PL170913B1 - Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL170913B1 PL170913B1 PL93304665A PL30466593A PL170913B1 PL 170913 B1 PL170913 B1 PL 170913B1 PL 93304665 A PL93304665 A PL 93304665A PL 30466593 A PL30466593 A PL 30466593A PL 170913 B1 PL170913 B1 PL 170913B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alcohol
- trazodone
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical class ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GRBUTWWFTFQSMF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-methylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=CC=CC(Cl)=C1 GRBUTWWFTFQSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WBQUIVWTWXMLAW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-ethylpiperazin-2-one Chemical compound O=C1C(CC)NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 WBQUIVWTWXMLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYVIRCKQRTVNC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutan-2-yl)-4-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(C(CCCl)C)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 HAYVIRCKQRTVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)CBr ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUJMFFKCLRGNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylamino)-2-(3-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound NCCNC(CC)(C(O)=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IGUJMFFKCLRGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu o wzorze (I) w którym tylko jeden z podstawników R, R ', R " i R '” oznacza C1-3 alkil, a pozostale oznaczaja atom wodoru i jej addycyjnej soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicz- nymi, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze (III) wzór lub jego sól z m etalem alkalicznym poddaje sie reakcji ze zwiazkiem piperazynowym o wzorze (II) wzór w którym podstawniki R, R ', R ” i R '" m aja wyzej podane znaczenie, a X oznacza konwencjonalna grupe odszczepialna wybrana z klasy obejm ujacej chlor, brom , -SO 2Alk i -SO 2Ar, w którym Alk oznacza alkil, a A r oznacza aryl, w obecnosci odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozcienczalników, w tem peraturze od 40°C do tem peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. (I), ( 5 4 ) Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu (21) Numer zgloszenia: 304665 ( 2 2 ) D a t a z g l o s z e n i a : 1 4 . 0 1 . 1 9 9 3 (86) Data i numer zgloszenia miedzynarodowego: 14.01.1993, PCT/EP93/00080 (87) Data i numer publikacji zgloszenia miedzynarodowego: 22.07.1993, WO93/14091, PCT Gazette nr 18/93 ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL ( 1 1 ) 170913 (13) B 1 ( 5 1 ) I ntCl6 C07D 471/04 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu wykazującej aktywność farmakologiczną o działaniu antydepresyjnym.
Trazodon o wzorze (T) jest lekiem znanym pod nazwą dwudziestu lat i był szeroko stosowany jako środek antydepresyjny.
Cl (T)
Z drugiej strony doniesiono o pewnych zbliżonych do diazepiny działaniach tego leku (Burger's Miedicinal Chemistry, wyd. 4 (1981).
Nadal jest w pełni zrozumiałe, i całkowicie pewne, że mechanizm działania jest związany ze współdziałaniem trazodonu z układem aminergicznej transformacji centralnego układu nerwowego.
Badania chemicznych wiązań wykazały, że trazodon wykazuje pewien stopień współdziałania z następującymi receptorami:
| (% inhibitowania) | ||
| C = 10’5M | C = 10’7M | |
| alfa 1 | 98,2 | 49,0 |
| alfa 2 | 75,1 | mniej niż 45,0 |
| sigma | 81,7 | mniej niż 45,0 |
| serotonina 1 | 79,8 | mniej niż 45,0 |
| serotonina 2 | 102,8 | 78,3 |
| histamina | 83,1 | mniej niż 45,0 |
| ponowne potraktowanie serotoniny | 96,0 | mniej niż 45,0 |
Działanie adrenergicznych receptorów (alfa 1 i alfa 2) wydaje się być odpowiedzialne za pewne sporadyczne skutki uboczne trazodonu takie jak obniżenie ciśnienia i priapizm, przy czym według naszej obecnej wiedzy, nie ma to wpływu na aktywność psychofarmakologiczną.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze (I)
170 913 w którym tylko jeden z R, R', R i R' oznacza Ci-3alkil, a pozostałe oznaczają atom wodoru i ich sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami mają zmniejszone powinowactwo do adrenergicznych receptorów (patrz poniższa tabela):
| alfa 1 (% inhibitowania) | serotonina 2 (% inhibitowania) | |||
| C=10’7M | C=10’5M | C=10’7M | C=10'5M | |
| (I) R=R'=R”=R'=H (trazodon) | 49 | 98 | 78 | 103 |
| (I) R=R'=R=R”'=H; r=ch3 | 37 | 96 | 69 | 100 |
| (I) R=R'=R”=H; R'=CH3 | 20 | 85 | 68 | 98 |
| (I) R=R=R”'=H; R'=CH3 | 26 | 91 | 59 | 100 |
| (I) R'=R''=R'=H; R=CH3 | 27 | 88 | 62 | 100 |
Ponadto związki o wzorze (I) przewyższają trazodon nawet jeśli chodzi o DL50
| DL50 | |
| (1) R=R'=R=R'=H | 200 |
| (trazodon) | |
| (I) R=R'=R'=H; R=CH3 | 300 |
| (I) R=R'—R=H; R'=CH3 | 600 |
| (I) R=R''=R'=H; R'CH3 | 300 |
| (I) R'=R''=R'=H; R=CH3 | 600 |
Stąd pierwszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków o wzorze (I), w którym tylkojeden z R, R', R i R' oznacza Ci-jalki, a pozostałe oznaczają H i ich addycyjnych soli z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami.
Przykłady odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów stanowią kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, mlekowy, bursztynowy, winowy, octowy, cytrynowy, benzeoesowy, naftaleno-2-sulfbnowy, adypinowy i pimelinowy.
Związki o wzorze (I) korzystnie wytwarza się według następującego schematu reakcji:
gdzie R, R', R i R' mają wyżej opisane znaczenie, a X oznacza konwencjonalną grupę ozlszczepialną \Rbrana z klżsy składającej zię z ca Xru, bromu, -^O-SĆjlzn^lln i -O-SO2Ar.
170 913
Przebieg przedstawiony na schemacie reakcji 1 w zasadzie obejmuje alkilowanie drugorzędowej alifatycznej grupy aminowej i może być przeprowadzone zgodnie z konwencjonalną techniką (J.March, Advanced Organie Chemistry, 3rd Ed., J.Wiley and Sons, N.Y., str. 364-365).
Związek o wzorze (III) poddaje się reakcji korzystnie w postaci jego soli z metalem alkalicznym takim jak na przykład sól sodowa opisana w patencie Stanów Zjednoczonych 3 381 009.
W grupach odszczepialnych -O-SO2Alk i -O-SO2Ar, Alk i Ar oznaczają alkil i aryl (J. March, Advanced Organie Chemistry, 3rd Ed., J.Wiley and Sons, str. 312). Korzystnie Alk oznacza metyl, a Ar oznacza fenyl, tolil i p-bromofenyl.
Reakcję korzystnie prowadzi się poddając reakcji sól sodową związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (II) w obecności odpowiedniego organicznego rozcieńczalnika lub organicznej mieszaniny rozcieńczającej w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Przykłady odpowiednich organicznych rozcieńczalników stanowia aromatyczne węglowodory, alifatyczne alkohole i ich mieszaniny.
Przykłady korzystnych węglowodorów aromatycznych stanowią benzen, toluen i ksylen. Do przykładów korzystnych alkoholi alifatycznych należą alkohol butylowy, t-butylowy, s-butylowy, pentylowy i t-pentylowy.
Przykładem korzystnego amidu jest dimetyloformamid.
Związek pośredni o wzorze (II) jest nowy.
Związek pośredni o wzorze (II) może być wytworzony zgodnie z następującym schematem:
schemat reakcji 2
(IV) gdzie X, R, R', R i R' mają wyżej opisane znaczenie.
Przebieg przedstawiony na schemacie reakcji 2 prowadzi się przez dodanie związku piperazynowego o wzorze (IV) do wodnej mieszaniny difunkcjonalnego środka alkilującego o wzorze X-CH2-CHR-CHR'-X z odpowiednią pochodną metalu alkalicznego.
Związek piperazynowy o wzorze (IV) korzystnie rozpuszcza się w odpowiednim rozcieńczalniku organicznym takim jak, na przykład węglowodór aromatyczny lub keton. Przykłady odpowiednich węglowodorów aromatycznych stanowią benzen, toluen i ksylen. Przykłady odpowiednich ketonów stanowią aceton i keton metylowo-izobutyłowy.
Przykłady odpowiednich pochodnych metalu alkalicznego stanowią węglany i wodorotlenki sodu i potasu.
Związek piperazynowy o wzorze (IV) w którym R=R'=H jest znany (G.B.Pollard i in., J.O.C. 24, (1959)), podczas gdy związki o wzorze (IV), w którym R' oznacza H, a R oznacza C1-3alkil są nowe i mogą być wytworzone według następującego schematu reakcji:
170 913
Zamknięcie pierścienia w kwasie 2-R-(3-chlorofenylo)-diazoheksanowym o wzorze (VI) w celu utworzenia odpowiedniego piperazynonu o wzorze (V) korzystnie prowadzi się przez poddanie niższego estru kwasu heksanowego o wzorze (VI) działaniu odpowiedniego środka kondensującego w obecności rozcieńczalnika.
Przykłady odpowiednich środków kondensujących stanowią wodorek sodu, chlorek tionylu i chlorowodór. Rozcieńczalnik dobiera się zależnie od środka kondensującego według kryteriów dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Na przykład, jeśli środkiem kondensującym jest NaH, odpowiednimi rozcieńczalnikami są aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, podczas gdy niższe chlorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu są korzystne jeśli środkiem kondensującym jest chlorek tionylu.
Następną redukcję związków piperazynowych wzorze (V) w celu wytworzenia odpowiednich związków piperazynowych o wzorze (IV) przeprowadza się konwencjonalnym środkiem redukującym takim jak glinowodorek litu.
Zarówno związki piperazonowe o wzorze (V) jak i kwasy 2-podstawione (3-chlorofenylo)-3,6-diazoheksanowe o wzorze (VI), w których R oznacza C1-3 alkil są również nowe. Stąd są one następnym celem wynalazku.
Związki o wzorze (1) mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stąd następnym celem wynalazku jest dostarczenie zarówno pojedynczych optycznie czynnych izomerów o wzorze (I) jak i ich mieszanin.
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne we wszystkich dziedzinach terapii, gdzie trazodon okazał się skuteczny, na przykład takich jak depresja, bez wykazywania jednak niepożądanych skutków ubocznych trazodonu takich jak obniżenia ciśnienia i priapizm.
Bardziej szczegółowo, związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są wielce obiecujące w leczeniu stanu lękowego. W praktycznym stosowaniu w terapii związki o wzorze (I) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą być poddawane jako takie, ale korzystne jest ich podawanie w postaci kompozycji farmaceutycznych.
Kompozycje takie stanowią następny cel wynalazku i zawierają terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej związków o wzorze (I) albo ich soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami wraz z ciekłymi albo stałymi nośnikami odpowiednie do podawania układowego lub miejscowego.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być stałe jako tabletki, powlekane cukrem pigułki, kapsułki, proszki i formy o spowolnionym uwalnianiu, albo półstałe jako czopki, kremy i maście lub ciekłe jako roztwory, zawiesiny i emulsje.
Poza konwencjonalnymi nośnikami kompozycje mogą zawierać odpowiednie dodatki farmaceutyczne takie jak konserwanty, stabilizatory, emulgatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, bufory, środki smakowe i koloryzujące.
Jeśli wymaga tego szczególny rodzaj leczenia, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne kompatybilne składniki aktywne, których wspólne podawanie jest terapeutycznie użyteczne.
170 913
Do praktycznego stosowania w terapii skuteczna ilość związku o wzorze (I) do podawania może zmieniać się raczej w szerokim zakresie w zależności od znanych czynników takich jak szczególne wymagania terapii, składu farmaceutycznego, sposobu podawania, wagi ciała i skuteczności użytego poszczególnego związku według wynalazku. Jednak optymalnie skuteczna ilość może być ustalona w prostym postępowaniu rutynowym.
Na ogół dzienna dawka związków o wzorze (I) będzie wynosić korzystnie w zakresie od 10 do 600 mg, ale dzięki brakowi skutków ubocznych może być ona zwiększona nawet do 1200 mg. Kompozycje farmaceutyczne niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane według konwencjonalnych technik chemii farmaceutycznej obejmujących mieszanie, granulowanie i prasowanie jeśli zachodzi taka potrzeba, albo przemiennie mieszanie i rozpuszczanie składników, jeśli jest to pożyteczne do uzyskania pożądanego końcowego produktu.
W celu lepszego zilustrowania wynalazku niżej podane są następujące przykłady. Przykłady 1 i 2 dotyczą substratów dla związków o wzorze IV stanowiących substrat dla związku o wzorze II.
Przykład I. l-(3-chlorofenylo)-3-metylopiperazynon-2 (wzór (V), R”= CH3)
Roztwór 76 g N-(3-chlorofenylo)-etylodiaminy (j.Med. Chem.9, str. 858-60 (1966), 60 ml 2-bromopropionianu etylu i 63 ml trietyloaminy w 400 ml toluenu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu roztwór przemyto wodą, wysuszono przez destylację azeotropową, po czym stopniowo dodano 9 g wodorku sodu (60% zawiesina olejowa). Podczas dodawania wodorku sodu zaobserwowano samorzutne ogrzanie się mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną, mieszając utrzymywano w temperaturze 60°C (ogrzewanie zewnętrze) w ciągu 1,5 godziny, po czym ochłodzono. Po dodaniu wody oddzielono fazę organiczną, wysuszono po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (48g) przedestylowano, uzyskując 35 g l-(3-chlorofenylo)-3metylo-piperazynonu-2 (temp.wrzenia 160°C przy 0.5 mmHg). Jego sól chlorowodorowa topnieje przy
170,5-171°C.
Przykład II. 1-(3-chlorofenylo)-3-etylo-piperazynon (wzór (V),R=C2H5)
Roztwór 102 g N-(3-chlorofenylo)-etylodiaminy, 117 g 2-bromo-maślanu etylu i 84 ml trietyloaminy w 500 ml toluenu ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 6 godzin. Roztwór ochłodzono, przemyto wodą i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik.
Oleistą pozostałość (175 g) zdyspergowano w 650 ml roztworu 2M NaOH i całość ogrzewano w temperaturze 70°C przy energicznym mieszaniu aż do całkowitego rozpuszczenia oleju (po około 2 godzinach). Powstały roztwór zakwaszono, a stały osad oddzielono przez odsączenie. Otrzymano w ten sposób kwas (3-chlorofenylo)-2-etylo-3,6-diazaheksanowy (wzór VI, R=etyl), o temperaturze topnienia 207-208°C. Wynik analizy elementarnej był zgodny z wzorem C12H17ÓN2 O 2.
Do roztworu wyżej wspomnianego kwasu w 1,81 chloroformu wkroplono 76,1 g chlorki tionylu. Po ogrzaniu powstałej mieszaniny do wrzenia na okres 3 godzin, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie, a pozostałość zdyspergowano w roztworze 70 ml trietyloaminy w 1,8 1 toluenu. Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze 70°C przy stałym mieszaniu roztwór ochłodzono, przesączono w celu usunięcia chlorowodorku trietyloaminy i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przedestylowano, zbierając frakcję pomiędzy 195 i 200°C przy 0,3 mmHg.
Sól chlorowodorowa tytułowego związku topnieje przy 149-152°C.
Przykład III. 1-(3-chlorofeny]o)-3-etylo-piperazyna (wzór (IV), R)=C2H5)
Do zawiesiny 31,5 g glinowodorku litu w 650 ml eteru etylowego, przy energicznym mieszaniu wkroplono roztwór 66 g związku piperazynonowego z przykładu 2 w 350 ml eteru etylowego tak aby roztwór wrzał łagodnie pod chłodnicą zwrotną.
Po zakończeniu dodawania powstałą mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu następnych 2 godzin, po czym nadmiar wodorku rozłożono wodą i
170 913 tak otrzymaną organiczną zasadę oddzielono konwencjonalną techniką. Sól chlorowodorowa tytułowego związku, po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego topnieje przy 179-181°C.
Przykład IV. 1(-3-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyna (wZUi (iv), =
Postępując tak jak opisano w przykładzie III, ale przy użyciu związku piperazynonowego z przykładu I, otrzymano l-(3-chlorofenylo)-3-metylo-piperazynę. Jej sól chlorowodorowa (z octanu etylu) topnieje przy 178-178,5°C.
Przykład V. l-(3-chlorofenylo)-4-)3-chloro-2-metylapropylo)-piperazyna (wzór (II), R=CH3,R'=R=R'=H)
Do mieszaniny 150 ml l-bromo-3-chloro-2-metylopropanu, 55 g węglanu potasu i 4 ml wody ogrzanej do 60°C, przy energicznym mieszaniu wkroplono roztwór 40 g 3-chlorofenylopiperazyny w 50 ml toluenu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 48 godzin. Po odsączeniu części stałych część lotną usunięto przez odparowanie, a pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:1 heksanu i octanu etylu. 25 g tak otrzymanego produktu użyto do następnej reakcji
Sól chlorowodorowa tytułowego związku (z alkoholu izopropylowego) topnieje przy 178-179°C. ' ' ’
Przykład VI. Postępując w sposób opisany w przykładzie III odpowiednie związki o wzorze (IV) poddano reakcji z odpowiednimi dichlorowcoalkanami w celu wytworzenia następujących związków o wzorze (II):
l-(3-chlorofenylo)-4-(3-chloro-l-metylopropylo)-piperazynę (R' = CH3, R=R=R'=H); sól dichlorowodorowa o temperaturze topnienia
160-162°C (rozkład);
1- (3-chlorofenylo)-4-(3-chloropropylo)-3-metylopiperazy (R=CH3, R=R'=R'=H); sól dichlorowodorowa o temperaturze topnienia
174-176°C (rozkład).
Przykład VII. 2-[3-/4-(3-chlorofenylo)-1-piperazyno)-2-metylopropylo] -1,2,4-tria zolo(4,3-a)-pirydynon-3(2H) (wzór (I), R=CH3, R'=R=R'=H)
Mieszaninę 43 g produktu z przykładu V, 23,6 g soli sodowej 1,2,4-triazol(4,3-a)-pirydynonu-3(2H) (włoskie zgłoszenie patentowe nr 27806/65), 300 ml ksylenu i 30 ml alkoholu izobutylowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono taką samą objętością wody, a pozostałość po usunięciu rozpuszczalników z fazy organicznej przekształcono w odpowiednią sól chlorowodorową przy pomocy roztworu 2M kwasu chlorowodorowego. Po rekrystalizacji z wody otrzymano 35 g proszku o temperaturze topnienia 196-198°C.
Analiza elementarna i dane spektrofotometryczne były zgodne ze strukturą tytułowego związku.
Przykład VIII. Postępując sposobem opisanym w przykładzie VII wytworzono następujące związki o wzorze (I):
2- [3-/4-(3-chlorofenylo)-l-piperazynylo/3-metylopropylo]-1,2,4-triazolo(4,3-a)
-pirydynon-3(2H) (R'=CH3, R=R=R'=H) (z 1,2,4-triazolo(4,3-a)pirydynonu-3(2H) i związku o wzorze (II), w którym R=R=R'=H, R'=CH3); Sól dichlorowodorowa o temperaturze topnienia 184-194°C;
2-[3-/4-(3-chlorofenylo)-1-(2-etylo)-piperazynylo/-propylo]-1,2,4-triazolo(4,3-a)
-pirydynon- 3(2H); (R=etyl, R=(R' = R'=H), (z 1,2,4-triazolo(4,3-a)
-pirydynonu-3(2H) i związku o wzorze (II), w którym R=etyl, R=R'=R'==H);
Sól chlorowodorowa o temperaturze topnienia 180-182°C;
2-[3-/4-(3-ehlorofenylo)-l-(2-metylo)-piperazynylo/-propylo]-1,2,4-triazolo(4,3-a)
-pirydynon-3(2H); (R=CH3, R=R'=R=R'=H), (z 1,2,4-traizolo(4,3-a)
-pirydynonu-3(2H) i związku o wzorze (II), w którym R=CH3,
R=R'=R'=H);
Sól chlorowodorowa o temperaturze topnienia 189-190°C;
170 913
2-[3^/'^^(ł^^<ethloryf^^:nyll7)-]-(3-metylo)-piperazynyllo/-^ipropylo]-1,2,4-triazolo(4,3-a) -pirydynon-3(2H); (R'=CH3, R=R'=R=R''=H), (z 1,2,4-traizolo(4,3-a) -pirydynonu-3(2H) i związku o wzorze (II), w którym R'=CH3, R=R'=R=H) Sól chlorowodorowa o temperaturze topnienia 178-180°C.
170 913
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 2.00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu o wzorze (I) w którym tylko jeden z podstawników R, R', R i R' oznacza Ci-alkil, a pozostałe oznaczają atom wodoru i jej addycyjnej soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, znamienny tym, że związek o wzorze (III) lub jego sól z metalem alkalicznym poddaje się reakcji ze związkiem piperazynowym o wzorze (II) (II) w którym podstawniki R, R', R i R' mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza konwencjonalną grupę odszczepialną wybraną z klasy obejmującej chlor, brom, -SO 2Alk i -SO^Ar, w którym Alk oznacza alkil, a Ar oznacza aryl, w obecności odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozcieńczalników, w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej,
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako organiczny rozcieńczalnik stosuje się aromatyczny węglowodór, alifatyczny alkohol, amid albo ich mieszaninę.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako aromatyczny węglowodór stosuje się benzen, toluen lub ksylen.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako alifatyczny alkohol stosuje się alkohol butylowy, alkohol t-butylowy, alkohol izobutylowy, alkohol pentylowy lub alkohol t-pentylowy.170 913
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako amid stosuje się dimetyloformamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920084A IT1258790B (it) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Alchil derivati del trazodone |
| PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170913B1 true PL170913B1 (pl) | 1997-02-28 |
Family
ID=11361589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93304665A PL170913B1 (pl) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623131B1 (pl) |
| JP (1) | JP2856912B2 (pl) |
| KR (1) | KR100254690B1 (pl) |
| AT (1) | ATE136307T1 (pl) |
| AU (1) | AU671973B2 (pl) |
| BG (1) | BG61841B1 (pl) |
| BR (1) | BR9305752A (pl) |
| CA (1) | CA2128202C (pl) |
| CZ (1) | CZ282910B6 (pl) |
| DE (1) | DE69302087T2 (pl) |
| DK (1) | DK0623131T3 (pl) |
| ES (1) | ES2088270T3 (pl) |
| FI (2) | FI110186B (pl) |
| GE (1) | GEP20001939B (pl) |
| GR (1) | GR3020420T3 (pl) |
| HU (5) | HU218678B (pl) |
| IT (1) | IT1258790B (pl) |
| NO (2) | NO302365B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ246598A (pl) |
| PL (1) | PL170913B1 (pl) |
| RO (1) | RO113465B1 (pl) |
| RU (1) | RU2126801C1 (pl) |
| SK (1) | SK280561B6 (pl) |
| WO (1) | WO1993014091A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA93292B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718075B2 (en) * | 1993-07-01 | 2000-04-06 | Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds |
| IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
| US7572808B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| ITMI20051193A1 (it) * | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Acraf | Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| RU2706700C1 (ru) | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100505A (en) * | 1870-03-08 | Improvement in sash-bolt | ||
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
-
1992
- 1992-01-17 IT ITMI920084A patent/IT1258790B/it active IP Right Grant
- 1992-01-17 GE GEAP19922648A patent/GEP20001939B/en unknown
-
1993
- 1993-01-14 AT AT93902204T patent/ATE136307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 DK DK93902204.2T patent/DK0623131T3/da active
- 1993-01-14 PL PL93304665A patent/PL170913B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 SK SK846-94A patent/SK280561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 HU HU9402119A patent/HU218678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 RU RU94036769A patent/RU2126801C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 EP EP93902204A patent/EP0623131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 CA CA002128202A patent/CA2128202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 KR KR1019940702475A patent/KR100254690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 JP JP5512150A patent/JP2856912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 ES ES93902204T patent/ES2088270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 DE DE69302087T patent/DE69302087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 AU AU33504/93A patent/AU671973B2/en not_active Ceased
- 1993-01-14 WO PCT/EP1993/000080 patent/WO1993014091A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-14 CZ CZ941732A patent/CZ282910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 RO RO94-01203A patent/RO113465B1/ro unknown
- 1993-01-14 HU HU9502179A patent/HU217968B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 NZ NZ246598A patent/NZ246598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 BR BR9305752A patent/BR9305752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-15 ZA ZA93292A patent/ZA93292B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 BG BG98896A patent/BG61841B1/bg unknown
- 1994-07-15 FI FI943386A patent/FI110186B/fi active
- 1994-07-15 NO NO942668A patent/NO302365B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-19 HU HU9502177A patent/HU219493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502178A patent/HU217981B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502180A patent/HU217982B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401793T patent/GR3020420T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-26 NO NO974462A patent/NO303686B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 FI FI20021652A patent/FI113266B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4338317A (en) | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| CS381991A3 (en) | Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| EP2183227B1 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as serotonergic modulators | |
| PL170913B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej pochodnej trazodonu PL PL PL PL | |
| US5543563A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| HUT58693A (en) | Process for preparation of substances having pharmaceutical effectivity | |
| AU599752B2 (en) | Guanidine carboxylic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| EP0030371A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
| JP2001524072A (ja) | Ｃ．ｎ．ｓ．及び心臓に効果がある２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール誘導体 | |
| US3879395A (en) | 3-(1-Piperazinylalkylamino)-2-cycloalken-1-one compounds and methods for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100114 |