FI73670B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73670B FI73670B FI820856A FI820856A FI73670B FI 73670 B FI73670 B FI 73670B FI 820856 A FI820856 A FI 820856A FI 820856 A FI820856 A FI 820856A FI 73670 B FI73670 B FI 73670B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- triazol
- chlorophenyl
- mol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 36
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- JVLRNANYLVRULL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CN(CCCCl)CC[NH+]1C1=CC=CC(Cl)=C1 JVLRNANYLVRULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPFGUDVBAKOSJL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)-3-(propanoylamino)urea Chemical compound CCC(=O)NNC(=O)NCCOC1=CC=CC=C1 BPFGUDVBAKOSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFICCDWRTJLTCI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-ethyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 RFICCDWRTJLTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFBRNCJGOHXTA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propylhydrazine Chemical compound C1CN(CCCNN)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 MWFBRNCJGOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSYKPXCGPMWPGL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CCC1=NC(=O)NN1 NSYKPXCGPMWPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 2
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CJHKWIFDLHQWCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCl CJHKWIFDLHQWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMJRUQPYAEKHX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCl)C=C1 CAMJRUQPYAEKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWGBXZUJJUARM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCN1CCNCC1 VBWGBXZUJJUARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNYINFOKHHMND-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(3-chloropropoxy)benzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC(Cl)=C1 CDNYINFOKHHMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJCCNZMGVNBKQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethoxy)benzene Chemical compound ClCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 DFJCCNZMGVNBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQJZOGDXGKKMU-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanehydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 KIQJZOGDXGKKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFWYYMSKVDLKE-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanoyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 AJFWYYMSKVDLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLNCPMYASOZQP-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropylhydrazine Chemical compound N(N)CCCN1CCNCC1 JXLNCPMYASOZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutoxybenzene Chemical compound BrCCCCOC1=CC=CC=C1 QBLISOIWPZSVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCPAVECBFBOC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutoxybenzene Chemical compound ClCCCCOC1=CC=CC=C1 JKXCPAVECBFBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JAMHHRSUMMREMR-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N(C(NN1)=O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C=1N(C(NN1)=O)CCC1=CC=CC=C1 JAMHHRSUMMREMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDEDARSZICTWDR-UHFFFAOYSA-N CCN1C=NN(CC)C1=O Chemical compound CCN1C=NN(CC)C1=O BDEDARSZICTWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- CQJLLMWVSJMBLN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClCCCC1CNCCN1C1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound Cl.ClCCCC1CNCCN1C1=CC(=CC=C1)Cl CQJLLMWVSJMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPQNKAVJTUUGT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)C1CN(CCN1)CCCN1C(N(NC1CC)CCCCOC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)C1CN(CCN1)CCCN1C(N(NC1CC)CCCCOC1=CC=CC=C1)=O LYPQNKAVJTUUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKQWJWQPPMLDK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)C1CN(CCN1)CCCN1NC(=NC1=O)CC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)C1CN(CCN1)CCCN1NC(=NC1=O)CC XUKQWJWQPPMLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWQAWNLJOVRBD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C(CC)N1NC(=NC1=O)CC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C(CC)N1NC(=NC1=O)CC FXWQAWNLJOVRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MNIHRQWSHBYIFT-UHFFFAOYSA-N N1N(C(N=C1)=O)O Chemical compound N1N(C(N=C1)=O)O MNIHRQWSHBYIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDBWDGJARJVFS-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CC#CNN Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC#CNN BNDBWDGJARJVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 73670
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoksi-alkyyli-1,2,4-triätsoi-3-onijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 fenoksialkyyli-1,2,4-triatsol-3-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
C2H5-prrr N
jossa kaavassa A on ryhmä, jonka kaava on 15 -(CH2>3-0“0^ ja B on ryhmä, jonka kaava on ^0^°-(CH2>n- jolloin on vety, halogeeni tai C^_^-alkoksi, n on kokonaisluku 2 - 4 ja R on halogeeni, sillä edellytyksellä, et-25 tä tiatsolirenkaan 2- ja 4-asemissa olevista substituenteis-ta toinen on A ja toinen on B. Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen vaikutus.
US-patenttijulkaisusta 3 857 845 tunnetaan yhdiste 1 — ΖΓ3 — (4-metakloorifenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli7-3,4-30 dietyyli-2-1,2,4-triatsolin-5-oni, jonka kaava on C2H5-T=-'N Cl
I I / \ /OC
35 C2H5^^^CE2CK2CH2-lJ
O
2 73670
Yhdiste voidaan nimetä myös 2-£3-£3-(3-kloorifenyyli)-1 -piperatsinyyl:i7propyyli7-4,5-dietyyli-2K~1,2,4-triatsol-3 (4H) -omiksi, ja se tunnetaan yleisesti nimellä etoperidoni.
Mainitussa julkaisussa, etoperidonilla todetaan olevan 5 rahoittaville lääkkeille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten rauhoittava ja huomiokykyä ja motorisia toimintoja heikentävä vaikutus. Lisäksi todetaan, että sillä on verenpainetta alentava ja analgeettinen vaikutus ja että sitä mahdollisesti voidaan käyttää tuskatiloja poistavana ja rauhoittavana 10 lääkkeenä.
US-patenttijulkaisussa 3 381 009 kuvataan 1,2,4-tri-atsolo/7 t 3-a7pYr:“-^'--'-nei^ · J°^en kaava on
R Q
jossa R en vety tai mBi-yyi-i. ja R’ on vety, C^_^~alkyyli, 2n c„ .-alkoksi tai halogeeni. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan rauhoittavia ominaisuuksia, verenpainetta alentavia sekä analcoettisia ominaisuuksia, joita on todettu erilaisissa eläinkokeissa. Rauhoittava" vaikutuksen osalta farmakologiaan O-ofiili käsittää sellaisia vaikutuksia käyttäytymiseen 25 kuin rauhoittuminen, motoristen toimintojen hidastuminen, verernameen aleneminen, suurena annoksena lihakseen annet-uco^öinaatticky νΎΓ- puutetta ja a taksina, ja ehdollig--afluksien estymästä rotilla. Julkaisun mukaan tiedot vhc istecen vaikutuksesta käyttäytymiseen, sekä niiden adre- 30 nolyyttisesta vaikutuksesta ja antiserotoniinivaikutuksesta oso^ vao. f että yhdisteet muistuttavat tavanomaisia rauhoittavia ’ääkkeitär kute klorpromatsiinia, enemmän kuin vähemmin käytettyjä, kuten meprobamaattia. Julkaisussa International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968), 35 on kuvattu erityisesti yhden yhdisteen 2-Z3-Z4-(3-kloorife-neyvii) - -piperatsinyyI:l7propyyi:'J1 , 2,4-triatsolo-£?·, 3-a_7py_ e, 3 73670 ridin-3(2H)-onin, farmakologisia omoinaisuuksia. Mainittua yhdistettä, joka tunnetaan nimellä tratsodoni, on tutkittu laajasti ja sen katsotaan olevan masennusta poistavana lääkkeenä vaikutukseltaan täysin samanlainen kuin imipramiini 5 mutta omaavan vähemmän sivuvaikutuksia. (Fabre, et ai., Current Therapeutic Research, 2_5,827-834 (1979)).
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivisesti keskushermostoon kohdistuva antidepressiivinen vaikutus.
10 Kaavassa I esiintyvien substituenttien määrittelyssä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, jodia ja edullisesti bromia ja klooria. Termi C^_^-alkoksi tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, kuten metoksia, etoksia ja tert-butoksia. Kaavan I mukaisista yhdisteistä 15 edullisin on sellainen, jossa R on meta-kloori, R^ on vety ja n on 2.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 20
1 N
^ -χ '''"δ » fa » ) K
(V ) B ’ £ A (B > jossa Af on vety tai edellä määritelty ryhmä A ja B' on 25 vety tai edellä määritelty ryhmä B, silla edellytyksellä, että toinen substituenteista A' ja B' on vety, alkyloidaan alkylointlaineella, jonka kaava on χ-^η2)3-'0!-<Γ'>^Ε 30 N-/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä, tai alkylointiaineella, jonka kaava : ’ on 73670 ^o-!CH2)n-x vh 5 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta tarkastel-10 laan lähemmin seuraavassa.
Kaavan I mukaisia 2-piperatsinyylialkyyli-1,2,4-tri-atsol-3-oneja voidaan saada siten, että 2-piperatsinyvli-alkyylitriatsolonia, jonka kaava on
SV N
^ z 5 ! j f—^ /—-Λ_ hm. λ’-ch o:-:9ch9-m n-/ <> T ' i—/ V_/ di;· o jossa R on fenyylirenkaan 2,3 tai 4-asemaan liittynyt halo-20 geeni, käsitellään sopivalla alkalimetailiemäksellä, kuten natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla alkalimetallisuolan muodostamiseksi, minkä jälkeen kaavan II mukaisen yhdisteen alka-limetallisuola alkvloidaan kaavan VII mukaisella fenoksi-25 aikyylihaiogenidilla, jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti-, mesylaatti tai vastaava ryhmä.
On huomattava, että kaava II mukainen yhdiste voi esiintyä tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on 3 0
C-H,. -t-NH
' /~A /=XR
N·'Yn-ch2ch2ch2-Nn -<w) o |TTl\
\ J-J- I
35 Kaavan I mukaisia 4-piperatsir.yylialkyyli-1 , 2,4-tri- atsol-3-oneja saadaan siten, että 4-piperatsinyyliaIkyyli-t.riatsoloni, jonka kaava on 5 5 73670 A~~\ c2h5 ; f NWN" (CH2) ° dia) jossa R on fenyylirenkaan 2-, 3- tai 4-asemaan liittynyt halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen fenoksi-alkyylihalogenidin kanssa sopivan alkalimetalliemäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaa-10 tin tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa inertissä liuotti-messa, kuten ksyleenissä, asetonitriilissä tai vastaavassa.
Edellä esitetyt reaktiot suoritetaan käyttäen tavanomaisia laboratorioprosesseja, esimerkiksi sellaisia, joita on käytetty Gabriel-synteesin alkylointivaiheessa, ks. S.
15 Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). Kyseessä olevassa reaktiossa reagenssit yhdistetään inertissä liuottimessa lämpötilan oi-lessa 50-200 C. Erityisen edullisia liuottimia ovat ksyleeni ja asetonitriili, mutta voidaan käyttää myös muita liuotti-\ mia, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktion kulkuun tai 20 reagensseihin. Sopivia liuottimia ovat siten esim. bentsee-ni, tolueeni, dimetyyliformamidi, n-butanoli sekä vastaavat. Reaktioaika riippuu jonkin verran liuottimista ja reaktio-; lämpötilasta. Esimerkiksi alhaisessa lämpötilassa tarvitaan pitkä reaktioaika, kun taas korkeissa lämpötiloissa alkyloi-25 tuminen tapahtuu lyhyemmässä ajassa. Asetonitriiliä tai ksyleeniä käytettäessä saadaan parhaat saannot, kun reaktioaika on 8-68 h.
Edullinen tapa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä on saattaa kaavan II tai IIA mukainen piperatsinvylialkyyli-30 triatsoloni reagoimaan kaavan VII mukaisen fenoksialkyyli-halogenidin kanssa aikaiimetallikarbonaatin, kuten kalium-karbonaatin tai natriumkarbonaatin, läsnäollessa asetonitriilissä.
Edullinen kaavan II mukaisten 2-piperatsinyylialkyvli-35 triatsolonivälituotteiden valmistustapa on hydratsiinin al-kylointi 1-(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropyvli) pipe-ratsiinilla, jolloin saadaan 1 -(halogeenifenyyli)-4-(3- 7 3 6 7 0 hydratsincpropyyli)-piperatsiini, jonka kaava on NH_NH-CK_CH,,CH0-N N—(\ // 2 2^2 x_/ \\ // (ΠΙ) 5 joka puolestaan konäensoidaan N-etoksikarbonyylitiopropion-
S O
Il II
anidin (CH^Cf^C-NH-CCX^Htj) kanssa inertissä liuottimessa ko-10 rotetussa lämpötilassa. Alkoholit, kuten etanoli, ovat erityisen edullisia liuottimia reaktiossa, joka suoritetaan palautusjäähdytysiär.pötilassa. Muita sopivia liuottimia ovat asetoni, asetonitriili, etyyliasetaatti, öimetvyliforrr-air.idi, eetterit, kuten tetrahyör of uraani, sekä vastaavat.
15 Kaavan. Ila mukaisia 4-pipcratsiniyylielkyvlitriatso- loni —välituotteita νε. Imi s to taan kuumentamalla n—otoksiknrbc— nyy1itiopropionamidia hydratsiinin kanssa etanolissa, jolloin saadaan triatsoloniyhdiste, jonka kaava on R .1 C„K,.,—~ N, on / 5 : j H Τ'! NH (IV) 4 2 joka tämän jälkeen alkylc:· taan 1 - (halogeenifenyyli) -4- {3- halcgeeniprooyyli)-piperatsiinilla, jonka kaava on 25 ΓΛ _J~X' X- !CH. ; N-y Jj (IX) jossa R on halogeeni ja X on halogeeni, edullisesti kloori 30 tai bromi, tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti- tai mesylaattiryhmä tai vastaava ryhmä, sopivan aikaiimetalliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, natriumhydroksi-din ja vastaavan läsnäollessa inertissä liuottimessa. Reak-13 tiet suoritetaan käyttäen laboratoriomenetelmiä ja liuottimia (edullisGSpi asetonitriiliä), joiden edellä esitettiin 7 73670 olevan sopivia kaavan Ha mukaisten välituotteiden alkyloi-miseksi kaavan VII mukaisilla fenoksialkyylihalogenideilla.
Toinen sopiva menetelmä kaavan II ja Ha mukaisten välituotteiden valmistamiseksi on N-etoksikarbonyylitiopro-5 pionamidin kuumentaminen hydratsiinin kanssa etanolissa, jolloin muodostuu triatsoloniyhdiste, jonka kaava on ς 1 c2h5 —p=-—f HN. NH (IV) ‘Y’ joka alkyloidaan 1-(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropyy-li)-piperatsiiniyhdisteellä ksyleenissä palautusjäähdytys-lämpötilassa. Tämän menetelmän haittana, verrattuna edellä 15 esitettyyn kaavan II mukaisten välituotteiden valmistusmenetelmään, on se, että triatsoloni (IV) alkvloitu sattumanvaraisesti "kaksi- ja neljä" -asemiin, jolloin halutun pipe-ratsinyylialkyylitriatsolonin (II) saanto jää pienemmäksi.
; Esimerkiksi triatsolonin (IV) reaktiossa 1-(3-fenyyli)-4- • · 20 (3-klooripropyyli)piperatsiinin kanssa ksyleenin palautus- jäähdy tyslämpötilassa muodostuu halutun, kaavan (II) mukaisen piperatsinyylialkyylitriatsoloniväiituotteen, jossa R on meta-kloori, lisäksi sivutuotteina seuraavassa esitettäviä yhdisteitä (esitetty hydrokloridisuoloina).
25 Sivutuotteet xC1 Ä = -ch2ch2ch2-n^jj-<^) · HC1 30 q pj ^ 4-/_3-£5-(3-kloorifenyyli)-1 -piperat- 2 5 ' I sinyyli7-ptopyyli7-5-etyyli-2,4-di-
A-N NH
hydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni-hydro-O kloridi; sp. 210-212°C (hajoaa) 8 73670 C2H,- - N 2,4-bis~CSO±- (3-kloorifenyyli) -1 - A N N-^ piperatsinyyli7“propyyli75-etyyli- 2K-1,2,4-triatsol-3(4H)-onihydro-0 kloridi; sp. 206-208°C (hajoaa).
5 Toisessa edullisessa menetelmässä
C2K5—p=^f N
_/ XA
B O
10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi fenoksialkyylitriatso-loni, jonka kaava on C2H5 “T— (VIII) 15 0
jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan 1 -(halogeenifenyyli)-4-(3-halogeenipropvyli)piperatsiinilla, jonka kaava on 2C
r\ /^>oR
x-{C32;3-»_<λα> αχ) jossa R on halogeeni ja X on halogeenia, edullisesti kloori 25 tai bromi tai sopiva poistuva ryhmä, kuten sulfaatti-, fosfaatti-, tosylaatti- tai mesyiaattiryhnä tai vastaava ryhmä, sopivan aikai imeta11iemäk sen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, edullisesti nat-riumhydroksidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa. Termi 30 "ir.ertti liuotin", tarkoittaa mitä tahansa proottista tai aproottista liuotinta tai laimenninta, joka ei osallistu reaktion kulkuun merkittävissä määrin. Käytetyt laboratoriomenetelmät ja liuottimet ovat saraoja kuin ne, joiden edellä esitettiin olevan käyttökelpoisia kaavan II mukaisten väli-35 tuotteiden alkyioimiseksi kaavan VII mukaisilla fenoksi- alkyvlihalogeniöeilia. Tämän reaktion kohdalla ovat alkoholit, erityisesti isooropanoli, edullisia.
9 73670
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen, ja siten ne ovat farmakologisesti samanlaisia kuin kaavan I mukaiset 5 emäkset. Lääkekäyttöön ne ovat yleensä edullisia. Joissakin tapauksissa niillä on fyskaalisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne soveltuvat hyvin farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suoloilla voi olla parempi liukoisuus tai ne eivät ole hygroskooppisia tai niillä on tablettien valmistuksen kan-10 naita parempi puristettavuus ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joita käytetään yhdessä yhdisteen kanssa farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, edullisesti liuoksessa. Niitä voidaan myös valmistaa anioni-15 vaihtoreaktiolla tai ioninvaihtohartsin avulla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen yhden suolan anioni korvataan toisella unionilla siten, että halutut komponentit voidaan erottaa, esim. liuoksesta kiteyttämällä tai liuot-: : timella uuttaamalla tai eluoimalla komponentit ioninvaihto- : 20 hartsista tai sitomalla haluttu komponentti ioninvaihtohart- siin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistukseen farmaseuttisesti sopivia happoja ovat kloorivetyhappo, . bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, mantelihappo, fosforihappo, typpihappo, lima-25 happo, hydroksietyylisulfonihappo, palmitiinihappo, heptaa-nihappo, sekä vastaavat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä farmakologisia aineita, joilla on psyykkisiin toimintoihin vaikuttavia ominaisuuksia. Niillä on selektiivinen keskusher-30 mostoon kohdistuva vaikutus, johon liittyy antidepressiivinen vaikutus, joka on todettu tavanomaisissa in vivo kokeissa, joista eräitä luetellaan seuraavassa.
Käyttäytymiskoe Viite ehdollisten välttämisreaktioiden Albert, et ai., 35 tukahduttaminen (CAR) Pharmacologist, _4, 152 (1962).
10 73670 Käyttäytyrniskoe Viite
Reserpiinin aiheuttaman riippu- Niemegeers, Industrial luomen estäminen hiirellä Pharmacology, Bol. 2 - (masennuksenpoisto) Antidepressants, Toim.
5 S. Filding ja H. Lal,ss.
73-98, Futura, New York, N.Y., (1975).
Alkoholin aiheuttaman uneliaisuuden voimistaminen hiirellä 10 (rauhoittava).
Näissä kokeissa, 2-£3-£4- (3-kloorifenyyli)-1-piperat-sinyyli7~propyyli7*'5-etyyli-4- (2-fenoksietyyli) -2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-oni tukahdutti CAR:n rotalla ja esti, mutta ei poistanut reserpiinin aiheuttamaa luomen laskeumaa hii-"5 rellä. Tällainen vaikutus on luonteenomainen useimmille kliinisesti käyttökelpoisille masennuslääkkeille. Rauhoittava vaikutus on yleinen masennuslääkkeiden sivuoire. Mainittu yhdiste voimisti vain hyvin vähän alkoholin aiheuttamaa uneliaisuutta hiirellä, mikä osoittaa tämän haitallisen vai-20 kutuksen suhteellista vähäisyyttä.
Yhdisteiden vaikutus psyykkisiin toimintoihin sekä niiden erityisominaisuudet voidaan myös osoittaa käyttäen hyvin käyttökelpoista in vitro keskushermostoon reseptorei-den sitomismenetelmää. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä 25 (joita kutsutaan yleensä ligandeiksi, jotka sitoutuvat aivo-kudoksessa tiettyihin suuren affiniteetin omaaviin kohtiin, jotka liittyvät psykotrooppiseen aktiviteettiin tai taipumukseen aiheuttaa sivuvaikutuksia. Säteilyttämällä merkityn ligandin sitoutumisen estymistä tällaiseen suuren affini-30 teetin omaavaan kehtaan pidetään osoituksena yhdisteen kyvystä vaikuttaa kyseiseen keskushermostotoimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.
Seuraavia kokeita voidaan käyttää muiden ohella määritettäessä kyseessä olevien yhdisteiden psykotrooppisen 25 vaikutuksen profiilia.
11 73670
Reseptorinsitomiskoe Viite
Dopamiini Burt, et ai., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et ai., 5 Science, 192, 481, (1976).
Kolinenerginen Yamamura, et ai., Proc. Natn.
Acad. Sei. USA 7_1 1825 (1974). Alfa-reseptori Crews et ai., Science 202: 322 (1978). Rosenblatt, et ai., 10 BrainRes. PS0: 186 (1979).
U'Prichard, et ai., Science 199: 197 (1978). U'Prichard, et ai., Molec Pharmacol. _1_3.: 454 ( 1 977). Serotoniini tyyppi 2 Peroutka ja Snuder, Molec 15 Pharmacol. _]_6 : (1 979).
Edellä esitettyjen perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on meta-kloori ja R1 on vety, estävät se-rotoniinin sitoutumisen ja ovat suhteellisen tehottomia do-pamiini reseptorin sitoutumisen, koiinenergisen reseptorin : : 20 sitoutumisen ja alfa-reseptorin sitoutumisen suhteen. Viimek- v si mainittu on hyvin merkityksellistä siksi, että lääkkeet, : jotka ovat hyvin aktiivisia alfa-reseptoreiden suhteen ver- ·.; rattuna serotoniini tyyppi 2 reseptoreihin, aiheuttavat 1 todennäköisesti sellaisia sivuvaikutuksia kuin rauhoitturci- 25 nen ja verenpaineen aleneminen.
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut farmakologiset tulokset.
I2 73670 [ H rv-1-1-^-1-- O ! ! K -H ! ! ! t ä ! ! IB4" !
[ 4-- -K i T- CS CS
, -t e S S S o I 5 3 i C ! c 1 c s
! -K -H | C
j U C I ro U-) r- [ O O o ' — —
•P P LH *- O CS
Ou O U ro in r- <D S-ι T-M CD <D CO -—-
U. rv) I
O I E-t •H. O E 'C -P I | i ia o i , - o - ! I---,----- ! i i ! * S te
I a; e I
I u o | ! « e 1
’ E 5 I
f :rt r; ! -p -- i j ! ^ X s i ! -· rf i _ I en ! I '3- ^ 1 . . I tr> J r i p o I en I λ: \ i ! te ! Ai Ai ! -s. tn ;
1 C -¾ — ^ \ I Cn g I
o> s en en - £ I
‘ P -P O S E 1 00 ! : « loi-; ! -H se ili es ro I o σ j
1 Έ CD '— - *, jr- un I
| r— Έ Γ- rr j ;
O -P O S· ro j A I
r ro' O '-O · j
Λ ·Η P. ί I
; K -P H j ; . ®“ I \ "
«r ό o „ O
_ Ϊ i cs ro i f 1 O roo ro en Λ j X J rs cs _ rs ϊ I 3^ en es ee rs i_o er 1 ! · K CC - u | CD | ro Ί* O in OO —
i +1 I ^ I
« ! es o 1 O I . ^2 ! |l s s x> s ! xV s Λζ^° 1 I >1 | X Λζ' E . rs I .
: _ ! JZ-. · es s . I es ( E ro c S Vo E es E cs U —
Cl X /=° I O — ; O —· ro cs
1 C /S roes ! ro cs EE
; ·£ · EE I E E U U
i (C cs cs O O U U ^ ,V; -S—- | i I ^ro cf O o ? i I H 5 - r A A-, Ml 1 c| ό S U i Qe S-? : j olio V i P ϊ ‘7 i f| A I O ί i : r- | X /J 00 . ί «„____Aj_AO__\_ E____t_ί 7 3 6 7 0 13 _ Γ ί M CN j Ή ί £ ή ; 3 Οι ί -ρ a ί ί 2 >ι Ο >1 ! ~ -Ρ -Ρ ro — — •H S ^
ί (β Ή C S 21 I
•H C O C C ! Μ ·η m <τ
O -H U - CO
JJ 4-> (N (N CO
(¾ t/3 t— Γ- ί- τ-
0) O
mu*-*
0) <D tN
S—i CO E—· O i E 1
•hoi I
Ό +) m 1 rd en | oi 0) ! ίττ" ! ! en -n ; -h +j j ' ! »C E σι ] E1 j -P E 1 Λί Ai ;
i- PO · ( ^ ^ I
j -h Ai O ! tn I tn ! ” S ά j e ! ε ; ! ~ | o i O |
* - 'CC ; o 1 o I
1 o o o1 t— i t- ί , 4-i PJ m j ! e ; : ω -h Q I a ! a ! - i -H 0 E 1 I i ii— i “i—; I ' ί
; i—1 AJ G i I
i O Ai 0 I
E O m i ,C CL) -H , K H S _j_____ ! ! | ' Tv sess
! i ,H . E ; G e e G
I I uV^l ! r'' A I
! ί II! ! I I T— LD LT) oo ; IV'! ί ' > - - i ' >±, : i ! — m o σι j | S '•', j Ό j t— (N TT t^i ; i j r\j i n n n n »lii
[ ί PO O O O O O
j i Ä ‘ ' ' LO LO LO LO
' ! o cm ! i ih'uouu
-P K I 2-2:, CP I H H H M
.2 H I I! Vo rj T- ,- ^ ^
E ! ! 7—S ί I i I I
Ei 2-¾ 1 / 1 ί H* H1 H* "T
>j \__ iH : cm m un m m m 1 ij CP ί E — r- r- p- r- j G| J—V e cj m m m ro m O ' \ · : ron: T-T-T-T-
C cm cm ! EU
•H I ffi —· 1 U-~ E E E E
- (Ci G CN I S 2 S S
·* ro E i O , , , , , P| E U i v_. ^ ^ ^ ^
Sl O ^ l rrr\ E E E E
| I ί / Λ U U P u
M j Q ί \W/ GGGG
)-1 ! r—' E E E E
Gi / \ j ro CCCC
i E! \\ // ! E G (C rt. (C
i > ? )—f ! U ; -P -P A u ! rt i t—k , \ m x on on j Ei ! ( — not: 14 73670
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko yksittäisinä yhdisteinä tai seoksena muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Yleensä niitä annetaan farmaseuttisina kokoomuksina, joissa on. sopiva määrä kaavan X mukaista yh-5 distettä tai vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa suolaa sekä farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta. Sopivimpia ovat farmaseuttiset kokoomukset, joissa on 1-500 mg aktiivista ainetta annosta kohden, ja ne valmistetaan yleensä tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai 10 öljylietteiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.
Farmaseuttisen kokoomuksen valinta riippuu tietenkin halutusta annostustavasta. Esimerkiksi suun kautta annettavat kokoomukset voivat olla tabletteina tai kapseleina, ja ne voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten side-15 aineita (esimerkiksi siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai giysiiniä), liukastavia aineita (esimerkiksi magnesiumstearaattia, talkkia, poly-20 styleeniglykolia tai piioksidia), seostusaineita (esim. tärkkelys), ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisul-faattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita, joissa on mukana tavanomaisia farmaseuttisia sideaineita, käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annet-25 tavina kokoomuksina kuten vesiliuoksina iaskimonsisäisiä ruiskeita, varten tai öljymäisinä suspensioina lihakseen annettavia ruiskeita varten.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ydinmagneet-tisen resonanssin (NKR) spektriarvot viittaavat kemialli-30 seen siirtymään kentässä (£) ja ilmoitetaan miljoonasosina (ppm), kun referenssi-standardina on käytetty tetrametyyli-silaania. Eri siirtyir.iile ilmoitettu suhteellinen pinta-ala tarkoittaa vetyatomien määrää yksittäisessä substituentissa ja siirtymään luonne multiplisiteettinä ilmoitetaan termeil-35 lä leveä singletti (bs), multipletti (m), tripletti (t) tai kvaörupletti (q), kytkeytymisvakiot on ilmoitettu, silloin kun ne on määrättävissä. Muoto on NMR (liuotin).
15 73670 £ (suhteellinen pinta-ala, multiplisiteetti, J-arvo). Käytetyt lyhenteet ovat: DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksi-di), IR (infrapuna) ja KBr (kaliumbromidi).
Esimerkki 1 5 2-£3-/f4- ( 3-kloorifenyyli) -1-piperatsinvyli7propyyli7- 5-etyyli-1H-1,2,4-triatsol-3 (2H)-oni (Ha) C H —; ' — N F1 2 5 I i /~λ SN ^n-ch2ch2ch2-^_^
10 O
Vaihtoehtoinen nimi 2-/G-(/4”(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi-nyy li_7-propyyli7-5-etyyl i-2,4-dihvdro-3H-1,2,4-tr iätsoi-3-oni 15 a) 1 -{3-klooripropvyli)-4-(3-kloorif onyyli)pipcratsii- nihydroklorici. - 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta (430,6 g, 5,333 mol) lisätään pisaroittain liuokseen, jossa on 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia (502,0 g, 2,153 mol) ja 1-brcmi-3-klooriporpaania (339,0 g, 2,153 mol) 435 20 ml:ssa vettä ja 535 ml:ssa asetonia, ja jota sekoitetaan lämpötilan ollessa 0-10°C. Sekoitusta jatketaan 16 h huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen ylempi orgaaninen faasi erote-taan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jää-vä öljy liuotetaan 500 ml:aan asetonia, suodatetaan, ja 25 suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jää öljyjäännös, joka liuotetaan kiehuvaan laimeeseen kloorivetyhappoon (1,67 litraa vettä + 280 ml väkevää KC1, 3,35 mol). Jäähtyneestä happoliuoksesta erottuva öljy kiteytyy seisctuksen aikana, ja se erotetaan, huuhdellaan vedellä 30 ja kuivataan ilmassa. Kun tämä tuote kiteytetään vedestä käyttäen aktiivihiiltä saadaan 438,4 g (66 %) 1-(3-kloori-: propyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, sp.
196,5-198,5°C.
b) 1-(3-kloorifenyyli)-4-(3-hydratsinopropyyli)pipe-35 ratsiini. Hydratsiinihydraattia (10,7 g, 0,184 mol), joka on 20 mlrssa etanolia, lisätään hitaasti 20 ml:ssa etanolia ™ 73670 olevaan 1- (3-kloorifenyyli)-4-{3-klooripropyyli)piperatsii-nihydrokloridiini (9,29 g, 0,03 mol). Seosta palautusjäähdytetään 3 h, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 20 ml vettä. Vesi-5 seokseen lisätään 50 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen se kyllästetään kaliumhydroksidinapeilla käyttäen jäähdytykseen jäähaudetta. Tetrahydrofuraanitaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7,4 g (92 %) 1-(3-kloorifenyyli)-10 4-(3-hydratsinopropyyli)piperatsiinia, joka käytetään seu- raavassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta.
c) 2(3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli7propyy-li7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-oni. Liuos, jossa en 1 -(3-kloorifenyyli)-4-(3-hydratsinopropyyli)piperatsiinia 15 (19/6 g, 0,073 mol) ja 90 ml etanolia, lisätään 30 ml:ssa etanolia olevaan N-etoksi-karbonyylitiopropinamidiin (12,13 g, 0,073 mol). Seosta palautusjäähdytetään 16 h, jolloin kehittyy vetysulfidia, jonka jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä aine kiteytetään etanolis-20 ta, jolloin saadaan 18,3 g (72 %} 2-/73-/4-(3-kloorifenyyli)- 1-piperatsinyyli7-propyyli7-5-etyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(2H)-onia, sp. 79-81°C.
Kun pieneen määrään etanolissa olevaa emästä lisätään etanolipitoista kloorivetyä ja suola kiteytetään eetterillä, 25 saadaan 2-/3-/)4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyv-li7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-onihydrokloridia, sp. 165-157°C.
Anal. Lasketut C„ -,Hn „ClN^O:HC1: lie: - 1724 o C 52,86, H 6,53 N 18,13 30 Havaitut C 52,72, H 6,44 N 17,96.
NMR (DMS0-d6): 1,15 (3H, t, Hz), 2,16 (2H, m), 2,43 (2H, q, 7,3 Hz), 3,18 (8H, m), 3,68 (4H, m), 6,89 (3H, m), 7,24 (1H, m) , 11,49 (1H, bs) .
IR (0,5 % KBr, cm“1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 35 1595, 1690, 2570, 2980.
17 „ . ..., 73670
LsrmerK.-cr 2 2-/.2-/4-( 3-kloorifenyyli) -1 -piperatsinyylijpropyy 1 iy- 5-etyyli-4-(2-fenoksietyy]i)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-oni Vaihtoehtoinen nimi on 2-/3-/44- (3-kloorifenyyli)-1-piperat-5 sinyyli7propyyli7-5-etyylj-2.4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni 2 5H ^ JCl /=Λ 1 ΓΛ Γ=\ 10 'v\_//-OCH2CH2"Nxy--N -ch2ch2ch2-H^n-.^/ b a) Reaktio ksyleenissä. Natriumhydroksidia (2,08 g, 0,052 mol), joka on 10:ssa vettä, lisätään hitaasti 2-/3-1 5 /44- { 3-kloor ifenyyli) -1 -pi- sorat sinyy 1 ly propyy 1 i-5-ctyy1i- 1H-1,2,4-tiratsol-3(2H)-osiin (18,2 g, 0,052 mol) , joka on 150 mlrssn lämmintä etanolia, reaktioseosta koko ajan sekoittaen. Kun lisäys on suoritettu, haihdutetaan haihtuvat aineet alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etanolia, 20 joka poistetaan alennetussa paineessa, ja tätä toistetaan, kunnes 2-/3-/4- ( 3-kloorif enyyli) -1 -pipertasinyyli_7propyyii7- 5-etyyli-1H-1,2,4-triatso1-3(2H)-onin natriumsuola saadaan kovana, kiinteänä aineena.
Natriumsuola hienonnetaan jauheeksi, lietetään 200 25 ml:aan ksyleeniä, ja sekoitetaan fenoksietyylibromidiin (10,4 g, 0,052 mol), joka on liuotettu 20 ml:aan ksyleeniä. Muodostuvaa seosta palautusjäähdytetään sekoittaen 44 h, ja kuuma reaktioseos suodatetaan. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäljelle jäävä aine liuotetaan eettc-30 riin. Liukenematon osa erotetaan ja eetterisuodos konsen-. . troidaan, jolloin saadaan 22,9 g (94 %) 2-/3-/4-(3-kioori- fenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyy!i-4-(2-fencksi-'4 etyyli)-2H-1,2,4-triatso-3(4H)-onia vapaana emäksenä. Tuote puhdistetaan tekemällä vapaan emäksen etanoliliuos happamak-35 si etanolipitoisella kloorivedyllä, jonka jälkeen se kitey-h tetään, jolloin saadaan hydratoitunutta (0,25 mol) 2-/3-/4- (3-kloor ifenyyli) -1 -piperatsinyyli7propyyiiy-5-etyy 1 i-4- ( 2- 18 73670 fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsoi-3{4K>-on ihydrok1or id ia· sp. 175-177°C. (37,7 % saanto).
Anal. Lasketun: C’-!,_ClNr0„*HC1·1/4H„0: -- 2d 32 52 2 C 58.77, II 6,51 , N 13,71 5 Todetun: C 58,61 , 11 6,48, X 1 3,68 .
NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H, t) 7,5 Hz), 2,16 (2H, m), 2,66 (2H, q, 7,5 Hz), 3,27 (8H, m), 3,74 (4H, m), 3,96 (2H, t), 4,17 (2H, t), 6,96 (6H, m), 7,29 (3H, m), 11,50 (1H, bs) .
* 10 IR (0,5 % KBr, cm"'): 755, 940, 1235, 1440, 1490, '595, 1710, 2580, 2940.
Edellä kuvatulla menetelro Illä saatu ci-hydratoituneen 2-/3-/4- (3-kloorifenyvli) -1-pip·^rtasinvylijpropyy li_7-5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1. 2,4-trint?ol-3-(4 ΓI)-onihyd-'5 rokloridit räyte suli 175-'77°C·ssa.
Anal. Lasketut arvot: C _ _u ClN O * HC.t: 1.1 e : —-— 2 n 3 2 5 2 C 59,29, H 6,57, N 13,83,
Havaitut arvot: C 58,98, II 6,44, n 13,58.
NMR (DMSC-dg): 1,20 (3H, t, 7,5 Hz), 2,14 (2H, m), 20 2,65 {2H, q, 7,5 Hz), 3,25 (8H, m) , 3,72 (4H, m) , 3,95 (2IT, t), 4,16 (2H, t), 6,91 (6H, n), 7,25 (3H, m), 11.61 (1H,bs).
C’3NMR (DMSO-d ' · 7,15, ! 3,40 , 22, 90, 40,57, 4 1 , 89 , 44,73 , 50,31 , 52,92 , 64,9'-, 1 1 4,06, 1 1 4,30, 1 1 5, 21 , 1 1 9,1 2, 120,93, 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, ^53,15, 2 5 1 5 7,8 7 .
IR (0,5 % KBr, cm"1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, l"-0, 2370, 2930.
b) Reaktio a s oton itr i i1is sä kaliumkarbonaatin kanssa. Seosta, jossa on 2-/3-/3-ί3-kloorifenyyli)-1-pipcratsinyyli/-30 propyyli7~5-etyyli-1H- 1 , 2,4-triatso.1-3 (2H) -onia {15 g, 0,043 mol), fenokoietyylibromidia (8,62 g, 0,043 mol), kaliumkarbonaattia (11,9 g, 0,086 mol) ja hiukan kaliumjodidia 100 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 64 h. Reaktio-seos suodatetaan, suoqos konsentroidaan alennetussa painees-35 sa, ja jäljelle jäävä aine liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Kun eetterisucdos konsentroidaan, saadaan '8,35 g (91 7) 2-/3-/4- i 3-1 loor-' ienyvli) - dineratsinyyli_7propyyli7-5- 19 7 3 6 7 0 etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-onia vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi etanolissa käyttäen etar.olipitcista vetykloridia ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 53 % saannolla analyyttisesti 5 puhdasta 2-^3-/4-{3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliypropyy-1 l7-5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsol-3(4H)-onihydrokloridia, sp. 175-177°C.
Anal. Lasketut arvot: CocH0_ClN,-0_ *HC1: lie - 2o 22 b 2 C 59,29, H 6,57, N 13,83 TO Havaitut arvot: C 59,42, H 6,68, N 13,52.
NMR (DMSO-dg): 1,20 (3H, t), 7,5 Hz), 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, q , 7,5 Hz), 3,25 (8H, m), 3,72 (4H, m), 3,95 (2K, t) , 4,16 (2H, t) , 6, r'3 (6H, m), 7,27 (3H, m), 11,61 (1 H , b s) .
15 IR (0,5 % KBr, cm ^ 5 : 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 1940.
Esimerkki 3 2-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7- 5-etyyli-2,4-dihydro-4-(3-fenoksipropyy1i)-3H-1,2,4-triatsol-20 3-oni
C_H ——N
2 5 | cl : ^~^)-o-(ch?) 3-n^^.n_(Ch2) 3V^n -<^/5
O
25
Seosta, jossa on 2-/3-/3-(3-kloorifenyyli)-1 -piperat-sinyvli7propyyli7~5-etyyii-1H-1,2,4-triatsol-3(2H)-onia (3,86 g, 0,01 mol), 3-fenoksipropyylibromidia (2,15 h, 0,01 moi), kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,01 mol) ja hiukan ka-30 liumjodidia 50 mi:ssa aseionitriiliä, palautusjäähdytetään • : 65 h. Reaktioseos suodatetaan, suodos konsentroidaan alen netussa paineessa ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan ja tuotetta puhdistetaan edelleen muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja tämän jälkeen : 35 vapaaksi emäkseksi, joka käsitellään kromatografisesti käyt täen silikageelikolonnia ja eluenttina metanoli/klorformi-seosta. Kromatografisessa erotuksessa saatu vapaa emäs muu- 20 7 3 6 7 0 tetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa käyttäen etanolipi-tcista vetykloridia, jolloin saadaan 1,17 g (22 % saanto) analyyttisesti puhdasta 2-/"3-/7}-(3-kloorifenyyli)-1-piperat-sinyyli7?ropyyl47-5-etyyli-2,4-dihydro-4-(3-fenoksipropyy1i)-5 3K-1,2,4-triatsol-3-onihydrokloridia, sp. 145-147°C.
Anal. Lasketut arvot: C„^Ir„ „C1N^(X·HC1:lie: - 2b 34 52 C 60,00, H 6,78, N 13,46 Todetut: C 60,27, H 6,82, N 13,67.
NMR (DMSO-dg): 1,15 (3H, t, 7,2 Hz), 2,10 (4H, m), 10 2,55 (2H, q, 7,2 Hz), 3,18 (6H, m), 3,75 (8H, m), 3,99 (2H, t, 6,0 Hz), 6,94 (6K, m), 7,27 (3H, m), 11,70 (1H, bs).
Esimerkki 4 2-/773-/.4- (3-kloorifenyyli) -1 -piperatsinyyli7prooyyli/- 5-etyyli-2,4-dihydro-4-(4-fenoksibutyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 15 3-on.i
, C-Hj- *.....N
/ΕΓΛ 2 5 I _ ^ Cl <^J>- O- (CE2) 4-^·^- (CH2> 6 20
Seosta, jossa on 2-//3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-pi-perat sinyyli7-propyyl i7- 5-etyyli-lH-1,2-4-triatsol-3-(2H)-onia (3,86 g, 0,01 mol), 4-fenoksibutyylibromidia (2,29 g, 0,01 mol), kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,01 mol) ja hiukan 25 kaliumjodidia 50 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 65 h. Reaktioseos suodatetaan, suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Kun eetterisuodos konsentroidaan, saadaan vapaa emäs. Kun vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi 30 etanolissa etanolipitoisella vetykloridilla ja suola kiteytetään etanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 2-/7-/7“(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7- 21 73670 5-etyyIi“2,4-dihydro-4- (4-f er.oksibutyy ii) -3H-1, 2,4-tn- atsol-3-cni-hydrokloridiQ, sp. 152-154°C.
Anal. Lasketut arvot C _H ClNr0 .KCirile: - 2/36 5 2 C, 60,68; H, o , S 3 ; N, 13,11. Todetut: C, 60,70; 5 H, 5,86; N, 13,25.
NMR 'DMSC-dg): 1,19 (3K,t, 7,4 Hz); 1,74 (4H,n); 2,19 (2K,m) ; 2,58 (2H,c, 7,4 Hz); 3,19 (6K,m); 3,70 (6H,m); 3,99 (4H,m); 6,92 (6H,m); 7,26 (3H,ni); 11,70 (lH,bs). .
1 0 Esimerkki 5 5-Etyyli-4-(2-fenc ksietyyli)-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)-oni (Villa, n-2) 15 "2" 5 — 9 ϋ 20 (a) 3-Fencksiprop.i onyylihvdratsiinihydrok Ic-ridi . -Etyyli-3-ίencksiprcpionaattiin (1481,0 g, 7,62 mol), 3oka on valmistettu "R. Hail'n julkaiseman menetelmän mukai-25 sesti, R. Hali et al., J. Chem. Soc., 2035 (1949), lisä tään 95 % hydratsiinia (303,3 g, 9,13 mol) reaktioseosta jääkauteensa sekoittaen. Reaktioseokseen muodostuu kiteitä, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 5 h:n ajan, jonka jälkeen sitä jäähdytetään 16 h:n ajan ja suodatetaan, 30 jolloin saadaan 1128,0 g valkoista, kiinteää ainetta (82,1 % saanto), joka on 3-fenoksipropicnyylihydratsiinia. Hydrokloridisuoia valmistetaan liuottamalla 3-fenoksipro-: : pionyylihydratsiini (2000.6 g, 11,1 mol) 5 litraan metyleeni- kloridia. Liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään jaähauteessa, _____— ----r__ΊΕΖ----— - --------— 22 7 3 6 7 3 ja reaktioseokseen johdetaan vedetöntä vetykloridia, kunnes pH on 3. Kiinteä aine erotetaan, huuhdellaan mety-leenikloridilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 2100,0 g (87,1 0 saanto) 3-fencksipropionyylihydratsiini-5 hydrokloridia, sp, 145-156°C.
(b). l-Propionyyii-4- (2-fenoksietyyli) semikar-batsidi. - Seosta jossa on 3-fenoksipropionyylihydratsiini-hydrokloridia (938,9 g, 4,333. mol), 6,8 kg jäävettä ja 3,4 litraa tolueenia, sekoitetaan jäähauteessa, ja seok-10 seen lisätään 10 min aikana liuos, jossa on natriumnitriittiä (325,6 g, 4,763 mol) ja 1,4 litraa vettä. Seosta sekoitetaan 0,5 h, 2°C:ssa, siihen lisätään keliittiä, ja seos suodatetaan keliittikerrcksen läpi. Suodoksen kerrokset erotetaan, ja vesikerrosta ekstrahoidaan kaksi kertaa 1 3 400 ml :11a tolueenia. Yhdistetyt toiueeniekstraktit kuiva taan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja 3-fenoksipro-pionyyliatsidin tolueeniliuos lisätään 1,5 h:n aikana pulloon, jota kuumennetaan sekoittaen höyryhauteella typpiatmosfäärissä. Lisäyksen jälkeen atsidin hajoittaminen fenoksietyyli-20 isosyanaattivälituotteeksi saatetaan loppuun kuumentamalla ja sekoittamalla seosta, kunnes kaasun kehitys loppuu.
Kirkas, keltainen liuos jäähdytetään 20°C:een, ja siihen lisätään yhtenä eränä sekoittaen propionyvlihydratsiinia (381,8 g, 4,333 mol), joka on valmistettu T.Rabinin et ai.
25 julkaisemalla menetelmällä, J. Org. Chem., 30 , 2436 (1965) .
Sekoitusta jatketaan ja reaktioseos jäähdytetään 10°C:eer, ja suodatuksen tuloksena saadaan 792,2 g (72,8 % saanto) 1-propionyyl L-4- (2-f encksietyyl) -semikarbatsidia , sp.
173-1S3°C.
30 (c) 5-Etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-1,2,4-triatsci- 3 (4H.)_-oni.- Kaiiumhydroksidin (88,4 g, 1.576 mol) liuosta 10 l:ssa vettä sekoitetaan, ja se kuumennetaan 95°C:seen; tämän jälkeen lisätään l-propionyyli-4-(2-fenoksietyyli)-semi-karbatsidia (396,1 g., 1,576 mol), ja seosta sekoitetaan 25 95--96°C:ssa 4C mm ajan. Liukenemattomat aineosat erotetaan, ja suodosta sekoitetaan jäähauteessa samalla, kun siihen lisätään 145 ml (1,74 mol) 37 7 suolahappoa.
2 2 7 / n n
Sake;, tus ta ja eka taan seosta samalla jäähdyttäen, kunnes saadaan valkea kiteinen aine, joka erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin sadaan 233,5 g (63,5 % saanto) 5-etyyii-4- (2-fer.oks ie tyyli) -2H-1,2,4- triatsol-3 ( 4H) -onia , 3 sp. 13 6—13?°C.
Anal. Lasketut arvot C, „K, PN^0-,: lie C, 61,79; 12 j_ b d 2 H, 6,48; N, 18,01.
Todetut: C, 61, 77; H, 6,50; N, 17,91.
Esimerkki 6 1 0 2-,43-/4- (3-kloorifenyyli) -i-piperatsinyyliy-pro- pyyli/-5-etyyli-2,4-dihydro-4-(2-fenoksi-etvyli)-3H-1,2,4-triatscl-3-oni.
C2H5 ! -/-\ 15 CVV'V/ /^" ^ r\
Reaktio Iscpropanolissa Natriumhydroksidin kanssa.-Seosta, jossa on 5-etyyii-4-(2-fenoksietyyii;-2H-1.2,4-tri-20 atsol-3(4H)-onia (60,0 g, 0,257 moi), 1-(3-kioorifenyyli)-4-(3-klooripropvyli)piperatsiinihydrokloridia (73,7 g, 0,257 mol), natriumhydroksidia (26,7 g, 0,669 mol) ja : 400 ml isopropanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paiau- tusjäähdytysiämpötilaasa 10-18 h. Seos tehdään happamaksi 35 : 25 ml:lla (0,42 mol) 37 % suolahappoa, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä sekoitetaan 400 ml:n kanssa metyleenikloridia, suodatetaan, ja suoeos konsentroidaan alennetussa paineessa. Kun jäännös kiteytetään 600 musta isopropanolia, saadaan 81,5 g (62,5 % saanto) tuotetta, joka ki-30 teytetään uudelleen vedestä ja tämän jälkeen isopropanoiista, jolloin saadaan 2-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7~ propyyii_7-5-etyyli-2,4 dihydro-4-(2-fenoksietyyii)-3H- I, 2,4-triatsol-3-onihydrokioridia , sp . 180-182 f5°C.
24 73670 1 3
Spektrianalyysistä (NMR, NMR, IR) ja alkuaineanalyysistä saadut tiedot ovat yhtäpitäviä tulosten kanssa, jotka saatiin sanalle tuotteelle esimerkissä 2.
Esimerkki 7 5 Muita kaavan 1 mukaisia tuotteita
Kun esimerkin 2 fenoksietyylibromidi korvataan seuraa-vassa luetelluilla fenoksialkyylihalogenideilla, saadaan. 2-/1-/4-{3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(2H)-onin alkyloinnissa seuraavia 10 yhdisteitä.
c2ii5-r— h 91 15
Yhdiste_ f enoks ialkyy 1 ihalogenidi_ s . o.___ ip n : _ ”1 p_:__I____
{4-Cl 2 ] 4-kloorifenoksietyylikloridi I
|3-C1 2 3-kloorifenoksietvylikloridi ; 181 — 18 3°C
20 Ϊ (HC1) | I ; :4-F 2 j 4-f luorif enoksietyvlibromidi ! ! ! •4-F 3 4 -f luorif enoks ioropyy likloridi | i li : t jS-CH^O 2 | 3-metoksifGi.OKsietyylikloridi |
j4-CH.,0 2 I 4-metoksifenoksietyylikloridi 112-117°C
25 i j (KC1 · 0,5H O) | ! l2-CK-,0 2 i 2-metoksifenoksietyylikloridi : 125-128°C I ~ i i (HCl * 0,43 O) j t ' £
B-CF-j 2 j 3-trif luorimetyylifenoksietyy- ; 142-144°C
! ϊ liklcridi " (HCl · 0,5H 0} | !
30 {3—Cl 3 ; 3-kloorif enoksipropyvlikloridi 134-137°C
| I ' (Kci) |
(3-CF^ 3 ! 3-trifluorimetyylifenoksipro- ! 153-154°C
j_! pyylikloridi___j (HCl)_^
Esimerkki 8 2 4- Ci - βτ~ (3-kloorif enyyli) -1 -piperatsinyyli.7 propyyl i7 - 5-etyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-oni (HA) 7 3670
C2H5 ' j - N
cl>e\ . ,! nh 0 5 a) 1 -{3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsii- nihydrokloridi. 50 % natriumhydroksidiliuosta (430,6 g, 5,333 mol) lisätään pisaroittain seokseen, jossa on 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia (502,0 g, 2,153 mol) ja 1-bromi-3-kloori-propaania (339,0 g, 2,153 mol) sekä 435 10 ml vettä ja 535 ml asetonia ja jota sekoitetaan pitäen lämpötila välillä 0-10°C. Sekoitusta jatketaan 16 h ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen ylempi orgaaninen faasi erotetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 500 ml:aan asetonia, suodatetaan, ja suo-15 dos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan kiehuvaan laimeaan kloo-rivetyhappoon (1,67 1 vettä + 280 ml väkevää suolahappoa, 3,36 mol). Kappoliuoksen jäähtyessä siitä erottuva öljy kiteytyy seoksen seisoessa, ja öljy erotetaan, pestään kyimäl-: 20 lä vedellä ja kuivataan ilmassa. Tuote kiteytetään vedestä käyttäen aktiivihiiltä, jolloin saadaan 438,4 g (66 %) 1- (3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, sp. 196,5-198,5°C. Hydrokloridi-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi 10 %:sen natriumhydroksidivesiliuoksen 25 avulla, josta se uutetaan eetteriin (kuivataan magnesium-sulfaatilla} . Eetteriliuosta haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 1-(3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsii-nin vapaa emäs öljymäisen jäännöksenä.
b) Reaktio ksyleenissä. Natriumhydroksidi 30 (4,2 g, 0,105 mol), joka on liuotettu 20 ml:aan vettä, lisätään 5-etyyli-2,4-dihvdro-3H-1,2,4-triatsol-3-oniin (11,96 g, 0,105 mol), joka on valmistettu J. Org. Chem.
41, 3233-3237 (1976) julkaistun menetelmän mukaisesti ja liuotettu 120 mlraan etanolia. Lisäyksen jälkeen haihtuvat 35 komponentit erotetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään etanolia, ja se haihdutetaan alennetussa paineessa, 25 73 67 3 ja näin jatketaan, kunnes 5-etyyli-2,4-dihydro-3&-l,2,4-triatsoI-3-onin natriumsuoia saadaan kuiyana, kiinteänä aineena.
Natriumsuoia hienonnetaan jauheeksi, lietetään 5 600 mi:aan ksyieeniä ja sekoitetaan 1-(3-klooripropyyli)- 4-(3-kloorifenyyiil-piperatsiinin vapaan emäksen (28,6 g., 0,iG5 moi) kanssa, Muodostuvaa seosta kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdytyksellä 60 h, jonka jälkeen reaktio-seos suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa.
10 Jäljelle jäävä aine liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja tehdään happamaksi etanolipitoisella vetykloridilla, jolloin seoksen seisottamisen jälkeen saadaan 8,7 g kiinteää ainetta, josta etanolista uudelleenkoteyttämällä saadaan 6,3 g (15,5 5 saanto) p-kloo^ifenyyii)-1-pi- 1 3 perats inyy1ijpropyy1 iy-5-e tyy1i-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-onihydrokloricia, sp. 213-215°C.
Samanlaisella menetelmällä valmistettu analyyttinen näyte suli 2i0-212°C:ssa.
Anal. Lasketut arvot C, .ClNcO.HC1:lie: 20 C, 52,85; H, 6,52; N,18,13. Todetut arvot: C, 53,03; H, 6,47; N, 18,16.
NMR (DMSO-dg); 1,17 (3H, t, 7,3 Hz); 2,09 (2H, m); 2,57 (2H, q, 7,3 Hz); 3,1? (SH, m); 3,62 (4H,m); 5,92 (3H,m) ; 7,23 (1H, t,7,7 Hz); 11,40 (1H, bs) .
25 I3p NMR (ppm); 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,52, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15.
(c) Reaktio Asetonitriilissä Kaliumkarbonaatin kanssa.-230 mi:aan asetonitriiiiä liuotettua 5-etyyii-2,4-dihydro-30 3H-1,2,4-triatsol-3-onin (11,3 g., 0,1 mol), l-(3-klooripro- pyyii)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin (27,32 g., 0,1 mol), jauhemaisen kaliumkarbonaatin (27,64 g., 0,2 mol) js pienen kaliumjodidimäärän seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 18 h, jonka jälkeen seos suodatetaan. Suodos konsen-35 troidaan alennetussa paineessa, ja jäännös tehdään happamaksi etanolissa etanolipitoisella kloorivetyhapoila, jolloin 2:> 73670 saadaan hydrokloridisuola, jonka etanolista tapahtuvan uudelieenkiteytyksen tuloksena saadaan 11,0 g (28,6 % saanto) 4-/3-/4- (3-kloorif enyyli).-i-piperatsinyyii7propyy li7~5-etyyli-2,4-dihydro-3H—l,2,4-triatsol-3-onihydroklor icia, 5 sp. 2C9-211°C.
Esimerkki 9 4-/3-/1-(3-Kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/pro-pyyli7~5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni 10 Π CJh _K.
- /—\ 2 3 |--; }~ < CH9 VN N" (CH -,).-0 \_/ I! o 15 (a) Reaktio Ksyleenissä. - Natriumhydroksidi (1,2 g., 0,03 mol)., joka on 100 mlrssa etanolia.
Sekoituksen jälkeen haihtuvat komponentit poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan etanoliin 20 ja konsentoroidaan useita kertoja, kunnes 4-/3-/1-(3-kioori-fenyyli).-l-piperatsinyyli) propyyli7~5-otyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4—triatsci-3-cnin kuiva natriumsuola saadaan kovana, kiinteänä aineena.
Natriumsuola hienonnetaan jauheeksi, lietetään 25 100 rahaan ksyleeniä ja sekoitetaan fenoksietvylibromidin (3,02 g., 0,015 mol) kanssa. Muodostuvaa seosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä sekoittaen 60-70 h, ja kuuma reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7,46 g vapaan emäksen raaka-30 tuotetta öljymäisenä aineena. Vapaa emäs puhdistetaan : kromatografisesti silikageeli-pylväässä käyttäen eluent- tina etanoli/kloroformi-seosta. Kromatografisesti erotettu yapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,8 g (37 %,) analyyttisesti 35 puhdasta 4-/3-/1-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7pro-pyyli-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-t.riatsol-3-onihydrokloridia sp. 182-184°C.
23 73670
Anal. Lasketut arvot -HCl:Ile: c, 59,29; H, 6,57; n, 13,83. Todetut arvot: C, 59,37; H, 6,74; N, 13 53.
KMH (DMSO-d,): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,15 (2H, m); o 5 2,62 '2H, c( 7,2 Hz); 3,18 (SH, m); 3,58 (6H,m) ; 4,01 (2K, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, ra): 7.28 (3H, ra); 11,70 (lH,bs).
(b; Reaktio Asetonitriilissä Kaliumkarbonaatin kanssa.- Seosta, jossa on 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-1 0 ?iperatsinyyli7prcpyyli7“5-etyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri-atsol-3-onihydrokloridia (10,8 g.,0,028 mol), fenoksi-etyvlibroraidia (5,83 g., 0,082 mol), kaliumkarbonaattia (11,6 g., 0,084 mol) ja hiukan kaliumjodidia 100 nl:ssa asetonitriiliä, palautus jäähdytetään 65 h ajan. Kuuma 15 reaktioseos suodatetaan, suodos kosentroidaan alennetussa.
paineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan aiennetussa paineessa, jolloin saadaan 13,2 g vapaata emästä, 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyvli/-20 propyyli75-etyyii-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietvyIi)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa etanoiipitcisella vetykioridilla ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 71 % saannolla analyyttisesti puhdasta 4-/3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyii7propyyli7 25 -5-etyyli-2,4-dihydro-2-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 3-onihydrokloridia, sp. 175-177°C.
Anal. Lasketut arvot C2^H32C1N5°2*HC1:lle: C. 59,29; H, 6,57; N, 13,33. Havaitut arvot: C, 59,04: H, 6,61; N, 13,98.
30 NKR(DMSO-dg): 1,13 (3H, t, 7,2 Kz); 2,16 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Kz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (211, t, 6,0 Hz); 4,25 (2K, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7.28 (3K, m); 11,73 (1H, bs).
29 7 3 6 7 0
Zs insrkki 10 { 3-Xloorif enyyli) - 1-pipera t s inyy 1 i7prq-?yyli7-5-etyyIi-2,4-dihyd.ro-2- ( 3-f enoks ipropyyii) -3K-1 , 2 , 4-trio.tsol-3-oni 5 Γ1 Γ μ--·'! y / \ 2 5 I—: _ \_/ I! o 10
Seosta, jossa on 3-fenoksipropyylibromidia (3,01 g., 0,014 mol), 4-/0-/3-(3-kloorifer.yyli)-i-pi_ peratsinyyli7prcpyyli7-5-otyyli-2,4-dihvcro-3H-i, 2,4- Ί5 triatsol-3-onihydrokloridia (5,4 g., C,CI4 xoi) ; hienojakoista kaliumkarbonaattia (5,8 g, 0,042 moi' ia hiukan kaliumjodia 50 mi:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdvte-ään : 20 h ajan. Kuurnia reaktioseos suodatetaan, suodos konse-- troidaar. alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan *. 20 kloroformiin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, ta --Uo_ tetta puhdistetaan edelle€'n kromatograf isesti siii^agee' -· _ : kolonnissa etanoli/klorof ormi-eluenti 1 la . Kromiatoora^i- sesti puhdistettu tuote liuotetaan eetteriin, ja tehdään haooamaksi et-anoiipitoisella vetykloridilla, ^ .
-- saacaan 25 kiinteä aine, josta etanolin kanssa jauhamalla saadaan 1,6 g (20 % saanto) 4-/3-,/4-( 3-kioorif enyyli ) -l-pipp^?4._ sinvyli7propyyli/-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(3-fenoksipro-pyyli) -3H-1,2,4-triatsol-3-onidihydrokioridihydraafc-' a k sp. 14 5-14 8°C.
3Q Anal. Lasketut arvot ·2HC1.o,75 y H20:lle: C, 54,75; H, 6,63; N, 12,28. Havaitut arvet: C, 55,03; H, 6,54; N, 12,49.
__ _____ - ΊΓΖ- ---- 30 7 367 0 "MR (D^SO-d/t : i, 19 (3H, t, 7,3 Hz); 2,15 (4H, in); 0 2,52 (2H, c, 7,3 Hz·; 3.-20 (6H, m) ; 3,30 (8H, m) ; 4,01 (2H, t, 6,0 Hz) ·. 6,96 (SK, m) ; 7,29 (311, m) ; 7,78 (3H, bs); 11,80 (IK,os) .
5 Zslmerk ki 11 4-/3-/3- (3-Kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli7pro-pyy 11/-5-etyyli-2,5-dihydro-2~ (4--f enoksibutyyli) -3H-1,2,4-triatsoli-3-oni
Cl r i; ______m
10 K /—\ 25T
\J~x 15 Seosta, jossa on 4-fenoksibvtyylikloridia (2,29 g, 0,01 mol; , 4-/3-/4-( 3-kIoorifenyyli)-i-piporatsinyyif7p-r:>-?yy 11/-5-0tyyli-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-cnihyc.ro-klorisia (3,86 g, 0,01 mol), hienojakoista kaliumkarbonaattia (4,15 g, 0,03 mol) ja hiukan kaliumjodidia 50 niissä 20 asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 65 h ajan.
Kuuma reaktioseos suodatetaan, svedos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, ja tuotetta puhdistetaan edelleen kromatografisesti siligageelikolonnissa käyttäen 25 aluenttina etanoli/klorcformi-seosta. Kromatografisesti puhdistettu tuote liuotetaan etanoliin ja tehdään happamaksi etanolipa toisella vetykloridilla, jolloin saadaan 2,17 g 4-/3-^-(3-kloori fcnyyli)-l-piperatsinyyli7propyyli7-5-etyyli-2,4-dihydro-2-(4-fenoksibutyyli)-3K-1,2,4-triatsol-3-onihydrc-30 kloridihydraattia, sp. 125-127°C.
Anal. Lasketut arvot _C1NC0_·HCI· 1/4 H_0"lle: 2/36 52 2 C, 60,17: H, 7,02; K, 13,00. Havaitut arvot: C, 60,19; H, 7,11; N, 12,85.
NMR (DMS0-d6): 1,18 (3H, t; 7,4 Hz); 1,75 (4H, m); 35 2,16 (2H, m); 2,61 (2H, q, 7,4 Hz); 3,18 (6H, m); 3,80 (5H, m); 3.96 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,25 (3H, m); 11,75 (1H, bs;.
73670 31
Esimerkki 12
Kun esimerkin 9 fenoksietyyiibromidi korvataan seuraavassa luetelluilla fcnoksialkyylihalogenideilla, saadaan 4-/3-/"4- (3-kioo.rifenyyli) -i-piperatsinyyiiypro-3 Pyyli7-5-etyyli-2 , 4^dihydro-3H-l, 2 , 4-triatsol-3-onir. alky-loinnissa seuraavia yhdisteitä.
C\ /-V C2H5
, 0 Q-\ /- (CV 3'" N/>’- (C1V ,rC -\J
0
Yhdiste Fenoksialkyylihalogenidi K1 '15 4-C1 2 4-kloorifenoksietyylikloridi 3- C1 2 3-kloorifcnoksietyylikioridi 4- F 2 4-fluorifenoksietyyiibromidi / 4-F 3 4-fluorifenoksipropyyiikioridi F." 3-CH^O 2 3-netoksifenoksietyylikloridi 20 4-0Η^0 2 4-netoksifcnoksietyylikioridi
Claims (3)
- 32 7367 3 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenoksialkyyli-1,2,4-triatsol-3-onijoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, ^2^5—1~ ~N Il i N. N 10 (A)S^ 6 \(Β) jossa kaavassa A en ryhmä, jonka kaava on /r^ 15 ja B on ryhmä, jonka kaava on 20 jolloin RΛ on vety, halogeeni tai C-_4~alkoksi, n on kokonaisluku 2 - 4 ja R on halogeeni, sillä edellytyksellä, että tr iät so li renkaan 2- ja /'-asemissa olevista substituen-teista teinen on A ja toinen on B, tunnettu siitä, 25 että yhdiste, jonka kaava on en ~2 £—! —n N I X (Α','Β1^ C ‘ B ' ) 30 jossa A' on vety tai edellä määritelty ryhmä A ja B' on vety tai edellä määritelty ryhmä B, sillä edellytyksellä, että toinen substituenteista A' ja B' on vety, alkyloidaan alkylointiaineella, jonka kaava on x-(ch2)3-n^ n—IX 33 736 7 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä, tai alkylointiaineella, jonka kaava on ____
- 5 V-0-(CH2)n-X VII jossa R., ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sopiva poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 10 happoadditiosuolaksi. 34 73670 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara fenoxialky1-1,2,4-triazol-3-on derivat med formeln I 5 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, C2H5-rr=rN
- 5. I 1 (A) IJ 0 A(B) 10 i vilken formeln A är en grupp med formeln 15 och 3 är en grupp med formeln 'hQ-o-ica^- 20 varvid är väte, halogen eller C^^-alkoxi, n är ett hel-tal 2-4 och R är halogen, förutsatt att den ena av subs-tituenterna i tiazolringens 2- och 4-ställningar är A och den andra är B, kännetecknat därav, att en 25 förening med formeln C2H5-j=f x ?γ»χ (A')3' O A'(B') 30 där A' är väte eller en ovan definierad grupp A och B' är väte eller en ovan definierad grupp 3, förutsatt att den ena av substituenterna A' och B' är väte, alkyleras med ett alkyleringsmedel med formeln 35 ,R -^-O-Gr ix
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24446481 | 1981-03-16 | ||
| US06/244,464 US4338317A (en) | 1981-03-16 | 1981-03-16 | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820856L FI820856L (fi) | 1982-09-17 |
| FI73670B true FI73670B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73670C FI73670C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=22922879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820856A FI73670C (fi) | 1981-03-16 | 1982-03-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4338317A (fi) |
| JP (1) | JPS57159774A (fi) |
| KR (1) | KR880001374B1 (fi) |
| AT (1) | AT384022B (fi) |
| BE (1) | BE892503A (fi) |
| CA (1) | CA1198436A (fi) |
| CH (1) | CH649539A5 (fi) |
| CY (1) | CY1373A (fi) |
| DE (1) | DE3209557A1 (fi) |
| DK (1) | DK158728C (fi) |
| ES (1) | ES8305756A1 (fi) |
| FI (1) | FI73670C (fi) |
| FR (1) | FR2501690B1 (fi) |
| GB (1) | GB2096137B (fi) |
| GR (1) | GR76076B (fi) |
| HK (1) | HK4788A (fi) |
| IE (1) | IE52788B1 (fi) |
| IT (1) | IT1148137B (fi) |
| KE (1) | KE3711A (fi) |
| LU (1) | LU84011A1 (fi) |
| MX (1) | MX9203176A (fi) |
| NL (2) | NL190757C (fi) |
| SE (1) | SE447256B (fi) |
| SG (1) | SG30287G (fi) |
| YU (1) | YU43256B (fi) |
| ZA (1) | ZA821359B (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| US4386091A (en) * | 1982-02-24 | 1983-05-31 | Mead Johnson & Company | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants |
| US4575555A (en) * | 1983-06-29 | 1986-03-11 | Mead Johnson & Company | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative |
| AT388555B (de) * | 1983-06-29 | 1989-07-25 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazol-3-on-derivaten |
| US4613600A (en) * | 1983-09-30 | 1986-09-23 | Mead Johnson & Company | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
| YU44721B (en) * | 1983-11-30 | 1990-12-31 | Bristol Myers Co | Process for obtaining 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5116852A (en) * | 1990-12-03 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Treatment of sleep disorders |
| US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
| US5256664A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
| IT1256387B (it) * | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Acraf | Procedimento per preparare triazoloni |
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| CA2160423A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-03 | Hemant N. Joshi | Salts of nefazodone having improved dissolution rates |
| CA2187989A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-04-18 | Ronald N. Marcus | Nefazodone: treatment of panic attack |
| CA2182241C (en) * | 1996-07-29 | 2002-09-17 | Bo Lei | Methods for the manufacture of nefazodone |
| US5854248A (en) * | 1996-07-31 | 1998-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone: use in migraine prophylaxis |
| US5852020A (en) * | 1996-11-22 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone: use in treating post traumatic stress disorder |
| US5735873A (en) * | 1996-12-19 | 1998-04-07 | Maclean; David S. | Surgical tool handle |
| US5917050A (en) * | 1998-02-11 | 1999-06-29 | Bayer Corporation | Process for preparing alkoxytriazolinones |
| ES2152860B1 (es) | 1998-10-23 | 2001-08-16 | Finaf 92 Sa | Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion. |
| US6706282B1 (en) | 1998-11-02 | 2004-03-16 | Evangeline Cruz | Controlled delivery of phenoxyethyl-substituted 1,2,4-triazolones |
| AU4215400A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Sepracor, Inc. | S-hydroxynefazodone |
| JP2002541191A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | セプラコール， インク． | Ｒ−ヒドロキシネファゾドン |
| US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| US6586437B2 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-01 | Sepracor Inc. | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| AU144901S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
| AU144902S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
| CA97021S (en) | 2001-03-02 | 2003-06-25 | Nokia Mobile Phones Ltd | Handset |
| AU144906S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
| CA2356450C (en) | 2001-09-10 | 2003-11-25 | Brantford Chemicals Inc. | An improved process for the preparation of nefazodone hydrochloride |
| DE50312523D1 (de) * | 2002-05-24 | 2010-04-29 | Carl-Fr Coester | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| CA2523085A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Fmc Corporation | Insecticidal (dihalopropenyl) phenylalkyl substituted dihydrobenzofuran and dihydrobenzopyran derivatives |
| EP1689721B1 (en) * | 2003-11-26 | 2010-07-14 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
| TW200612961A (en) * | 2004-05-18 | 2006-05-01 | Fmc Corp | Substituted cyclic urea derivatives |
| AU2006269231A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
| EP2125017A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| WO2009019472A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Prosarix Limited | 1, 2, 4 -triazole derivatives as serotonergic modulators |
| US9339500B2 (en) | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| TWI368512B (en) * | 2009-04-30 | 2012-07-21 | Univ Kaohsiung Medical | Pharmaceutical compositions comprising chlorophenyl piperazine derived compounds and use of the compounds in producing medicaments |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| CN104402842A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种哌嗪类药物中间体的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
-
1981
- 1981-03-16 US US06/244,464 patent/US4338317A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-02 ZA ZA821359A patent/ZA821359B/xx unknown
- 1982-03-08 CA CA000397793A patent/CA1198436A/en not_active Expired
- 1982-03-09 GR GR67529A patent/GR76076B/el unknown
- 1982-03-11 YU YU525/82A patent/YU43256B/xx unknown
- 1982-03-11 NL NL8201021A patent/NL190757C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 IT IT47978/82A patent/IT1148137B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-03-12 FI FI820856A patent/FI73670C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 DK DK112582A patent/DK158728C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 CY CY137382A patent/CY1373A/en unknown
- 1982-03-15 FR FR8204325A patent/FR2501690B1/fr not_active Expired
- 1982-03-15 LU LU84011A patent/LU84011A1/fr unknown
- 1982-03-15 ES ES510449A patent/ES8305756A1/es not_active Expired
- 1982-03-15 GB GB8207539A patent/GB2096137B/en not_active Expired
- 1982-03-15 SE SE8201631A patent/SE447256B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 CH CH1615/82A patent/CH649539A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 IE IE589/82A patent/IE52788B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-03-15 BE BE0/207574A patent/BE892503A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 JP JP57040315A patent/JPS57159774A/ja active Granted
- 1982-03-16 DE DE19823209557 patent/DE3209557A1/de active Granted
- 1982-03-16 AT AT0104582A patent/AT384022B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 KR KR8201129A patent/KR880001374B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG302/87A patent/SG30287G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3711A patent/KE3711A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK47/88A patent/HK4788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203176A patent/MX9203176A/es unknown
-
1997
- 1997-03-17 NL NL970014C patent/NL970014I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73670B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. | |
| FI78697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| KR890000637B1 (ko) | 1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법 | |
| FI95380B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| HU210870A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| KR880001478B1 (ko) | 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| FI83310C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. | |
| HU228457B1 (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP0077983A1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0201988B1 (en) | Dihydropyridazinone derivatives | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JPS6338005B2 (fi) | ||
| US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
| CZ282910B6 (cs) | Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
| HUT51615A (en) | Process for producing new 3,4,5-substituted 4h-1,2,4-triazoles and pharmaceutical preparations containing them | |
| WO1997046555A1 (en) | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives | |
| KR880001375B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| HU190930B (en) | Process for preparing triazolo/2,3-c//1,3/-benzodiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L113 Extension date: 20070311 |
|
| SPCL | Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: L113 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |