JP2856912B2 - Cns活性を示すトラゾドンのアルキル誘導体 - Google Patents

Cns活性を示すトラゾドンのアルキル誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を示すトラゾドンの新規なアル
キル誘導体、当該アルキル誘導体を含有する医薬組成
物、当該アルキル誘導体の製法、および当該製法におい
て有用な中間体化合物に関する。
以下の式(T)のトラゾドン(Trazodone)はこの20
年にわたり知られている薬剤であって、抗うつ剤として
広範に使用されている。
他方、ある種の著者によれば、この薬剤についてある
種のジアゼピン様臨床作用が報告されている(バーガー
ズ・メディシナル・ケミストリィ(Burger's Medicinal
Chemistry)、4版1981年)。
その作用は未だなお完全には理解されていないが、そ
の作用メカニズムは、中枢神経系のアミネルジック(am
inergic)転位システムについてのトラゾドンの干渉に
関連することがほぼ確かめられている。
化学結合の研究によれば、トラゾドンは以下のレセプ
ターに対し所定の程度の干渉を示す。
アドレナリン作用性レセプター(アルファ1およびア
ルファ2)に対する作用は、トラゾドンのある種の散発
性副作用に起因するようであるが、それは、本発明者の
知る限り、精神薬理学的作用の一部を担うものではな
い。
この度、以下の式(I): 〔式中、R、R′、R″およびRのうち、1つのみが
炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
る。〕 で示される化合物およびそれと生理学的に許容される有
機酸または無機酸との酸付加塩がアドレナリン作用性レ
セプターに対し親和性の減少を示すことが見出だされた
(以下の表参照)。
さらに、式(I)の化合物はDL50に関する限りトラゾ
ドンよりも優れている。
DL50 (I)R=R′=R″=R=H ≧200 (トラゾドン) (I)R=R′=R=H;R″=CH3 300 (I)R=R′=R″=H;R=CH3 ≦600 (I)R=R″=R=H;R′=CH3 ≦300 (I)R′=R″=R=H;R=CH3 ≦600 したがって、本発明の第1目的は、式(I)の化合物
〔式中、R、R′、R″およびRのうち、1つのみが
炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
る。〕および生理学的に許容される有機酸または無機酸
とそれらの酸付加塩を提供することである。
適した生理学的に許容可能な無機酸および有機酸の例
示は塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、乳酸、ス
クシン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、ナフタ
レン−2−スルホン酸、アジピン酸およびピメリン酸で
ある。
好適には、式(I)の化合物は以下の反応工程に従い
製造される。
式中、R、R′、R″およびRは前記と同じ。Xは
塩素、臭素、−O−SO2Alk、および−O−SO2Arからな
る群から選ばれる通常の脱離基である。
反応工程1に示した工程は、実質的に脂肪族2級アミ
ノ基のアルキル化を包含し、常法で実施することができ
る〔ジェイ・マーチ、アドバンスド・オーガニック・ケ
ミストリイ(J.March、Advanced Organic Chemistr
y)、3版、ジョン・ワイリイ・ソンズ(J.Wiley & So
ns)、ニューヨーク、364〜365頁〕。
式(III)の化合物は好適にはその塩の形態でアルキ
ル金属、たとえばナトリウム塩(米国特許3381009号参
照)と反応させる。
−O−SO2Alk、および−O−SO2Arの脱離基におい
て、AlkおよびArはアルキルおよびアリルを意味する
〔ジェイ・マーチ、アドバンスド・オーガニック・ケミ
ストリイ(J.March、Advanced Organic Chemistry)、
3版、ジョン・ワイリイ・ソンズ(J.Wiley & Son
s)、ニューヨーク、312頁〕。好適には、Alkはメチル
で、Arはフェニル、トリルおよびp−ブロモ−フェニル
である。
反応は好適には式(III)の化合物のナトリウム塩を
式(II)の化合物と適した有機希釈剤または有機希釈剤
の混合物の存在下に温度40℃〜反応混合物の沸点にて反
応させることにより実施することができる。適した有機
希釈剤の例示は芳香族炭化水素、脂肪族アルコールおよ
びその混合物である。
好適な芳香族炭化水素の例示はベンゼン、トルエンお
よびキシレンである。好適な脂肪族アルコールの例示は
ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、およびt
−ペンチルアルコールである。好適なアミドの例示はジ
メチルホルムアミドである。
式(II)の中間体化合物は、新規なものである。
したがって、本発明の付加的な目的は、式(II)の化
合物(R、R′、R″およびR並びにXは前記と同
じ。)を提供することである。
式(II)の中間体化合物は以下の反応工程2従い製造
することができる。
式中、X、R、R′、R″およびRは前記と同じ。
反応工程2に示す工程は、好適には式(IV)のピペラ
ジン化合物の、式:X−CH2−CHR−CHR′−Xの2官能性
アルキル化剤と好適なアルキル金属誘導体の水性混合物
への添加によって実施する。
式(IV)のピペラジン化合物は好適には有機希釈材、
たとえば芳香族炭化水素またはケトンに溶解させる。好
適な芳香族炭化水素の例示はベンゼン、トルエンおよび
キシレンである。適したケトンはアセトンおよびメチル
・イソブチル・ケトンである。
適したアルキル金属誘導体の例示は炭酸ナトリウム
(またはカリウム)または水酸化ナトリウム(またはカ
リウム)である。
R″=R=Hである式(IV)のピペラジン化合物は
公知である〔ジイ・ビイ・ポーランド(G.B.Pollard)
ら、J.O.C.24巻、764頁(1959年)〕。一方、RがH
でR″が炭素数1〜3のアルキルである式(IV)の化合
物は新規であって、以下の反応工程3に従い製造するこ
とができる。
式(VI)の化合物の2−R″−(3−クロロフェニ
ル)−3,6−ジアザヘキサン酸の閉環により式(V)の
化合物の対応するピペラジノンを製造するには、好適に
は、式(IV)の化合物のヘノン酸(henoic acid)の低
級エステルを適した縮合剤で希釈剤の存在下に処理する
ことにより実施する。
適した縮合剤の例示は水素化ナトリウム、塩化チオニ
ルおよび塩化水素である。
希釈剤は縮合剤に応じ、当業者によく知られた基準に
従い選択される。たとえば、縮合剤がNaHである場合、
適した希釈剤は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、ト
ルエン、およびキシレンである一方、低級ハロゲン化炭
化水素、たとえばクロロホルムおよび塩化メチレンが、
塩化チオニルを縮合剤である場合に好適である。
式(V)のピペラジノン化合物のその後の還元により
式(IV)の対応ピペラジン化合物を製造するには、通常
の還元剤、たとえば水素化アルミニウム・リチウムで実
施する。
式(V)のピペラゾン化合物および式(VI)の2−置
換(3−クロロフェニル)−3,6−ジアザヘキサン酸
〔R″は炭素数1〜3のアルキル〕の両方は、新規であ
る。
したがって、これらもまた本発明の付加的な目的であ
る。
式(I)の化合物は不斉炭素原子を有することができ
る。よって、式(I)の単一の光学活性異性体およびそ
れらの混合物の両方を提供することが本発明の付加的な
目的である。
本発明の式(I)の化合物はトラゾドンが有効である
ことが証明されている治療分野全てにおいて有用であ
り、たとえば、抑うつ症に有効であるが、望ましくない
トラゾドンの副作用、たとえば低血圧症およびプリアピ
ズムが生じることがない。さらに詳しくは、本発明の式
(I)の化合物は不安状態の治療において非常に有用で
ある。
治療における実際的な適用のため、本発明の式(I)
の化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩
をそのままで投与することができるが、好適にはそれら
を医薬組成物の形態で投与する。
当該医薬組成物は本発明の別の目的であり、治療有効
量の1またはそれ以上の式(I)の化合物または生理学
的に許容される酸とのそれらの塩とともに、液体または
固体の全身または局所投与に適した製薬上許容される賦
形剤を含有する。
本発明の医薬組成物は錠剤、たとえば糖類被覆ピル、
カプセル、粉末、徐放性形態または半固形物、たとえば
ざ薬、クリームおよびオイントメントまたは液体形、た
とえば溶液、懸濁液および乳化液として市販することが
できる。
通常の賦形剤に加え、当該医薬組成物は適した製薬上
許容される添加剤、たとえば保存剤、安定化剤、乳化
剤、浸透圧抑制用の塩、緩衝剤、芳香剤および着色剤を
含有することができる。
特別な治療が必要な場合、本発明の医薬組成物は、そ
の付随した投与が治療的に有用であるような他の適した
活性剤成分を含有することができる。
実際的な治療用途において、式(I)の化合物の有効
投与量は、公知のファクター、たとえば必要な特定の治
療、医薬組成物、投与経路、体重、使用される本発明の
特定化合物の有効性などに応じてかなり広範囲にわたっ
て変化させることができる。ただし、最適有効量は、簡
単な常法により容易に達成することができる。
一般に、式(I)の化合物の1日当たりの用量は、好
適には10〜600mgの範囲であるが、副作用がないため、1
200mgまで増加させることができる。
本発明の医薬組成物は、要すれば混合、か粒化、圧縮
または所望の目的生成物を得るのに適すれば構成成分の
種々の混合、溶解などを含め、当業者による常法に従
い、製造することができる。
実施例 次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。
実施例1 1−(3−クロロフェニル)−3−メチル・ピペラジン
−2−オン (式(V)、R″=CH3) トルエン400ml中、N−(3−クロロフェニル)エチ
ルジアミン〔ジェイ・メッド・ケム(J.Med.Chem.)、
9巻、858〜60頁、1966年)76g、エチル2−ブロモプロ
ピオネート60ml、トリエチルアミン63mlの溶液を沸騰さ
せ、15時間還流させた。
冷却後、溶液を水で洗浄し、共沸蒸留により乾燥さ
せ、水素化ナトリウム(60%の油状懸濁液)を少しづつ
添加した。水素化ナトリウムの添加の間に、混合物の自
然発生的な発熱が観察された。
反応混合物を攪はん下に60℃(外部加熱)にて1.5時
間維持し、次いで冷却した。有機層を分離し、乾燥し、
次いで減圧下に蒸発させた。残渣48gを蒸留させて、1
−(3−クロロフェニル)−3−メチルピペラジン−2
−オン(35g)(沸点160℃、0.5mmHg)を得た。
実施例2 1−(3−クロロフェニル)−3−エチル・ピペラジン
−2−オン (式(V)、R″=C2H5) トルエン500ml中、N−(3−クロロフェニル)エチ
ルジアミン102g、エチル2−ブロモブチレート117g、ト
リエチルアミン84mlの溶液を沸騰させ、6時間還流させ
た。溶液を、冷却し、水で洗浄し、溶媒を減圧下に留去
した。
油状の残渣175gを2Mの水酸化ナトリウム溶液650ml中
に懸濁させ、混合物を70℃に激しい攪はん下により当該
油が完全に溶解するまで(約2時間後)加熱した。得ら
れた溶液を酸性にし、固体析出物をろ過で冷却した。
(3−クロロフェニル)−2−エチル−3,6−ジアザヘ
キサン酸(式(VI)、R″=エチル)を得た(融点207
〜208℃)。元素分析値は式:C12H17ClN2O2に一致し
た。
上記酸のクロロホルム1.8(1)中溶液に、塩化チオ
ニル76.1gを滴下した。得られた混合物を3時間沸騰さ
せたのち、溶媒を留去し、残渣を、トルエン1.8(1)
中トリエチルアミン70mlの溶液中に懸濁させた。70℃で
攪はん下に2時間加熱したのち、溶液を冷却し、トリエ
チルアミン塩酸塩をろ去し、減圧下に蒸発させた。残渣
を蒸留させ、195〜200℃(0.3mmHg)のフラクションを
集めた。
標記化合物の塩酸塩は149〜152℃で溶融した。
実施例3 1−(3−クロロフェニル)−3−エチル・ピペラジン (式(IV)、R″=C2H5) エチルエーテル650ml中の水素化リチウムアルミニウ
ム31.5gの懸濁液に、エチルエーテル350ml中の実施例2
のピペラジノン化合物66gの溶液を激しく攪拌しながら
滴下し、溶媒を穏やかに還流させた。
添加が終了したら直ちに、得られた混合物を沸騰さ
せ、更に2時間還流し、次いで過剰の水素化物を水で分
解し、このようにして得られた有機塩基を既知の技術に
従って分離した。
標題化合物の塩酸塩は、イソプロピルアルコールから
再結晶し、179−181℃で融解した。
実施例4 1−(3−クロロフェニル)−3−メチル・ピペラジン (式(IV)、R″=CH3) 実施例1のピペラジノン化合物を使用するが、実施例
3に記載の方法に従って、1−(3−クロロフェニル)
−3−メチル・ピペラジンを得た。
その塩酸塩は178−178.5℃で融解した(酢酸エチルか
ら)。
実施例5 1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロ−2−
メチルプロピル)−ピペラジン (式(II)、R=CH3、R′=R″=R=H) 1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン150m
l、炭酸カリウム55gおよび60℃に熱した水4mlの混合物
に、トルエン50ml中の3−クロロフェニルピペラジン40
gの溶液を、激しく攪拌しながら滴下した。添加が終了
したら直ちに、反応混合物を48時間攪拌しながら維持し
た。固体をろ取した後、揮発性部分を蒸発させて除去
し、残渣をシリカゲルカラムで、ヘキサン:酢酸エチル
(1:1)の混合物で溶出して、クロマトグラフィーを行
った。
25gの生産物をこのようにして得、それを次ぎの反応
に使用した。
標題化合物の塩酸塩は178−179℃で融解した(イソプ
ロピルアルコールから)。
実施例6 実施例3に記載した方法に従って、式(IV)で示され
る好適な化合物を好適なジハロゲンアルカン類と反応さ
せ、以下の式(II)で示される化合物を製造した: −1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロ−1
−メチルプロピル)ピペラジン(R′=CH3、R=R″
=R=H) 二塩酸塩、融点 160−162℃(分解); −1−(3−クロロフェニル)−4−(3−クロロプロ
ピル)−3−メチル−ピペラジン(R″=CH3、R=
R′=R=H) 二塩酸塩、融点 174−176℃(分解)。
実施例7 2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラ
ジン]−2−メチルプロピル]−1,2,4−トリアゾール
[4,3−a]−ピリジン−3−(2H)−オン(式
(I)、R=CH3、R′=R″=R=H) 実施例5の生産物43g、1,2,4−トリアゾール[4,3−
a]−ピリジン−3−(2H)−オン(イタリア特許出願
第27806/65号)23.6g、キシレン300mlおよびイソブチル
アルコール30mlの混合物を熱し、8時間還流した。反応
混合物を等量の水で希釈し、溶媒を有機層から除くこと
により得られた残渣を、2Mの塩酸により対応する塩酸塩
に変換した。水からの再結晶の後、196−198℃で融解す
る化合物35gが得られた。
元素分析およびスペクトルデータは、標題化合物の構
造式と一致した。
実施例8 実施例7に記載の方法に従って、以下の式(I)で示
される化合物を製造した: −2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペ
ラジニル]−3−メチルプロピル]−1,2,4−トリアゾ
ール[4,3−a]−ピリジン−3(2H)−オン(R′=C
H3、R=R″=R=H)(1,2,4−トリアゾール[4,3
−a]−ピリジン−3−(2H)−オンおよび式(II)で
示される化合物(R=R″=R=H、R′=CH3)か
ら) 二塩酸塩、融点 184−194℃; −2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−(2
−エチル)−ピペラジニル]−プロピル]−1,2,4−ト
リアゾール[4,3−a]−ピリジン−3(2H)−オン
(R″=エチル、R=R′=R=H)(1,2,4−トリ
アゾール[4,3−a]−ピリジン−3(2H)−オンおよ
び式(II)で示される化合物(R″=エチル、R=R′
=R=H)から) 塩酸塩、融点 180−182℃; −2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−(2
−メチル)−ピペラジニル]−プロピル]−1,2,4−ト
リアゾール[4,3−a]−ピリジン−3(2H)−オン
(R″=CH3、R=R′=R=H)(1,2,4−トリアゾ
ール[4,3−a]−ピリジン−3−(2H)−オンおよび
式(II)で示される化合物(R″=CH3、R=R′=R
=H)から) 塩酸塩、融点 189−190℃; −2−[3−[4−(3−クロロフェニル)−1−(3
−メチル)−ピペラジニル]−プロピル]−1,2,4−ト
リアゾール[4,3−a]−ピリジン−3(2H)−オン
(R=CH3、R=R′=R″=H)(1,2,4−トリアゾ
ール[4,3−a]−ピリジン−3−(2H)−オンおよび
式(II)で示される化合物(R=CH3、R=R′=
R″=H)から) 塩酸塩、融点 178−180℃。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 229/16 C07D 241/04,241/08,471/04 A61K 31/495 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I): 〔式中、R、R′、R″およびRのうち、1つのみが
    炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
    る。〕 で示される化合物およびそれと生理学的に許容される有
    機酸または無機酸との酸付加塩。
  2. 【請求項2】式(II): 〔式中、R、R′、R″およびRはのうち、1つのみ
    が炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
    り、Xは塩素、臭素、−SO2Alkおよび−SO2Arからなる
    群から選ばれる通常の脱離基である。〕 で示される化合物。
  3. 【請求項3】式(IV): 〔式中、RはH、R″は炭素数1〜3のアルキルであ
    る。〕 で示される化合物。
  4. 【請求項4】式(V): 〔式中、R″は炭素数1〜3のアルキルである。〕 で示される化合物。
  5. 【請求項5】式(VI): 〔式中、R″は炭素数1〜3のアルキルである。〕 で示される化合物。
  6. 【請求項6】治療有効量の式(I): 〔式中、R、R′、R″およびRのうち、1つのみが
    炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
    る。〕 で示される化合物またはそれと生理学的に許容される有
    機酸または無機酸との酸付加塩を含むとともに、少なく
    とも、製薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  7. 【請求項7】式(I): 〔式中、R、R′、R″およびRのうち、1つのみが
    炭素数1〜3のアルキルであって、他のものはHであ
    る。〕 で示される化合物またはそれと生理学的に許容される有
    機酸または無機酸との酸付加塩を製造するにあたり、 式(III): の化合物またはそれとアルキル金属との塩を、式(I
    I): 〔式中、R、R′、R″およびRは前記と同じ。Xは
    塩素、臭素、−SO2Alkおよび−SO2Arからなる群から選
    ばれる通常の脱離基である。〕 で示される化合物と、適した有機希釈剤または有機希釈
    剤の混合物の存在下に、温度40℃〜反応混合物の沸点に
    て反応させる ことを特徴とする方法。
  8. 【請求項8】有機希釈剤が芳香族炭化水素、脂肪族アル
    コール、アミドまたはそれらの混合物である請求項7記
    載の方法。
  9. 【請求項9】芳香族炭化水素がベンゼン、トルエンまた
    はキシレンである請求項8記載の方法。
  10. 【請求項10】脂肪族アルコールがブチル、t−ブチ
    ル、s−ブチル、イソブチル、ペンチルまたはt−ペン
    チル・アルコールである請求項8記載の方法。
  11. 【請求項11】アミドがジメチルホルムアミドである請
    求項8記載の方法。
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