FI110186B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI110186B FI110186B FI943386A FI943386A FI110186B FI 110186 B FI110186 B FI 110186B FI 943386 A FI943386 A FI 943386A FI 943386 A FI943386 A FI 943386A FI 110186 B FI110186 B FI 110186B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- chlorophenyl
- group
- triazole
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
i 110186
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloori-fenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3- a]pyridin-3-(2H)onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tratsodonin uusien ; alkyylijohdannaistan valmistamiseksi, joilla on farmaloginen j aktiivisuus ja valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Kaavan (T) mukainen tratsodoni on lääkeaine, joka on tunnettu yli 20 vuotta ja jota on käytetty laajasti 10 masennuslääkkeenä.
a 15 4— o ^
Jotkut kirjoittajat ovat toisaalta kuvanneet tämän lääkkeen yhteydessä myös joitakin diatsepiinin kaltaisia kliinisiä vaikutuksia (Burger's Medicinal Chemistry, 4. p.
. .·. 20 (1981).
Vaikka sen toimintamekanismia ei vielä tunneta täy-! dellisesti, on lähes varmaa, että se liittyy tratsodonin ; keskushermoston aminergista välitysjärjestelmää häiritsevään • ·' vaikutukseen.
25 Kemialliset sitoutumistutkimukset ovat osoittaneet, ’·.· · että tratsodoni häiritsee tietynasteisesti seuraavia re septoreja: • 1 · » 1 1 · · t 1 2 110186
Inhibitio (%) c = 10'5 mol/dm3 c = 10~7 mol/dm3
Alfa 1 98,2 49,0 5 Alfa 2 75,1 alle 45,0
Sigma 81,7 alle 45,0
Serotoniini 1 79,8 alle 45,0
Serotoniini 2 102,8 78,3
Histamiini 1 83,1 alle 45,0 10 Serotoniinin takaisinotto 96,0 alle 45,0
Adrenergisten reseptorien (alfa 1 ja alfa 2) toiminta näyttää olevan vastuussa tratsodonin joistakin satunnaisista sivuvaikutuksista, kuten alentuneesta verenpaineesta ja 15 priapismista, vaikka sillä ei nykytiedon mukaan ole roolia psykofarmakologisissa vaikutuksissa.
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 69 306 esitetään tratsodonianalogi 2 — {3— [4- (3-kloori-4-fluorifenyyli)-1-piper-atsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) oni, 20 jonka sanotaan olevan yhtä aktiivinen kuin tratsodoni '··' analgeettisiltä ja rauhoittavilta vaikutuksiltaan, mutta sen : vaikutus kestää kolme kertaa pidempään. Julkaisussa ei : kuitenkaan mainita, ettei yhdisteellä ole tratsodonin ei- _ n- toivottuja sivuvaikutuksia, kuten verenpainetta alentavaa :Y: 25 vaikutusta tai priapismiä.
Nyt on yllättävästi havaittu, että yhdisteillä, joilla on kaava (I), •hi so (\ f\ Y „ Y.: R' R" 3 110186 jossa vain yksi ryhmistä R, R', R" ja R''' on C^-alkyyli-ryhmä ja muut ovat vetyatomeja, ja niiden happoadditiosuo-loilla fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa on heikentynyt affiniteetti 5 adrenergisten reseptorien suhteen (katso seuraava taulukko): i Alfa 1 Serotoniini 2 j
Inhibitio (%) Inhibitio (%) c = c = es c = 10"7 mol/dm3 10"5 mol/dm3 10'7 mol/dm3 10'5 mol/dm3 10 _ (I) R = R' = R" = R"I = H 49 98 78 103 (tratsodoni) (I) R = R1 = R"1 = H; R» = CHj 37 96 69 100 (I) R = R1 = R" = H; R"' = CHj 20 85 68 98 (1) R = R" = R'’1 = H; R1 = CHj 26 91 59 100 15 (I) R‘ = R" = R'11 = H; R = CHj 27 88 62 100
Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tratsodonia parempia jopa DL50-arvon suhteen.
. .·. 20 DL50 (mg/kg, i.p., hiiri) (I) R = R' = R" = R' ' ' = H > 200 ; (tratsodoni) : (I) R = R' = R’ ’ ' = H; R" = CH3 300 25 (I) R = R' = R" = H; R"' = CH3 i 600 (I) R = R" = R' ' ' = H; R' = CH3 i 300 (I) R' = R" = R'1' = H; R = CH3 * 600 Tämän keksinnön ensimmäisenä kohteena on siksi ,·, ; 30 menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I) , jossa vain yksi ryhmistä R, R', R" ja R' ' ' on C1.3-alkyyli-ryhmä ja muut ovat vetyatomeja, ja sen happoadditiosuolojen 4 110186 valmistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä sopivista fysiologisesti hyväksyttävistä epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista ovat vetykloridi-, 5 vetybromidi-, fosfori-, rikki-, maito-, meripihka-, viini-, etikka-, sitruuna-, bentsoe-, naftaleeni-2-sulfoni-, adipiini- ja pimeliinihappo.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että ne valmistetaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 10
Reaktiokaavio 1 i| ^ R" R"' Cl ° R' ¢111) (II) . .·. 20 jossa R, R', R" ja R'' ' ovat edellä kuvattuja ryhmiä ja X on ,·[.’ tavanomainen poistuva ryhmä, joka on kloori- tai bromiatomi .' tai ryhmä -0-S02Alk tai -0-S02Ar, joissa Alk tarkoittaa alkyyliä ja Ar tarkoittaa aryyliä.
: ·' Reaktiokaaviossa 1 esitetty vaihe on olennaisesti 25 alifaattisen sekundaarisen aminoryhmän alkylointi, ja se ’.· ·' voidaan toteuttaa tavanomaisin menetelmin (J. March, Advanced
Organic Chemistry, 3. p., J. Wiley & Sons, N.Y., s.
364 - 365).
Kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan edullisesti : 30 reagoimaan US-patenttijulkaisussa 3 381 009 kuvatun alkali- .·*· metallisuolansa, kuten esimerkiksi natriumsuolan, muodossa.
. Poistuvissa ryhmissä -0-S02Alk ja -0-S02Ar Alk ja Ar *.· tarkoittavat alkyyli- ja aryyliryhmiä (J. March, Advanced 5 110186
Organic Chemistry, 3. p., J. Wiley & Sons, N.Y., s. 312). Aik on edullisesti metyyliryhmä ja Ar on fenyyli-, tolyyli- tai p-bromifenyyliryhmä.
Reaktio toteutetaan saattamalla kaavan (III) mukaisen 5 yhdisteen alkalimetallisuola, edullisesti natriumsuola, reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa sopivan orgaanisen laimennusaineen tai orgaanisten laimennusaineiden seoksen läsnä ollessa 40 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välissä olevassa lämpötilassa. Esimerkkejä 10 sopivista orgaanisista laimennusaineista ovat aromaattiset hiilivedyt, alifaattiset alkoholit, amidit ja niiden seokset.
Esimerkkejä edullisista aromaattisista hiilivedyistä ovat bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Esimerkkejä ali-faattisista alkoholeista ovat butyyli-, t-butyyli-, s-bu-15 tyyli-, isobutyyli-, pentyyli- ja t-pentyylialkoholi. Yksi esimerkki edullisista amideista on dimetyyliformamidi.
Kaavan (II) mukainen välituoteyhdiste on uusi.
Tämän keksinnön yhtenä lisäkohteena on siksi yhdiste, jonka kaava on (II), jossa R, R', R", R''' ja X ovat edellä 20 kuvattuja ryhmiä.
Kaavan (II) mukaisia välituoteyhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: i Reaktiokaavio 2 ,.:i 25 : ; ; R" R'" rl
>-< M
hn\_—* lu> ... . 30 <™> , jossa X, R, R', R" ja R'' ' ovat edellä kuvattuja ryhmiä.
6 110186
Reaktiokaaviossa 2 esitetty vaihe toteutetaan edullisesti lisäämällä kaavan (IV) mukaista piperatsiinihdistettä kaavan X-CH2-CHR-CHR'-X mukaisen difunktionaalisen alkylointiaineen ja sopivan alkalimetallijohdannaisen ve-5 sipitoiseen seokseen.
Kaavan (IV) mukainen piperatsiiniyhdiste liuotetaan j edullisesti sopivaan orgaaniseen laimennusaineeseen, esi merkiksi aromaattiseen hiilivetyyn tai ketoniin. Esimerkkejä sopivista aromaattisista hiilivedyistä ovat bentseeni, 10 tolueeni ja ksyleeni. Esimerkkejä sopivista ketoneista ovat asetoni ja metyyli-isobutyyliketoni.
Esimerkkejä sopivista alkalimetallijohdannaisista ovat natrium- ja kaliumkarbonaatti tai -hydroksidi.
Piperatsiiniyhdiste, jonka kaava on (IV), jossa R" = 15 R'1 1 = H, on tunnettu [G. B. Pollard et ai., J.O.C. 24 (1959) 764], kun taas yhdisteet, joilla on kaava (IV), jossa R''' on H ja R" on C1_3-alkyyliryhmä, ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: . 20 Reaktiokaavio 3 r::· >' · Ci'°" /=<“ H° ,·--=<cl _/NH —/ λ ------► HN^ /\\ // ------►(IV) (VI) (V)
Renkaan sulkeminen, joka johtaa kaavan (VI) mukaisesta 2-R"-(3-kloorifenyyli)-3,6-diatsaheksaanihaposta kaavan (V) mukaiseen vastaavaan piperatsinoniin, toteutetaan edullisesti 30 käsittelemällä kaavan (VI) mukaisen heksaanihapon alempi ,·** esteri sopivalla kondensointiaineella laimennusaineen läsnä ’· . ollessa.
* » 1 * I > 7 110186
Esimerkkejä sopivista kondensointiaineista ovat natriumhydridi, tionyylikloridi ja vetykloridi.
) Laimennusaine valitaan kondensointiaineen mukaan noudattaen ammattimiehen hyvin tuntemia kriteerejä. Kun 5 kondensointiaine on esimerkiksi NaH, sopivia laimennusaineita ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja i i ksyleeni, kun taas alemmat halogenoidut hiilivedyt, kuten trikloorimetaani ja dikloorimetaani, ovat edullisia, kun kondensointiaineena on tionyylikloridi.
10 Seuraavana vaiheena oleva kaavan (V) mukaisten pi- peratsinoniyhdisteiden pelkistys kaavan (IV) mukaisiksi vastaaviksi piperatsiiniyhdisteiksi tehdään tavanomaisella pelkistimellä, kuten litiumalumiinihydridillä.
Sekä piperatsoniyhdisteet, joilla on kaava (V), että 15 2-substituoidut (3-kloorifenyyli)-3,6-diatsaheksaanihapot, joilla on kaava (VI), jossa R" on C1_3-alkyyliryhmä, ovat myös uusia.
Ne ovat siksi tämän keksinnön yhtenä lisäkohteena.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voi olla asymmet-, 20 rinen hiiliatomi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin
« I
sisältyvät siksi sekä yksittäiset optisesti aktiiviset kaavan
I I
.! ; (I) mukaiset isomeerit että niiden seokset.
; Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia : · kaikilla hoidon aloilla, joilla tratsodoni on osoittautunut 25 tehokkaaksi, kuten esimerkiksi depression hoidossa, mutta ne v ·' eivät aiheuta tratsodonin epätoivottavia sivuvaikutuksia, kuten verenpaineen alentumista ja priapismia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tarkemmin määriteltynä hyvin lupaavia ahdistustilan hoidossa.
30 Käytännön hoitosovelluksissa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoad-• · ditiosuoloja voidaan antaa sellaisinaan, mutta on edullista antaa niitä farmaseuttisten koostumusten muodossa.
8 110186
Mainitut koostumukset sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa yhdistettynä nestemäisiin tai kiinteisiin, 5 systeemiseen tai paikalliseen antoon soveltuviin farmaseuttisiin jatkeaineisiin.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä, kuten tabletteja, sokeripäällysteisiä pillereitä, kapseleita, j jauheita ja hitaasti vapauttavia antomuotoja, tai 10 puolikiinteitä, kuten peräpuikkoja, voiteita ja salvoja, tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina ja emulsioina.
j Tavanomaisten jatkeaineiden lisäksi koostumukset voivat sisältää sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten ^ 15 säilytteitä, stabilointiaineita, emulgointiaineita, osmoot tista painetta sääteleviä suoloja, puskureita ja aromi- ja väriaineita.
Erityishoitojen vaatiessa koostumukset voivat käsittää muita yhteensopivia aktiivisia aineosia, joiden samanaikainen .,· 20 anto on terapeuttisesti hyödyllistä.
Käytännön hoitotarkoituksissa annettava vaikuttava • · .1 ; määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä voi vaihdella melko ; ; laajalla alueella ja riippuu tunnetuista tekijöistä, kuten : · kulloinkin tarvittavasta hoidosta, farmaseuttisesta koos- 25 tumuksesta, antoreitistä, ruumiinpainosta ja kulloinkin v käytettävän kaavan I mukaisen yhdisteen tehokkuudesta.
Optimaalinen vaikuttava määrä voidaan helposti määrittää yksinkertaisin rutiinimenettelyin.
Yleensä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vuorokau- 30 siannos on edullisesti alueella 10 - 600 mg; se voidaan sivuvaikutusten puuttumisen ansiosta kuitenkin nostaa noin ‘1 . 1200 mgraan asti.
* ♦ · 9 110186
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa j tavanomaisin lääkkeidenvalmistusmenetelmin, mukaan luettuina sekoitus, rakeistus ja tarvittaessa puristus tai aineosien sekoitus ja liuotus, kun se on asianmukaista, niin että 5 saadaan haluttu lopputuote.
Keksinnön valaisemiseksi paremmin esitetään seuraavat esimerkit.
Esimerkki 1 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsin-2-oni 10 [Kaava (V) , R" = CH3]
Liuosta, joka sisälsi 76 g N-(3-kloorifenyyli)etyy-lidiamiinia [J. Med. Chem. 9 (1966) 858 - 860], 60 ml etyyli- 2-bromipropionaattia ja 63 ml trietyyliamiinia 400 ml:ssa tolueenia, keitettiin palautusjäähdyttäjän alla 15 tuntia.
15 Jäähdytyksen jälkeen liuos pestiin vedellä, kuivattiin atseotrooppisella tislauksella ja lisättiin asteittain 9 g natriumhydridiä (öljysuspensio, pitoisuus 60 %). Natriumhydridin lisäämisen aikana havaittiin seoksen spontaani kuumeneminen.
20 Reaktioseosta pidettiin sekoittaen lämpötilassa 60 °C
(ulkopuolinen kuumennus) 1,5 tunnin ajan ja jäähdytettiin se • » ; sitten. Kun oli lisätty vettä, orgaaninen faasi erotettiin, t · ♦ • · kuivattiin ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa.
: . Jäännös (48 g) tislattiin, jolloin saatiin 35 g l-(3-
25 kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsin-2-onia [kp. 160 °C
t · :,ί paineessa 67 Pa (0,5 mmHg) ] .
Sen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 170,5 - 171 °C.
Esimerkki 2 30 1- (3-kloorifenyyli) -3-etyylipiperatsin-2-oni [Kaava (V), R" = C2H5] " . Liuosta, joka sisälsi 102 g N-(3-kloorifenyyli)etyy- lidiamiinia, 117 g etyyli-2-bromibutyraattia ja 84 ml > · I 1 · 10 110186 trietyyliamiinia 500 ml:ssa tolueenia, keitettiin palautus jäähdyttäjän alla 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja liuote haihdutettiin alennetussa paineessa.
Öljymäinen jäännös (175 g) suspendoitiin 650 ml:aan 5 liuosta, joka sisälsi 2 mol/dm3 NaOHra, ja seosta pidettiin lämpötilassa 70 °C voimakkaasti sekoittaen, kunnes öljy oli liuennut kokonaan (noin 2 tunnin kuluttua). Tuloksena oleva liuos tehtiin happamaksi ja kiinteä saostuma otettiin talteen | suodattamalla. Siten saatiin (3-kloorifenyyli)-2-etyyli-3,6- 10 diatsaheksaanihappoa [kaava (VI), R" = etyyliryhmä]; sp.
207 - 208 °C. Alkuaineanalyysin tulos sopi yhteen kaavan C12H17C1N202 kanssa.
Edellä mainitun hapon liuokseen 1,8 l:ssa tri-kloorimetaania lisättiin tipoittain 76,1 g tionyylikloridia. 15 Kun tuloksena olevaa seosta oli keitetty 3 tuntia, liuote poistettiin haihduttamalla ja jäännös suspendoitiin liuokseen, joka sisälsi 70 ml trietyyliamiinia 1,8 litrassa tolueenia. Kun liuosta oli pidetty 2 tuntia lämpötilassa 70 °C sekoittaen, se jäähdytettiin, suodatettiin trietyy-. ,· 20 liamiinihydrokloridin poistamiseksi ja haihdutettiin alen- .1'! netussa paineessa. Jäännös tislattiin ottaen talteen fraktio, ,; I joka tislautui alueella 195 - 200 °C paineessa 40 Pa t · • (0,3 mmHg).
: 1 Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa 25 lämpötilassa 149 - 152 °C.
Esimerkki 3 1-(3-kloorifenyyli)-3-etyylipiperatsiini [Kaava (IV) , R" = C2H5]
Suspensioon, joka sisälsi 31,5 g litiumalumiinihyd-30 ridiä 650 mlrssa etyylieetteriä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain liuos, joka sisälsi 66 g esimerkin 2 * mukaista piperatsinoniyhdistettä 350 mlrssa etyylieetteriä, » 1 t ·.1 niin että liuote refluksoitui lievästi.
• r t I 2 < * * » 2 I 1 11 110186
Kun lisäys oli saatettu loppuun, tuloksena olevaa seosta keitettiin palautusjäähdyttäjän alla vielä 2 tuntia, hajotettiin sitten ylimääräinen hydridi vedellä ja erotettiin siten saatu orgaaninen emäs tavanomaisin menetelmin.
5 Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa isopropanolista uudelleenkiteytettynä lämpötilassa 179 -181 °C.
Esimerkki 4 1- (3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsiini 10 [Kaava (IV) , R" = CH3]
Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menettelyä, mutta käyttämällä esimerkin 1 mukaista piperatsinoniyhdistettä, valmistettiin 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyylipiperatsiinia. i Sen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 179 - 181 °C
j 15 (etyyliasetaatista kiteytettynä).
Esimerkki 5 1-(3-kloorifenyyli)-4-(3-kloori-2-metyylipropyyli)-piperatsiini [Kaava (II) , R = CH3, R' = R" = R' ' ' = H] 20 Lämpötilaan 60 °C kuumennettuun seokseen, joka sisälsi I · 150 ml l-bromi-3-kloori-2-metyylipropaania, 55 g ka- i t I;’· liumkarbonaattia ja 4 ml vettä, lisättiin tipoittain ja t · '· · voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisälsi 40 g 3-kloori- t * > i fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa tolueenia. Kun lisäys oli t 25 saatettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia. Kun ;Y kiinteä aines oli poistettu suodattamalla, haihtuva osa poistettiin haihduttamalla ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylvällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella suhteessa 1:1.
30 Siten saatiin 25 g tuotetta, ja se käytettiin seu- I « raavaan reaktioon.
« * » t I > a f i
f I
> t » t » I > t 12 110186
Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola sulaa lämpötilassa 178 - 179 °C (propanolista kiteytettynä).
Esimerkki 6
Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menettelyä 5 saatettiin sopivat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivien dihalogeenialkaanien kanssa, jolloin saatiin seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet: 1- (3-kloorifenyyli)-4-(3-kloori-l-metyylipropyyli)-piperatsiini (R' = CH3, R = R" = R''' = H); dihydrokloridi-10 suolan sp. 160 - 162 °C (hajoaa); 1-(3-kloorifenyyli)-4-(3-klooripropyyli)-3-metyyli-piperatsiini (R" = CH3, R = R' = R''' = H); dihydrokloridi-suolan sp. 174 - 176 °C (hajoaa).
Esimerkki 7 15 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]-2-metyy- lipropyyli}-l,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni [Kaava (I) , R = CH3, R' = R" = R' ' ' = H]
Seosta, joka sisälsi 43 g esimerkissä 5 valmistettua tuotetta, 23,6 g 1,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-onia 20 (IT-patenttihakemus 27806/65), 300 ml ksyleeniä ja 30 ml !'! isobutanolia, kuumennettiin palautus j äähdyttimen alla 8 ; tuntia. Reaktioseos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella ; ·’ vettä, ja jäännös, joka saatiin poistamalla liuotteet : orgaanisesta faasista, muutettiin vastaavaksi 25 hydrokloridisuolaksi 2 mol/dm3 vetykloridihappoa sisältävällä : : : liuoksella. Uudelleenkiteyttämällä vedestä saatiin 35 g tuotetta, joka suli lämpötilassa 196 - 198 °C.
Alkuaineanalyysi- ja spektrofotometriset tulokset sopivat yhteen otsikon mukaisen yhdisteen rakenteen kanssa.
; 30 Esimerkki 8
Noudattamalla esimerkissä 7 kuvattua menettelyä valmistettiin seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 13 110186 2 —{3—[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]-2-metyy-lipropyyli}-l,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R' = CH3, R = R" = R1'' = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyridin-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R = R" 5 = R' ' ' = H, R' CH3], dihydrokloridihydraatin sp.
184 - 189 °C; 2 —{3 —[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-etyyli)-piperatsin-yyli]-propyyli}-l,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R" ; = etyyli, R = R' = R'' ' = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyri- 10 din-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa r" = etyyli, R = R' = R'' ' = H] , hydrokloridisuolan sp.
180 - 182 °C; 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli)-piperatsin-yyli]-propyyli}-l,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-oni (R" 15 = CH3, R = R' = R'' ' = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyridin-3- (2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R" = CH3, R = R' = R' ' ' = H], hydrokloridisuolan sp. 189 - 190 °C; 2 —{3 —[4-(3-kloorifenyyli)-1-(3-metyyli)-piperatsin-yyli]-propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]-pyridin-3 - (2H) -oni . .·. 20 (R' ' ' = CH3, R = R' = R" = H) [1,2,4-triatsoli-(4,3-a)-pyri- din-3-(2H)-onista ja yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa V » · ’ ! R'' ' = CH3, R = R' = R" = H], hydrokloridisuolan sp.
. 178 - 180 °C.
» · «
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2—{3— [4—(3 — kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli-5 [4,3-a]pyridin-3-(2H)onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) f i il J—<n ! R' R” jossa vain yksi ryhmistä R, R', R" ja R'' ' on Cj.-3-15 alkyyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostuvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (III) ex (lii) I-M ·*·’: 25 tai sen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan piperatsii- • « niyhdisteen kanssa, jolla on kaava (II) : : : R.. R». CL 3„ R' ,··· jossa R, R', R" ja R'1' ovat edellä määriteltyjä ryhmiä ja X on tavanomainen poistuva ryhmä, joka on kloori- tai bro-V 35 miatomi tai ryhmä -O-SC^Alk tai -O-SC^Ar, joissa Alk tar- *. : koittaa alkyyliryhmää ja Ar tarkoittaa aryyliryhmää, sopi- 110186 van orgaanisen laimennusaineen tai orgaanisten laimennusai-neiden seoksen läsnä ollessa 40 °C:n ja reaktioseoksen kie-humislämpötilan välissä olevassa lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä 5 välituotteena toimiva yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II) R" R"' Cl 10 <m R' jossa vain yksi ryhmistä R, R', R" ja R'' ' on Ci_3-alkyyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja ja X on tavanomainen 15 poistuva ryhmä, joka on kloori- tai bromiatomi tai ryhmä -0-SC>2Älk tai -O-SCkAr, joissa Alk tarkoittaa alkyyliryhmää ja Ar tarkoittaa aryyliryhmää, ja että se on käyttökelpoinen välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä . j 20 * 1 · » > 16 110186
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920084 | 1992-01-17 | ||
| ITMI920084A IT1258790B (it) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Alchil derivati del trazodone |
| EP9300080 | 1993-01-14 | ||
| PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943386A0 FI943386A0 (fi) | 1994-07-15 |
| FI943386A FI943386A (fi) | 1994-07-15 |
| FI110186B true FI110186B (fi) | 2002-12-13 |
Family
ID=11361589
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943386A FI110186B (fi) | 1992-01-17 | 1994-07-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI20021652A FI113266B (fi) | 1992-01-17 | 2002-09-16 | Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20021652A FI113266B (fi) | 1992-01-17 | 2002-09-16 | Tratsodonin alkyylijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623131B1 (fi) |
| JP (1) | JP2856912B2 (fi) |
| KR (1) | KR100254690B1 (fi) |
| AT (1) | ATE136307T1 (fi) |
| AU (1) | AU671973B2 (fi) |
| BG (1) | BG61841B1 (fi) |
| BR (1) | BR9305752A (fi) |
| CA (1) | CA2128202C (fi) |
| CZ (1) | CZ282910B6 (fi) |
| DE (1) | DE69302087T2 (fi) |
| DK (1) | DK0623131T3 (fi) |
| ES (1) | ES2088270T3 (fi) |
| FI (2) | FI110186B (fi) |
| GE (1) | GEP20001939B (fi) |
| GR (1) | GR3020420T3 (fi) |
| HU (5) | HU218678B (fi) |
| IT (1) | IT1258790B (fi) |
| NO (2) | NO302365B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ246598A (fi) |
| PL (1) | PL170913B1 (fi) |
| RO (1) | RO113465B1 (fi) |
| RU (1) | RU2126801C1 (fi) |
| SK (1) | SK280561B6 (fi) |
| WO (1) | WO1993014091A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA93292B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718075B2 (en) * | 1993-07-01 | 2000-04-06 | Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds |
| IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
| US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| ITMI20051193A1 (it) * | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Acraf | Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
| RU2706700C1 (ru) | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100505A (en) * | 1870-03-08 | Improvement in sash-bolt | ||
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
-
1992
- 1992-01-17 IT ITMI920084A patent/IT1258790B/it active IP Right Grant
- 1992-01-17 GE GEAP19922648A patent/GEP20001939B/en unknown
-
1993
- 1993-01-14 ES ES93902204T patent/ES2088270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 NZ NZ246598A patent/NZ246598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 PL PL93304665A patent/PL170913B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 RO RO94-01203A patent/RO113465B1/ro unknown
- 1993-01-14 EP EP93902204A patent/EP0623131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 HU HU9402119A patent/HU218678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 DK DK93902204.2T patent/DK0623131T3/da active
- 1993-01-14 AT AT93902204T patent/ATE136307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 CZ CZ941732A patent/CZ282910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 WO PCT/EP1993/000080 patent/WO1993014091A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-14 BR BR9305752A patent/BR9305752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 CA CA002128202A patent/CA2128202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 HU HU9502179A patent/HU217968B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 DE DE69302087T patent/DE69302087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 KR KR1019940702475A patent/KR100254690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 JP JP5512150A patent/JP2856912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 AU AU33504/93A patent/AU671973B2/en not_active Ceased
- 1993-01-14 RU RU94036769A patent/RU2126801C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 SK SK846-94A patent/SK280561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 ZA ZA93292A patent/ZA93292B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 BG BG98896A patent/BG61841B1/bg unknown
- 1994-07-15 FI FI943386A patent/FI110186B/fi active
- 1994-07-15 NO NO942668A patent/NO302365B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-19 HU HU9502180A patent/HU217982B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502177A patent/HU219493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502178A patent/HU217981B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401793T patent/GR3020420T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-26 NO NO974462A patent/NO303686B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 FI FI20021652A patent/FI113266B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93104C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2521561A1 (fr) | Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| HU182629B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives | |
| EP0960106A1 (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands (d4) | |
| CZ20031596A3 (cs) | Deriváty substituovaného 2-fenylaminoimidazolinfenylketonu jako IP antagonistická činidla | |
| HUT71347A (en) | Novel process for preparing chiral {[(2-bromoethyl)-amino]-methyl}-2-nitro-1h-imidazol-1-ethanol and related compounds | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| FI110186B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5308844A (en) | Substituted 3-piperazinylalkyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones and their use in therapy | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| CA2527192C (fr) | Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament | |
| FI73980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. | |
| ZA200104269B (en) | 4,5-azolo-oxindoles. | |
| US5543563A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| US6699862B1 (en) | Indolyl-2-phenyl bisamidines useful as antiproliferative agents | |
| FI73420C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla anilino-1,2,3-triazol-derivat. | |
| JP2001524072A (ja) | Ｃ．ｎ．ｓ．及び心臓に効果がある２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール誘導体 | |
| BG60318B2 (bg) | Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни | |
| FR2473520A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques du pyrazole, utiles notamment comme agents antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| RO116899B1 (ro) | DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA | |
| US4105768A (en) | Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles | |
| FR2855520A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ANGELINI RICERCHE S.P.A. |