykoaktiva och antiallergiska triazolo/2,3-c//1,3/bensodiazepiner. - Google Patents

Description

78098

Menetelmä psykoaktiivisten ja antiallergisten triatsolo-[2,3-c][1,3Jbentsodiatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av psykoaktiva och antiallergiska triazolo-[2,3-c]l1,3Ibensodiazepiner

Suomalaisessa patentissa 69310 on kuvattu neuroleptisen ja antipsykoottisen vaikutuksen omaavia imidatso[2,l-b][l,3,5]-bentsotiadiatsepiineja.

Suomalaisen patentin 67550 mukaiset pyratsoloi3,4-b][1,5]-bentsodiatsepiinit ovat ZNS-aktiivisia ja käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina. Samoin ZNS-aktiivisia ovat suomalaisen patentin 71150 mukaiset triatsolo[3,4-b][1,5Ibentso-diatsepiinit, joilla on erityisesti neuroleptinen, sedatii-vinen, anksiolyyttinen ja antiemeettinen vaikutus. Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 31115 kuvatuilla 5H-pyrrolo-[1,2-b][1,2 f5 jbentsotriatsepiinirakenteen omaavilla neuro-leptisilla aineilla on antidepressiivinen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia unilääkkeinä. US-patenttijulkaisussa 4,192,803 on kuvattu 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nirakenteen omaavia neuroleptisia aineita, jotka ovat antidepressiivisiä ja antipsykoottisia.

Tämän keksinnön tarkoituksena on valmistaa uusia ZNS-vaikut-tavia yhdisteitä, joilla on neuroleptisia vaikutuksia, mutta myös antiallergisia, esim. antihistamiinivaikutuksia.

Siten tässä keksinnössä esitetään menetelmä 5-piperatsinyy-li-1,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3]bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, jotka eroavat tekniikan tason mukaisista yhdisteistä kolmen rakennetunnusmerkin osalta, ja joita ei voida valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä.

Keksinnön mukaisesti valmistettavilla 5-piperatsinyyli-

1,2,4-triatsolo[2,3-c][l,3]bentsodiatsepiineilla on kaava I

2 78098

Ra\/\/ \ AX1 (i), • « >—Ä V V· ·-·.

X >-R*

• •I

jossa R1 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, me-tyylimerkaptoa tai alempialkoksikarbonyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksikarbonyyliä tai bentsyy-lioksikarbonyyliä ja R3 on vety tai halogeeni. Näistä yhdisteistä voidaan valmistaa myös terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.

Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on esillä olevan keksinnön puitteissa alla esitetty merkitys.

Käsite "alempi" määrittää yllä ja seuraavassa mainituissa orgaanisissa tähteissä tai yhdisteissä, kuten esim. alkyy-lissä, alkenyylissä ja alkynyylissä, sellaisia, joissa on korkeintaan 4, etenkin 1 tai 2 hiiliatomia.

Halogeeniatomi on mieluimmin fluori tai kloori, mutta myös bromi tai jodi.

Alempialkyyliryhmä tai mainituissa alkoksi-, alkyylitio- tai muissa mainituissa alkyloiduissa ryhmissä esiintyvä alempialkyyliryhmä on ennen kaikkea metyyli ja myös etyyli sekä n-tai iso-(propyyli tai butyyli).

Alempialkoksikarbonyyliryhmä merkitsee edullisesti metoksi-karbonyyliä tai etoksikarbonyyliä.

Mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja, mieluimmin terapeuttisesti käyttökelpoisten epä 3 78098 orgaanisten tai myös orgaanisten happojen kanssa, kuten esim. vahvojen mineraalihappojen, kuten halogeenivetyhappojen, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori- tai myös typpihapon kanssa tai orgaanisten happojen, kuten esim. alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihap-pojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaa-ri-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaa-nisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfoni-, halo-geenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihapon tai askorbiini-hapon kanssa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, etenkin psykoaktiivisia, kuten esim. neu-roleptisiä vaikutuksia, mutta myös antiallergisia, kuten esim. antihistamiinivaikutuksia. Nämä voidaan osoittaa eläinkokeissa käyttämällä testikohteina mieluimmin nisäkkäitä, esim. hiiriä, rottia, marsuja tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraalisesti tai parenteraali-sesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, intrave-nöösisesti tai intraperitoneaalisesti, esim. pistokapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai vast, vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,1-50 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,3-30 mg/kg/päivä, etenkin 1-20 mg/kg/päivä.

Koeselostus 1. Testatut yhdisteet 1.1. 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH-l,2,4-triatsolol2,3-c][1,3]bentsodiatsepi inimonomaleaatti 4 78098 1.2. 8-kloori-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-11Η-1,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3]bentsodiatsepi inimonomaleaatti 1.3. 2-kloori-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3]bentsodiatsepiinimonomaleaatti 1.4. 2-metyylitio-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH- 1,2,4-triatsolo[2,3-c][1,31bentsodiatsepiinimonomaleaatti 1.5. 2-etyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-llH-l ,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3]bentsodiatsepiinimonomaleaatti 2.1. Hypoterroiamenetelmät hiirellä CF-1 uroshiiriä (Charles River), jotka painoivat 18-22 g, käytettiin lääkkeillä indusoidun hypotermian arvioimiseksi. Peräsuolilämpötila mitattiin 30 ja 60 minuuttia testattavan aineen tai liuottimen antamisen jälkeen, käyttäen elektronista lämpömittaria, jossa oli tylppäpäinen neulamainen koetin. Kutakin eläintä käytettiin vain kerran tässä menetelmässä. Hypotermian ilmeneminen oli keskushermostojärjestel-män aktiivisuuden indikaattori, ja tällaisen vasteen aikaansaavien yhdisteiden kyky vaikuttaa heikentävästi rottien käyttäytymiseen Sidmanin välttämistestissä. Kaikkien tes-tiyhdisteiden liuottimena käytettiin 3%:ista (w/v) kolloidista maissitärkkelyssuspensiota, joka sisälsi 5 % (w/v) polyetyleeniglykoli 400:a ja 0,34 % (w/v) TWEEN 80:a. Liuo-tinkontrolliryhmää käytettiin vertailuna kullekin testatulle yhdisteelle. Lääkeaineannokset ilmaistiin vastaavina suola-muotoina. Hypotermian katsottiin ilmenevän mikäli ruumiin-lämpötila laski enemmän kuin 3 °C ennen lääkkeen antamista saadusta arvosta. Liuotinta saaneilla eläimillä ruumiinläm-pötila ei laskenut yli 1,4 °C:a ennen lääkkeen antamista saaduista arvoista.

5 78098 2.2. Tulokset

Annoksella 30 mg/kg, testiyhdiste 1.1. aikaansai 7,9 °C:n ruumiinlämmön alenemisen verrattuna ennen käsittelyä saatuun arvoon, indikoiden hypotermiaa. Vastaavat alenemiset olivat: 5,5 °C testiyhdisteelle 1.2. (3,0 mg/kg), 7,8 °C testiyhdis-teelle 1.3. (10 mg/kg), 4,0 °C testiyhdisteelle 1.4. (30 mg/ kg) ja vastaavasti 6,8 °C testiyhdisteelle 1.5. (30 mg/kg).

3.1. Sidman-välttämistestimenetelmät rotalla

Kirjallisuudessa on kuvattu yleinen menetelmä Sidman-välttä-mistestin suorittamiseksi rotalla. (Niemegeers, C.J.E., et ai., The influence of various neuroleptic drugs on shock avoidance responding in rats. Psychopharmacologia 16: 161-174, 1969). Välttämiskokeita varten aikuisia Fisher-urosrot-tia (F-344, Charles River) (paino 300-400 g) harjoitettiin painamaan vipua sähköisen jalkashokin antamisen lykkäämiseksi 30 sekunnilla. Jos eläin ei reagoinut 30 sekunnissa, annettiin lyhyitä (0,5 sek) shokkeja (8 mA) joka 15 sekunti kunnes rotta taas painoi vipua. Rotat testattiin kolmen 25 minuutin jakson aikana, jotka alkoivat 30, 90 ja vastaavasti 210 minuutin kuluttua käsittelystä. Jaksojen välillä rotat pidettiin joko omassa häkissään tai siirtohäkissä. Suoritettujen välttämistestien välillä oli ainakin viikko. Käsittelyä edelsi 1-2 päivää aikaisemmin kontrollijakso, jolloin annettiin liuotinta. Liuotin oli sama kuin hypotermiakokeis-sa käytetty (ks. edellä). Lääkeaineannokset ilmaistiin vapaan emäksen ekvivalentteina. Välttämiskäyttäytymisen väheneminen ilmaistiin välttämisen epäonnistumisten lukumääränä. Jos lääkeaine sai aikaan epäonnistumisten lisääntymisen yli 20:llä verrattuna liuottimeen, pidettiin sitä lievänä tai kohtalaisena vähenemisenä, kun taas epäonnistumisten lisääntyminen yli 40:llä osoitti vasteen merkitsevää heikentymistä.

6 78098 3.2. Tulokset

Testi- Annos Välttämisen epäonnistumisten yhdiste ag/kg lukumäärä (ero liuottimeen) p.O. --—---- ' - —— — 30* 90' 210* 1.1 1.0 +12 +19 +11 3.0 +42 +50 +60 10 +68 +73 +68 1.2 1.0-2 ♦ A 0 3.0 +13 +12 +8 10 +51 +50 +31 1.3 0.1 +16 +10 + 7 0.3 +31 +43 +40 1.0 +49 +47 +47 1.4 1.0 +14 +26 +28 3.0 +60 +65 +61 10 +66 +64 +70 1.5 3.0 +1 +5 +8 10 +64 +64 +66 30 +67 +66 +64 4.1. Akuuttiin dyskinesiaoireyhtymään liittyvät menetelmät silkkiapinalla Tämä ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten malli kädellisillä suoritettiin siten kuin aiemmin on kirjallisuudessa kuvattu (Liebman, J., et ai. Induced acute dyskinesias in squirrel monkeys: Correlation with propensity to cause ext-rapyramidal side effects. Psychopharmacology 68: 25-29, 1980).

Näissä kokeissa antipsykoottinen annos arvioitiin apinoissa määrittämällä se annos, joka oli juuri riittävä saamaan aikaan maksimaalisen vähenemisen välttämiskäyttäymisessä. Tämä menetelmä on kuvattu kirjallisuudessa (Liebman, J., et ai., Differential reversal of various dopamine antagonists by an 7 78098 ticholinergics in Sidman avoidance: Possible relationship to adrenergic blockade. Psychopharmacology 2J>! 248-253, 1981) ja se suoritettiin seuraavasti. Aikuisia silkkiapinauroksia (Primate Imports, New York; paino 700-1200 g) harjoitettiin painamaan vipua, jotta sähköshokin antaminen viivästyisi 20 sekuntia. Jos eläin ei reagoinut 20 sekunnin aikana, annettiin lyhyitä (0,5 sek) sähköshokkeja (5 mA) joka 20:s sekunti kunnes eläin jälleen painoi vipua. Välttämisvasteiden ja välttämisen epäonnistumisten (saatu shokki) kokonaismäärä rekisteröitiin 4 tuntia kestävän testijakson aikana. Maksimaalisen lääkeaineen aikaansaaman välttämisen vähenemisen katsottiin tapahtuneen, kun välttämisen epäonnistuminen tapahtui 350-400 kertaa tai useammin. Lääkeaineet annettiin samassa liuottimessa kuin edellä on esitetty. Lääkeainean-nokset ilmaistiin kaikissa apinakokeissa vapaan emäksen ekvivalentteina. Vertailuolosuhteissa välttämisen epäonnistumisia ei tapahtunut neljän tunnin jakson aikana yli viittä.

4.2. Tulokset

Testiyhdiste 1.1. sai aikaan 462 välttämisen epäonnistumista annoksella 1,0 mg/kg. Samalla annoksella testiyhdiste 1.3. sai aikaan 480 välttämisen epäonnistumista ja annoksella 0,3 mg/kg testiyhdiste 1.4. sai aikaan 525 välttämisen epäonnistumista. Alhaisemmilla annoksilla nämä aineet saivat aikaan alle 340 välttämisen epäonnistumista. Näiden tulosten perusteella nämä vastaavat annokset valittiin dyskinesiamenetel-män arviointiin.

5.1. Dyskinesia-koemenetelmät silkkiapinalla

Aikuisia silkkiapinauroksia (Primate Imports, Saimiri sciu-reus, 700-1200 g) käsiteltiin haloperidolilla (1,25 mg/kg) kerran tai kahdesti viikossa. Noin 2 tai 4 kuukauden kuluttua tästä käsittelyjaksosta havaittiin jännittyneitä asentoja ja häiriöliikkeitä 1-6 tunnin aikana haloperidolin annos- 78098 8 tuksesta. Näillä apinoilla ei havaittu ininään muuna aikana epänormaaleja liikkeitä. Kun haloperidolilla indisoituja liikuntahäiriöitä oli tavattu ainakin kahden erillisen koe-jakson aikana, toistuva haloperidolikäsittelyjakso loppui. Tämän jälkeen näille apinoille annettiin haloperidolia joka 4.-8. viikko kontrollina testiaineiden vaikutusten vertaamiseksi. Tämä apinaryhmä oli eri kuin se, jota käytettiin Sidman-välttämiskokeissa.

Näitä apinoita tarkkailtiin yksittäin 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua käsittelystä. Kokeet suoritettiin suljetussa kuutiossa, joka oli varustettu kauko-ohjatulla videotarkkailujär-jestelmällä ja valkokohinageneraattorilla. Kokeen suorittaja videokuvasi koe-eläimiä kunkin tarkkailujakson aikana, käsitellen kutakin apinaa lyhyesti, jotta tutkimus olisi tarkka ja voitaisiin määritellä apinoiden reaktiot käsittelyyn. Myöhemmin harjaantunut tarkkailija, jolla ei ollut etukäteistietoa koekäsittelyistä tai kokeen tarkoituksesta, tutki videonauhat.

Käyttäen valmista tarkistuslistaa tarkkailija merkitsi muistiin tiettyjen "eriskummallisten" jännittyneiden asentojen ja häiriöliikkeiden esiintymisen, joiden on havaittu muodostavan osan kokonaisuudesta, dyskineettisestä oireyhtymästä. Nämä olivat: (a) hitaat, vääntelehtivät liikkeet maatessa, (b) epänormaali, jatkuva yhden tai useamman raajan ojentaminen, (c) vääntynyt asento seinällä riippuessa, (d) epänormaali kielen riiputtaminen, nuolevat liikkeet ja pureminen (oraaliset dyskinesiat), (e) itsepäinen pään puskeminen häkin seinää tai nurkkaa vasten, usein takaruumis kohotettuna, (f) epänormaali käynti, jolle on tyypillistä, että takajalat ovat lähellä toisiaan ja jota kuvaavasti kutsutaan "ankka-kävelyksi" ja (g) itsepäinen kiertäminen testikammion sisällä. Apinan reaktiot kokeen suorittajan huoneeseen tuloon merkittiin muistiin sen mukaan liikkuiko eläin aktiivisesti (motorinen vaste), kääntyikö katsomaan, mutta ei liikkunut (vi- 9 78098 suaalinen vaste) vai eikö reagoinut lainkaan (ei vastetta). Myös muut neurologiset vaikutukset, kuten ptosis, tärinät, runsas syljeneritys ja katalepsia, arvioitiin. Dyskineetti-sen oireyhtymän vaikeusindeksi määritettiin tietokoneen avulla määrittämällä kullakin apinalla esiintyvien eri dyskine-sialuokkien lukumäärä. Tämän indeksin on osoitettu korreloivan lääkeaine-annokseen ja lääkeaineiden ekstrapyramidaali-seen alttiuteen. Arviointia varten saatu luokitus, joka poikkesi kontrolliarvosta, katsottiin aineen indusoimaksi vaikutukseksi mikäli tarkkailija havaitsi sen jonkin tutkimusjakson aikana, joita jaksoja oli kolme.

5.2. Tulokset

Dyskinesioita ei esiintynyt yhdelläkään seitsemästä apinasta, jotka testattiin 1,0 mg/kg:lla testiyhdistettä 1.1. Kahdella seitsemästä apinasta, jotka testattiin 1,0 mg/kg:lla testiyhdistettä 1.3 kahdella ilmeni dyskinesioita, ja viidellä seitsemästä apinasta, jotka saivat 0,3 mg/kg testi-yhdistettä 1.4., esiintyi dyskinesioita. Siten yhdisteellä 1.1. osoitettiin olevan vähemmän taipumusta aiheuttaa eks-trapyramidaalisia sivuvaikutuksia kuin kahdella muulla tehokkaalla analogilla.

Lopuksi voidaan antihistamiiniset ominaisuudet osoittaa in vitro julkaisun Chasin et ai., J.Neurochem. 22, 1031 (1974. Marsun isoaivokuoren soluvapaan preparaatin homogenaatteja inkuboidaan ensin ^H-adeniinillä, jolloin muodostuu endogee-nistä ^H-adenosiini-trifosfaattia. Homogenaatteja inkuboidaan sitten 50 molaarisella histamiinilla ^H-syklisen adeno-siinimonofosfaatin synteesin aktivoimiseksi. Tämä menettely suoritetaan testiyhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä, jolloin käytetään konsentraatioina 0,01-100 mikromoolia. Jos tarkastettu aine on aktiivinen, niin adenylaatti-syklaasin histamiiniaktivointi estetään. IC5o-arvo merkitsee konsent-raatiota, jossa histamiiniaktivointi on estetty 50 %:lla.

10 78098

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää neuro-leptisinä aineina ja antihistamiinivalmisteena esim. nisäkkäiden, mukaanlukien ihmisten psykoottisten ilmiöiden, kuten esim. aggressio-, kiihotus-, skitsofreniailmiöiden ja/tai allergisten tilojen hoitamisessa. Niitä voidaan käyttää myös välituotteena muiden arvokkaiden tuotteiden, etenkin farmakologisesti vaikuttavien valmisteiden valmistamiseksi.

Parhaimpina pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset, joissa merkitsee vetyä, metyyliä, etyyliä, klooria tai metyylimerkaptoa, R2 merkitsee vetyä tai metyyliä, ja R3 merkitsee vetyä tai klooria, ja näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuo-lat.

Erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajana viittaa myöhemmin esitettävän esimerkin 1 mukainen yhdiste, nimittäin 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3Ibentsodiatsepiinimaleaatti antipsykoot-tisiin ominaisuuksiin. Yhdiste vähentää välttämisreaktioita (virhekäyttäytymisten ts. välttämisen epäonnistumisten lisääntyminen) rotilla ja silkkiapinoilla noin 1,0 mg/kgsn oraalisessa kokonaisannoksessa tai tämän alle.

Edelleen mainittakoon vielä, että esimerkin 1 mukaiselle yhdisteelle on ominaista tehokkaina antipsykoottisina annoksina myös se, että se on olennaisesti vapaa ekstrapyramidaali-sista sivuvaikutuksista, kuten esim. dyskinesiasta ja dysto-niasta silkkiapinalla.

Antihistamiinivaikutus osoitetaan etenkin 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][1,31— bentsodiatsepiinimaleaatilla (esimerkin 1 yhdiste). Tämä yhdiste estää adenylaatti-syklaasin histamiiniaktivoinnin IC5o-arvolla, joka on noin 3 x 10-6^.

11 78098

Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. siten, että

a) kaavan III

K3\/\/\f\z*1 (III), VAA4

A

mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa hydroksia, tiosyanatoa tai metyylitioa ja muilla symboleilla on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, kondensoidaan kaavan IV

·«· HN^ ^-R2 (IV) mukaisen yhdisteen tai sen alkalimetallijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste ύυ'~~£p

NiH-g—^N-R2 jossa kaavassa Rj_, R2 ja R3 on yllä esitetyt merkitykset, syklisoidaan siten, että lohkeaa vettä, ja c) haluttaessa saadussa yhdisteessä muutetaan R2, joka on alempialkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli, vedyksi ja/tai 12 78098 d) saadussa yhdisteessä, jossa ja/tai R2 tarkoittavat vetyä, korvataan vetyatomit alkyyliryhmillä ja/tai e) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen kondensaatio tapahtuu edullisesti käytetyn kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimäärässä tai sen in situ valmistetun alkalimetalliyhdisteen ekvimo-laarisen määrän kanssa, kun X merkitsee kaavan III mukaisen yhdisteen lohkaistavana ryhmänä mieluimmin metyylitioa. Reaktio tapahtuu riippuen tähteen X merkityksestä 0-150 eC:n lämpötilassa, mieluimmin sopivassa liuottimessa, kuten esim. alempialkanolissa, esimerkiksi amyylialkoholissa, dimetyyli-formamidissa, heksametyleenifosforiamidissa tai tolueenissa. Mainittu kaavan III mukaisen yhdisteen kondensaatio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa kuitenkin myös hapon, esimerkiksi halogeenivetyhapon, kuten esim. kloorivedyn (suolahapon) länsäollessa.

Uudet kaavan III mukaiset llH-l,2,4-triatsolo[2,3-clilr3]-bentsodiatsepiini-lähtöaineet valmistetaan sinänsä tunnettujen syklisointimenetelmien mukaisesti. Edullisesti kaavan v

WvV <».

mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä Rl ja R3 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, kondensoidaan reaktiokykyis-ten hiilihappojohdannaisten, kuten esim. fosgeenin, tiofos-geenin, 1,1-karbonyylidi-imidatsolin, bromisyaanin tai kloo-rimuurahaishappofenyyliesterin kanssa.

Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluimmin pelkistämällä vastaavasti samalla tavalla substituoidut 5-(o-nitrobentsvyli)-1,2,4-triatsolit. Nämä valmiste- 13 7 809 8 taan taas mieluimmin vastaavasti substituoiduista o-nitro-bentsyylinitriileistä ja niistä johdetuista alempialkyyli-iminoeettereistä kaavan R1-CONHNH2 mukaisten hydratsidien kanssa, joissa tähteellä on yllä kaavan I mukaisille yhdisteille esitetty merkitys, tunnettujen, esimerkeissä esitettyjä menetelmiä vastaavien menetelmien mukaisesti.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen syklisointi suoritetaan 0-120 eC:n lämpötilassa reaktioaineiden, kuten fosforihaloge-nidien ja/tai -oksihalogenidien, kuten esim. fosforipentaklo-ridin tai fosforioksikloridin tai syaanihalogenidien, kuten bromisyaanin kanssa, kruunueetterikatalysaattorin, esim. 18-kruunu-6-eetterin kanssa tai ilman tätä, emäksisten kataly-saattoreiden, kuten esim. trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai ilman tätä, mieluimmin inertissä liuottimessa, esim. asetonitriilissä tai tolueenissa.

Kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa, mikäli ne ovat uusia, sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa lähtemällä (tautomeerisistä) kaavan III mukaisista esiaste-yhdisteistä, joissa X merkitsee hydroksia. Nämä yhdisteet kondensoidaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa muiden emästen, esim. yllämainittujen läsnäollessa tai ilman niitä, mieluimmin inerteissä liuottimissa, kuten metyleenikloridis-sa tai tolueenissa, 0-150 °C:n lämpötiloissa, edullisesti 10-50 °C:ssa. Renkaan avaus suoritetaan mieluimmin reaktio-kykyisten funktionaalisten ryhmien R1-R4 sivureaktioiden välttämiseksi .

Eräällä toisella tavalla kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa R2 merkitsee alempialkoksikarbonyyliä tai bentsyyli-oksikarbonyyliä, voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan v mukaiset yhdisteet kaavan VII

14 78098 • ·· · Y'-n( Vr2 (VII), C Πκ n Zn mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y' merkitsee halogeenikar-bonyyliä, halogeenitiokarbonyyliä tai syaania, mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten jo yllä esitetyissä, 0-150 eC:n lämpötiloissa emäksisen katalysaattorin, kuten esim. trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai ilman tätä.

Kaavan VII mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan mieluimmin kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa tähteellä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetyt merkitykset, tai vastaavista N-trimetyylisilyyli-johdannaisista saattamalla reagoimaan fos-geenin, tiofosgeenin tai bromisyaanin kanssa inertissä liuottimessa, kuten esim. dietyylieetterissä, metyleenikloridissa tai dimetoksietaanissa -70 - +50 °C:n lämpötiloissa. Reaktiot voidaan suorittaa emäksisen katalysaattorin, esimerkiksi trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai ilman tätä.

Saadut yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Siten esim. yhdisteet, joissa R2 merkitsee vetyä tai alkalimetalliatomia, esim. niiden natrium- tai litiumsuolat voidaan muuntaa subs-tituoiduilla tai substituoimattomilla oksiraaneilla, esim. etyleenioksidilla tai substituoimattomien tai vastaavasti substituoitujen alifaattisten tai aralifaattisten alkoholien esim. metanolin tai etanolin tai propargyylialkoholin reak-tiokykyisillä estereillä, vastaaviksi N-substiuoiduiksi yhdisteiksi, riippuen käytetyn alkylointiaineen molaarisesta määrästä. Nämä esterit on johdettu esimerkiksi vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, ennen kaikkea halo-geenivetyhapoista, esim. kloorivety-, bromivety- tai jodive- 15 78098 tyhaposta, rikkihaposta tai aromaattisesta sulfonihaposta, esim. p-tolueenisulfonihaposta tai m-bromibentseenisulfoni-haposta. Kaavan I mukaiset välituotteet, joissa R2 merkitsee alkalimetalliatomia, tai myös kaavan IV mukaisten yhdisteiden alkalimetallijohdannaiset voidaan valmistaa metalloimal-la reaktiokykyisillä orgaanisilla metalliyhdisteillä, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla, alkalimetallialkoksideilla, esim. natriummetoksidilla (natriummetylaatilla) tai alkali-metallihydrideillä, esim. natrium- tai kaiiumhydridillä.

N-alkyloidut yhdisteet voidaan muuntaa N-substituoimattomik-si yhdisteiksi. N-bentsyyli-yhdisteet hydrataan katalyytti-sesti tai ne saatetaan reagoimaan esim. halogeenimuurahais-happo-alempialkyyliestereiden, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesterin kanssa, jolloin saadaan N-asyylijohdannaisia, jotka voidaan muuntaa esim. vesipitoisilla emäksillä, esim. alkalimetallihydroksideilla, kuten vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella mainituiksi N-substituoimattomiksi yhdisteiksi (R2 = H).

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee alempialkyy-liä, esimerkiksi metyyliä, voidaan valmistaa seuraavasti: Alussa muunnetaan yhdisteet, joissa R2 merkitsee vetyä, saattamalla reagoimaan halogeenimuurahaishappo-alempialkyylies-tereiden tai -fenyylialempialkyyliestereiden, esim. kloori-muurahaishappo-etyyliesterin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 merkitsee alempialkoksikarbonyyliä tai fenyylialempialkoksikarbonyyliä. Sitten nämä asyylijohdannaiset pelkistetään yksinkertaisilla tai komplekseilla ke-vytmetallihydrideillä, esim. litiumaluminiumhydridillä, nat-rium-tri-tert.-butoksialuminium-hydridillä tai natrium-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminiumhydridillä.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaiden emästen muodossa tai suoloina. Saatu vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi happojen kanssa, jotka ie 78098 muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuo-loja. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi emäksiksi, esim. käsittelemällä vahvemmalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidilla, emäksisellä suolalla tai kationinvaihtimella, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla. Happoja, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. edellä esitetyt epäorgaaniset hapot tai orgaaniset hapot.

Näitä ja muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen vapaiden emästen puhdistuksessa. Emäkset voidaan muuntaa niiden suoloiksi, erottaa suolat ja vapauttaa emäkset suoloista.

Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla merkityksen-ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

Yhdisteiden, esim. kaavojen I-VII mukaisten yhdisteiden saadut isomeeriseokset voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. jakotislauksen, kiteytyksen ja/tai kromatografiän avulla yksittäisiksi isomeereiksi. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. d- tai 1-tartraattien jakokiteytyksen avulla.

Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, laimentimien läsnäollessa tai ilman niitä, mieluimmin sellaisissa, jotka ovat reagenssien suhteen inerttejä ja liuotavat nämä, katalysaattoreiden, kondensoin-ti- ja muiden yllä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inertissä atmosfäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.

17 78098

Seuraavat esimerkit selvittävät kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta, mutta niiden tarkoituksena ei ole rajoittaa keksinnön laajuutta millään tavalla. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1; Seosta, jossa on 6,94 g l-[o-[5-metyyli-3-(l,2,4-triatsolyyli)-metyyli]-fenyylikarbamoyyli]-4-metyylipiperat-siinia, 52 ml fosforioksikloridia ja 4,65 g fosforipentaklo-ridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se haihdutetaan kuivaksi. Jäännös suspendoidaan 125 ml:aan metyleenikloridia, seos jäähdytetään 0 °:seen ja sitten siihen lisätään tipoittain 15,5 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja pestään kylmällä vedellä. Vesipitoinen kerros pestään metylee-nikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 50 g:lla silikageeliä, jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridi-metanoli-ammoniumhydroksidia (450:50:1), jolloin saadaan vähemmän polaarinen komponentti 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-pjperatsinyyli )-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c] [1,3 ]-bentsodiatsepiini.

2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-llH-l,2,4-triatso-li[2,3-c][1,3]bentsodiatsepiinin liuos isopropanolissa käsitellään liuoksella, jossa on ekvimolaarinen määrä maleiini-happoa isopropanolissa, jolloin saadaan 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-lH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][l,3]bent-sodiatsepinmonomaleaatti, sp. 206-208 °.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2250 ml absoluuttista etanolia ja 1500 g o-nitrofenyyliase-tonitriiliä laitetaan 22 litran pulloon. Tämä suspensio jäähdytetään 5-10 e:seen ja seokseen johdetaan 2,5 tuntia kloo-rivetykaasua. Reaktioseosta sekoitetaan 10 °:ssa typpiatmos- ie 7 8098 fäärissä yön yli. Tämän jälkeen se laimennetaan 16.000 ml: 11a dietyylieetteriä ja sekoitetaan tunnin ajan; kiintoaine erotetaan suodattamalla, pestään neljä kertaa 1000 ml:11a dietyylieetteriä ja kuivataan (5 mlHg/40 °), jolloin saadaan 2-(o-nitrofenyyli)-asetimidaatti-hydrokloridi, sp. 122-123 ° (haj.).

Liuokseen, jossa on 4,1 g etyyli-2-(o-nitrofenyyli)-asetimi-daatti-hydrokloridia 40 ml:ssa etanolia, lisätään huoneen lämpötilassa ja 10 minuutin kuluessa natriumetoksidin liuos, joka on muodostettu liuottamalla 0,38 g natriumia 40 ml:aan etanolia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 1,29 g asetyylihydratsidia, seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, kiintoaineet suodatetaan pois ja pestään etanolilla, jolloin saadaan N-asetyy- li-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, sp. 195-197 e.

Seosta, jossa on 1,29 g N-asetyyli-o-nitrofenyyliasetamidrat-sonia ja 20 ml etanolia, keitetään 60 tuntia palautusjäähdyttäen ja sitten se haihdutetan kuiviin. Öljyinen jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 5-metyyli-3-(o-nit-robentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 119-124 e.

Seosta, jossa on 1,67 g 5-metyyli-3-(o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsolia, 42 mg 10 %:sta palladium-aktiivihiiltä ja 15 ml etanolia, hydrataan 4 tuntia ja 3 atmosfäärin paineessa, suodatetaan, siitä poistetaan väri, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 3-(o-aminobentsyyli)-5-metyyli-l,2,4-triatsoli, sp. 143-145

Seosta, jossa on 12,87 g 3-(o-aminobentsyyli)-5-metyyli-l,2,4-triatsolia, 11,21 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 470 ml metyleenikloridia, sekoitetaan 5 päivää huoneen lämpötilassa ja sitten se suodatetaan. Suodokset pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan väri ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanista, is 7 8098 jolloin saadaan 2-metyyli-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][1,3]-bentsodiatsepin-5-(6H)-oni, sp. 245-247 °.

Seosta, jossa on 7,23 g 2-metyyli-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c]- [1,3]bentsodiatsepin-5(6H)-onia, 5,45 g N-metyylipiperatsii-nia ja 76 ml metyleenikloridia, keitetään 48 tuntia palautus jäähdyttäen ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä käyttämällä eluointiaineena metylee-nikloridi-metanoli-ammoniumhydroksidia (150:50:1). Saadaan 1-[o-[5-metyyli-3-[1,2,4-triatsolyyli)-metyyli]-fenyylikar-bamoyyli]-4-metyylipiperatsiini vaahtoisena aineena; massa-spektri M+/e » 314; tämä yhdiste on kaavan VI mukainen välituote.

Esimerkki 2: Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti valmistetaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee metyyliä.

Yhdiste R3 Suola sp.

1 CH2CH3 H Maleaatti 196-199 °C

2 H H Maleaatti 202-204 °C

3 H 8-C1 Maleaatti 215-217 °C

4 Cl H Maleaatti 216-218 °C

5 SCH3 H Maleaatti 209-212 °C

6 COOCH2CH3 H Maleaatti

Kaavan VI mukaiset lähtöaineet, joissa R2 merkitsee metyyliä, ovat kaavan I mukaisille yhdisteille 1-6 seuraavat: Lähtöaine Ri R3 sp. Huomautuksia

1/a CH2CH3 H 153-159 °C

2/a H H 205-208 eC

3/a H Cl 182-186 °C

4/a Cl H 190-195 eC Cl para triatsolyyli- metyyliryhmän suhteen

5/a SCH3 h 171-180 °C

6/a COOCH2CH3 H

20 78098

Kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee ryhmää OH, ovat kaavan I mukaisille yhdisteille 1-6 seuraavat: Lähtöaine R3 sp.

1/b CH2CH3 H 165-178 °C

2/b H H 133-136 °C

3/b H 8-Cl 252-254 °C

4/b Cl H

5/b SCH3 H 250-252 °C

6/b COOCH2CH3 H 216-220 °C

Yhdisteen 1 lähtöaineet: a) N-propionyyli-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, sp. 184,5- 186.5 °C.

b) 5-etyyli-3-(o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 100-103 °C.

c) 5-etyyli-3-(o-aminobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 148,5- 151.5 °C.

Yhdisteen 2 lähtöaineet: a) N-formyyli-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, sp. 149-151 °C lähdettäessä £ormyylihydratsidista.

b) 3-(o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 123-125 °C.

c) Liuokseen, jossa on 9,64 g 3-(o-nitrobentsyyli)-l,2,4-tri-atsolia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 220 ml tita-niumkloridin 1,3 M vesipitoista liuosta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seos jäähdytetään jää-vesihauteessa ja siihen lisätään konsentroitua ammoniumhyd-roksidia tipoittain, kunnes liuoksen pH on 8. Liuos laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan neljä kertaa metyleeniklo-ridilla. Yhdistetyistä uutteista poistetaan väri aktiivihiilellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 3-(o-aminobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 134-136 °C.

21 76098

Yhdisteen 3 lähtöaineet; a) N-formyyli-p-kloori-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, sp. 173-175 °C (haj.).

b) 3-(p-kloori-o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 180-185 °C.

c) 3-(p-kloori-o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 149-152 °C.

Yhdisteen 4 lähtöaineet; a) Liuokseen, jossa on 2,36 g etyyli-o-nitrofenyyliasetimi-daattia 23 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain 0 °:ssa nat-riumetoksidin liuos, joka on valmistettu liuottamalla 0,22 g natriumia 11 ml:aan etanolia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, suodatetaan ja suodokseen lisätään 1 g etyylihydratsinokar-bonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 60 tuntia, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja suodatetaan, jolloin saadaan N-etoksikarbonyyli-o-nitrofenyyli-asetamidratsoni, sp. 183-185 °C.

b) Seosta, jossa on 1 g N-etoksikarbonyyli-o-nitrofenyyli-asetamidratsonia ja 10 ml amyylialkoholia, keitetään yön yli palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 5-hydroksi-3-(o-nitrobentsyyli)-l,2,4-triatsoli, sp. 210-212 eC.

c) Seosta, jossa on 1 g 5-hydroksi-3-(o-nitrobentsyyli)- 1,2,4-triatsolia, 10 ml fos£orioksikloridia ja 1,8 g fos-foripentakloridia, sekoitetaan ensin 70 °C:ssa 11 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa useita päiviä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään emäksiseksi 10 %:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja uutetaan sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin 22 7 8098 päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridi-asetaattia (1:1), jolloin saadaan 5-kloori-3-(o-nitrobentsyyli)-5 1,2,4-triatsoli, sp. 160-163°: d) Liuokseen, jossa on 6,27 g 5-kloori-3-(o-nitrobentsyyli) -1,2,4-triatsolia 146 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0°:ssa sekoittaen 146 ml titaanitrikloridin 20%:sta vesipitoista liuosta: Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 yön yli, tehdään emäksiseksi konsentroidulla ammoniak- kivedellä ja uutetaan kolme kertaa metyleeni-kloridillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 3-(o-aminobentsyyli)-5-kloori-1,2,4-triatsoli, sp. 162-165°.

15 e) Seosta, jossa on 0,35 g 3-(o-aminobentsyyli)-5-kloori- 1,2,4-triatsolia, 9 ml metyleenikloridia ja 0,284 g 1,1'— karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 1-{o-(5-kloori-3-20 (1,2,4-triatsoli) metyyli)-fenyylikarbamoyyli}-imidatsoli, sp. 165-167°.

f) Seosta, jossa on 0,324 g 1 — {0— (5-kloori-3-(1,2,4-triatsolyyli)-metyyli)-fenyylikarbamoyylij-imidatsolia, 3 ml metyleenikloridia ja 0,11 g N-metyylipiperatsiinia, 25 sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Seos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(0-(5-kloori-3-(1,2,4-triatso-lyyli)-metyyli)-fenyylikarbamoyyli)-4-metyylipiperatsiini, sp. 190-195° (lähtöaine 4/a).

30 Yhdisteen 5 lähtöaineet: a) Liuokseen, jossa on 4,1 g etyyli-2-(o-nitrofenyyli) asetimidaattia 40 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain

II

23 7 8 0 9 8 0°:ssa natriumetoksidin liuos (valmistettu liuottamalla 0,38 g natriumia 40 ml:aan etanolia). Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen kiintoaineet suodatetaan pois, suodos haihdutetaan noin 10 ml:n tila-5 vuuteen ja laimennetaan 20 ml:11a dimetyylisulfoksidia.

Näin saatavaan liuokseen lisätään 1,52 g tiosemikarbatsidia ja seosta sekoitetaan 2 päivää huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös käsitelllään vedellä ja etyyliasetaatilla, vesipitoinen kerros uutetaan vielä 10 kerran etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan dietyyli-eetterillä, jolloin saadaan N-(aminotiokarbonyyli)-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, sp.172-174°.

15 b) Seosta, jossa on 1 g N-(aminotiokarbonyyli)-o-nitro- fenyyliasetamidratsoni ja 10 ml amyylialkoholia,, keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 5-merkapto-3-(o-nitrobentsyyli)-1,2,4-triatsoli, 20 sp. 239-241°C.

c) Suspensioon, jossa on 0,61 g natriumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 5 g merkapto-3-(o-nitrobentsyyli) -1 ,2 ,4-triatsolia annoksittain sekoittaen huoneenlämpötilassa 30 minuuttin kuluessa. Seosta sekoitetaan 25 2 tuntia, lisätään kerralla 1,51 ml metyylijodidia, seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Jäännös käsitellään vedellä ja metyleenikloridilla, vesipitoinen kerros uutetaan vielä kerran metyleenikloridilla, yhdistetyt 30 orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja laimennetaan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 5-metyyli-merkapto-3-(o-nitrobentsyyli)-1,2,4-triatsolia sp. 120-132°.

24 7 8 0 9 8 d) Liuokseen, jossa on 2 g 5-metyylimerkapto-3-(o-nitro-bentsyyli)-1,2,4-triatsolia 45 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 44 ml 20%:sta vesipitoista titaanitrikloridia tipoittain 0°:ssa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 yön yli, laimennetaan vedellä, jäähdytetään 0°:seen, tehdään emäksiseksi ammoniakkivedellä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan 3-(o-aminobentsyyli)-5-metyylimerkapto-10 1,2,4-triatsoli, sp. 99-102°.

e) Seosta jossaon 7g 3-(o-aminobentsyy li)-5-metyylimerkapto- 1,2,4-triatsolia 5,26 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 179 ml metyleenikloridia, kuummennetaan yön yli palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen suurin osa liuottimesta 15 haihdutetaan tyhjössä, saadut kiintoaineet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia, jolloin saadaan 2-metyylimerkapto-11H-1,2,4-triatsolo- (2,3-c) (1 , 3)bentsodiatsepin-5(6H)-oni, sp. 250-252° (lähtöaine 5/b).

20 Yhdisteen 6 lähtöaineet: a) Liuokseeen, jossa on 1,86 g etyyli-2-(o-nitrofenyyli)-asetimidaattia 19 mlsssa etanolia, lisätään tipoittain 0°:ssa natriumetoksidin liuos (valmistettu liuottamalla 0,17 g natriumia 8,7 ml:aan etanolia). Seosta sekoitetaan 25 30 minuuttia, minkä jälkeen kiintoaineet suodatetaan pois, lisätään 1 g etyylioksalyylihydratsidia ja seosta sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Tuote suodatetaan pois ja pestään etanolilla, jolloin saadaan N-karboetoksikarbonyyli-o-nitrofenyyliasetamidratsoni, 30 sp.136-138°.

b) Seosta, jossa on 23,97 g N-karboaattioksikarbonyyli-o-nitrofenyyliasetamidratsonia ja 240 ml etananolia keitetään yön yli palautusjäähdyttäen, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin käytetään 78098 25 eluointiaineena metyleenikloridi-metanoli-ammoniumhydrok-sidia (300:50:1). Saadaan 5-etoksikarbonyyli-3-(o-nitro-bentsyyli)-1,2 ,4-triatsoli, sp. 135-140°.

c) Seosta, jossa on 1 g 5-etoksikarbonyyli-3-(o-nitro-5 bentsyyli)-1,2,4-triatsolda,, 10 ml etanolia ja 25 ml platinaoksidia, hydrataan 3 tuntia 3 atmosfäärin paineessa, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-(o-amino-bentsyyli)-5-etoksikarbonyyli-1,2,4-triatsoli.

d) Seosta, jossa on 13,96 g 3-(o-aminobentsyyli)-5- 10 etoksikarbonyyli-1,2,4-triatsolia, 410 ml metyleenikloridia ja 9,19 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja suodatetaan sitten.

Suodos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä, haihdutetaan 15 pieneen tilavuuteen ja laimennetaan dietyylieetterillä.

Saatu tuote suodatetaan pois ja kiteytetään tetrahydro-furaanista, jolloin saadaan 2-etoksikarbonyyli-11H- 1,2,4-triatsolo-(2,3-c) (1,3) bentsodiatsepin-3- (6H) -oni, sp. 216-220° (lähtöaine 6/b).

20 Esimerkki 3: Liuokseen, jossa on 6,25 g 2-metyyli-5-tio syanato-11H-1,2,4-triatsoli-(2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiini 7,3 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, lisätään 0°:ssa tipoittain 4,94 g N-metyylipiperatsiinia 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 tuntia, 25 kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan 2-metyyli- 5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-11H)-1,2,4-triatsolo-(2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiini, sp.185-187°. Tämä aine 30 käsitellään ekvimolaarisella määrällä maleiinihappoa, jolloin saadaan esimerkin 1 mukainen 2-metyyli-5-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-11H-1,2,4-triatsoloi2.3-c) 1,3 bentsodi-atsepiinimonomaleaatti.

26 7 8 0 9 8 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 5,41 g tiofosgeenia 30 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään tipoittain 0°:ssa 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7,5 g 5-metyyli-3-(o-aminobentsyyli)-5 1,2,4-triatsolia ja 8,07 g trietyyliamiinia 285 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, pestään ensin 10%:sella vesipitoisella kalium-bikarbonaatilla ja sitten vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä ja 10 haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan 5-metyyli-3-(o- isotiosyanatobentsyyli) -—1 ,2,4-triatsoli; IR 2080 cm .

Suspensioon, jossa on 0,91 g natriumhydridiä 27 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,74 g 5-metyyli-3-(o-isotiosyanato-15 bentsyyli)-1,2,4-triatsolia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneeseen suspensioon lisätään tipoittain 0°:ssa 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,02 g syanogeenibromidia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 0°:ssa 20 1,5 tuntia, kaadetaan veteen ja uutetaan sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-metyyli-5-tiosyanato-11H-1 ,2,4-triatsolo-[2,3-c) (1,3]bentsodiatsepiini, IR 2150 cm 25 Esimerkki 4: Liuokseen, jossa on 1,0 g 2-metyyli-5- (4-etoksikarbonyyli-1-piperatsinyyli)—11 H—1,2,4-triatsolo-(2,3,-c)(1,3)bentsodiatsepiiniä 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään kerralla 500 mg litiumalumini-hydridiä ja seosta keitetään sitten typpiatmosfäärissä 30 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään 0°:seen, litiumaluminiumhydridin ylimäärä hajotetaan etyyliasetaatilla, seos kaadetaan sitten veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin 27 78098 puhdistuksen jälkeen saadaan esimerkin 1 mukainen 2-metyyli-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-11H-1,2,4-triatsolo-(2,3-c)fl,3)bentsodiatsepiini.

Lähtöaine valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaisesti 5 kondensoimalla 2-metyyli-5“tiosyanato-i 1 -h-1 ,2,4-triatsolo-(2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiini N-karboetoksipiperatsiinin kanssa.

Esimerkki 5: Liuokseen, jossa on 200 mg 2-metyyli-5-(4-bentsyylioksikarbonyyli-1-piperatsinyyli)-11H-1,2,4-10 triatsoli(2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiiniä 0,6 ml:ssa etikka- happoa, lisätään 0,70 ml bromivetyhapon etikkahapossa olevaa 2N liuosta. Seosta kuumennetaan 2 tunnin kuluessa 100°:seen ja sitten sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Viimeistely tuottaa 2-metyyli-5-(4H-1-piperatsinvvli)-15 1H-1,2,4-triatsolo(2,3-c) fl,3)bentsodiatseoiinin.

Lähtöaine valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkin 4 lähtöaine korvaamalla 1-etoksikarbonyylipiperatsiini ekvivalenttisella määrällä 1-bentsyylioksikarbonyyli-piperatsiinia.

20 Esimerkki 6; Seosta, jossa on 300 mg 5-(4H-1-piperatsinyyli) -11H-1,2,4-triatsolo(2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiiniä, 0,5 g kaliumkarbonaattia, 1 mooliekvivalentti metyyli-jodidia ja 2 ml asetonia, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja sitten se haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 25 vettä ja seos uutetaan metyyleenikloridilla. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja ja jäännös puhdistetaan, jolloin saadaan esimerkin 1 mukainen 2-metyyli-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-11H- 1,2,4-triatsolo[2,3-c)(1,3)bentsodiatsepiini.

30 Esimerkki 7: 5100 ml amyylialkoholia ja 918,35 g N- metyylipiperatsiinia laitetaan 12 litran kolmikaulapulloon, joka on varustettu Dean-Stark-adapterilla. Liuosta sekoite- 28 78098 taan typpiatmosfäärissä, jolloin lisätään nopeasti 989 ml 10N etanolista kloorivetyliuosta. Reaktioseosta kuummenne-taan palautusjäähdyttäen ja tisle otetaan Dean-Stark-adapteriin. Kun reaktioseoksen lämpötila on 131°, 5 Dean-Stark-adapteri poistetaan, ja lisätään vielä 918,35 g N-metyylipiperatsiinia ja sen jälkeen 1112,6 g 2-metyyli- 5-metyylitio-11H-1,2,4-triatsolo(2,3-c)(1,3)bentsodiatse-piiniä. Seosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä 20 tuntia palautusjäähdyttäen, Amyylialkoholi poistetaan sitten 10 alennetussa paineessa 80°:n vesihaudelämpötilassa. Viskoosi-nen, jäljelle jäävä öljy liuotetaan 10.000 ml:aan metyleeni-kloridia, pestään kolme kertaa 4000 ml:11a 4N natrium-hydroksidia ja kuusi kertaa 4000 ml :11a vettä. Metyleeni-kloridiliuos pestään sitten kolme kertaa 2000 ml:11a 15 6N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen liuos pestään kaksi kertaa 2000 ml:11a metyleenikloridia, poistetaan väri aktiivihiilellä ja suodatetaan. Vesipitoinen suodos säädetään 1 500 ml :11a vesipitoista ammoniumhydroksidi-liuosta pH-arvoon 9-10. Erotettu öljy uutetaan kolme 20 kertaa 4000 ml :11a etyleenikloridia, uutteet kuivataan natriumsulfaatin (1000 g) päällä ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan esimerkin 1 mukainen 2-metyyli-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-11H-1,2,4-triatsolo(2,3-c) f 1, 3] -bentsodiatsepiini. Käsittely ekvimolaarisella määrällä 25 maleiinihappoa isopropanolissa tuottaa esimerkin 1 mukaisen 2-metyyli-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-11 H—1.2.4-triatsolo f 2,3-c) f 1,3)bentsodiatsepiinimonomaleaatin. sp. 206-208°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 30 Suspensioon, jossa on 0,91 g natriumhydridiä 27 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,74 g 5-metyyli-3-(o-isotio-syanatobentsyyli)-1,2,4-triatsolia 60 ml:ssa tetra hydrof uraania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpö- 78098 29 tilassa. Muodostuneeseen suspensioon lisätään 15 minuutin kuluessa tipoittain 0°:ssa liuos, jossa on 5,4 g metyyli-jodidia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten se kaadetaan 5 veteen ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan väri aktiivihiilellä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2-metyyli-5-metyylitio-11 H—1,2,4-triatsolo(2,3-c)- (1,3)bentsoidatsepiini.

10 2-metyyli-5-metyylitio-11 H—1,2.4-triatsoli f2,3-c) (1,3)- bentsodiatsepiini saadaan myös seuraavasti:

Suspensiota, jossa on 8 g 5-metyyli-3-(o-isotiosyanato-bentsyyli) — 1,2,4-triatsolia 100 ml:ssa tolueenia, keitetään yön yli palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään huoneen-15 lämpötilaan, jolloin saadaan 2-metyyli-11H-1,2,4-triatsolo-(2,3-c) (1,3)bentsodiatsepiini-5(6H)-tioni. Käsittely metyylijodidilla yllä esitetyllä tavalla tuottaa 2-metyyli- 5-metyylitio-11H-1,2,4-triatsolo(2,3-c)(1,3)bentsodi-atsepiinin.

Claims (4)

1. 30 780 98
2. 1. Menetelmä psykoaktiivisten ja antiallergisten triatsolo-[2,3-c][1,3Ibentsodiatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I RäV\/\A Rl en, V '·' i—I* V· ·-·. Tf /-Ra jossa Ri tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, me-tyylimerkaptoa tai alempialkoksikarbonyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksikarbo- nyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä ja R3 on vety tai halogeeni, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan III \A/\,A/1 am. vvA-1 x mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa hydroksia, tiosyanatoa tai metyylitioa ja muilla symboleilla on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, kondensoidaan kaavan IV • — · hn( )n-r2 (IV) • —· mukaisen yhdisteen tai sen alkalimetallijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, tai b) kaavan VI mukainen yhdiste 3i 780 9 8 ! *Υγ ί^Ρ <νι)· NlH-jj—)n-Rz jossa kaavassa Rlf R2 ja R3 on yllä esitetyt merkitykset, syklisoidaan siten, että lohkeaa vettä, ja c) haluttaessa saadussa yhdisteessä muutetaan R2, joka on alempialkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli, vedyksi ja/tai d) saadussa yhdisteessä, jossa Ri ja/tai R2 tarkoittavat vetyä, korvataan vetyatomit alkyyliryhmillä ja/tai e) saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-5-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-llH-l,2,4-triatsolo[2,3-c][1,31bentsodiatsepiini tai sen terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
4. 1. Pörfarande för framställning av psykoaktiva och antial-lergiska triazolo[2,3-c][l,3]bensodiazepinföreningar med for-meln I !s Λ >-» • V'X'">R. · —· i vilken Ri betecknar väte, lägalkyl, halogen, metylmerkapto 32 7 8 0 9 8 eller lagalkoxikarbonyl, R2 betecknar väte, lagalkyl, lagalkoxikarbonyl eller bensyloxikarbonyl och R3 är väte eller halogen, och syraadditionssalter av dessa före-ningar, kännetecknat därav, att a) en förening med fortneln III Ki\/\/\/\/Rl (III), νψ X i vilken X betecknar hydroxi, tiosyanato eller metyltio och de andra symbolerna betecknar detsamma som vid formeln I, kondenseras med en förening med formeln IV • •m · hn( )n-R2 (IV) eller ett alkalimetallderivat därav, i vilken formel resten R2 betecknar detsamma som vid formeln I, eller b) en förening med formeln VI rn a /—Π'*1 i a <VI)* n( )n-r2 i vilken R^, R2 och R3 betecknar detsamma som ovan, cyklise-ras under avspaltning av vatten, och c) om s& önskas, i en erhällen förening R2, som är l&galko-xikarbonyl eller bensyloxikarbonyl, omvandlas till väte och/ eller d) i en erhallen förening, väri R^ och/eller R2 betecknar väte, ersätts väteatomerna med alkylgrupper och/eller