HU190930B - Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU190930B
HU190930B HU842181A HU218184A HU190930B HU 190930 B HU190930 B HU 190930B HU 842181 A HU842181 A HU 842181A HU 218184 A HU218184 A HU 218184A HU 190930 B HU190930 B HU 190930B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
compound
halogen
Prior art date
Application number
HU842181A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34488A (en
Inventor
Isidoros Vlattas
Original Assignee
Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba-Geigy Ag,Ch filed Critical Ciba-Geigy Ag,Ch
Publication of HUT34488A publication Critical patent/HUT34488A/hu
Publication of HU190930B publication Critical patent/HU190930B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 5-piperazino-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]-benzodiazepin-származékok - a képletben
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
-CnH2n jelentése alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 szénatommal elválasztja;
R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R4, Rs, R6 jelentése hidrogénatom -,
N-oxidjaik és sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A leírásban használt általános definíciók jelentését az alábbiakban adjuk meg.
Az alkilcsoport kifejezés legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Halogénatom alatt előnyösen fluor- vagy klóratomot, de bróm- vagy jódatomot is értünk.
Az alkil-tio-csoport előnyösen etil-tio-, propil-tio-, különösen metil-tio-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait az (I) általános képletű vegyületekből vezetjük le.
Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható szervetlen, illetve szerves savakkal, így erős ásványi savakkal, például sósavval vagy brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, illetve salétromsavval vagy szerves savakkal, például alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tej savval, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, hidroxi-malcin-, piroszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-,
4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-amino-szaliciI-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-eténszulfon-, etilén-szulfon-, halogén-benzolszulfon-, toluoiszulfon-, naftalin-szulfon-, szulfanil- vagy aszkorbinsavval.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai, különösen pszichoaktív, például neuroleptikus hatással, de antiallergiás, így antihisztamin hatással is rendelkeznek. Ezeket előnyösen emlősökön, például egér, patkány, tengerimalac vagy majom kísérleti objektumon végzett állatkísérletekben kimutathatjuk. A fenti vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például kapszulák vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, illetve vizes oldatok formájában adagolhatjuk az állatoknak. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1-50 mg/kg/ nap, előnyösen 0,3-30 mg/kg/nap, különösen 1-20 mg/kg/nap.
Az említett neuroleptikus tulajdonságokat felnőtt patkányon vagy halálfejes majmon kimutathatjuk. Az állatokkal egy emelő működtetését gyakoroltatjuk, amivel elkerülhetnek egy elektromos sokkot. Az emelő minden egyes lenyomása 30 másodperccel tolja el a sokkot. Ha az állat az említett időközön belül elfelejti egyszer lenyomni az emelőt, akkor 15 másodpercenként rövid (0,5 másodperccel) elektromos sokkot kap, míg ismét működteti az emelőt. Ellenőrzött körülmények között a kísérleti állatok az emelőt közepes kiegyenlített sebességgel működtetik, és rit2 kán kapnak 5 vagy 6 sokknál többet egy 25 percestől (patkány) 4 óra időtartamig terjedő kísérleti periódusban. A fenti vegyületek, amelyeket a kísérlet előtt 30, 90 és 210 perccel adagolunk, blokkolják a betanított, szabályozott kikerülési viselkedést. A következmény a kikerülési reakció csökkenése és az állatok által szenvedett sokk lényeges növekedése. Mind a kikerülési reakciók számát, mind pedig a hibás viselkedés (a kapott sokkok) számát kiértékelés céljából regisztráljuk.
Végül az antihisztamin hatás Chasin és munkatársai, J. Neurochem. 22,1031 (1974) szerint mutatható ki. Tengerimalac-nagyagy-kéregből előállított sejtmentes készítmény homogenizátumát először 3Hadeninnel inkubáljuk, eközben endogén 3H-adenozin-trifoszfát képződik. Utána a homogenizátumot 50 mikromól hisztaminnal inkubáljuk, hogy a ciklusos 3H-adenozin-monofoszfát szintézisét aktiváljuk. Ezt a műveletet a tesztvegyület jelen- vagy távollétében végezzük, amit 0,01-100 mikromól koncentrációban alkalmazunk. Ha a vizsgált anyag aktív, akkor az adenilát-cikláz hisztaminnal való aktiválása gátlódik. Az IC5(l-érték azt a koncentrációt jelenti, amely a hisztaminos aktiválást 50%-kal gátolja.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket neuroleptikumként és antihisztamin-készítményként, például pszichotikus tünetek, így agressziós, nyugtalan, skizofréniás állapot és/vagy emlősök, beleértve az ember, allergiás állapotának kezelésére alkalmazhatjuk. Köztitermékként más értékes termékek, különösen farmakológiái hatású készítmények előállítására is használhatók.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metil-tio-csoport vagy klóratom, n értéke 2, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy klóratom és mindezeknek a vegyületeknek az N-oxidjai és sói, különösen gyógyászatilag alkalmazható sói.
Különösen jelentősek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-csoport vagy klóratom, R2 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom és -C„H2n-jelentése etiléncsoport, valamint sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik.
Az antipszichotikus hatás szempontjából a találmány szerinti vegyületek különös képviselője a következő, 1. példa szerinti vegyület, azaz a 2-metil-5(4-metil-l-pirerazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c] [1.3] benzodiazepin-maleinát. A vegyület orálisan adagolt 1,0 mg/kg vagy ez alatti összdózisban csökkenti a kikerülési reakciót (növeli a hibás viselkedés gyakoriságát) patkányon és halálfejes majmon.
Továbbá említést érdemel, hogy az antipszichotikus hatású dózisokban adagolt alábbi, 1. példa szerinti vegyület azzal is kitűnik, hogy nem vált ki extrapiramidális mellékhatásokat, például diskinesist és distoniát, halálfejes majmokon.
Az antihisztamin hatás is különösen a 2-metil-5-(4metil-l-piperazinil.)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c] [1.3] benzodiazepin-maleináton szemléltethető.
Ez a vegyület az adenilát-cikláz hisztaminos aktiválását körülbelül 3xlO'6M IC/ értékkel gátolja.
190.930
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatommal vagy alkálifémmel együtt lehasítható csoport és a többi szubsztituens jelentése az (I) képletnél megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak alkálifém-származékával - a képletben R2 jelentése a fenti - kondenzációs reakcióra késztetünk.
Hidrogénatommal vagy alkálifémmel együtt lehasítható csoport, például elsősorban az éterezett merkaptocsoport, továbbá egy funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxicsoport, a cianáto- vagy tiocianátocsoport vagy a nitro-amino-csoport. Éterezett merkaptocsoport alatt elsősorban egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoporttal, különösen alifás jellegű csoporttal éterezett merkaptocsoportot értünk. Ilyen csoport elsősorban a rövidszénláncú alkil-tio-csoport, például a metil-tio-, etil-tio-, butiltio-csoport vagy a fenil-(rövidszénláncú alkil)-tiocsoport, például a fenil-tio- vagy benzil-tio-csoport. Funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxicsoport alatt többek között észterezett vagy éterezett hidroxicsoportot értünk. Ilyen többek között a halogénatom, például a klór- vagy brómatom, vagy a rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, például a metán-szulfonil-oxi-csoport. Éterezett hidroxicsoport például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, így a metoxi- vagy etoxicsoport,
A kondenzációt előnyösen az alkalmazott (IV) általános képletű vegyület feleslegével vagy annak ekvivalens mennyiségű in situ előállított alkálifém-vegyületével folytatjuk el, a (III) általános képletű vegyületben az X lehasítható csoport előnyösen halogénatom, rövidszénláncú alkil-tio- vagy tiocianátocsoport. A reakciót X jelentésétől függően 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen alkalmas oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így amilalkoholban, dimetil-formamidban, hexametilén-foszforamidban vagy toluolban folytatjuk le. A (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek említett kondenzációját sav, például hidrogén-halogenid, így sósav jelenlétében is lefolytathatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott új (III) általános képletű llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-származékokat önmagában ismert gyűrűzárási módszerekkel állítjuk elő. Előnyösen valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R3R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy reakcióképes szénsavszármazékkal, például foszgénnel, tiofoszgénnel, 1,1-karbonil-diimidazollal, bróm-ciánnal vagy klór-hangyasav-fenil-észterrel kondenzáltatunk.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxicsoport, szokásos szulfurilezőszerekkel, például foszfor-pentaszulfiddal átalakíthatok olyan vegyületekké, amelyekben X jelentése merkaptocsoport.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxi- vagy merkaptocsoport, továbbreagáltathatók olyan (III) általános képletű vegyületekké, amelyekben X jelentése a fent megadott egyéb csoport, éspedig önmagában ismert módszerekkel vagy a példákban leírt eljárásokkal analóg módon.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő 2-alkil-szubsztituált-5-(o-nitro5 benzil)-1,2,4-triazol-származékok redukciójával állítjuk elő. ez utóbbiakat előnyösen a megfelelő c-nitro-benzil-nitrilekből, az ezekből levezetett rövidszénláncú alkil-imino-éterekét az R,-CONHNH, képletű hidrazidokkal - a képletben R, jelentése a fonti - reagáltatjuk önmagában ismert, a példákban megadott módszerekkel analóg módon.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy további, t) eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti - dehidratáló, dehidroszulfuráló vagy dezamináló körülmények között gyűrűzárásra késztetünk.
A fenti gyűrűzárást előnyösen 0-120 °C-on, foszfor-halogenid és/vagy -oxi-halogenid, például foszfor-penta-klorid, vagy foszforil-klorid vagy halogéncián, például bróm-cián-reakciópartnerrel, koronaéter-katalizátor, például 18-korona-6-éter jelenlété25 ben vagy anélkül, bázisos katalizátor, például trietilamin vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy távollétében, előnyösen inért oldószerben, például acetonitrilben vagy toluolban végezzük.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat, amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) általános képletű előtermékekből kiindulva - a képletben X jelentése hidroxi-, tio- vagy aminocsoport - állíthatjuk elő. Ezeket a ve35 gyületeket a (IV) általános képletű vegyületekkel például a'fenti bázisok jelenlétében vagy távollétében, előnyösen inért oldószerben, így metilén-klor dban vagy toluolban, 0-150 °C-on, előnyösen 10-50 °C-on reagáltatjuk. A gyűrűnyitást előnyösen ala40 c>ony hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat másik úton is előállíthatjuk, oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halo45 gén-karbonil-, halogén-tio-karbonil- vagy cianocsoport - kondenzáltatunk előnyösen valamelyik fentiekben megadott inért oldószerben, 0-150 °C-on, báz kus katalizátor, például trietil-amin vagy káliumkarbonát jelenlétében, vagy távollétcben.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket, vagy a megfelelő trimetil-szililszármazékokat foszgénnel, tio-foszgénnel vagy bróm-ciánnal reagáltatjuk inért oldószerben, például dietil-éterben, metilén-kloridban vagy dimetoxietánban -70 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciói bázikus katalizátor, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelen- vagy távollétében folytathatjuk le.
A kapott tercier aminokat (R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) Önmagában ismert módon N”oxiddá alakíthatjuk. A reakciót például hidrogénszuperoxiddal vagy szerves persavakkal, például rövidszénláncú peralkánsavakkal vagy perbenzoesa65 vakkal, így perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesav3 val, előnyősén szobahőmérsékleten vagy az utóbbi savval ezalatt, vagy hígított hidrogén-peroxiddal legfeljebb 100 °C-on, rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav jelenlétében folytatjuk le.
Végül á találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy sók formájában kaphatjuk. A szabad bázist előnyösen terápiásán alkalmazható sót képző savval vagy ioncserélővel alakíthatjuk megfelelő savaddiciós sóvá. A kapott sót például erős bázissal, például fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal kezelve alakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá. A terápiásán alkalmazható sókat képező savak például a korábban leírt szerves vagy szervetlen savak.
A (I) képletű vegyületek sói, például a pikrátok, a kapott szabad bázisok tisztításában is alkalmazhatók. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat elválasztjuk és ásókból a bázisokat felszabadítjuk.
Áz?.új vegyületek szabad formája és só formája közötti szórós kapcsolat miatt a megelőzőekben és a továbbiakban szabad vegyületek és sók alatt értelemés célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.
A találmány hasonlóképpen vonatkozik az eljárás módosításaira, amikor a kiindulási anyagot só vagy optikailag tiszta antipód formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a korábban leírt különösen értékes vegyületekhez, különösen a (II) általános képletű vegyületekhez vezetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag alkalmazható vegyületekból gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatékony mennyiségű aktív anyagot valamilyen enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és annak sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/ vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantgumit, metilcellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy annak sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket és adszorpciós szereket, színezőanyagokat, ízesítő- és édesítőszereket tartalmaznak. Injektálható készítmények előnyösen az izotóniás vizes oldatok és szuszpenziók és a végbélkúpok, elsősorban a zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőt, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket adhatunk hozzájuk. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben más farmakológiailag értékes anyagot is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárással állítjuk elő és azok 0,1-75%, különösen 1-50% aktív anyagot tartalmazhatnak. 50-70 kg súlyú emlősnek adott egyszeri dózis 18-100 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül. A példáknál a kitermelés 20-90 tömeg% közötti érték.
1. példa
6,94 g l-{o-[5-metil-3-(l,2,4-triazoIil)-metil]-fenilkarbamoil}-4-metil-piperazin, 52 ml foszfor-oxi-klorid és 4,65 g foszfor-pentaklorid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot 125 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és utána 15,5 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és hideg vízzel mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk és az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen metilén-klorid-metanol-ammónium-hidroxid (450:50:1) eluenssel kroipatografáljuk, eközben kevésbé poláros komponensként 2-metil-5-(4-metil-lpiperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. A 2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]-benzodiazepin izopropanolos oldatát ekvimoláris mennyiségű maleinsav izopropanolos oldatával kezeljük, ekkor 206-208 °C olvadáspontú 2-metiI-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH1,2,4-triazolo[2,3-c][l ,3]benzodiazepin-monomaleinátot kapunk. Ez a vegyűlet annak az (I) általános képletű vegyületnek a sója, ahol a képletben R. és R2 jelentése metilcsoport, R, - R6 = H és -CnH2n- = -CH2CH2-.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2250 ml abszolút etanolt és 1500 g o-nitro-fenilacetonitrilt előre beteszünk egy 22 literes lombikba. A szuszpenziót 5-10 °C-ra lehűtjük és 2,5 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet egy éjszakán át nitrogénatmoszféra alatt, 10 °C-on keverjük. Utána 16 000 ml dietil-éterrel hígítjuk és 1 órán át keverjük; a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, négyszer mossuk 1000 ml dietil-éterrel és szárítjuk (5 mm Hg/40 °C), ekkor 122-123 °C olvadáspontú (bomlás) etil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidáthidrokloridot kapunk.
4,1 g etil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidát-hidroklorid 40 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten és 10 perc időtartam alatt 0,38 g nátrium 40 ml etanolban való oldásával készített nátrium-etoxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percen át kevertetjük és szűrjük. A szűrlethez 1,29 g acetil-hidrazidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk, ekkor 195-197 °C olvadáspontú N-acetil-o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk.
1,29 g N-acetil-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 20 ml etanol elegyét 60 órán át visszafolyatjuk és utána szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterből átkristályosítjuk, ekkor 119-123 °C olvadáspontú
5-metil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt kapunk.
1,67 g 5-metil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, 42 mg 10%-os aktív szénre vitt palládium és 15 ml etanol
190.930 δ
elegyét 4 órán át 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, szűrjük, színtelen (tjük, kis térfogatra bepároljuk és éterrel hígítjuk, ekkor 143-145 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-metil-l,2,4-triazolt kapunk. 5
12,87 g 3-(o-amino-benzil)-5-metil-l,2,4-triazol,
11,21 g Ι,Γ-karbonil-diimidazol és 470 ml metilénklorid elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítjük és bepá- iq roljuk. A maradékot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk, ekkor 245-247 °C olvadáspontú 2-metil-llHl,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-ont kapunk, azaz olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, ahol a képletben X = OH, R, R6 = H, 15 R, = -CH3 és -C„G2n- = -CH2CH2-.
7,23 g 2-metil-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-(6H)-on, 5,45 g N-metil-piperazin és 76 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és szárazra pároljuk. A ma- 20 radékot szilikagélen metilénklorid-metanol-ammóniumhidroxid (150:50:1) eluenssel kromatografáljuk. Habos anyag formájában l-{o-[5-metil-3-(l,2,4triazolil)-metil|-feniI-karbamoi}-4-metil-piperazint kapunk; tömegspektrum M+(e = 314; ez a vegyület 25 olyan (VI) általános képletű köztiterméknek felel meg, ahol a képletben -CnH,n = -CH,CH,-, R, és R2 = -CH3, R3-R6 = -HésZ = O.
2. példa 30
Az 1. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben -CnH2n- jelentése etiléncsoport, R2 jelentése metilcsoport és R4 - R6 jelentése hidrogénatom. 35
Ve- gyü- let R, r3 Só Op.
1. etil- H maleinát 196-199 °C
2. H H maiéinál 202-204 °C
3. H 8-C1 maleinát 215-217 °C
4. Cl H maleinát 216-218 °C
5. metil-tio- H maleinát 209-212 °C
Az 1-5. jelű (I) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű kiindulási anyagai, ahol a képletben -C„H2n-etiléncsoport, R2 metilcsoport, R4 - R6 50 hidrogénatom és Z oxocsoport jelentésű, a következők:
Kiin-
dulási anyag R, r3 Op. Megjegyzés
1/a etil- H 153-159°C
2/a H H 205-208 °C
3/a H Cl 182-186°C
a Cl para helyzetű a triazolil-metil-csoporthoz képest
4/a Cl H 190-195 °C
5/a metil-tio- H 177-180 °C
Az 1-5. jelű (I) általános képletű vegyületek (III) általános képletű kiindulási anyagai, ahol a képletben X hidroxicsoport és R4 - R6 hidrogénatom jelentésű, a következők:
Kiindu- lási anyag R, r3 Op.
1/b etil H 165-178°C
2/b H H 133-136°C
3/b H 8-C1 252-254°C
4/b Cl H
5/b metil-tio H 250-252 °C
Az 1. vegyület kiindulási anyagai:
2) N-propionil-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspont 184,5-186,5 °C
b) 5-Etil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, olvadáspont 100-103 °C
c) 5-Etil-3-(o-amino-benzil)-1,2,4-triazol, olvadáspont 148,5-151,5 °C.
/12. vegyület kiindulási anyagai:
í) N-formil-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspontja 149-151 °C
b) 3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, olvadáspont 123-125 °C
c) 9,64 g 3-(o-nitro-benzil)-l ,2,4-triazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 220 ml 1,3 mólos vizes titán-triklorid-oldatot adunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és koncentrált ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, míg az oldat pH-ja eléri a 8-at. Az oldatot utána továbbhígltjuk vízzel, és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat aktív szénnel színtelenítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és éterrel hígítjuk, ekkor 134-136 °C olvadáspontú 3-(o-aminobenzil)-l ,2,4-triazolt kapunk.
A 3. vegyü'et kiindulási anyagai:
a) N-formil-p-klór-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspontja 173-175 °C (bomlik).
b) 3-(p-klór-o-nitro-benzil)-1,2,4-triazol, olvadáspontja 180-185 °C
c) 3-(p-klór-p-amino-benzil)-l ,2,4-triazol, olvadáspontja 149-152 °C.
A 4. vegyület kiindulási anyagai:
a) 2,36 g etil-o-nitro-fenil-acetimidát 23 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on 0,22 g nátriumból és 11 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, szűrjük és a szűrlethez 1 g etil-hidrazino-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, kis térfogatra bepároljuk és szűrjük, ekkor 183-185 °C olvadáspontú N-(etoxikarbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk.
b) 1 g N-(etoxi-karbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 10 ml amil-alkohol elegyét egy éjszakán át visszafolyatjuk, hűtjük és szűrjük, ekkor 210212,5 °C olvadáspontú 5-hidroxi-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt kapunk.
190.930
c) 1 g 5-hidroxi-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazoI, 10 ml foszfor-oxi-klorid és 1,8 g foszfor-pentaklorid elegyét először 70 °C-on 11 órán át, utána szobahőmérsékleten egy hétvégén keresztül keverjük, és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot 10%-os vizes kálium-karbonáttal lúgosítjuk és utána etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen metilén-klorid/acetát (1:1) eluenssel kromatografáljuk, ekkor 160-163 °C olvadáspontú 5-klór-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt kapunk.
d) 6,27 g 5-klór-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol 146 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on keverés közben 146 ml 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterből átkrístályosítjuk, ekkor 162-165 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-klór-l ,2,4-triazolt kapunk.
e) 0,35 g 3-(o-amino-benzil)-5-klór-l,2,4-triazol, 9 ml metilén-klorid és 0,248 g Ι,Γ-karbonil-diimidazol elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 165-167 °C olvadáspontú l-[o-(5-klór-3-[l,2,4-triazolil]-metil)-fenilkarbamoilj-imidazolt kapunk.
f) 0,324 g l-[o-(5-klór-3-[l,2,4-triazolil]-metil)-fenil-karbamoil]-imidazol, 3 ml metilén-klorid és 0,11 g N-metil-piperazin elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, ekkor 190-195 °C olvadáspontú l-{o-[5klór-3-(l ,2,4-triazoliI)-metil]-fenil-karbamoil}-4 metil-piperazint kapunk (4/a kiindulási anyag).
Az 5. vegyület kiindulási anyagai:
a) 4,1 getil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidát40mletanollal készített oldatához nátrium-etoxid oldatot (0,38 g nátrium 40 ml etanolban való oldásával készítve) csepegtetünk 0 °C-on. Szobahőmérsékleten való 30 perces keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra bepároljuk és 20 ml dimetil-szulfoxiddal hígítjuk. A kapott oldathoz 1,52 g tioszemíkarbazidot adunk és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal kezeljük, a vizes fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 172-174 °C olvadáspontú N-(amino-tiokarbonil)o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk.
b) 1 g N-(amino-tiokarbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 10 ml amilalkohol elegyét 6 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 239-241 °C olvadáspontú 5-merkapto-3-(o-nitrobenzil)-í ,2,4-triazolt kapunk.
c) 0,61 g nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal ké6 szített szuszpenziójához részletekben 5 g 5-merkapto-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt adunk 30 perc alatt szobahőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet 2 órán át keverjük, egyszerre 1,51 ml metil-jodidot adunk hozzá, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel és metilén-kloriddal kezeljük, a vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk, az összeöntött szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 120-132 °C olvadáspontú 5-metilmerkapto-3-(o-nitro-benzil)-1,2,4triazolt kapunk.
d) 2 g 5-metilmerkapto-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 44 ml 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot csepegtetünk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot toluolból kristályosítjuk, ekkor 99-102 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-metilmerkapto1,2,4-triazolt kapunk.
e) 7g3-(o-amino-benzil)-5-metilmerkapto-l,2,4-triazol, 5,26 g Ι,Γ-karbonil-diimidazol és 179 ml metilén-klorid elegyét egy éjszakán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. Utána az oldószer zömét vákuumban lepároljuk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és kismennyiségű metilén-kloriddal mossuk, mimellett 250-252 °C olvadáspontú 2-metilmerkapto-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-(6H)-ont kapunk (5/b kiindulási anyag).
3. példa
6,25 g 2-metil-5-ciano-tio-llH-l,2,4-triazolo[2,3c]-[l,3]benzodiazepin 7,3 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatához 4,94 g N-metil-piperazint csepegtetünk 5 perc alatt 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk, mimellett 185-187 °C olvadáspontú 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. Ezt az anyagot ekvivalens mennyiségű maleinsawal kezeljük, mimellett az 1. példa szerinti 2-metil-5-(4-metill-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-maleinátot kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5,41 g tiofoszgén 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 285 ml metilén-kloridban oldott 7,5 g 5-metil-3-(o-amino-benzil)-l,2,4-triazolt- és 8,07 g trietil-amint csepegtetünk 45 perc alatt 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, először 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szárazra pároljuk, mimellett 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)1,2,4-triazolt kapunk; IR 2080 cm1.
0,91 g nátrium-hidrid 27 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 20 perc alatt 8,47 g 5-metil-611
190.930
3-(o-izotiocianáto-benzil)-l,2,4-triazol 60 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződött szuszpenzióhoz 15 perc alatt 4,02 g bróm cián 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, vízbe öntjük és utána etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk, mimellett 2-metil-5-cianotio-líH-l,2,4-triazol[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk; IR 2150 cm1.
4. példa g 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához adagonként 3,75 g m-klór* perbenzoesavat adunk 0 °C-on. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A habos maradékot 100 g Amberlite IRA-400-ra (ioncserélő gyanta) visszük, eluensként vizet használunk. Az eluálószer lepárlása után 2-metil-5-(4-metil-4-oxido-l-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. Rf: 0,145 metilénklorid-metanol-cc. ammóniumhidroxid 150:50:1 arányú elegyben.
5. példa
A következő vegyületet a fenti példákban illusztrált módszerek szerint az ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból kapjuk:
8-fluor-2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-l 1H-1,2,4triazolo[2,3-c] [1,3] benzodiazepin;
6. példa
5100 ml amilalkoholt és 918,35 g N-metil-piperazint Dean-Stark adapterrel ellátott 12 literes háromnyakú lombikba teszünk. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt keverjük, és közben rövid idő alatt 989 ml 10 N etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és a desztillátumot a Dean-Stark adapterben fogjuk fel. Amikor a reakcióelegy hőmérséklete eléri a 131 °C-ot, a Dean-Stark adaptert eltávolítjuk és kiegészítő mennyiségű 918,35 g N-metil-piperazint, ezt követően pedig 1112,6g2-metil-5-metiltiollH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint adunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 20 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. Utána csökkentett nyomáson, 80 °C vízfürdő-hőmérsékleten eltávolítjuk az amilalkoholt. A visszamaradó viszkózus olajat 10 000 ml metilén-kloridban oldjuk, háromszor 4000 ml 4 N nátrium-hidroxiddal és hatszor 4000 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot utána háromszor 2000 ml 6 N sósavval mossuk. A vizes oldatot kétszer 2000 ml metilén-kloriddal mossuk, aktív szénnel színtelenítjük és szűrjük. A vizes szűrlet pH-ját 1500 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal 9-10-re állítjuk be. Az elkülönített olajat háromszor 4000 ml etilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat 1000 g nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, mimellett az 1. példa szerinti 2-metiI-5-(4-metil-l-piperazinil)-l 1H-1,2,4-triazolo[2,3-c][l ,3]benzodiazepint kapjuk. Ezt ekvimoláris mennyiségű izopropanolban oldott maleinsavval kezelve az 1. példa szerinti 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-1 ÍH-1,2,4-triazolo[2,3-c] [ 1,3]benzodiazepinmonomaleinátot kapjuk, olvadáspontja 206-208 °C, kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,91 g nátrium-hidrid 27 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 8,74 g 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)-l,2,4-triazol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót 5,4 g metil-jodid 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük 0 °C-on 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk, mimellett 2-metil-5-metíltio1 lEI-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk.
2-MetiI-5-metiltio-llH-l,2,4-triazolo[2,33-c][l,3]benzodiazcpint a következőképpen is előállíthatunk:
g 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)-l ,2,4-triazol- 100 ml toluollal készített szuszpenzióját egy éjszakán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és utána szobahőmérsékletre hűtjük, mimellett 2-metil1 lH-l,2,4-triazolo[2,3-c][ 1.3]benzodiazepin-5-(6H)tiont kapunk. A fenti metil-jodidos kezelés után 2metil-5-metiltio-ll H-l,2,4-triazolo[2, 3-c][l,3] benzodiazepint kapunk.
7. példa
000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása:
összetétel:
2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-l lH-l,2,4-triazolo[2,3-c][lT3]benzodiazepin-monomaleinát 250,00 g
Tejcukor 957,00 g
Kukoricakeményítő 75,00 g
Polietilénglikol 6000 75,00 g
Talkumpor 75,00 g
Magnézium-sztearát 18,00 g
Tisztított víz q.s.
Eljárás:
A por alakú alkotóanyagokat 0,6 mm szemcseíagyságú szitán átszitáljuk. Utána a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keTiényítő felével keverjük megfelelő keverőben. \ keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 ml vízzel készített, forrásban lévő polietilénglikol-oldathoz adjuk. A kapott pépet a porhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm szemnagyságú szitán áthajtjuk és 6,4 mm átmérőjű, vonórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
8. példa
000 db, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása:
Összetétel:
2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4Lriazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepinmonomaleinát 100,0 g
-713
190.930
Tejcukor 1800,0 g
Talkumpor 100,0 g
Eljárás:
A por alakú alkotóanyagokat 0,6 mm szemnagyságú szitán átszitáljuk. Utána a hatóanyagot először talkummal, ezt követően tejcukorral homogenizáljuk, alkalmas keverőben. 3. számú kapszulákat töltőgép segítségével egyenként 200 mg keverékkel töltünk meg. Más, találmány szerinti vegyületeket is, például a példákban ismertetetteket, analóg módon kapszulázunk vagy tablettázunk.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek-a képletben
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
-CnH2n- jelentése alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 szénatommal elválasztja;
R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R4, Rs, R„ jelentése hidrogénatom
N”-oxidjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatommal vagy alkálifémmel együtt lehasítható csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak alkálifém-származékával - a képletben R, és -CnH2n- jelentése a fenti - kondenzációs reakcióra késztetünk, vagy
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti dehidratáló, dehidroszulfuráló vagy dezamináló körülmények között gyűrűzárásra késztetünk, majd egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél a szubsztituensek jelentése a fenti, kívánt esetben N”-oxiddá oxidálunk, és/ vagy egy a) vagy b) eljárással kapott szabad vegyületet kívánt esetben sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, azok N-oxidjai és sói előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport, n értéke 2, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek N”-oxidjai és sói előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metil-tio-csoport vagy klóratom, n értéke 2, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy
5 klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek, azok N”-oxidjai és
10 sói előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, -C„H2njelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a
15 megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek, azok N”-oxidjai és
20 gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
25 -CnH2n- jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói
30 előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, klóratom vagy metiltio-csoport, R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, vagy propilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, -CnH2n jelentése etiléncso35 port, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3c][l,3]benzodiazepin és gyógyászatilag elfogadható
40 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás pszichoaktív és antiallergiás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, az 1. igénypont szerint
45 előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
50 -CnH2n- jelentése alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 szénatommal elválasztja;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R4, Rs, R6 jelentése hidrogénatom,
55 megfelelő hordozóanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal elkeverve a gyógyszerkészítésnél szokásos gyógyszerformává elkészítünk.
HU842181A 1983-06-06 1984-06-05 Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU190930B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50132883A 1983-06-06 1983-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34488A HUT34488A (en) 1985-03-28
HU190930B true HU190930B (en) 1986-12-28

Family

ID=23993078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842181A HU190930B (en) 1983-06-06 1984-06-05 Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0129509B1 (hu)
JP (1) JPS606689A (hu)
AT (1) ATE45740T1 (hu)
AU (1) AU574075B2 (hu)
CA (1) CA1215044A (hu)
DD (1) DD220310A5 (hu)
DE (1) DE3479499D1 (hu)
DK (1) DK276484A (hu)
ES (1) ES533135A0 (hu)
FI (1) FI78098C (hu)
GR (1) GR82058B (hu)
HU (1) HU190930B (hu)
IL (1) IL72015A (hu)
NO (1) NO162070C (hu)
NZ (1) NZ208373A (hu)
PT (1) PT78687A (hu)
ZA (1) ZA844186B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84093A (en) * 1986-10-09 1992-09-06 Ciba Geigy Ag Aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19824673A1 (de) * 1998-05-26 1999-12-02 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US4076823A (en) * 1977-08-18 1978-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazolo-2,4-benzodiazepines
US4192803A (en) * 1978-09-15 1980-03-11 American Cyanamid Company 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
FI824170L (fi) * 1981-12-07 1983-06-08 Ciba Geigy Ag Imidazobensodiazepiner, foerfarande foer deras framstaellning, dessa foereningar innehaollande farmaceutiska preparat och deras anvaendning

Also Published As

Publication number Publication date
PT78687A (en) 1984-07-01
FI78098B (fi) 1989-02-28
AU574075B2 (en) 1988-06-30
DK276484D0 (da) 1984-06-04
DK276484A (da) 1984-12-07
NO842254L (no) 1984-12-07
FI78098C (fi) 1989-06-12
DE3479499D1 (en) 1989-09-28
IL72015A (en) 1987-12-31
FI842228A0 (fi) 1984-06-04
CA1215044A (en) 1986-12-09
NO162070C (no) 1989-11-01
EP0129509B1 (de) 1989-08-23
ES8506713A1 (es) 1985-08-01
AU2910684A (en) 1984-12-13
ES533135A0 (es) 1985-08-01
EP0129509A2 (de) 1984-12-27
GR82058B (hu) 1984-12-13
FI842228A (fi) 1984-12-07
NZ208373A (en) 1987-02-20
DD220310A5 (de) 1985-03-27
EP0129509A3 (en) 1985-09-11
NO162070B (no) 1989-07-24
HUT34488A (en) 1985-03-28
ZA844186B (en) 1985-02-27
IL72015A0 (en) 1984-10-31
JPS606689A (ja) 1985-01-14
JPH0354669B2 (hu) 1991-08-20
ATE45740T1 (de) 1989-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FI73670B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat.
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0682021A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
HUT76062A (en) Thiazolidines and oxazolidines substituted by a pyridine ring and pharmaceutical compositions containing the same
JPH039114B2 (hu)
US4772696A (en) Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine process
CZ384698A3 (cs) Antagonisté dopaminového receptoru D4 na bázi benzoxazinu
HU197576B (en) Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances
SU1251805A3 (ru) Способ получени гетероциклических амидов
EP0328203A2 (en) [5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole] carbamates
CA1096862A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
PH26379A (en) Imidazoquinoxaline compounds pharmaceutical compositions and method of use thereof
HU190930B (en) Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US4147789A (en) 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives
US4410698A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
HU206437B (en) Herbicide composition containing 6,7-dihydro-1,2,4-triazolo/1,5-a/-/1,3,5/-triazine-2-sulfonamide derivative and process for producing these compounds
CA1207767A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US4595535A (en) Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents
FI79847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
EP1129097B1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
EP0044266A2 (de) Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA1060892A (en) Diazepine compounds and method for their production

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628