CZ282910B6 - Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ282910B6
CZ282910B6 CZ941732A CZ173294A CZ282910B6 CZ 282910 B6 CZ282910 B6 CZ 282910B6 CZ 941732 A CZ941732 A CZ 941732A CZ 173294 A CZ173294 A CZ 173294A CZ 282910 B6 CZ282910 B6 CZ 282910B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
trazodone
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ941732A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ173294A3 (en
Inventor
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Angelini Ricerche S.P.A. Societá Consortile
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Ricerche S.P.A. Societá Consortile filed Critical Angelini Ricerche S.P.A. Societá Consortile
Publication of CZ173294A3 publication Critical patent/CZ173294A3/cs
Publication of CZ282910B6 publication Critical patent/CZ282910B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Alkylové deriváty trazodonu obecného vzorce I, ve kterém pouze jeden ze substituentů R, R.sup.1.n., R.sup.2.n. nebo R.sup.3.n. představuje C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkylovou skupinu a ostatní znamenají atom vodíku, a adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Tyto sloučeniny projevují farmakologickou účinnost. Je popsán i způsob přípravy těchto sloučenin reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mají shora uvedený význym a X je běžná odštěpitelná skupina, dále meziprodukty tohoto postupu a rovněž tak i farmaceutický prostředek obsahující tyto alkylové deriváty trazodonu.ŕ

Description

Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a meziprodukty tohoto postupu
Oblast techniky
Vynález se týká nových alkylových derivátů trazodonu, které projevují farmakologickou účinnost podobnou jako u trazodonu, ovšem s potlačenými vedlejšími účinky, dále způsobu přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto deriváty, a meziproduktů, které se používají při tomto postupu přípravy uvedených derivátů.
Dosavadní stav techniky
Trazodon představuje sloučeninu vzorce T:
(T), přičemž tato sloučenina je známým léčivem, což bylo zjištěno již před více než dvaceti lety, přičemž se běžně používá jako antidepresivum.
Kromě toho bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky některými autory uvedeno, že tato látka má určité klinické účinky podobné diazepinu, viz. Burgeťs Medicinal Chemistry, 4th ed. (1981).
Z výzkumů, prováděných podle dosavadního stavu techniky, podle kterých byla tato látka zcela prozkoumána, je téměř jisté, že mechanismus působení této látky souvisí interferencí trazodonu se systémem aminergní transmise centrálního nervového systému.
Výzkumy, týkající se chemických vazeb, potom prokázaly, že trazodon projevuje určitý stupeň interference s následujícími receptory:
C = 10‘5 M (% inhibice) C = 10'7M
alfa 1 98,2 49,0
alfa 2 75,1 méně než 45,0
sigma 81,7 méně než 45,0
serotonin 1 79,8 méně než 45,0
serotonin 2 102,8 78,3
histamin 1 83,1 méně než 45,0
vychytávání serotoninu 96,0 méně než 45,0
- 1 CZ 282910 B6
Tento účinek na adrenergní receptory (to znamená alfa 1 a alfa 2) se zdá být příčinou určitých sporadických vedlejších účinků této látky, jako je například hypotenze a priapismus, ale pokud se podařilo až do současné doby zjistit, neprojevuje tato látka žádné psychofarmakologické účinky.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří nové alkylové deriváty trazodonu obecného vzorce I:
ve kterém:
pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 aR3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní znamenají atom vodíku, a adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Podstata postupu přípravy těchto alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
(III) nebo sůl s alkalickým kovem, odvozená od této sloučeniny, s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce II:
-2CZ 282910 B6 ve kterém:
R, R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
X znamená odštěpitelnou skupinu, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, skupinu -SO2-Alk a -SO2-Ar, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ar arylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu, v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel při teplotě v rozmezí od 40 °C do teploty varu této reakční směsi.
Uvedeným organickým ředidlem je ve výhodném provedení aromatický uhlovodík, alifatický alkohol, amid nebo směs těchto látek, přičemž tímto aromatickým uhlovodíkem je výhodně benzen, toluen nebo xylen, uvedeným alifatickým alkoholem je výhodně butylalkohol, t-butylalkohol, s-butylalkohol, isobutylalkohol, pentylalkohol nebo t-pentylalkohol, a uvedeným amidem je výhodně dimethylformamid.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž sloučenina obecného vzorce II:
(Π), ve kterém:
pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 a R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní znamenají atom vodíku, a
X znamená odštěpitelnou skupinu, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, skupinu - SO?-Alk a - SO2-Ar, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ar arylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce IV:
ve kterém znamená:
R3 atom vodíku, a
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
(V),
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce V:
ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce VI:
(VI), ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s účinností podobnou trazodonu, ovšem s potlačenými vedlejšími účinky, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství výše uvedeného alkylového derivátu trazodonu obecného vzorce I nebo adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od této sloučeniny, společně s přinejmenším farmaceuticky přijatelným vehikulem.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že tyto nové alkylové deriváty trazodonu a adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami projevují sníženou afinitu na adrenergní receptory, což je dokumentováno v následující tabulce:
alfa 1 (% inhibice) C=10’7M C=10‘5M alfa 2 (% inhibice) C=10’7M C=10'5
(I) r=r‘=r2=r3= vodík (trazodon) 49 98 78 103
(I) r=r'=r3= vodík, r2=ch3 37 96 69 100
(I) r=r'=r2= vodík r3=ch3 20 85 68 98
alfa 1 alfa 2 (% inhibice) (% inhibice)
C=10'7M C=10’5M C=10'7M C=10'5M (I) R=R2=R3= vodík
r'=ch3 26 91 59 100
(I) r'=r2=r3
vodík
R=CH3 27 88 62 100
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I mají lepší vlastnosti než trazodon i pokud se týče hodnot DL5o, jak je uvedeno v následující tabulce.
DL50
(I) R=R‘=R2=R3= vodík (trazodon) >200
(I) R=Ri=R3= vodík r2=ch3 300
(I) R=R!=R2= vodík r3=ch3 <600
(I) R=R2=R3= vodík r'=ch3 <300
(I) R‘=R2=R3vodík r=ch3 <600
Jak již bylo výše uvedeno, představuje první objekt ochrany podle uvedeného vynálezu sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém pouze jeden ze substituentů R, R1, R‘ nebo R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní představují atom vodíku, a adiční soli, odvozené od této sloučeniny, s fyziologicky přijatelným organickými nebo anorganickými kyselinami.
Jako příklad vhodných fyziologicky přijatelných anorganických a organických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu naftalen-2-sulfonovou, kyselinu adipovou a kyselinu pimelovou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, přičemž ve výhodném provedení se tyto sloučeniny připraví postupem podle následujícího reakčního schématu 1.
- 5 CZ 282910 B6
Reakční schéma 1:
ve kterém:
173 ·
R, R , R a R mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
X znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, skupinu -SCb-Alk a -SO2-Ar, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ar arylovou skupinu.
Podle tohoto postupu se v podstatě provádí alkylace alifatické sekundární aminové skupiny, přičemž tuto alkylaci je možno provést běžným způsobem, popsaným v dosavadním stavu techniky, viz. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., J. Wiley & Sons, N. Y., str. 364365.
Ve výhodném provedení se do této reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III ve formě své soli s alkalickým kovem, jako je například sodná sůl, jak je to například zmiňováno v patentu Spojených států amerických č. 3 381 009.
V uvedených odštěpitelných skupinách -SO2Alk a-SO2-Ar znamenají Alk a Ar alkylovou skupinu a arylovou skupinu, viz. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., J. Wiley & Sons, N. Y., str. 312. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu znamená Alk methylovou skupinu a Ar fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-brom-fenylovou skupinu.
Tato výše uvedená reakce se ve výhodném provedení provádí reakcí sodné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce II v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel a při teplotě, pohybující se v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi. Jako příklad vhodných organických ředidel je možno uvést aromatické uhlovodíky, alifatické alkoholy, amidy a směsi těchto látek.
Jako příklad výhodných aromatických uhlovodíků je možno uvést následující látky: benzen, toluen a xylen. Jako příklad výhodných alifatických alkoholů je možno uvést butylalkohol, s-butylalkohol, t-butylalkohol, isobutylalkohol, pentylalkohol a t-pentylalkohol. Příkladem výhodné amidové sloučeniny je dimethylformamid.
Meziprodukt obecného vzorce II představuje novou sloučeninu, která náleží do rozsahu uvedeného vynálezu. Dalším objektem ochrany podle uvedeného vynálezu je tedy sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R, R1, R2, R3 a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Tento meziprodukt obecného vzorce II je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schéma 2.
-6CZ 282910 B6
Reakční schéma 2:
------► (Π), (IV) ve kterém mají X, R, R1, R2 a R3 stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Tento postup, znázorněný ve výše uvedeném schématu 2, s ve výhodném provedení provádí přidáním piperazinové sloučeniny obecného vzorce IV k vodné směsi, obsahující dvojfunkční alkylační činidlo obecného vzorce:
X-CH2-CHR-CHR‘-X a vhodný derivát alkalického kovu.
Piperazinová sloučenina obecného vzorce IV se ve výhodném provedení rozpustí při provádění tohoto postupu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo nebo keton. Jako příklad vhodných aromatických uhlovodíkových sloučenin je možno uvést benzen, toluen a xylen. Jako příklad vhodných ketonů je možno uvést aceton a methylisobutylketon.
Mezi vhodné deriváty alkalických kovů je možno například uvést uhličitan sodný a draselný a hydroxid sodný a draselný.
Uvedená piperazinová sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R2 a R3 znamenají atom vodíku, představují všeobecně známé látky z dosavadního stavu techniky, viz. G. B. Pollard a kol., J. O. C. 24, 764 (1959), zatímco sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R3 představuje atom vodíku a R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jsou novými sloučeninami, které je možno připravit podle následujícího reakčního schématu 3.
Reakční schéma 3:
-----► (IV)
Reakce, při které dochází k uzavření řetězce u 2-R2-(3-chlorfenyl)-3,6-diazahexanové kyseliny obecného vzorce VI za vzniku odpovídající piperazinonové sloučeniny obecného vzorce V, se ve výhodném provedení provádí zpracováním nižšího esteru hexanové kyseliny obecného vzorce VI se vhodným kondenzačním činidlem v přítomnosti ředidla.
Jako příklad vhodných kondenzačních činidel je možno uvést hydrid sodný, thionylchlorid a chlorovodík.
Ředidlo pro výše uvedenou reakci se zvolí v závislosti na kondenzačním činidle podle kritérií, všeobecně známých odborníkům, pracujícím vdaném oboru. Například je možno uvést, že v případě, kdy se zvolí jako kondenzační činidlo hydrid sodný, potom je vhodným ředidlem aromatický uhlovodík, jako například benzen, toluen a xylen, zatímco nižší halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform a methylenchlorid, jsou výhodné v případech, kdy je kondenzačním činidlem thionylchlorid.
Následující redukce piperazinonové sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající piperazinové sloučeniny obecného vzorce IV se provádí za pomoci běžného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid.
Jak piperazinové sloučeniny obecného vzorce V, tak i 2-substituované-(3-chlorfeny 1)-3,6diazahexanové kyseliny obecného vzorce VI, ve kterých R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představují nové sloučeniny podle vynálezu. Do rozsahu uvedeného vynálezu tudíž rovněž náleží i tyto výše uvedené sloučeniny, které tvoří další objekt ochrany.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Vzhledem k výše uvedenému patří do rozsahu uvedeného vynálezu příprava jak jednotlivých optických isomerů obecného vzorce I, tak i směsí těchto látek.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce Ijsou vhodné pro všechny druhy terapeutického použití, kde bylo zjištěno, že je účinný trazodon, jako je například léčení depresí, aniž by ovšem tyto látky podle vynálezu projevovaly vedlejší účinky, které projevuje trazodon, jako je například hypotenze a priapismus. Konkrétně je možno uvést, že jsou sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu velmi slibné při léčení stavů úzkosti.
Při praktické terapeutické aplikaci těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno tyto látky podávat ve stavu, v jakém jsou, ovšem ve výhodném provedení se tyto látky podávají ve formě farmaceutických prostředků.
Uvedené prostředky tvoří další objekt ochrany podle uvedeného vynálezu a patří tudíž do jeho rozsahu, přičemž tyto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství jedné nebo více uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami společně s kapalným nebo pevným nosičovým farmaceuticky vhodným vehikulem, který je vhodný pro systemické nebo místní podání.
Tyto farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu mohou být v pevné formě, jako jsou například tablety, pilulky potažené cukrem, kapsle, prášky a pomalu se uvolňující formy, nebo se mohou vyskytovat v polopevné formě, jako jsou například čípky, krémy a masti, nebo mohou být v kapalné formě, jako jsou například roztoky, suspenze a emulze.
Kromě uvedeného běžného vehikula mohou tyto prostředky obsahovat rovněž vhodné farmaceutické pomocné látky, jako jsou konzervační přísady, stabilizátory, emulgační přísady, soli k regulování osmotického tlaku, pufry, vonné přísady a barviva.
V případě potřeby dané konkrétní terapeutické aplikace mohou tyto prostředky podle vynálezu obsahovat další kompatibilní účinné složky, jejichž současné podávání je terapeuticky vhodné.
-8CZ 282910 B6
Při praktickém terapeutickém použití se může účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, určené k podávání, měnit v širokém rozmezí v závislosti na známých faktorech, jako je například specifické terapeutické použití, forma farmaceutického prostředku, způsob podávání, tělesná hmotnost a účinnost specifických sloučenin podle uvedeného vynálezu, které jsou v daném 5 případě použity. Potřebné optimální účinné množství je možno snadno určit jednoduchými rutinními postupy.
Všeobecně je možno uvést, že denní dávka sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 10 do 600 miligramů, ovšem io vzhledem k tomu, že tyto látky neprojevují vedlejší účinky, je možno tuto dávku zvýšit až na 1200 miligramů.
Farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit podle běžných metod farmaceutické praxe, dostatečně známých z dosavadního stavu techniky, které zahrnují míchání, 15 granulaci a v případě potřeby stlačování, nebo různé metody promíchávání a rozpouštění složek podle potřeby k získání konečných vhodných forem.
Příklady konkrétního provedení
V následujícím budou nové alkylové deriváty trazodonu, jejich postup přípravy a meziprodukty popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají za účel vynález blíže ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Postup přípravy l-(3-chlorfenyl)-3-methylpiperazin-2-onu.
(Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R = CH3).
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 76 gramů N-(3-chlorfenyl)-ethyIdiaminu [viz. J. Med. Chem. 9, str. 858-860 (1966)], dále 60 mililitrů ethylesteru kyseliny 2-brompropionové a 63 mililitrů triethylaminu ve 400 mililitrech toluenu, zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin.
Po ochlazení tohoto roztoku byla reakční směs promyta vodou, vysušena azeotropickou destilací a potom bylo postupně přidáno 9 gramů hydridu sodného (suspenze v oleji o koncentraci 60 %). Během tohoto přídavku hydridu sodného bylo pozorováno spontánní ohřátí směsi.
Potom byla tato reakční směs udržována za míchání při teplotě 60 °C (za pomoci vnějšího ohřevu) po dobu 1,5 hodiny, načež byla ochlazena. Po přidání vody byla organická fáze oddělena, usušena a potom byl tento podíl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek (v množství 48 gramů) byl potom oddestilován, čímž byl získán požadovaný l-(3-chlorfenyl)3methylpiperazin-2-on.
Výtěžek: 35 gramů.
Teplota tání: 160 °C (při 66,5 Pa).
Teplota tání hydrochloridové soli této sloučeniny byla v rozmezí od 170,5 °C do 171 °C.
Příklad 2
Postup přípravy l-(3-chlorfenyl)-3-ethyl-piperazin-2-onu.
(Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R = C2H5).
-9CZ 282910 B6
Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval 102 gramy N-(3-chlorfenyl)-ethyldiaminu, 117 gramů ethylesteru kyseliny 2-brommáselné a 84 mililitrů triethylaminu v 500 mililitrech toluenu, zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Získaný roztok byl potom ochlazen, promyt vodou a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Tímto způsobem byl získán zbytek (v množství 175 gramů), který byl suspendován v 650 mililitrech 2 M roztoku hydroxidu sodného NaOH a tato směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C za intenzivního promíchávání tak dlouho, dokud se olej úplně nerozpustil (to znamená asi 2 hodiny). Vzniklý roztok byl potom okyselen a pevná sraženina byla oddělena odfiltrováním. Tímto způsobem byla získána (3-chlorfenyl)-2-ethyl-3,6-diazahexanová kyselina (sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R2 je ethylová skupina).
Teplota tání: 207 - 208 °C.
Elementární analýza potvrdila obecný vzorec C12H17CIN2O2.
V dalším postupu bylo kvýše uvedené kyselině v 1,8 litru chloroformu přidáno po kapkách
76,1 gramu thionylchloridu. Potom byla tato reakční směs zahřívána při varu po dobu 3 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl suspendován v roztoku 70 mililitrů triethylaminu v 1,8 litru toluenu. Po 2 hodinách zahřívání této směsi při teplotě 70 °C za míchání byl získaný roztok ochlazen, zfiltrován za účelem odstranění hydrochloridu triethylaminu a odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben destilačnímu zpracování, přičemž byla jímána frakce s teplotou varu v rozmezí od 195 °C do 200 °C při tlaku 40 Pa.
Teplota tání hydrochloridové soli této sloučeniny byla v rozmezí od 149 do 152 °C.
Příklad 3
Postup přípravy l-(3-chlorfenyl)-3-ethyl-piperazinu. (Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R = C7H5).
Podle tohoto příkladu byl k suspenzi, obsahující 31,5 gramu lithiumaluminiumhydridu v 650 mililitrech ethyletheru, přidán roztok, obsahující 66 gramů piperazinonové sloučeniny, získané postupem podle příkladu 2, ve 350 mililitrech ethyletheru, což bylo prováděno za intenzivního promíchávání a přídavek byl prováděn po kapkách takovým způsobem, aby zahřívání rozpouštědla při teplotě varu pod zpětným chladičem probíhalo opatrným způsobem.
Po dokončení přídavku byla získaná reakční směs ohřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 2 hodin, načež byl přebytek hydridu rozložen vodou a takto získaná organická báze byla oddělena běžným způsobem.
Hydrochloridová sůl požadované titulní sloučeniny byla získána rekrystalizací z isopropylalkoholu.
Teplota tání: 179 - 181 °C.
Příklad 4
Postup přípravy l-(3-chlorfenyl)-3-methyl-piperazinu.
(Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R = CH3).
Uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 3, ovšem za použití piperazinonové sloučeniny podle příkladu 1. Tímto způsobem byl připraven požadovaný
- 10CZ 282910 B6 l-(3-chlorfenyl)-3-methylpiperazin.
Hydrochloridová sůl požadované titulní sloučeniny byla získána z ethylacetátu.
Teplota tání: 178 - 178,5 °C.
Příklad 5
Postup přípravy 1 -(3-chlorfenyl)-4-(3-chlor-2-methylpropyl)piperazinu. (Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R = CH3 a R1 = R2 = R3= vodík).
Podle tohoto provedení byla směs, obsahující 150 mililitrů l-brom-3-chlor-2-methylpropanu, 55 gramů uhličitanu draselného a 4 mililitry vody, zahřáta na teplotu 60 °C, přičemž potom byl ktéto reakční směsi přidán roztok, obsahující 40 gramů 3-chlorfenylpiperazinu v 50 mililitrech toluenu, což bylo provedeno po kapkách za intenzivního promíchávání. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs udržována za míchání po dobu 48 hodin. Po tomto časovém intervalu byl zfiltrován pevný podíl, těkavé látky byly odstraněny odpařením a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1.
Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 25 gramů produktu, který byl použit pro následující reakci.
Hydrochloridová sůl požadované titulní sloučeniny byla získána z isopropylalkoholu.
Teplota tání: 178 - 179 °C.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 3, přičemž byly odpovídající vhodné sloučeniny obecného vzorce IV uvedeny do reakce se vhodnými odpovídajícími dihalogenalkany za vzniku následujících sloučenin obecného vzorce II:
- 1 -(3 -chlorfenyl)-4-(3 -chlor-1 -methylpropy l)piperazin;
(R1 = CH3, R = R2 = R3 = vodík); dihydrochloridová sůl: teplota tání: 160 - 162 °C.
- 1 -(3 -ch lorfeny 1)-4-(3 -chlorpropy 1 )-3 -methy lp iperazin;
(R2 = CH3, R = R1 = R3 = vodík);
dihydrochloridová sůl:
teplota tání: 174 - 176 °C (za rozkladu).
Příklad Ί
Postup přípravy 2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropyl]-1,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu.
(Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = CH3 a R1 = R2 = R3 = vodík).
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 43 gramů produktu, získaného postupem podle příkladu 5, 23,6 gramu sodné soli l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu (viz. italská patentová přihláška č. 27806/65), 300 mililitrů xylenu a 30 mililitrů isobutylalkoholu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom
- 11 CZ 282910 B6 zředěna ekvivalentním objemem vody a po odstranění použitých rozpouštědel z organické fáze byl získán zbytek, který byl převeden na odpovídající hydrochloridovou sůl pomocí 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný produkt byl rekrystalován z vody.
Výtěžek: 35 gramů.
Teplota tání: 196 - 198 °C.
Elementární analýza a hodnoty spektroskopické analýzy potvrdily strukturu titulní sloučeniny.
Příklad 8
Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7, byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce I:
- 2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-piperazinyl]-3-methylpropyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-on; (R1 = CH3 a R = R2 = R3 = vodík).
Tato sloučenina byla připravena z l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R = R2 = R3 = vodík a R = CH3.
Dihydrochlorid hydrát:
teplota tání: 184 - 194 °C.
- 2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-ethyl)-piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-on; (R2 = ethylová skupina a R = R1 = R3 = vodík).
Tato sloučenina byla připravena z l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená ethylovou skupinu a R = R1 = R3 = vodík.
Hydrochloridová sůl:
teplota tání: 180 - 192 °C.
- 2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)-piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-on; (R2 = CH3 a R = R1 = R3 = vodík).
Tato sloučenina byla připravena z l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu a R = R1 = R3 = vodík.
Hydrochloridová sůl:
teplota tání: 189 - 190 °C.
- 2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(3-methyl)-piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-on; (R3 = CH3 a R = R1 = R2 = vodík).
Tato sloučenina byla připravena z l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-onu a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu a R = R1 = R2 = vodík.
Hydrochloridová sůl:

Claims (11)

1. Alkylové deriváty trazodonu obecného vzorce I:
(I), ve kterém:
pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 nebo R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní představují atom vodíku, a adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
2. Sloučenina obecného vzorce Π: (Π), ve kterém:
pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 aR3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní znamenají atom vodíku, a
X znamená odštěpitelnou skupinu, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, skupinu - SO2-Alk a-SO2-Ar, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ar arylovou skupinu ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
- 13CZ 282910 B6 (IV),
3. Sloučenina obecného vzorce IV:
ve kterém znamená:
R3 atom vodíku a
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
4. Sloučenina obecného vzorce V:
(V), ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
5. Sloučenina obecného vzorce VI: (VI), ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy alkylových derivátů trazodonu obecného vzorce I.
6. Farmaceutický prostředek s účinností podobnou trazodonu ovšem s potlačenými vedlejšími účinky, vyznačující se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství alkylového derivátu trazodonu obecného vzorce I:
- 14CZ 282910 B6 (I), ve kterém:
pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 nebo R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní představuj í atom vodíku, nebo adiční soli s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od této sloučeniny, společně s přinejmenším farmaceuticky přijatelným vehikulem.
7. Způsob přípravy alkylového derivátu trazodonu obecného vzorce I:
Cl (I), ve kterém: pouze jeden ze substituentů R, R1, R2 nebo R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a ostatní představují atom vodíku, a adičních solí s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozených od těchto sloučenin, sloučenina obecného vzorce III vyznačující se tím, že se do reakce uvádí (III) nebo sůl s alkalickým kovem, odvozená od této sloučeniny, s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce II:
- 15 CZ 282910 B6 (II), ve kterém:
R, R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
X znamená odštěpitelnou skupinu, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, skupinu -SO2-Alk a -SO2-Ar, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ar arylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu, v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel při teplotě v rozmezí od 40 °C do teploty varu této reakční směsi.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedeným organickým ředidlem je aromatický uhlovodík, alifatický alkohol, amid nebo směs těchto látek.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedeným aromatickým uhlovodíkem je benzen, toluen nebo xylen.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedeným alifatickým alkoholem je butylalkohol, t-butylalkohol, s-butylalkohol, isobutylalkohol, pentylalkohol nebo t-pentylalkohol.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedeným amidem je dimethylformamid.
CZ941732A 1992-01-17 1993-01-14 Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití CZ282910B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920084A IT1258790B (it) 1992-01-17 1992-01-17 Alchil derivati del trazodone
PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) 1992-01-17 1993-01-14 Alkyl derivatives of trazodone with cns activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ173294A3 CZ173294A3 (en) 1995-02-15
CZ282910B6 true CZ282910B6 (cs) 1997-11-12

Family

ID=11361589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941732A CZ282910B6 (cs) 1992-01-17 1993-01-14 Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0623131B1 (cs)
JP (1) JP2856912B2 (cs)
KR (1) KR100254690B1 (cs)
AT (1) ATE136307T1 (cs)
AU (1) AU671973B2 (cs)
BG (1) BG61841B1 (cs)
BR (1) BR9305752A (cs)
CA (1) CA2128202C (cs)
CZ (1) CZ282910B6 (cs)
DE (1) DE69302087T2 (cs)
DK (1) DK0623131T3 (cs)
ES (1) ES2088270T3 (cs)
FI (2) FI110186B (cs)
GE (1) GEP20001939B (cs)
GR (1) GR3020420T3 (cs)
HU (5) HU218678B (cs)
IT (1) IT1258790B (cs)
NO (2) NO302365B1 (cs)
NZ (1) NZ246598A (cs)
PL (1) PL170913B1 (cs)
RO (1) RO113465B1 (cs)
RU (1) RU2126801C1 (cs)
SK (1) SK280561B6 (cs)
WO (1) WO1993014091A1 (cs)
ZA (1) ZA93292B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU718075B2 (en) * 1993-07-01 2000-04-06 Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100505A (en) * 1870-03-08 Improvement in sash-bolt
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
DE2641378A1 (de) * 1975-09-24 1977-04-07 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
CH624682A5 (cs) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO942668L (no) 1994-09-16
FI943386A0 (fi) 1994-07-15
NO974462L (no) 1994-09-16
SK84694A3 (en) 1995-04-12
CZ173294A3 (en) 1995-02-15
JP2856912B2 (ja) 1999-02-10
HUT71512A (en) 1995-12-28
HU217981B (hu) 2000-05-28
EP0623131B1 (en) 1996-04-03
HU9502178D0 (en) 1995-09-28
FI113266B (fi) 2004-03-31
DE69302087T2 (de) 1996-11-28
CA2128202A1 (en) 1993-07-22
FI20021652L (fi) 2002-09-16
IT1258790B (it) 1996-02-29
AU671973B2 (en) 1996-09-19
HUT70761A (en) 1995-10-30
EP0623131A1 (en) 1994-11-09
GEP20001939B (en) 2000-02-05
HU217968B (hu) 2000-05-28
RU2126801C1 (ru) 1999-02-27
HUT72591A (en) 1996-05-28
BG98896A (bg) 1995-03-31
KR100254690B1 (ko) 2000-05-01
ES2088270T3 (es) 1996-08-01
HU217982B (hu) 2000-05-28
HU9502180D0 (en) 1995-09-28
HU218678B (hu) 2000-10-28
GR3020420T3 (en) 1996-10-31
ZA93292B (en) 1993-08-19
BR9305752A (pt) 1997-01-28
AU3350493A (en) 1993-08-03
NZ246598A (en) 1997-08-22
FI943386L (fi) 1994-07-15
HU9502177D0 (en) 1995-09-28
HU9502179D0 (en) 1995-09-28
ITMI920084A1 (it) 1993-07-17
ATE136307T1 (de) 1996-04-15
HU9402119D0 (en) 1994-09-28
HU219493B (hu) 2001-04-28
WO1993014091A1 (en) 1993-07-22
DK0623131T3 (da) 1996-08-05
CA2128202C (en) 2001-01-23
HUT71513A (en) 1995-12-28
RO113465B1 (ro) 1998-07-30
NO942668D0 (no) 1994-07-15
DE69302087D1 (de) 1996-05-09
NO302365B1 (no) 1998-02-23
NO974462D0 (no) 1997-09-26
RU94036769A (ru) 1997-04-20
SK280561B6 (sk) 2000-03-13
FI110186B (fi) 2002-12-13
BG61841B1 (bg) 1998-07-31
NO303686B1 (no) 1998-08-17
ITMI920084A0 (it) 1992-01-17
JPH07503000A (ja) 1995-03-30
HUT71511A (en) 1995-12-28
PL170913B1 (pl) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4338317A (en) Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants
US4487773A (en) 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US5750700A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FI93104C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
WO1998029410A1 (en) 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ282910B6 (cs) Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4575555A (en) 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4386091A (en) 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
US5543563A (en) Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
US5932729A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ289526B6 (cs) (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy
CZ292867B6 (cs) Způsob cyklizace anilinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100114