FI113266B - Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita - Google Patents
Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI113266B FI113266B FI20021652A FI20021652A FI113266B FI 113266 B FI113266 B FI 113266B FI 20021652 A FI20021652 A FI 20021652A FI 20021652 A FI20021652 A FI 20021652A FI 113266 B FI113266 B FI 113266B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trazodone
- chlorophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
113266
Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita Tämä keksintö koskee tratsodonin uusien alkyylijohdannaisten val-5 mistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Kaavan (T) mukainen tratsodoni on lääkeaine, joka on tunnettu yli 20 vuotta ja jota on käytetty laajasti masennuslääkkeenä.
9. ...
Jotkut kirjoittajat ovat toisaalta kuvanneet tämän lääkkeen yhtey-15 dessä myös joitakin diatsepiinin kaltaisia kliinisiä vaikutuksia (Burger's Medicinal Chemistry, 4. p. (1981).
Vaikka sen toimintamekanismia ei vielä tunneta täydellisesti, on lähes varmaa, että se liittyy tratsodonin keskushermoston aminergista välitysjärjestelmää häiritsevään vaikutukseen.
20 Kemialliset sitoutumistutkimukset ovat osoittaneet, että tratsodoni häiritsee tietynasteisesti seuraavia reseptoreja: ’ \ Inhibitio (%) • : c = 10'5 mol/dm3 c = 10'7 mol/dm3 ♦ 1 - · . 25 _
Aita 1 98,2 49,0 ] I Alfa 2 75,1 alle 45,0 1 '· Sigma 81,7 alle 45,0
Serotoniini 1 79,8 alle45,0 30 Serotoniini 2 102,8 78,3 ·· Histamiini 1 83,1 alle 45,0 # ♦ 1 ,· ·. Serotoniinin takaisinotto 96,0 alle 45,0 » ♦ »
Adrenergisten reseptorien (alfa 1 ja alfa 2) toiminta näyttää olevan 35 vastuussa tratsodonin joistakin satunnaisista sivuvaikutuksista, kuten alentu- • ♦ • »· • · 113266 2 neesta verenpaineesta ja priapismista, vaikka sillä ei nykytiedon mukaan ole roolia psykofarmakologisissa vaikutuksissa.
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 69 306 esitetään tratsodoni-analogi 2-{3-[4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-1 -piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli-5 [4,3-a]pyridin-3-(2H)oni, jonka sanotaan olevan yhtä aktiivinen kuin tratsodoni analgeettisiltä ja rauhoittavilta vaikutuksiltaan, mutta sen vaikutus kestää kolme kertaa pidempään. Julkaisussa ei kuitenkaan mainita, ettei yhdisteellä ole tratsodonin ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten verenpainetta alentavaa vaikutusta tai priapismiä.
10 Nyt on yllättävästi havaittu, että yhdisteillä, joilla on kaava (I), CX1 „ 15 J- R' R" jossa vain yksi ryhmistä R, R’,R" ja R'" on Ci-3-alkyyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja, ja niiden happoadditiosuoloilla fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa on heikentynyt affiniteetti ad-20 renergisten reseptorien suhteen (katso seuraava taulukko):
Alfa 1 Serotoniini 2
Inhibitio (%) Inhibitio (%) • · •c= c = c= c = : : : 10'7mol/dm3 10‘5mol/dm3 10'7mol/dm3 10'5mol/dm3 • · « · 11...11..11 I - ' "" ' ' - : (I) R = R' = R" = R,M = H 49 98 78 103 (tratsodoni) X | (I) R = R'= R"’= H; R" = CH3 37 96 69 100 (I) R = R' = R" = H; R'" = CH3 20 85 68 98 :··»: (I) R = R" = R'" = H; R'= CH3 26 91 59 100 (I) R’= R" = R'" = H; R = CH3 27 88 62 100
Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tratsodonia parempia jo- • . pa DL5o-arvon suhteen.
* 1 » »· I · · * ♦ » » i t • · 113266 3 DL50 (mg/kg, i.p., hiiri) (I) R = R' = R" = R'" = H >200 (tratsodoni) 5 (I) R = R' = R'" = H; R" = CH3 < 300 (I) R = R' = R" = H; R'" = CH3 < 600 (I) R = R" = R"’ = H; R' = CH3 < 300 (I) R· = R- = R··· = H; R = CH3 < 600 10 Tämän keksinnön ensimmäisenä kohteena on siksi yhdiste, jonka kaava on (I), jossa vain yksi ryhmistä R, R\ R" ja R'" on Ci-3-alkyyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja, ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä sopivista fysiologisesti hyväksyttävistä epäorgaanisista 15 ja orgaanisista hapoista ovat vetykloridi-, vetybromidi-, fosfori-, rikki-, maito-, meripihka-, viini-, etikka-, sitruuna-, bentsoe-, naftaleeni-2-sulfoni-, adipiini- ja pimeliinihappo.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan edullisesti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20 Reaktiokaavio 1 aR" R"’ Cl : : : 25 °* R* • · · · • · · (III) (II) • · . . jossa R, R', R" ja R'" ovat edellä kuvattuja ryhmiä ja X on tavan- ;,,: omainen poistuva ryhmä, joka on kloori- tai bromiatomi tai ryhmä -O-SOaAlk tai ! · · · * 30 -0-S02Ar, joissa Alk tarkoittaa alkyyliä ja Ar tarkoittaa aryyliä.
Reaktiokaaviossa 1 esitetty vaihe on olennaisesti alifaattisen se-; ;· kundaarisen aminoryhmän alkylointi, ja se voidaan toteuttaa tavanomaisin me- netelmin (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. p., J. Wiley & Sons, N.Y., s. 364 - 365).
» » 113266 4
Kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan edullisesti reagoimaan US-patenttijulkaisussa 3 381 009 kuvatun alkalimetallisuolansa, kuten esimerkiksi natriumsuolan, muodossa.
Poistuvissa ryhmissä -0-S02Alk ja -O-SC^Ar Alk ja Ar tarkoittavat 5 alkyyli- ja aryyliryhmiä (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. p., J. Wiley & Sons, N.Y., s. 312). Alk on edullisesti metyyliryhmä ja Ar on fenyyli-, tolyyli-tai p-bromifenyyliryhmä.
Reaktio toteutetaan saattamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen al-kalimetallisuola, edullisesti natriumsuola, reagoimaan kaavan (II) mukaisen 10 yhdisteen kanssa sopivan orgaanisen laimennusaineen tai orgaanisten lai-mennusaineiden seoksen läsnä ollessa 40 °C:n ja reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välissä olevassa lämpötilassa. Esimerkkejä sopivista orgaanisista laimennusaineista ovat aromaattiset hiilivedyt, alifaattiset alkoholit, amidit ja niiden seokset.
15 Esimerkkejä edullisista aromaattisista hiilivedyistä ovat bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Esimerkkejä alifaattisista alkoholeista ovat butyyli-, t-butyyli-, s-butyyli-, isobutyyli-, pentyyli- ja t-pentyylialkoholi. Yksi esimerkki edullisista amideista on dimetyyliformamidi.
Kaavan (II) mukainen välituoteyhdiste on uusi.
20 Tämän keksinnön yhtenä lisäkohteena on siksi yhdiste, jonka kaava on (II), jossa R, R', R", R'" ja X ovat edellä kuvattuja ryhmiä.
Kaavan (II) mukaisia välituoteyhdisteitä voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: • ·
Reaktiokaavio 2 : 25 R" R"· % }~(_/=K /s! , . HN^_+ X" I ------► (II) O 30 (IV) jossa X, R, R', R" ja R'" ovat edellä kuvattuja ryhmiä.
*;· Reaktiokaaviossa 2 esitetty vaihe toteutetaan edullisesti lisäämällä • < < « kaavan (IV) mukaista piperatsiinihdistettä kaavan X-CH2-CHR-CHR'-X mukai- • t sen difunktionaalisen alkylointiaineen ja sopivan alkalimetallijohdannaisen ve- • · · * · * ’ 35 sipitoiseen seokseen.
• «
• · I
• ! · 113266 5
Kaavan (IV) mukainen piperatsiiniyhdiste liuotetaan edullisesti sopivaan orgaaniseen laimennusaineeseen, esimerkiksi aromaattiseen hiilivetyyn tai ketoniin. Esimerkkejä sopivista aromaattisista hiilivedyistä ovat bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Esimerkkejä sopivista ketoneista ovat asetoni ja metyyli-5 isobutyyliketoni.
Esimerkkejä sopivista alkalimetallijohdannaisista ovat natrium- ja kaliumkarbonaatti tai -hydroksidi.
Piperatsiiniyhdiste, jonka kaava on (IV), jossa R" = R'" = H, on tunnettu [G. B. Pollard et ai., J.O.C. 24 (1959) 764], kun taas yhdisteet, joilla on 10 kaava (IV), jossa R'" on H ja R" on Ci-3-alkyyliryhmä, ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
Reaktiokaavio 3 1» >-c°0H ^Cl W° /=/11 + HNwN-4_i> —*αν) (VI) (V) 20 Renkaan sulkeminen, joka johtaa kaavan (VI) mukaisesta 2-R"-(3- kloorifenyyli)-3,6-diatsaheksaanihaposta kaavan (V) mukaiseen vastaavaan piperatsinoniin, toteutetaan edullisesti käsittelemällä kaavan (VI) mukaisen heksaanihapon alempi esteri sopivalla kondensointiaineella laimennusaineen läsnäollessa.
: 25 Esimerkkejä sopivista kondensointiaineista ovat natriumhydridi, tio- . nyylikloridi ja vetykloridi.
Laimennusaine valitaan kondensointiaineen mukaan noudattaen , . ammattimiehen hyvin tuntemia kriteerejä. Kun kondensointiaine on esimerkiksi * · · ’ ; / NaH, sopivia laimennusaineita ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, to- 30 lueeni ja ksyleeni, kun taas alemmat halogenoidut hiilivedyt, kuten trikloorime-taani ja dikloorimetaani, ovat edullisia, kun kondensointiaineena on tionyyliklo- ;· ridi.
* > » » .···. Seuraavana vaiheena oleva kaavan (V) mukaisten piperatsinoniyh- *·1 disteiden pelkistys kaavan (IV) mukaisiksi vastaaviksi piperatsiiniyhdisteiksi ’: ’ ‘ · 35 tehdään tavanomaisella pelkistimellä, kuten litiumalumiinihydridillä.
* I
• · t ·
* · I
113266 6
Sekä piperatsoniyhdisteet, joilla on kaava (V), että 2-substituoidut (3-kloorifenyyli)-3,6-diatsaheksaanihapot, joilla on kaava (VI), jossa R" on Ci_3-alkyyliryhmä, ovat myös uusia.
Ne ovat siksi tämän keksinnön yhtenä lisäkohteena.
5 Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voi olla asymmetrinen hiiliatomi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin sisältyvät siksi sekä yksittäiset optisesti aktiiviset kaavan (I) mukaiset isomeerit että niiden seokset.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kaikilla hoidon aloilla, joilla tratsodoni on osoittautunut tehokkaaksi, kuten esimerkiksi depres-10 sion hoidossa, mutta ne eivät aiheuta tratsodonin epätoivottavia sivuvaikutuksia, kuten verenpaineen alentumista ja priapismia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tarkemmin määriteltynä hyvin lupaavia ahdistustilan hoidossa.
Käytännön hoitosovelluksissa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa sellaisi-15 naan, mutta on edullista antaa niitä farmaseuttisten koostumusten muodossa.
Mainitut koostumukset sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa yhdistettynä nestemäisiin tai kiinteisiin, systeemiseen tai paikalliseen antoon soveltuviin farmaseuttisiin jatkeaineisiin.
20 Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä, kuten tabletteja, sokeripäällysteisiä pillereitä, kapseleita, jauheita ja hitaasti vapauttavia anto-muotoja, tai puolikiinteitä, kuten peräpuikkoja, voiteita ja salvoja, tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina ja emulsioina.
• Tavanomaisten jatkeaineiden lisäksi koostumukset voivat sisältää : 25 sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilytteitä, stabilointiaineita, emulgoin- . tiaineita, osmoottista painetta sääteleviä suoloja, puskureita ja aromi- ja väriai- : neita.
. Erityishoitojen vaatiessa koostumukset voivat käsittää muita yh- • teensopivia aktiivisia aineosia, joiden samanaikainen anto on terapeuttisesti 30 hyödyllistä.
Käytännön hoitotarkoituksissa annettava vaikuttava määrä kaavan • :· (I) mukaista yhdistettä voi vaihdella melko laajalla alueella ja riippuu tunnetuis- ta tekijöistä, kuten kulloinkin tarvittavasta hoidosta, farmaseuttisesta koostu-'·’ muksesta, antoreitistä, ruumiinpainosta ja kulloinkin käytettävän kaavan I mu- 35 kaisen yhdisteen tehokkuudesta. Optimaalinen vaikuttava määrä voidaan hel- ‘ posti määrittää yksinkertaisin rutiinimenettelyin.
4 · * » 4 4 « 4 » 4 4·»» 4 » 113266 7
Yleensä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vuorokausiannos on edullisesti alueella 10 - 600 mg; se voidaan sivuvaikutusten puuttumisen ansiosta kuitenkin nostaa noin 1200 mg:aan asti.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa tavanomaisin lääk-5 keidenvalmistusmenetelmin, mukaan luettuina sekoitus, rakeistus ja tarvittaessa puristus tai aineosien sekoitus ja liuotus, kun se on asianmukaista, niin että saadaan haluttu lopputuote.
Keksinnön valaisemiseksi paremmin esitetään seuraavat esimerkit.
Esimerkki 1 10 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsin-2-oni [Kaava (V), R" = CH3]
Liuosta, joka sisälsi 76 g N-(3-kloorifenyyli)etyylidiamiinia [J. Med. Chem. 9 (1966) 858 - 860], 60 ml etyyli-2-bromipropionaattia ja 63 ml trietyyli-amiinia 400 ml.ssa tolueenia, keitettiin palautusjäähdyttäjän alla 15 tuntia.
15 Jäähdytyksen jälkeen liuos pestiin vedellä, kuivattiin atseotrooppi- sella tislauksella ja lisättiin asteittain 9 g natriumhydridiä (öljysuspensio, pitoisuus 60 %). Natriumhydridin lisäämisen aikana havaittiin seoksen spontaani kuumeneminen.
Reaktioseosta pidettiin sekoittaen lämpötilassa 60 °C (ulkopuolinen 20 kuumennus) 1,5 tunnin ajan ja jäähdytettiin se sitten. Kun oli lisätty vettä, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännös (48 g) tislattiin, jolloin saatiin 35 g 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyyli-piperatsin-2-onia [kp. 160 °C paineessa 67 Pa (0,5 mmHg)].
:, · Sen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 170,5 -171 °C.
: : 25 Esimerkki 2 . . 1-(3-kloorifenyyli)-3-etyylipiperatsin-2-oni [Kaava (V), R" = C2H5] . , Liuosta, joka sisälsi 102 g N-(3-kloorifenyyli)etyylidiamiinia, 117 g : etyyli-2-bromibutyraattia ja 84 ml trietyyliamiinia 500 ml:ssa tolueenia, keitettiin : 30 palautusjäähdyttäjän alla 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja liuote haihdutettiin alennetussa paineessa.
Öljymäinen jäännös (175 g) suspendoitiin 650 ml:aan liuosta, joka ; sisälsi 2 mol/dm3 NaOH.a, ja seosta pidettiin lämpötilassa 70 °C voimakkaasti _ sekoittaen, kunnes öljy oli liuennut kokonaan (noin 2 tunnin kuluttua). Tulokse- * 35 na oleva liuos tehtiin happamaksi ja kiinteä saostuma otettiin talteen suodat- tamalla. Siten saatiin (3-kloorifenyyli)-2-etyyli-3,6-diatsaheksaanihappoa [kaa- • · > · ) · ...» 113266 8 va (VI), R" = etyyliryhmä]; sp. 207 - 208 °C. Alkuaineanalyysin tulos sopi yhteen kaavan C12H17CIN2O2 kanssa.
Edellä mainitun hapon liuokseen 1,8 l:ssa trikloorimetaania lisättiin tipoittain 76,1 g tionyylikloridia. Kun tuloksena olevaa seosta oli keitetty 3 tun-5 tia, liuote poistettiin haihduttamalla ja jäännös suspendoitiin liuokseen, joka sisälsi 70 mi trietyyliamiinia 1,8 litrassa tolueenia. Kun liuosta oli pidetty 2 tuntia lämpötilassa 70 °C sekoittaen, se jäähdytettiin, suodatettiin trietyyliamiinihyd-rokloridin poistamiseksi ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin ottaen talteen fraktio, joka tislautui alueella 195 - 200 °C paineessa 40 Pa 10 (0,3 mmHg).
Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 149- 152 eC.
Esimerkki 3 1-(3-kloorifenyyli)-3-etyylipiperatsiini 15 [Kaava (IV), R" = C2H5]
Suspensioon, joka sisälsi 31,5 g litiumalumiinihydridiä 650 ml:ssa etyylieetteriä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain liuos, joka sisälsi 66 g esimerkin 2 mukaista piperatsinoniyhdistettä 350 ml:ssa etyylieetteriä, niin että liuote refluksoitui lievästi.
20 Kun lisäys oli saatettu loppuun, tuloksena olevaa seosta keitettiin palautusjäähdyttäjän alla vielä 2 tuntia, hajotettiin sitten ylimääräinen hydridi vedellä ja erotettiin siten saatu orgaaninen emäs tavanomaisin menetelmin.
Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa isopropanolista •\ j uudelleenkiteytettynä lämpötilassa 179 -181 °C.
: : 25 Esimerkki 4 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsiini [Kaava (IV), R" = CH3] , , Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menettelyä, mutta käyttämäl- • · lä esimerkin 1 mukaista piperatsinoniyhdistettä, valmistettiin 1 -(3-kloorifenyyli)- : 30 3-metyylipiperatsiinia.
Sen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 179-181 °C (etyyliasetaatista kiteytettynä).
* · » * i > > · 113266 9
Esimerkki 5 1-(3-kloorifenyyli)-4-(3-kloori-2-metyyläpropyyli)piperatsiini [Kaava (II), R = CH3, R' = R" = R'" = H] Lämpötilaan 60 °C kuumennettuun seokseen, joka sisälsi 150 ml 5 1-bromi-3-kloori-2-metyylipropaania, 55 g kaliumkarbonaattia ja 4 ml vettä, lisättiin tipoittain ja voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisälsi 40 g 3-kloori-fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa tolueenia. Kun lisäys oli saatettu loppuun, reak-tioseosta sekoitettiin 48 tuntia. Kun kiinteä aines oli poistettu suodattamalla, haihtuva osa poistettiin haihduttamalla ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti 10 silikageelipylvällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella suhteessa 1:1.
Siten saatiin 25 g tuotetta, ja se käytettiin seuraavaan reaktioon.
Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 178 - 179 °C (propanolista kiteytettynä).
15 Esimerkki 6
Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menettelyä saatettiin sopivat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivien dihalogeeniaikaanien kanssa, jolloin saatiin seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet: 1- (3-kloorifenyyli)-4-(3-kloori-1-metyylipropyyli)piperatsiini (R' = CH3, 20 R = R" = R'" = H); dihydrokloridisuolan sp. 160 - 162 °C (hajoaa); 1 -(3-kloorifenyyli)-4-(3-klooripropyyli)-3-metyylipiperatsiini (R" = CH3, R = R' = R'" = H); dihydrokloridisuolan sp. 174 -176 °C (hajoaa).
, , Esimerkki 7 2- {3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]-2-metyylipropyyli}- , : 25 1,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni ': [Kaava (I), R = CH3, R1 = R" = R’" = H] : ·· Seosta, joka sisälsi 43 g esimerkissä 5 valmistettua tuotetta, 23,6 g : 1,2,4-tnatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-onia (IT-patenttihakemus 27806/65), 300 ml t ‘ / ksyleeniä ja 30 ml isobutanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 8 tun- "·1 30 tia. Reaktioseos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella vettä, ja jäännös, joka saatiin poistamalla liuotteet orgaanisesta faasista, muutettiin vastaavaksi hyd-.,;rokloridisuolaksi 2 mol/dm3 vetykloridihappoa sisältävällä liuoksella. Uudel-leenkiteyttämällä vedestä saatiin 35 g tuotetta, joka suli lämpötilassa 196 -198 °C.
5 1 I 1 35 Alkuaineanalyysi- ja spektrofotometriset tulokset sopivat yhteen ot- t ' · ‘ sikon mukaisen yhdisteen rakenteen kanssa.
« t » · · 113266 10
Esimerkki 8
Noudattamalla esimerkissä 7 kuvattua menettelyä valmistettiin seu-raavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1 -piperatsinyyli]-2-metyylipropyyli}-1,2,4-tri-5 atsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R1 = CH3, R = R" = R"' = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3- a)-pyridin-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R = R" = R'" = H, R' = CH3], dihydrokloridihydraatin sp. 184- 189 °C; 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-etyyli)-piperatsinyyli]-propyyli}-1,2,4-tri-atsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R" = etyyli, R = R' = Rm = H) [1,2,4-triatsoli-10 (4,3-a)-pyridin-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R" = etyyli, R = R' = R'" = H], hydrokloridisuolan sp. 180- 182 °C; 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)-piperatsinyyli]-propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R" = CH3, R = R' = R'" = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyridin-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R" = CH3, 15 R = R' = R'" = H], hydrokloridisuolan sp. 189- 190 °C; 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(3-metyyli)-piperatsinyyli]-propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R"' = CH3, R = R' = R" = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyridin-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R"’ = CH3, R = R' = R" = H], hydrokloridisuolan sp. 178-180 °C.
• · *» t · » * · f « ' ! * » · I » » * » * » · > · » » · > * » I » · # ·
Claims (3)
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-(3-kloorifenyyli)-3-alkyyli-piperatsiini, jolla on kaava (IV) 5 R" R"' Cl H H HN N-(v /) (IV) jossa R”’ on vetyatomi ja R” on Ci_3-alkyyliryhmä.
2. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen patenttivaatimuksen 1 mukaisen 10 yhdisteen valmistuksessa, tunnettu siitä, että se on 1-(3-kloorifenyyli)-3- alkyylipiperatsin-2-oni, jolla on kaava (V) R" o Cl H H HN N-(\ /) (V) \_v V_/ 15 jossa R” on C^-alkyyliryhmä.
: 3. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen patenttivaatimuksen 2 mukaisen * » · .' yhdisteen valmistuksessa, tunnettu siitä, että se on N-(3-kloorifenyyli)-N'- '".* (1 -alkyyli-2-karboksi)etyylidiamiini, jolla on kaava (VI) •i R" Cl ·.: ^—cooh /=/ HN NH—i /> (VI) « I » ’; ! jossa R” on Ci-3-alkyyliryhmä. « » • · > · 1 ' * i » » · 12 113266
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920084 | 1992-01-17 | ||
| ITMI920084A IT1258790B (it) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Alchil derivati del trazodone |
| EP9300080 | 1993-01-14 | ||
| PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20021652A FI20021652A (fi) | 2002-09-16 |
| FI113266B true FI113266B (fi) | 2004-03-31 |
Family
ID=11361589
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943386A FI110186B (fi) | 1992-01-17 | 1994-07-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI20021652A FI113266B (fi) | 1992-01-17 | 2002-09-16 | Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943386A FI110186B (fi) | 1992-01-17 | 1994-07-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623131B1 (fi) |
| JP (1) | JP2856912B2 (fi) |
| KR (1) | KR100254690B1 (fi) |
| AT (1) | ATE136307T1 (fi) |
| AU (1) | AU671973B2 (fi) |
| BG (1) | BG61841B1 (fi) |
| BR (1) | BR9305752A (fi) |
| CA (1) | CA2128202C (fi) |
| CZ (1) | CZ282910B6 (fi) |
| DE (1) | DE69302087T2 (fi) |
| DK (1) | DK0623131T3 (fi) |
| ES (1) | ES2088270T3 (fi) |
| FI (2) | FI110186B (fi) |
| GE (1) | GEP20001939B (fi) |
| GR (1) | GR3020420T3 (fi) |
| HU (5) | HU218678B (fi) |
| IT (1) | IT1258790B (fi) |
| NO (2) | NO302365B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ246598A (fi) |
| PL (1) | PL170913B1 (fi) |
| RO (1) | RO113465B1 (fi) |
| RU (1) | RU2126801C1 (fi) |
| SK (1) | SK280561B6 (fi) |
| WO (1) | WO1993014091A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA93292B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718075B2 (en) * | 1993-07-01 | 2000-04-06 | Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds |
| IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
| US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| ITMI20051193A1 (it) * | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Acraf | Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| RU2706700C1 (ru) | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100505A (en) * | 1870-03-08 | Improvement in sash-bolt | ||
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
-
1992
- 1992-01-17 IT ITMI920084A patent/IT1258790B/it active IP Right Grant
- 1992-01-17 GE GEAP19922648A patent/GEP20001939B/en unknown
-
1993
- 1993-01-14 ES ES93902204T patent/ES2088270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 NZ NZ246598A patent/NZ246598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 PL PL93304665A patent/PL170913B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 RO RO94-01203A patent/RO113465B1/ro unknown
- 1993-01-14 EP EP93902204A patent/EP0623131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 HU HU9402119A patent/HU218678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 DK DK93902204.2T patent/DK0623131T3/da active
- 1993-01-14 AT AT93902204T patent/ATE136307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 CZ CZ941732A patent/CZ282910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 WO PCT/EP1993/000080 patent/WO1993014091A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-14 BR BR9305752A patent/BR9305752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 CA CA002128202A patent/CA2128202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 HU HU9502179A patent/HU217968B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 DE DE69302087T patent/DE69302087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 KR KR1019940702475A patent/KR100254690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 JP JP5512150A patent/JP2856912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 AU AU33504/93A patent/AU671973B2/en not_active Ceased
- 1993-01-14 RU RU94036769A patent/RU2126801C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 SK SK846-94A patent/SK280561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 ZA ZA93292A patent/ZA93292B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 BG BG98896A patent/BG61841B1/bg unknown
- 1994-07-15 FI FI943386A patent/FI110186B/fi active
- 1994-07-15 NO NO942668A patent/NO302365B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-19 HU HU9502180A patent/HU217982B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502177A patent/HU219493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502178A patent/HU217981B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401793T patent/GR3020420T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-26 NO NO974462A patent/NO303686B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 FI FI20021652A patent/FI113266B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4338317A (en) | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| FI93104B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2521561A1 (fr) | Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| FI113266B (fi) | Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita | |
| HUT71347A (en) | Novel process for preparing chiral {[(2-bromoethyl)-amino]-methyl}-2-nitro-1h-imidazol-1-ethanol and related compounds | |
| JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
| FI73980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS63316778A (ja) | ３−ヘテロアルキル−２，４−キナゾリンジオン、３−ヘテロアリ−ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）−オン、３−ヘテロアリ−ルアルキル−４−キナゾリノン | |
| US5543563A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ510042A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives useful as neuroleptics, antidepressants, sedatives or hypnotics | |
| FI111943B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen enantiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)- tai (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)-piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3-(2H)-oni, ja välituotteet | |
| JP2003530396A (ja) | Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品 | |
| BG60318B2 (bg) | Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| CZ292867B6 (cs) | Způsob cyklizace anilinových derivátů |