JPS58105968A - （−）−２−〔１−（２，６−ジクロロフエノキシ）−エチル〕−１，３−ジアザシクロペント−２−エン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式＋１１ （式中串は不斉中心を示す）のＨ−２−（１−（２，６
−ジクロロフェノキシ）−エチル）　−１，５−シアザ
シクロベント−２−エンおよびその医薬的に許容し得る
酸付力ロ塩、該化合物を製造する方法および特に循環系
の疾病の治療殊に高血圧の抑制のための医薬組成物にお
ける活性物質としての該化合物の使用に関する。

抗高血圧剤として知らｎているラセミ化合物としての１
−２−　（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル〕−１，５−ジアザシクロはントー２−工ンを製造す
る方法は、西独特許出願公開第１，６９５，５５５号お
よび同第１，９３５，４７９号各公報および西独特許第
１，７９５，８４５号明細誉に記載さｎている。

２−　（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エテル
）−１，３−ジアザシクロペンテン−２−エンは不斉的
に置換さｎた炭素原子のため［２つの光学的に活性なエ
ナンチオマー形態で存在）１ しうることは知らｎているけｎども、これまで光学的に
活性な左旋性筐たは右旋性のエナンチオマーは分ＩＩＩ
！または製造さｎていない。

光学活性および生物学的活性の間の関係を解明する左旋
性エナンチオマーの分離は左旋性ジベンゾイル酒石酸を
１史用する分割方法によって達成さｎる。

驚ろくべきことには、薬理学的試験によ扛ば、左旋性の
エナンチオマーのみが非常に顕著な持続性の血圧の低下
を起しそしてこｎに反して右旋性のエナンチオマーは特
にこの型の作用を有していないということが判つ友。

また、ラセミ化合物と左旋性エナンチオマーとの薬理学
的活性の次の比較において、同じ程度および期間の血圧
の減少を達成するのに半分の童の左旋性エナンチオマー
　で充分であるということが判った。

本発明による光学的に活性な化合物の合成は、そｎが光
学的に活性な出発物質に基づくものであるという点にお
いて特徴づけらｎる。すなわち、例えばＨ−２−ヒドロ
キシプロピオン酸−０１〜４アルキルエステルは触媒−
のジメチルホルムアミドの存在下において過剰の塩化チ
オニルと配置逆転をもって反応せしめらｎてｆ＋１−２
−クロロフロピオンｌ［−０，〜４アルキルエステルを
生成する。２．６−ジクロロフェノールによる次のエー
テル化は％　ｋＭ基例えば水系化す）　ＩＪウムーアル
カリ金属メチレート、アルカリ金属エチレートまたは１
．４−ジアザビシクロ−（２，２，２）　−オクタンの
存在下に６０〜１５０℃の範囲の温度好適には８０℃で
適当な有＠溶剤例えばアセトニトリル、ブタノンまたは
ジメチルホルムアミド中で別の配置逆転をもって生起し
て（→−２−（２，６−ジクロロフェノキシ＞−フロピ
オン酸の０１〜４アルキルエステルを生成する。この咳
ならびＫその頁能性鍍誘導体は１．６−ジアザ７クロペ
ンテン酵導体の合成に対する出発物質として使用さｎる
。反応はエチレンシアずンそｎ自体、エチレンジアミン
の反応性Ｎ−誘導体、またはアンモニアで処理すること
によってエチレンシアミンに変換し祷る化合物と共にア
ンモニアまたはアンモニア放出剤を使用して実施するこ
とができる＠例えば２−　（２，６−ジクロロフェノキ
シ）−プロピオン酸のｃ１〜４アルキルエステル、酸ハ
ライド、アミド、チアンド、アミジン、イミド酸エステ
ル、ま九はニトリルを官能性ＩＲ＃導体として使用する
ことができる。

本発明の方法においては、Ｈ−２−（２，６−ジクロロ
フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを室温でか
なシ過剰な１．２−ジアミノエタンと反応させそして（
−１−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−フロピオ
ンー−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミドに変換させる
。次にこｎ管４−ジメチルアミノピリジンの存在下にお
いて０〜３０℃でクロロホルム中で四塩化チタン／テト
ラヒト０７ラン複合体で脱水または塩化してＨ−２−（
１−（２＋６−ジクロロフェノキシ）　−ｘ−ｙ−ルＪ
　−１，３−ジアザシクロベント−２−エンにする。

次に、低級アルコール中で適当な有機またはＳ機ｌ！１
！を使用して１左旋性の塩基を生理学的に杵容し得る酸
付加塩に変換する。、すなわち例えばプロパン−２−オ
ール／塩化水素を便用して、Ｈ−２−（１−（２，６−
ジクロロフェノキシ）−エチル）　−ｉ、３−ジアザシ
クロベント−２−エン塙酸塩をＨ塩基から得ることがで
きる。

他の方法はまた、Ｈ−２−（２＊６−　：）クロロフェ
ノキシ）−−プロピオン酸エチルエステルに基づくもの
である。このエチルエステルを足温でアンモニアのエタ
ノール性溶液と反応させそしてエタノールに難溶性であ
る＠−１２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−プロピ
オン酸アミドに変換させる。このアミドをクロロホルム
中で四塙化チタン／テトラヒドヮフラン複合体および４
−メチルモルホリンで０〜５０℃で脱水してＨ−２−（
２，６−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸ニトリル
にする。そ扛から、０℃で塩化水素を導入することによ
って、ニトリルをクロロホルム中のエタノールでＨ−２
−（２，６−ジクロロフェノキシ）−フロピオンイミド
酸エチルエステル塩酸塩に変換し、この化合ｗｌＪをエ
タノールに浴解しそして１．２−ジアミノエタンを加え
ることによって塩化してｔ−３−２−（１−（２，６−
ジクロロフェノキシ）−エチルクー１′Ｉ５−ジアザシ
クロベント−２−エンを生成させる。前述した方法と同
様にしてこのようＫして得られたＨ塩基からＨ−２−（
１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エテル）　−１
，５−ジアザシクロベント−２−エン塩１！！！！塩を
生成する。

（＋Ｊ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
エチル）’−１．３−ジアザシクロベ／）−２−エンの
分割は、Ｍ機化学において常法である方法（［Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ａｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉａｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅＪ　＠　４／２巻第５　ｏ
　Ｓ貢（ｌｓｓ年）における方法を参照〕で行わｎる。

ラセミ塩・基を適当な溶剤例えばアセトン中で光学的に
活性な一一ジベンゾイル泊石酸ｔ−便用して互いに溶解
度ｔ−Ｘにする２つのジアステレオマー塩対に変換する
。低溶解度のためにアセトン中で結晶化しそしてＨ塩基
であるＨ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）
−エテル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−エン
が一一ジベンゾイル酒石酸場として非常に濃厚な形態で
存在する場を吸引ｐ過し、日塩基を飽和炭酸ナトリウム
溶液１便用して放出させそして再びアセトン中でＨ−シ
ヘンゾイル酒石酸と混合する。この方法で得らｎる第２
の結晶化物情非常に濃厚なＨ塩基のＨ−ジベンゾイル酒
石酸基として与えらｎそして更にエタノールからの２回
の結晶化によって精製さｎる。Ｈ塩基を炭酸ナトリウム
溶液を使用して放出しそしてプロパン−２−オール／塩
化水素を便用して光学的罠純粋なＨ−２−（１−（２，
６−ジクロロフェノキシ）−エテル〕−１，３−ジアザ
シクロベント−２−エン塩酸塩に変換する。

在米の方法により適当な酸で処理することによって、遊
離塩基の形態の本発明の化合物から多くの種々な医薬的
に許容し得る酸付加塩を得ることができる。例えば無機
酸例えば臭化水素酸％硫酸または燐酸、または有機酸例
えば酢酸、グリコール酸、琥珀酸、フマール酸、林檎酸
、酒石酸、拘４ｍ、安息香酸または桂皮酸このような塩
の製造に対して適当している。

本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩
は価値ある薬理学的性質％忙最小の副作用をもって長期
間作用する強力な血圧、減少作用を有する。末梢抵抗に
おける減少は、高血圧の場合における心臓の負担を容易
にするのに望ましくそしてそれは本発明の化合物を特に
循環系の疾病を治療するのに適当なものにする。

本発明はまた、式（１）Ｋ相当する化合物またはこの化
合物の医薬的に適用し得る酸付加塩を含有する製剤に関
する。本発明による医薬製剤は経口または直腸のような
経腸的および非経口的投与に対する製剤でありセしてそ
ｎ自体または在来の医薬的に許容し得る担体と共に薬理
学的に活性な物質を含有している。活性な物Ｘを含有し
ている医薬製剤はＭ利には必賛な投与方法に相当する個
々の使用形態例えば錠剤、被覆銅剤、カプセル、坐剤、
顆粒、溶液、乳濁液または懸濁液の形Ｉｎある。化合物
の使用量は普通１回の使用量当り１０５〜５０１ｇ好適
には１回の使用量当り０．０７５〜０．１■の範囲にあ
シそして１回または数回投与することができる。

本発明の化合物の製造を以下の例によってより詳細Ｋｌ
！５２明する。例に記載した融点はブチ５１、０　（Ｂ
ｊｉｃｈｉ　５１０）融点装置を便用して測定しすして
℃で記載しそして補正しなかった。

例　　１ （−１−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
エチル）　−１，５−ジアザシクロはントー２−エン堪
酸塩の合成 （＋）　−２−クロロプロピオン酸エチルエステル＠１
Ｄ−−１１，０°妹希釈）のＨ−２−ヒドロキシプロピ
オン酸エチルエステル２５０２（会２．１１９モル）を
、沸騰温度においてジメチルホルムアミド１．５−の存
在下において塩化チオニル２６４．Ｏｆ（乙２．２１８
モル）で塩素化する。（＋）−２−クロロプロピオンば
エチルエステルＣｓ　Ｈ９０ｔＯ２（１５６，６Ｊ９！
ＬＯｆが得ら扛る。沸点１４６℃ｏ　（ｆｆ）ｐ　−ｔ
−ｉ９．ａ・（未希釈）。

Ｈ−２−（ｚ、６−ジクロロフェノキシ）−プロピオン
酸エチルエステル ２．６−シクロロフエノール６ｓ、５ｒ（Ｑα４０２モ
ル）をカリウムエチレー）　３ａｏｒ（Ｑα５４２モル
）および（七−２−クロロプロピオン酸エチルエステル
７６、Ｏｆ（会α５５６モル）と共にブタノン３０〇−
中で攪拌および還流下で４８時間沸点に加熱する。処理
後、Ｈ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−−１０
ピオン緻エチルエステルＣ１１Ｈ１２Ｃｔ２０Ｓ〔２６
五１）６２．Ｏｆが得られる。沸点（α３）−１１５〜
１１７℃。（ロ）二’−−３７，１゜（未希釈）。

Ｈ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−ゾロピオン
酸−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミドＨ−２−（２，
６−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸エチルエステ
ル４６、ｏｆｌＯ，１７４ａモル’）　ｔ　１．２−シ
アミノｘ　ＩＩ　ｙ　２１２．Ｏｆ（、Ｑ＆５２７モル
）と共に室温で６時間攪拌しそして処理後に高度の油状
物としてＨ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−プ
ロピオン酸−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミド０１１
Ｈ１４０Ｌ２Ｎ２０２Ｃ２７７，２）３ａＯｆが得らｎ
るｏ　ＣａＪｎ　−５，８＠（ｃ−１／　エタノール）
。

Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−エン 四塩化チタン５ａ６ｒ（会０．３０”□８９モル）ｔ−
０℃の無水のクロロホルム７００−およびテトラヒドロ
フラン２５−の混合物に溶解しそして１−２−　（２，
６−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸−Ｎ−（２−
アミノエチル）−アミド３５．０ｆ（Ａ：α１２６５モ
ル）と混合する。そｎから４−　ジメｆルｌ　ミ／　ピ
ＩＪ’、；　ン７４．０ｆ（Ａ、１６０５６モル）の溶
液を攪拌しながら０℃で非常に徐々に滴加しそして溶液
を添加した後混合物を更に冨温で５６時間攪拌する。処
理後そして力２ムクロマトグラフイー処理（シリカゲル
−乾燥カラム、溶離剤として５：１のクロロホルム／テ
トラヒドロフラン）による精製後、Ｈ−２−（１−（２
，６−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−１，５−ジア
ザシクロベント−２−エン０１１Ｈ１２０Ａ２Ｎ２０（
２５９，１）　２１．Ｏｆが得らｎる。融点１２６〜１
２７℃。（ロ）ゎ−−８１２”（ｃ−１７エタノール）
。

Ｈ−２−（１−（企、６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル〕−１，ｓ−ジアザシクロベン）−２−エン塩酸塩 Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−二ｙ１（１
０ｒをプロパン−２−オール４０ｄＫ溶解しそしてプロ
パン−２−オール中の塩化水素の飽和溶液４０−と混合
する。相当する処理操作後に％Ｈ−２−（１−（２，６
−ジクロロフェノキシ）−エチル）　−１，３−ジアザ
シクロベント−２−エン塩酸塩０１１Ｈ１２ａｚ２Ｎ２
ｏ・ＨＯｌＣ２９５，６）７．８ｆが得らｎる。融点２
２９〜２３０℃。（ロ）９−−６＆２°（ｃ−１／エタ
ノール）。

例　　２　　　＃ Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル）　−１，３−ジアザシクロはントー２−エン堪１！
ｌ１２塩の合成 出発物質は例ＩＫ記載した通りである。

（−）１−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−プロ
ピオン酸アミド 意温でそして攪拌しながら２４時間、アンモニアをアン
モニアで飽和したエタノール１００ｎ！中のＨ−２−（
２，６−ジクロロフェノキシ）−フロピオン酸エチルエ
ステル６０　ｒ　（Ｑ　Ｏ，２２８１モル）の溶液に導
入する。処４Ａ注、（＋ｌ　−２−（２，６−ジクロロ
フェノキシ’）−−１０ピオン酸−ｒミドａ９ｎｇｃｚ
２Ｎｏ２（２５４，Ｉ　Ｊ　４１．　Ｏｆが得らｎる・
融点１９３℃。（ロ）３°−＋２０．１＠（０−１／ア
セト　ン　） Ｈ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−ゾロビオニ
トリル ｉ水のクロロホルム５０７およびテトラヒドロフラン７
−中の四塩化チタン１６．５ｔＣ会０．０８５９モル）
の浴液を、（＋１−２−（２，６−ジクロロフェノキシ
）−プロピオン酸アミド１ｏ、ｏｒ（Ｑα０４２７モル
）と混合する。そｎから０℃で攪拌しなから４−メチル
モルホリン１７．３　ｆ　Ｃ会α１７ｏ９モル）の浴液
を非常に徐々に滴加しそして溶液を加えた後フラスコの
内容物を史に６０℃で２４時間撹拌する。処理後、Ｈ−
２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−プロピオニトリ
ル０９Ｈ７０ｔ２ＮＯ（２１６，１）７．Ｏｆが得られ
る。沸点（（１，２）８５℃。（ロ）、−−７６，６＠
（未希釈）。

（−１−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
エチル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−エン ０℃で塩化水素を導入することによって無水クロロホル
ム５〇−中のエタノール４．５Ｂ＝０．０９２５モル）
でＨ−２−＜　２．６　ニジクロロフェノキシ）−プロ
ピオニトリル２０．　Ｏｆ　（−０，０９２５モル）を
Ｈ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピオンイ
きド酸エチルニス“チル塩敵塩に変換する。

次いで溶剤を２０℃で真空下で除去したｆｌにこの生成
物をエタノール２０−に溶解しそして１．２−ジアミノ
エタン＆ｏ２（公０．１モル）で環化してＨ−２−（１
−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル）　−１，
！−ジアザシクロへ／トー２−エン０１１Ｈ１２Ｃ！ｔ
２ＨｎＯ（２５９，Ｉ　Ｊにする。処理後生成物１６９
が得ら扛る。融点１２７〜１２８℃。

（ロ）名０−−８α７°ＣＱ＝１／エタノール）。

Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチ
ル）−１，３−ジアザシクロペン）−２−エン塩酸塩 （−１−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
エチル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−ｘ　ｙ
　４．　Ｏｆ’ｔプロパン−２−オール１６ｍ１ＶＣ浴
解しそしてプロパン−２−オール中の塩化水素の飽和浴
液１６−と混合する。Ｈ−２−（１−（２，６−ジク・
ロロフェノキシ）−エチル〕−１，３−ジアザシクロベ
ント−２−エン塩ＷＲ塩０、　、Ｈｌ　２ｏｚ２Ｎ２ｏ
−ａｏｚｃ　２９５．６　）五５ｔが得られる・融点２
２８〜２２９℃。

ロリー−３５，，４°（０−１／エタノール）。

ｆｉｔ　　　３ Ｈ−ジベンゾイル酒石酸による（：ｔＪ−２−（１−（
Ｌ６−ジクロロフェノキシ）−エチル〕−１，５−ジア
ザシクロベント−２−エンの分割によるｔ−ｌ−２−（
１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル）　−１
，３−ジアザシクロベント−２−エンの製造 （１）−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
エチルＪ　−１，３−ジアザシクロベント−２−エン１
０Ｆを室温でアセトン３５０−に溶解し、攪拌しなから
アセトン１５００ｄ中のＨ−ジベンゾイル酒石酸（（”
）Ｄ　＝　　１１０”　（ｃ＝　１／工タノール９６％
）１４．５Ｐの溶液に加えそして攪拌することなしに２
１℃で２４時間放置する。得らｎた塩（１２，５Ｆ）は
濃厚なＨ塩基のＨ−ジベンゾイル論石酸塩として存在し
そして旋光値ＣｔｉＪＤ−−６４＠（Ｃ＝−１／エタノ
ール）を有する。飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した彼
そしてジクロロメタンで抽出し１凱鳴基６．５ｆがこの
塩から得らｎそしてこの塩基をアセトン５２０−に溶解
した後再びアセトン１９５０ｄ中の一一ジベ／ゾイル酒
石ば９．４　ｆ　（Ｄ浴液と混合する。２４時間後Ｋ、
既に高度に濃厚である日塩基のＨ−ジベンゾイル酒石酸
塩（＠］、−−７α９＠（ｃ　＝１７エタノール）　９
．６　Ｆを得る。この塩９．５ｆを６０℃の熱エタノー
ル１８０ｍから再結晶することによって更に精製を実施
する。２４時間（２１℃）後に、旋光ｉＶＡ　（”ＩＤ
　−７２，４＠（ｃ　＝　１　／エタノール＞を有する
Ｈ塩基のＨ−ジベンゾイル油層酸塩Ｓ、９ｆが得ら扛る
・６０℃の熱エタノール９０−からのこの塩５．８２の
第２の再結晶化は、２４時間後において旋光１４°−−
７６，９°（Ｃ−１７エタノール）を有するＨ−２−（
１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル）　−１
，５−ジアザシクロベント−２−エンＨ−ジベンゾイル
酒石酸塩＆８２を与える。飽和炭酸ナトリウム溶液２０
−およびジクロロメタン５０ｍｊ’ｉ［用してこの塩！
Ｌ７？から純粋なＨ塩基１．８ｆを放出させそしてこの
塩基をプロパン−２−オール中の塩化氷菓の飽和溶液３
ｄと混合したプロパン−２−オール５−に溶解しそして
塩酸塩に変換する。Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロ
フェノキシ）−エチルＪ−１，３−ジアザシクロベント
−２−エン塩酸塩ｏ１１ａ１２ｃｚ２Ｎ２ｏ・Ｈｃｔ（
２９５，６）１．４ｔが得ら扛る。融点２２８〜２２９
℃。（ロ）Ｄ＝−６五７＠（ｃ〜１７エタノール）。

例　　４ 活性物實α１■を含有する１　５０　Ｑの錠剤を次の処
方から製造し九〇 Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフエノアビセル　　
　　　　　　　　　　７．５８４ｋ）拘Ｗｋ酸　　　　
　　　　　　　　１．２００ｋｌエアロシル　　　　　
　　　　　　α１２０ｋｙステアリン酸マグネシウム　
　　０．０９０ｋｐ特許出願人　　アー・ナツタ−マン
・ラント・ベシュレンクテル・ハフッング

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ｈ−２−（１−２，６−ジクロロフェノキシ）−エ
   チル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−エンおよ
   びその医薬的に許容し得る酸付加塩・ ２）Ｈ−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−
   エチル）　−１，３−ジアザシクロベント−２−エン塩
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）（−１−２−ヒドロキクプロピオン飯−０１〜４ア
   ルキルエステルを触媒量のジメチルホルムアミドの存在
   下において塩化チオニルと配置逆転を伴なって反応させ
   て（月−２−クロロプロピオン酸−０１〜４γルキルエ
   ステルを生成させ、これを塩基の存在下に適当な有機溶
   剤中における６０〜１５０℃の範囲の温度での２．６−
   ジクロロフェノールによるエーテル化によってＨ−２−
   （２，６−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸−０１
   〜４アルキルエステルに更に配置逆転を伴なって変換さ
   せ、そしてこのアルキルエステルを既知の方法による（
   −１−１，３−ジアザシクロベンテフｍ導体の製造に対
   して使用することを特徴とする、（−１−２−（１−（
   ２＊６−　ｉ’　クロロフェノキシ）−エチル〕−１，
   ３−ジアザシクロベント−２−エンまたはその酸付加塩
   の製法。 ４）左旋性ジベンゾイル酒石頭を光学的に活性な酸とし
   て使用してジアステレオ！−塩ｔ−分割しそしてそｎか
   らエナンチオマーを遊離することを特徴とする％ｔ−ｊ
   −２−（１−（２，６−ジクロロフエノキシ）−エテル
   〕−１，３−ジアザシクロはントー２−二ンｔたはその
   酸付加塩を製造する方法０ ５）在米の医薬補助剤および担体と混合した活性物質と
   してｌ−１−２−（１−（２，６−ジクロロフェノキシ
   ）−エチル）　−１，５−ジアザシクロベント−２−エ
   ンまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩を含有すると
   とｔ−特徴とする、医薬製剤。