FI73980C - Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73980C FI73980C FI824216A FI824216A FI73980C FI 73980 C FI73980 C FI 73980C FI 824216 A FI824216 A FI 824216A FI 824216 A FI824216 A FI 824216A FI 73980 C FI73980 C FI 73980C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenoxy
- ethyl
- acid
- ene
- diazacyclopent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
73980
Menetelmä (-)-2-/Ϊ-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7_1,3-diatsasyklopent-2-eenin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää (-)-2-/1-(2,6-dikloori-fenoksi)-etyyli7~1f3-diatsasyklopent-2-eenin, jolla on kaava \
Cl H
* = asymmetriakeskus ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää tehoaineena lääkkeissä, erityisesti verenkiertosairauk-sien hoidossa ja varsinkin korkean verenpaineen säädössä.
Kohonnutta verenpainetta alentavana aineena tunnetun (+)-2-/T- (2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7“1,3-diatsasyklopent--2-eenirasemaatin valmistusmenetelmiä on kuvattu julkaisuissa DE-OS 16 95 555 ja DE-OS 19 35 479 sekä julkaisussa DE-PS 17 95 843.
Vaikka onkin ollut tunnettua, että 2-/1-(2,6-dikloorifenoksi)--etyyli7-1,3-diatsasyklopent-2-eeni asymmetrisesti substi-tuoidun hiiliatominsa vuoksi voi esiintyä kahdessa optisesti aktiivisessa enantiomeerisessä muodossa, ei tähän mennessä ole suoritettu optisesti aktiivisen vasemmalle- tai oikealle-kiertävän enantiomeerin erotusta tai valmistusta.
V·: Farmakologiset tutkimukset osoittivat yllättäen, että vasem- mallekiertävällä enantiomeerillä oli erittäin selvästi ilmenevä, pitkään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, kun taas oikeallekiertävä enantiomeeri ei tässä mallissa osoit- 2 73980 tanut käytännöllisesti katsoen lainkaan vaikutusta.
Myös seuraavaksi suoritetussa vasemmallekiertävän enantio-meerin ja rasemaatin farmakologisen tehon vertailukokeessa osoittautui, että vasemmallekiertävää enantiomeeriä riittää määrältään puolet saamaan aikaan vaikutukseltaan ja vaikutusajaltaan tietyn verenpaineen alenemisen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (-)-2-hydroksipro-pionihapon _^-alkyyliesteri saatetaan reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa katalyyttisen dimetyyliformamidimäärän läsnäollessa, jolloin tapahtuu konfiguraation muutos ja muodostuu (+)-2-klooripropionihapon _^-alkyyliesteriä, joka saate taan reagoimaan 2,6-dikloorifenolin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonitriilissä, butanonissa tai dimetyyliformamidissa, apuemäksen, kuten esim. natrium-hydridin, alkalimetylaatin, alkalietylaatin tai 1,4-diatsa-bisyklo-(2,2,2)-oktaanin, läsnäollessa lämpötila-alueella 60-150°C, edullisesti 80°C:ssa, jolloin tapahtuu uusi konfiguraation muutos ja muodostuu (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon C^_^-alkyyliesteriä, joka sinänsä tunnetuilla menetelmillä muutetaan (-)-1,3-diatsasyklopenteenijohdannaiseksi ja haluttaessa tämä emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
(-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon C^_4-alkyyliesteriä ja sen funktionaalisia happojohdannaisia käytetään lähtöaineena 1,3-diatsasyklopenteenijohdannaisten synteesissä. Tällöin voidaan reaktio suorittaa etyleenidiamiinilla tai etyleenidiamiinin reaktiivisella N-johdannaisella tai ammoniakilla tai ammoniakkia vapauttavilla aineilla ja yhdisteellä, joka voidaan muuntaa etyleenidiamiiniksi am-moniakkikäsittelyllä. Funktionaalisina happojohdannaisina 3 73980 voidaan käyttää esim. 2-(2,6-dikloorifenoksi)-propioni-hapon C^_^-alkyyliestereitä, happohalogenideja, amideja, tiamideja, amidiineja, imidihappoestereitä tai nitriiliä.
Esillä olevassa menetelmässä (-)-2-(2,6-dikkloorifenoksi)--propionihapon etyyliesteri saatetaan reagoimaan suuren 1,2-diaminoetaaniylimäärän kanssa huoneenlämpötilassa (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihappo-N-(2-aminoetyyli)-amidiksi,josta puolestaan lohkaistaan vettä ja syklisoi-daan titaanitetrakloridi/tetrahydrofuraanikompleksin avulla kloroformissa 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa 0-30°C:ssa, jolloin saadaan (-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7-1,3-diatsasyklopent-2-eeni.
Vasemmallekiertävän emäksen muuntaminen fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi suoritetaan sopivalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla alemmassa alkoholissa. Niinpä saadaan (-)-emäksestä esim. propanoli-2:n ja kloori-vedyn seoksen avulla (-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7“ -1,3-diatsasyklopenteeni-2-hydrokloridi.
Tämän menetelmän muunnelmassa lähdetään samoin liikkeelle (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon etyyliesteristä, joka huoneenlämpötilassa muunnetaan ammoniakin etanoliliuok-sella etanoliin huonosti liukenevaksi (+)-2-(2,6-dikloori-fenoksi)-propionihappoamidiksi. Tästä amidista lohkaistaan vettä 0-30°C:ssa käyttämällä apuna titaanitetrakloridi/tetra-hydrofuraanikompleksia ja 4-metyylimorfoliinia kloroformissa - ja saadaan (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon nitriili.
Sitten nitriili muunnetaan etanolin avulla kloroformissa . johtamalla läpi kloorivetyä 0°C:ssa (-)-2-(2,6-dikloorifienoksi) - -propioni-imidihapon etyyliesterihydrokloridiksi, tämä liuotetaan etanoliin ja syklisoidaan lisäämällä 1,2-diaminometaa-nia niin, että saadaan (-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7” 4 73980 -1,3-diatsasyklopent-2-eeni. Näin saatu (-)-emäs muunnetaan analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa (-)-2-/T--(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7~1,3-diatsasyklopenteeni-2-hydrokloridiksi.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vapaasta emäksestä voidaan sopivilla hapoilla käsittelemällä tavallisilla menetelmillä valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja. Tällaisten suolojen valmistamiseksi tulevat kysymykseen epäorgaaniset hapot, kuten esim. bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, tai orgaaniset hapot, kuten esim. etikka-happo, glykolihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, omena-happo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo tai kaneli-happo .
Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti voimakas verenpainetta alentava vaikutus ja pitkä vaikutusaika sekä vähäiset sivuvaikutukset. Perifeerisen vastuksen pienentäminen on toivottava ominaisuus sydämen kuormituksen vähentämiseksi kohonneessa verenpaineessa ja tämä ominaisuus tekee näistä yhdisteistä verenkiertosairauksien hoitoon erittäin sopivia.
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin. Farmaseuttisesti hyväksyttävien valmisteiden kohdalla on kyse sellaisista enteraalisista, kuten oraalisista tai rektaalisista, sekä parenteraalisistä valmisteista, jotka sisältävät farmakologista tehoainetta yksin tai yhdessä tavallisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tehoainetta sisältävä farmaseuttinen valmiste on edullisesti yksikköannosten muodossa, jotka on muotoiltu halutun antotavan mukaan esim. tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, peräpuikoiksi, rakeiksi, liuoksiksi, 5 73980 emulsioiksi tai suspensioiksi. Yhdisteen määrä on tavallisesti välillä 0,05-50 mg, mielellään 0,075-0,1 mg, yksikkö-annosta kohti, joita voidaan antaa yksi tai useampia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä. Annetut sulamispisteet on mitattu Buchi 51O-sulamispisteenmäärityslaitteella ja ilmoitettu Celsius-asteina korjaamattomina.
Esimerkki 1 (-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7~1,3-diatsasyklopen- teeni-2-hydrokloridin synteesi (+)-2-klooripropionihapon etyyliesteri.
250 g (n. 2,119 moolia) (-)-2-hydroksipropionihapon etyyli- Λ Λ esteriä /~α7ρ = -11,0° (laimentamaton) kloorataan tionyyli-. kloridilla (264,0 g, n. 2,218 moolia) dimetyyliformaraidin (1,5 ml) läsnäollessa kiehumislämpötilassa. Näin saadaan 6 73980 93,0 g (+)-2-klooripropionihapon etyyliesteriä C^H^CIC^ /136,67, kp. 143°C a_7p°= +19,8° (laimennettuna).
(-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon etyyliesteri.
65.5 g (n. 0,404 moolia) 2,6-dikloorifenolia sekoitetaan 300 ml:aan butanolia, lisätään 38,0 g (n. 0,542 moolia) kaliummetylaattia ja 76,0 g (n. 0,556 moolia) (+)-2-kloori-propionihapon etyyliesteriä ja saatua seosta sekoitetaan palautusjäähdytyksessä 48 h. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 62,0 g (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon etyyliesteriä cxiHi2C'*'203 /263,17, kp.Q 3: 115-117°C.
/ a_/^ = -37,1 (laimentamaton) .
(-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon N-(2-aminoetyy-li)-amidi.
Seosta, jossa on 46,0 g (n. 0,178 moolia) (-)-2-(2,6-dikloor if enoksi) -propionihapon etyyliesteriä ja 212,0 g (n. 3,527 moolia) 1,2-diaminoetaania, sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa ja kun se sen jälkeen jatkokäsitellään, saadaan 38,0 g (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon N- (2-aminoetyyli)amidia, cxiHx4Cl2N2^2 Z-^7 »27 erittäin viskoosina öljynä /~ö_7q°= -5,8° (c = 1/etanoli) .
(-)-2-/1-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7”l,3-diatsasyklopen-teeni-2.
58.6 g (n. 0,3089 moolia) titaanitetrakloridia liuotetaan 0°C:ssa seokseen, jossa on 700 ml kloroformia (abs.) ja 25 ml tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen lisätään 35,0 g (n. 0,1263 moolia) (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon N-(2-aminoetyyli)-amidia. Sitten lisätään tipottain hyvin hitaasti sekoituksen alaisena 0°C:ssa liuos, jossa on 74,0 g (n. 0,6056 moolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan vielä 36 h huoneen lämpötilassa. Kun seos jatkokäsitellään ja puhdistetaan pylväskromatografisesti (silikageelikuivapylväs, 7 73980 eluenttina kloroformi/tetrahydrofuraani 3:1), saadaan 21.0 g (-)-2-/2,6-dikloorifenoksi)-etyyli/-l,3-diatsa-
syklopent-2-eeniä /259,1.7, sp. 126-127°C
/”o7^°= -80,2° (c = 1/etanoli) .
(-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7-l,3-diatsasvklo-penteeni-2-hydrokloridi.
10.0 g (-)-2-/1- (2,6-dikloorif enoksi) -etyvli.7-1,3-diatsa-syklopent-2-eeniä liuotetaan 40 ml:aan propanoli-2:ta ja liuokseen lisätään 40 ml kloorivedyn kyllästettyä propano-li-2-liuosta. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 7,8 g (-)-2-/T-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli/-l,3-diatsasyklopenteeni- 2-hydrokloridia ^2^2^2^2^/295,67, sp. 229-230°C, lqj^°= -33,2° (c = 1/etanoli) .
Esimerkki 2 (-)-2-/1-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyljV-1,3-diatsasyklopen- teeni-2-hydrokloridin synteesi Lähtöaine on kuvattu esimerkin 1 vaiheessa 2.
(+)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon amidi.
Liuokseen, jossa on 60 g (n. 0,2281 moolia ( (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon etyyliesteriä 100 ml:ssa ammoniakilla kyllästettyä etanolia, johdetaan 24 tunnin ajan ammoniakkia huoneen lämpötilassa sekoittaen. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 41,0 g (+)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon amidia CgHgC^NC^ /734,1/, sp. 19 3°C, /“q_7^°= +20,1° (c = 1/asetoni) .
(-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionitriili.
Liuokseen, jossa on 16,3 g (n. 0,0859 moolia) titaanitetra-kloridia kloroformin (50 ml, abs.) ja tetrahydrofuraanin (7 ml) seoksessa, lisättään 10,0 g (n. 0,0427 moolia) (+)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionihapon amidia. Sitten lisätään tipottain erittäin hitaasti 0°C:ssa liuos, jossa on 17,3 g (n, 0,1709 moolia) 4-metyylimorfoliinia, ja saatua seosta sekoitetaan vielä lisäyksen loputtua 24 h 30°C:ssa. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 7,0 g (-)-2-(2,6- 8 73980
dikloorifenoksi)-propionitriiliä CgH7Cl2NQ /216,17/ kpQ 2: 85°C
/ <3_7p = -76,6° (laimentamaton) .
(-)-/T-(2,6-dikloorifenoksi) -etyyli.7-1 /3-diatsasyklopent- 2-eeni.
20.0 g (0,0925 moolia) (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propionitriiliä muunnetaan (-)-2-(2,6-dikloorifenoksi)-propioni-iir.idihapon etyyliesterihydrokloridiksi 0°C:ssa lisäämällä 4,3 g (0,0925 moolia) etanolia 50 ml:ssa absoluuttista kloroformia ja johtamalla seokseen kloorivetyä. Liuotin poistetaan vakuumissa 20°C:ssa ja jäännös liuotetaan 20 mlraan etanolia ja suoritetaan syklisointi 1,2-diaminoetaanilla (6,0 g, n. 0,1 moolia) ja saadaan (-)-2-/T-(2,6-dikloori-fenoksi) -etyyli.7-1,3-diatsasyklopent-2-eeniä cnH]_2C12N2° /^259,l7· Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 16 g tuotetta,
sp. 127-128°C
/"^7ρ°= -80,7° (c = 1/etanoli) .
(-)-2-/1-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli7“l,3-diatsasyklo-penteeni-2-hydrokloridi 4.0 g (-)-2-/1-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli:7"l/3-diatsasyk-lopent-2-eeniä liuotetaan 16 ml:aan propanoli-2:ta ja lisätään 16 ml kloorivedyllä kyllästettyä propanoli-2-liuosta. Näin saadaan 3,3 g (-)-2-/Ϊ-(2,6-dikloorifenoksi)-etyyli/-
1,3-diatsasyklopenteeni-2-hydrokloridia C^^H^2C12N20*HC1 /295,67/ sp. 228-229°C
lkjQ0= -33,4 (c = 1/etanoli).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3149009 | 1981-12-10 | ||
| DE19813149009 DE3149009A1 (de) | 1981-12-10 | 1981-12-10 | (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824216A0 FI824216A0 (fi) | 1982-12-08 |
| FI824216L FI824216L (fi) | 1983-06-11 |
| FI73980B FI73980B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73980C true FI73980C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=6148418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824216A FI73980C (fi) | 1981-12-10 | 1982-12-08 | Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518783A (fi) |
| EP (1) | EP0081748B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58105968A (fi) |
| AR (1) | AR242192A1 (fi) |
| AT (1) | ATE25520T1 (fi) |
| AU (1) | AU553892B2 (fi) |
| CA (1) | CA1176641A (fi) |
| DD (1) | DD205682A5 (fi) |
| DE (2) | DE3149009A1 (fi) |
| DK (1) | DK548182A (fi) |
| ES (1) | ES8401947A1 (fi) |
| FI (1) | FI73980C (fi) |
| GR (1) | GR77767B (fi) |
| IE (1) | IE54222B1 (fi) |
| NO (1) | NO158016C (fi) |
| PT (1) | PT75961B (fi) |
| SU (1) | SU1241989A3 (fi) |
| YU (1) | YU273682A (fi) |
| ZA (1) | ZA828743B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3407509A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen |
| US4801617A (en) * | 1987-04-06 | 1989-01-31 | Leclerc Gerard | Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure |
| FR2642422A1 (fr) * | 1988-12-22 | 1990-08-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles polyamines acylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| WO2010016844A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Agean Llc | Lofexidine enantiomers for use as a treatment for cns disease and pathologies and its chiral synthesis |
| US8101779B2 (en) * | 2008-10-06 | 2012-01-24 | University Of Kentucky Research Foundation | Enantioselective synthesis of (+) and (–)-2-[1-(2,6-dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene |
| IT201900009777A1 (it) | 2019-06-21 | 2020-12-21 | Procos Spa | Processo per la sintesi di lofexidina |
| WO2021209617A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Medichem, S.A. | Process for the synthesis of lofexidine |
| CN111393369B (zh) * | 2020-05-13 | 2022-12-16 | 宁夏大学 | 一种2-己基咪唑的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966757A (en) * | 1967-02-23 | 1976-06-29 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Imidazoline derivatives and processes for the production thereof |
| DE1695555A1 (de) * | 1967-02-23 | 1970-07-16 | Nordmark Werke Gmbh | Neue Aryloxy-isoalkyl-delta2-imidazoline und deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4025639A (en) * | 1967-02-23 | 1977-05-24 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Blood pressure lowering in human mammals |
| AU3546478A (en) * | 1977-04-29 | 1979-11-01 | Ciba Geigy Ag | Ectoparasiticides |
-
1981
- 1981-12-10 DE DE19813149009 patent/DE3149009A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-25 IE IE2812/82A patent/IE54222B1/en unknown
- 1982-11-26 ZA ZA828743A patent/ZA828743B/xx unknown
- 1982-12-01 AT AT82111098T patent/ATE25520T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-01 EP EP82111098A patent/EP0081748B1/de not_active Expired
- 1982-12-01 DE DE8282111098T patent/DE3275466D1/de not_active Expired
- 1982-12-02 GR GR69957A patent/GR77767B/el unknown
- 1982-12-02 AU AU91059/82A patent/AU553892B2/en not_active Ceased
- 1982-12-07 DD DD82245653A patent/DD205682A5/de unknown
- 1982-12-08 FI FI824216A patent/FI73980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 PT PT75961A patent/PT75961B/pt unknown
- 1982-12-09 CA CA000417366A patent/CA1176641A/en not_active Expired
- 1982-12-09 ES ES518033A patent/ES8401947A1/es not_active Expired
- 1982-12-09 AR AR82291532A patent/AR242192A1/es active
- 1982-12-09 SU SU823521885A patent/SU1241989A3/ru active
- 1982-12-09 NO NO824148A patent/NO158016C/no unknown
- 1982-12-09 DK DK548182A patent/DK548182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-09 JP JP57214751A patent/JPS58105968A/ja active Pending
- 1982-12-10 YU YU02736/82A patent/YU273682A/xx unknown
-
1983
- 1983-05-27 US US06/498,786 patent/US4518783A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO158016C (no) | 1988-06-29 |
| EP0081748A2 (de) | 1983-06-22 |
| FI824216A0 (fi) | 1982-12-08 |
| DE3275466D1 (en) | 1987-04-02 |
| PT75961B (en) | 1985-10-04 |
| FI73980B (fi) | 1987-08-31 |
| ZA828743B (en) | 1983-09-28 |
| EP0081748A3 (en) | 1984-03-07 |
| EP0081748B1 (de) | 1987-02-25 |
| NO824148L (no) | 1983-06-13 |
| PT75961A (en) | 1983-01-01 |
| IE822812L (en) | 1983-06-10 |
| DK548182A (da) | 1983-06-11 |
| IE54222B1 (en) | 1989-07-19 |
| AR242192A1 (es) | 1993-03-31 |
| DE3149009A1 (de) | 1983-06-23 |
| ATE25520T1 (de) | 1987-03-15 |
| NO158016B (no) | 1988-03-21 |
| US4518783A (en) | 1985-05-21 |
| FI824216L (fi) | 1983-06-11 |
| JPS58105968A (ja) | 1983-06-24 |
| ES518033A0 (es) | 1984-01-01 |
| YU273682A (en) | 1985-04-30 |
| CA1176641A (en) | 1984-10-23 |
| GR77767B (fi) | 1984-09-25 |
| AU553892B2 (en) | 1986-07-31 |
| ES8401947A1 (es) | 1984-01-01 |
| AU9105982A (en) | 1983-06-16 |
| SU1241989A3 (ru) | 1986-06-30 |
| DD205682A5 (de) | 1984-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005214084B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| HU184727B (en) | Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives | |
| ES2249595T3 (es) | Derivados de imidazoles que modulan los canales sodicos. | |
| US4443464A (en) | (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine | |
| CZ33794A3 (en) | Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| FI73980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en. | |
| DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| AU674759B2 (en) | New substituted piperazines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100254690B1 (ko) | 트라조돈의 알킬 유도체 | |
| DE3779813T2 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| JPH03291277A (ja) | アミノピリミジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する心臓血管疾病を治療するための医薬組成物および中間生成物 | |
| HU193046B (en) | Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU205087B (en) | Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives | |
| DE19829964A1 (de) | Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US5543563A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| JPH03264581A (ja) | インドール誘導体 | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| JPH072801A (ja) | 新規トリアゾール化合物及びその製法並びに該化合物を有効成分とする抗真菌剤 | |
| JP5597400B2 (ja) | ヒスチジン誘導体を含有する医薬 | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H |