BG98896A - Алкилови производни на тразодона - Google Patents

Алкилови производни на тразодона Download PDF

Info

Publication number
BG98896A
BG98896A BG98896A BG9889694A BG98896A BG 98896 A BG98896 A BG 98896A BG 98896 A BG98896 A BG 98896A BG 9889694 A BG9889694 A BG 9889694A BG 98896 A BG98896 A BG 98896A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
substituents
Prior art date
Application number
BG98896A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61841B1 (bg
Inventor
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Angelini Ricerche S.P.A. Societa'consortile
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Ricerche S.P.A. Societa'consortile filed Critical Angelini Ricerche S.P.A. Societa'consortile
Publication of BG98896A publication Critical patent/BG98896A/bg
Publication of BG61841B1 publication Critical patent/BG61841B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Производните имат формула в която един от заместителите означава нисш алкил, а останалите са водород. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които ги съдържат, до метод за тяхното получаване и до междиннисъединения за синтезирането им.

Description

От друга страна, някои автори съобщават за диазеПИНО-ПОДОбНИ КЛИНИЧНИ действия на това лекарство (Burger's Medicinal Chemistry, 4-th ed. /1981/)·1
Въпреки, че все още не е напълно изяснено, почти е сигурно, че механизмът на действие на тразодона е свързан с неговото вмешателство в системата на аминергично предаване на централната нервна система.
Изследванията от химическа гледна точка показват, че тразодонът в известна степен влияе върху следните рецептори:
/% инхибиране/
0 = 10“5М С = 10'
алфа 1 98.2 49.0
алфа 2 75.1 под 45.0
сигма 81.7 под 45.0
серотонин 1 79.8 под 45.0
серотонин 2 102.8 78.3
под 45.0 под 45.0
83.1
96.0 хистамин 1 освобождаване на серотонин
По всяка вероятност някои случайни странични ефекти на тразодона, като хипотензия и приапизъм, се дължат на действието му върху адренергичните рецептори /алфа 1 и алфа 2/. Той /тразодонът/, обаче, няма участие,доколкото се простират знанията ни сега, във психофармакологичните действия.
Сега, неочаквано се установи, че съединенията с формула /I/
в която един от R, R’, Е” и R’” означава С-р^алкилов радикал, а останалите са водород,както и техните присъединителни с физиологично приемливи органични или неорганични киселини соли, имат понижен афинитет към адренергични рецептори /виж следващата таблица/ :
ал$а 1 серотонин 2 /% инхибиране/ /% инхибиране/
C = 10 C = 105h C=10_?r i c=io~5;
/I/ R=R,=R’’=R”' =Н 49 98 78 103
/тразодон/
/I/ R=R,=R”‘ =Н; R=CH3 37 96 69 100
/I/ R=R>= R”=H; R{ =CH3 20 85 68 98
/I/ R'· =R”=R”' =H; R=CH3 27 88 62 100
/I/ R=Rn=R”' =H; R' =CH3 26 91 59 100
Освен това, съединенията с формула /I/ превъзхождат тразодона дори по отношение на показателите за ЛД3д.
^50 /I/ R=R,=R=R’H =Н200 /тразодон/ /I/ R=R’=R”J =Н; R”=CH3300 /I/ R=R»=R=H; Rw =СН3600 /I/ R=R”=R: =Н; R»=CH3300 /I/ R’=R”=R' =H; R=CH3600
Следователно, първият обект на изобретението е съединение с формула /I/, в която само един от заместителите R, R’, R” и R’“ е С1_3алкилов радикал, а останалите означават водород, както и неговите присъе динителни соли с физиологично приемливи органични или неорганични киселини.
Примери за подходящи физиологично приемливи неорганични и органични киселини са: хлороводородна, бромоводородна, фосфорна, сярна, млечна, янтарна, винена, лимонена, бензоена, нафталин- 2-сулфонова, адипинова и пимелинова киселина.
За предпочитане, съединенията с формула /I/ се получават съгласно следната реакционна схема:
0 /III/
----->. /у/ в която R, R’, R и R”' имат значенията, дадени по-горе и X е оби чайна отцепваща се група, избрана от хлор, бром, -О-^О^Алк и -O-SOgAp.
Етапът, показан на реакционна схема 1, по същество включва алкилирането на алиф^атна вторична аниногрупа и може да
- 4 се осъществи като се използват общоприети методи (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-rd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y., p.564·—365)·
Съединението c формула /III/, за предпочитане, взаимодейства във вид на негова сол с алкален метал, като например, натриевата сол, която е описана в патент на САЩ № 3,381,009.
В отцепващите се групи -O-SOgAnK и -O-SOgAp, Алк и Ар означават алкил И арил, съответно (j. March,Advanced Organic Chemistry, з-rd Ed.,j. Wiley, p. 512). За предпочитане, Алк е метил, a Ар е фенил, толил и р-бром-фенил.
Реакцията, за предпочитане, е между натриевата сол на съединението с формула /III/ и съединението с формула /II/ в присъствието на подходящ органичен разтв.Зйтел или смес от органични разтв<$1тели, при температура от 40°С до температурата на кипене на реакционната смес. Примери за подходящи органични разтв.дйтели са ароматни въглеводороди, алифатни алкохоли, както и с^еси от тях.
Примери за предпочитани ароматни въглеводороди са: бензен, толуен и ксилен. Примери за предпочитани алифатни алкохоли са: бутилов, трет.-бутилов, вт.-бутилов, изобутилов, пентилов, и трет.-пентилов алкохол. Предпочитан амид е диметилформанидът.
междинното съединение с формула /II/ е ново.
Следователно, друг обект на изобретението е съединението с формула /II/, в която R, R», R”, R”* и X имат дадените погоре значения.
Междинните съединения с формула /II/ могат да се получат съгласно следната реакционна схема:
реакционна схема 2
/IV/
R
----/II/ в която X, R, R’, R” и R’” имат значенията, дадени по-горе.
Етапът, показан на реакционна схема 2, за предпочитане се осъществява като се добавя пиперазиново съединение с формула /IV/ към водна смес от бифункционален алкилиращ агент с формула X-CH2-CHR-CHR’ и подходящо производно на алкален ме тал.
Пиперазиновото съединение с формула /IV/ за предпочитане е разтворено в подходящ органичен разтворител, като например, ароматен въглеводород или кетон. Примери за подходящи ароматни въглеводороди са бензен, толуен и ксилен. Примери за подходящи кетони са ацетон и метилизобутилкетон.
Примери загподходящи производни на алкални метали са натриев и калиев карбонат или хидроксид.
Пиперазиновото съединение с формула /IV/, в което Е”= Rni =Н, е известно (G.B. Pollard. et al., J.O.C. 24 , 764 / 1959./), докато съединенията c формула /IV/, в които R* е водород, a R” е С^^алкил, сагнови и могат да се получат съгласно следващата реакционна схема
реакционна схема 3
8 Ci й ,0
—соон _/=Ц /=К
HN vy ----·>- Ц J/— - —-*- пи/
/VI/ /V/
Затварянето на пръстена на 2-Н-/3-хлорфенил/-3,6-диазакапронова киселина с формула /VI/, при което се получава съответният пиперазинон с формула /V/, за предпочитане се осъществява чрез взаимодействие на нисш естер на капроновата киселина с формула /VI/ е подходящ кондензиращ агент в присъствието на разтворител.
- 6 Примери за подходящи кондензиращи агенти са натриев хидрид., тионилхлорид и хлороводород.
Разтворителят се избира в зависимост от кондензиращия агент съгласно добре известни критерии на специалиста в тази област. Така например, когато кондензиращият агент е натриев хидрид, подходящи разтворители са ароматни въглеводороди, като бензен, толуен и ксилен, докато при кондензиращ агент тионилхлорид предпочитани разтворители са нисши халогенирани въглеводороди, като хлороформ и метиленхлорид.
Следващата редукция на пиперазиноните с формула /V/ до съответните пиперазинови съединения с формула /IV/ се провежда с обичаен редуктор, като литиево-алуминиев хидрид.
Както пиперазоните с формула /V/, така и 2-заместените /3-хлорфенил/-3,6-диазакапронови киселини с формула /VI/, в които К е С^_далкил, са нови съединения.
Следователно, и те са обект на изобретението.
Съединенията с формула /I/ могат да имат асиметричен въглероден атом. И оттук, още един обект на изобретението са както отделните оптично-активни изомери с формула /I/, така и техните смеси.
Съединенията с формула /I/, съгласно изобретението, ще бъдат приложими във всички терапевтични области, в които тразодонът е доказал своята ефективност, като например, депресия, без да проявяват нежеланите странични ефекти на тразодона, като хипотензия и приапизъм. По-специално, съединенията с формула /I/, съгласно изобретението, са много обещаващи за лечението на страхови състояния /подтиснатост/.
На практика, при лечение, съединенията с формула /I/ и техните физиологично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се прилагат като чиста субстанция, така, както са, но се предпочита прилагането им във вид на фармацевтични състави.
Тези състави са друг обект на изобретението и съдържат терапевтично ефективно количество от едно или повече съединения с формула /I/ или от техни соли с физиологично приемливи киселини заедно с течни или твърди фармацевтични пълнители, подходящи за общо или локално приложение.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението, могат да бъдат твърди, като таблетки, хапчета със захарно покритие, капсули, прахови и бавно освобождаващи се форми или полутвърди, като супозитори, кремове и мехлеми, или в течна форма, като разтвори, суспензии и. емулсии.
Освен обичайните пълнители, съставите могат да съдържат подходящи фармацевтични добавки, като консерванти, стабилизатори, емулгатори, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери, ароматизиращи и оцветяващи агенти.
При по-специални случаи на лечение съставите, съгласно изобретението, могат да съдържат други съвместими активни ингредиенти, чието едновременно прилагане е терапевтично целесъобразно.
На практика, при лечение, ефективното количество от съединение с формула /I/, което ще се прилага, може да варира в много широки граници в зависимост от известни фактори, като необходимото конкретно лечение, фармацевтичните състави, начина на прилагане, телесното тегло и ефективността на използваното конкретно съединение, съгласно изобретението. Но, оптималното ефективно количество може лесно да се определи, като се приложат прости рутинни: методи.
Най-общо, дневната доза от съединенията с формула /I/ е за предпочитане в границите от 10 до 600 мг; като, поради липсата на странични ефекти, тази доза може да се завиши до 1200 мг.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението, могат да се приготвят като се следват обичайните методи на фармацевтичната химия, включващи смесване, гранулиране и пресоване, ако е необходима, или различни начини на смесване и разтваряне на ингредиентите, приемливи за получаване на желания краен продукт.
Следващите примери илюстрират по-добре изобретението: Пример 1
1-/3-хлорфенил/-3-метил пиперазин-2-он /формула /V/, R” = СНд/
Разтвор на 76 г М-/3-хлорфенил/-етилдиамин /J. Meet СЪет . 9, стр. 858-60 /1966//, 60 мл етил 2-бромпропионат и 63 мл триетиламин в 400 мл толуен, се кипи под обратен хладник в продължение на 15 часа.
След охлаждане, разтворът се промива с вода, суши се чрез ацеотропна дестилация и постепенно се прибавят 9 г натриев хидрид /маслена суспензия, 60%/. След прибавяне на натриевия хидрид се наблюдава спонтанно загряване на сместа.
Реакционната смес се разбърква при температура 60°С /външно загряване/ в продължение на 1.5 часа, след което се охлажда. Прибавя се вода и органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът /48 г/ се дестилира, като се получават 35 г 1-/3-хлорфенил/-3-метил пиперазин-2он /т.к. 160°C при 0.5 ммНд/.
Хидрохлоридната сол на това съединение се топи при
170.5-171°С.
Пример 2
1-/3-хл орфенил/-3-е тил пиперазин-2-он /формула /V/, R” = С2Н5/
Разтвор на 102 г КЕ-/3-хлорфенил/-етилдиамин, 117 г етил 2-бромбутират и 84 мл триетиламин в 500 мл толуен се кипи под обратен хладник в продължение на 6 часа. Разтворът се охлаж
- 9 да, промива се с вода и разтворителят се отделя при понижено на лягане.
Масленият остатък /175 г/ се суспендира в 650 мл разтвор на 2М натриева основа и сместа се нагрява при 70°С при енергично разбъркване до пълно разтваряне на маслото /след около 2 7 часа/. Полученият разтвор се подкислява и твърдата утайка се събира чрез филтруване. Така се получава /3-хлорфенил/-2-етил-3,6диазакапронова киселина /формула /VI/, R = етил/ с т.т. 207-208°С.
Елементният анализ съответства на формулата С12Н17С™2°2·
76.1 г тионилхлорид се прибавят на капки към разтвор на гореспоменатата киселина в 1.8 л хлороформ. Получената смес ее кипи 3 часа, разтворителят се отделя чрез изпаряване и остатъкът се суспендира в разтвор на 70 мл триетиламин в 1.8 л толуен. След 2 часа разбъркване при температура 70°С, разтворът се охлажда, у филтрува се, за да се отстрани хидрохлоридът на триетиламина и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се дестилира и се събират фракциите, кипящи между 195 и 200°С при 0.3 ммНд.
Хидрохлоридната сол на съединението от заглавието се топи при 149-152°C.
Пример 3
1-/3-хлорфенил/-З-етил пиперазин /формула /IV/, R = С^Н^/
Разтвор на 66 г от пиперазинона, получен в пример 2, в 350 мл етилов етер, се прибавя при интензивно разбъркване, на капки към суспензия от 31.5 г литиево-алуминиев хидрид в 650 мл етилов етер. Прибавянето се извършва така, че разтворителят слабо да кипи.
След като приключи прибавянето, получената смес се кипи под обратен хладник в продължение на 2 часа и излишъкът от хидри- 10 да се разлага с вода, като получената органична фаза се отделя с помощта на общоприетите методи за това.
Хидрохлоридната сол на съединението от заглавието се прекристализира от изопропилов алкохол и има т.т. 179-181°С.
Пример 4
1-/3-хл орфенил/-3-метил-пиперазин /формула /IV/, Е = СНу
Като се следва процедурата, описана в пример 3, но се и използва пиперазинонът, получен в пример 1, се получава 1-/3 хлорфенил/-3-метил пиперазин. Неговата хидрохлоридна сол се топи при 178-178.5°С /от етилацетат/.
Пример 5
1-/ 3-хл орфенил / - 4-/ 3-хл ор-2-ме тил пр опил/-пип ер аз ин /формула /II/, R = СН3, R’ = R” = R’” = Н/ г 3-хлорфенил пиперазин, разтворени в 50 мл толуен, се прибавят на капки, при интензивно разбъркване, към смес от 150 мл 1-бром-3-хлор-2-метилпропан, 55 г калиев карбонат и 4 мл вода, загрята до 60°C. След като приключи прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа. Твърдото вещество се отфилтрува, летливата част се отделя чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира върху колона от силикагел, елуиране със смес от хексан:етилацетат = 1:1.
г от така получения продукт се използват в следващата реакция.
Хидрохлоридната сол на съединението от заглавието се топи при 178-179°С /от изопропилов алкохол/.
Пример 6
Като се следва процедурата, описана в пример 3 и подходящи съединения с формула /IV/ взаимодействат с подходящи ди- 11 халогеналкани, се получават следните съединения с формула /II/:
1-/3-хлорфенил/-4-/3-хлор-1-метилпропил/ пиперазин /й» = СН3, R = R = R' = Н/
Дихидрохлоридната сол има т.т. 160-162°С /с разлагане/;
1- /3-хл орфенил/-4- / 3-хл орцр опил/-3- метил-пиперазин /R”
R = R» = R”* = Н/
Дихидрохлоридната сол има т.т.
174-176°С /с разлагане/.
Пример 7
2-13-14-/3-хлорфенил/-1-пиперазин1-2-метилпропил1-1,2,4триаз ол14,3-al-пиридин-3-/2Н/-он /формула /I/, R = СН3, R’ = R” = R”' = Н/
Смес от 43 г от продукта, получен в пример 5, 23.6 г натриева сол на 1,2,4-триазол14,3-а1-пиридин-3-/2Н/-он /италиянска патентна заявка № 27806/65/, 300 мл ксилен и 30 мл изобутилов алкохол се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа. Реакционната смес се разрежда с равен обем вода и полученият остатък чрез отделяне на разтворителите от органичната фаза се превръща в съответната хидрохлоридна сол с помощта на разтвор на 2М солна киселина. След прекристализация от вода се получават 35 г от продукт, който се топи при температура 196-198°С.
Елементният анализ и спектрофотометричните данни потвърждават структурата на съединението от заглавието.
Пример 8
Като се следва процедурата, описана в пример 7, се получават следните съединения с формула /I/:
2-13-14-/3-хлорфенмл/-1-пиперазинилI-3- ме тилпр опилI-1,2,4триазол-14,3-а1-пиридин-3-/2Н/-он /Е» = СН3, R = R = Е’ = Н/ /от 1,2,4-триазсл-14,3-а1-пиридин-3-/2Н/-он и съединението с формула /II/, в което Е = Е = Eni = Н, Е’= СНд/
Дихидрохлорид хидратът има т.т. 184-194°C;
- 12 2-13-14-/3-хлорфенил/-1-/2-етил/-пиперазинил1-пропил1-1,2,4триазол14,3-а1-пиридин-3/2Н/-он /R” = етил, R = Е» = R' = Н/ /от 1,2,4-триазол-К,3-а1-пиридин-3-/2Н/-он и съединението с формула /II/, в което R е етил, a R = R»= R”‘ = Н/ Хидрохлоридната сол има т.т. 180-182°C;
2-13-14-/3-хлорфенил/-1-/2-метил/-пиперазинил1-пропил1-1,2,4триазол-14,3-а1-пиридин-3/2Н/-он /R”= CHg, R = R’ = Η* = Н/ /от 1,2,4-триазол-14,3-al-пиридин-3-/2H/-OH и съединението с срормула /II/, в което R” = СН3, R = R’ = R'” = Н/
Хидрохлоридната сол има т.т. 189-190°C;
2-13-14-/3-хлорфенил/-1-/3-метил/-пиперазинил1-пропил1-1,2,4триазол-14,3-а1-пиридин-3/2Н/-он /R' = ΟΗθ, R = R’ = R” = Н/ /от 1,2,4-триазол-14,3-а1-пиридин-3-/2Н/-он и съединението с формула /II/, в което Н‘ = СЖ, R = R’ = R = Н/ Хидрохлоридната сол има т.т. 178-180°C.
- 13 /I/

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ЛРйТщНЦИИ
    1. Съединение с формула /I/ в която един от заместителите R, R’, R” и R’” е С^_^алкил, а останалите означават водород, техните присъединителни с физиологиино приемливи
  2. 2.
    органични или неорганични киселини соли
    Съединение с формула /II/ /II/ в която само а останалите един от заместителите R, R’, R” и R” е С^^алкил, означават водород и X е обичайна отцепваща се грукъдето Алк означапа, избрана от хлор, бром, -SOgAnK и -$OgAp, ва алкил, а Ар означава арил.
  3. 3. Съединение с формула /IV/ /IV/ в която R1 е водород и R е С^алкил.
    Съединение с формула /V/
  4. 4.
    /V/ в която R” е
  5. 5.
    С^далкил.
    Съединение с формула /VI/
    - 14 /VI/ в която R е Скалния.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съединение с форсъдържа терапевтично количество от ефективно /I/ означават водород или от негова а останалите и й”‘ е С^далкил, присъединителна с физиологично приемлива органична или неорганична киселина сол, заедно с фармацевтично приемлив носител, поне за получаване на съединение с формула /I/
  7. 7. Метод от заместителите R, R’, R” един /I/ в която само и R’” е С^далкил, а останалите означават водород и на неговите присъединителни с физиологично приемливи органични или неорганични киселини соли, характеризиращ се с това, че съединение с формула /III/ /III/ или негова сал с алкален метал взаимодейства с пиперазин с фор15 /II/ нула /II/ в която R, R’, чайна отцепваща се група, избрана от хлор, бром, имат дадените по-горе значения и X е оби-SOgAftK и -SOgAp, където Алк означава алкил, а Ар е арил, в присъствието на подходящ органичен разтворител и при температура от 40°С до температу рата на кипене на реакционната смес.
  8. 8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е ароматен въглеводород, ал ηратен алкохол, амид или смес от тях.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ ч е ароматният въглеводород е бензен, толуен или ксилен.
  10. 10. метод, съгласно претенция 8, че алииатният алкохол е οθ с това, лов, изобутилов, пентилов или
  11. 11. метод, съгласно това, че амидът е диметилформамид.
    характеризиращ се с бутилов, трет.-бутилов, вт.-бутитрет.-пентилов.
    претенция 8, характеризиращ се с
BG98896A 1992-01-17 1994-07-08 Алкилови производни на тразодона BG61841B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920084A IT1258790B (it) 1992-01-17 1992-01-17 Alchil derivati del trazodone
PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) 1992-01-17 1993-01-14 Alkyl derivatives of trazodone with cns activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98896A true BG98896A (bg) 1995-03-31
BG61841B1 BG61841B1 (bg) 1998-07-31

Family

ID=11361589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98896A BG61841B1 (bg) 1992-01-17 1994-07-08 Алкилови производни на тразодона

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0623131B1 (bg)
JP (1) JP2856912B2 (bg)
KR (1) KR100254690B1 (bg)
AT (1) ATE136307T1 (bg)
AU (1) AU671973B2 (bg)
BG (1) BG61841B1 (bg)
BR (1) BR9305752A (bg)
CA (1) CA2128202C (bg)
CZ (1) CZ282910B6 (bg)
DE (1) DE69302087T2 (bg)
DK (1) DK0623131T3 (bg)
ES (1) ES2088270T3 (bg)
FI (2) FI110186B (bg)
GE (1) GEP20001939B (bg)
GR (1) GR3020420T3 (bg)
HU (5) HU218678B (bg)
IT (1) IT1258790B (bg)
NO (2) NO302365B1 (bg)
NZ (1) NZ246598A (bg)
PL (1) PL170913B1 (bg)
RO (1) RO113465B1 (bg)
RU (1) RU2126801C1 (bg)
SK (1) SK280561B6 (bg)
WO (1) WO1993014091A1 (bg)
ZA (1) ZA93292B (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU718075B2 (en) * 1993-07-01 2000-04-06 Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100505A (en) * 1870-03-08 Improvement in sash-bolt
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
HU219493B (hu) 2001-04-28
AU3350493A (en) 1993-08-03
FI110186B (fi) 2002-12-13
HU9402119D0 (en) 1994-09-28
CZ282910B6 (cs) 1997-11-12
HU217968B (hu) 2000-05-28
CZ173294A3 (en) 1995-02-15
CA2128202C (en) 2001-01-23
ZA93292B (en) 1993-08-19
NO302365B1 (no) 1998-02-23
HU9502179D0 (en) 1995-09-28
DK0623131T3 (da) 1996-08-05
ATE136307T1 (de) 1996-04-15
HUT71513A (en) 1995-12-28
SK280561B6 (sk) 2000-03-13
KR100254690B1 (ko) 2000-05-01
FI943386A0 (fi) 1994-07-15
WO1993014091A1 (en) 1993-07-22
ITMI920084A1 (it) 1993-07-17
RO113465B1 (ro) 1998-07-30
PL170913B1 (pl) 1997-02-28
FI20021652A (fi) 2002-09-16
CA2128202A1 (en) 1993-07-22
HUT72591A (en) 1996-05-28
NO942668D0 (no) 1994-07-15
ITMI920084A0 (it) 1992-01-17
HU217981B (hu) 2000-05-28
NZ246598A (en) 1997-08-22
IT1258790B (it) 1996-02-29
BR9305752A (pt) 1997-01-28
EP0623131B1 (en) 1996-04-03
RU2126801C1 (ru) 1999-02-27
JPH07503000A (ja) 1995-03-30
NO303686B1 (no) 1998-08-17
HU218678B (hu) 2000-10-28
HU9502180D0 (en) 1995-09-28
HU217982B (hu) 2000-05-28
DE69302087D1 (de) 1996-05-09
HU9502178D0 (en) 1995-09-28
EP0623131A1 (en) 1994-11-09
GR3020420T3 (en) 1996-10-31
HUT71511A (en) 1995-12-28
SK84694A3 (en) 1995-04-12
DE69302087T2 (de) 1996-11-28
JP2856912B2 (ja) 1999-02-10
HU9502177D0 (en) 1995-09-28
BG61841B1 (bg) 1998-07-31
NO974462L (no) 1994-09-16
NO942668L (no) 1994-09-16
RU94036769A (ru) 1997-04-20
HUT70761A (en) 1995-10-30
GEP20001939B (en) 2000-02-05
HUT71512A (en) 1995-12-28
AU671973B2 (en) 1996-09-19
FI113266B (fi) 2004-03-31
ES2088270T3 (es) 1996-08-01
FI943386A (fi) 1994-07-15
NO974462D0 (no) 1997-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5750700A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
FR2521561A1 (fr) Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine
FR2677984A1 (fr) Derives d&#39;imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0694536A1 (fr) Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant
BG98896A (bg) Алкилови производни на тразодона
EP0668275A1 (en) Pyrrolidinone derivatives
US5543563A (en) Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
US4386091A (en) 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5932729A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
EP0030371A1 (en) N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
US4695574A (en) 4-Quinolinylamino-N-[pyrrolidinyl or piperdinyl)alkyl]-benzenesulphonamides
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates
FR2514352A1 (bg)
EP0580465A1 (fr) Nouvelle utilisation thérapeutique d&#39;hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
EP0086450A2 (de) Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung
FR2473520A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques du pyrazole, utiles notamment comme agents antimicrobiens, et leur procede de preparation