JP2014205688A - マレイン酸オルブピタントの無水結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、NK1拮抗薬化合物マレイン酸オルブピタント(orvepitant maleate)の結晶形態、この結晶形態を含んでなる医薬製剤、治療におけるその使用、およびその製造方法に関する。
WO03/066635号公報には、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(他方、オルブピタント(orvepitant)として知られる)をはじめとするNK1活性を有するいくつかのジアザ二環式誘導体が記載されている。
オルブピタントはまた、
CAS索引名
1−ピペリジンカルボキサミド,N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−[(8aS)−ヘキサヒドロ−6−オキソピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−N−メチル−(2R,4S)および
IUPAC名
(2R,4S)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−1−ピペリジンカルボキサミド
としても知られる。
a)溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態でオルブピタントを形成する工程、
b)前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩(そのマレイン酸塩でない場合)をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
c)無水形態のマレイン酸オルブピタント(すなわち、形態2)もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
d)工程cのマレイン酸オルブピタントを可溶化溶媒または溶媒混合物で処理する工程、
e)工程c)のマレイン酸オルブピタントのある量を、形態1のマレイン酸オルブピタントへ変換するために、前記混合物を加熱しマレイン酸オルブピタント形態1の種晶を添加する工程、および
f)前記無水結晶性の形態1を冷却し、単離する工程
を含む。
a)オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
b)前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩(そのマレイン酸塩でない場合)をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
c)無水形態のマレイン酸オルブピタント(すなわち、形態2)もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
d)マレイン酸オルブピタント形態2もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を形態1のマレイン酸オルブピタントへ変換する間、マレイン酸オルブピタント形態2もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を炭化水素溶媒中でほぼ周囲温度〜その溶媒のほぼ沸点の温度でスラリーにする工程、および
e)前記無水結晶性形態1を冷却し、単離する工程
を含む。
a)オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
b)前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩(そのマレイン酸塩でない場合)をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
c)無水形態のマレイン酸オルブピタント(すなわち、形態2)もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
d)工程cのマレイン酸オルブピタントを可溶化溶媒または溶媒混合物で処理する工程
e)工程c)のマレイン酸オルブピタントのある量を形態1のマレイン酸オルブピタントへ変換するために、前記混合物を加熱しマレイン酸オルブピタント形態1の種晶を添加する工程、および
f)前記無水結晶性形態1を冷却し、単離する工程
を含む。
a)オルブピタントを溶液中に遊離塩基または塩のいずれかの形態で形成する工程、
b)前記遊離塩基オルブピタントまたはその塩(そのマレイン酸塩でない場合)をマレイン酸オルブピタントへ変換する工程、
c)無水形態のマレイン酸オルブピタント(すなわち、形態2)もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物が残る溶液からマレイン酸オルブピタントを単離する工程、
d)マレイン酸オルブピタント形態2もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を形態1のマレイン酸オルブピタントへ変換する間、マレイン酸オルブピタント形態2もしくはマレイン酸オルブピタント溶媒和形態またはそれらの混合物を炭化水素溶媒中でほぼ周囲温度〜その溶媒のほぼ沸点の温度でスラリーにする工程、および
e)前記無水結晶性形態1を冷却し単離する工程
を含む。
1Η核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker社製機器において400MHzまたは700MHzにより記録し、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系またはテトラメチルシランを用いてppm(δ)により記録される。分裂パターンは、s,一重線、d,二重線、t,三重線、q,四重線、m,多重線、b,幅広線として示す。示差走査熱量測定(DSC)は、TA Q1000熱量計において実施した。走査速度10℃/分。サンプルサイズは1〜2mgである。
イソ−プロパノールについてはIPA、分についてはmin、メチルイソ−ブチルケトンについてはMIBK、核磁気共鳴についてはNMR、100万分の1についてはppm、粉末X線回折についてはXRD、重量/重量についてはw/w、ミリリットルについてはml、グラムについてはg、およそについてはca、キログラムについてはkgである。
酢酸エチル(5.4リットル)および15%w/w炭酸ナトリウム溶液(5.4リットル)に、{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}メチルアミン−(2R)−2−ヒドロキシブタン二酸(1.8kg)を加え、総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、水(5.4リットル)で洗浄した。新鮮な酢酸エチル(6.7リットル)を加え、この溶液を減圧下で5.4リットルまで蒸留した。この溶液を酢酸エチル(3.6リットル)で希釈した。この反応槽を二酸化炭素でパージし、連続した一定の二酸化炭素流を維持した。トリエチルアミン(810ml)を30分かけて加え、酢酸エチル(250ml)ですすいだ。この反応混合物を30分間攪拌した。クロロトリメチルシラン(850ml)を、温度を17℃〜23℃の間に保持するように冷却しながら30分かけて加え、酢酸エチル(250ml)ですすいだ。この反応混合物を30分間攪拌した。ピリジン(720ml)を加え、酢酸エチル(250ml)ですすいだ。塩化チオニル(480ml)を10分かけて加えた後、酢酸エチル(500ml)すすいだ。この反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、20℃で16時間攪拌した。28%w/wラセミリンゴ酸溶液(5.3リットル)を加え、この混合物を15分間攪拌した。有機相を分離し、酢酸エチル(1.5リットル)で希釈し、水(2×2.7リットル)および20%w/w第二リン酸カリウム溶液(5.6リットル)で洗浄した。この溶液を減圧下で総容量2.5リットルまで蒸留した。酢酸エチル(5リットル)を加え、この溶液を3リットルまで再蒸留し、{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}メチルカルバミン酸クロリドの溶液を得た。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.52-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.82-1.91 (q, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.16-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.81-2.87 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.11-3.18 (dt, 1H), 3.48-3.60 (m, 3H), 3.66-3.69 (d, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 4.33-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
(M+H)+ C31H35F7N4Oの理論値629、実測値629。
実施例1のDSCサーモグラムを図5に開示する。
塩酸オルブピタント(1.00g)を酢酸エチル(20ml)に懸濁させ、水(10ml)および25%w/wアンモニア(10ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%w/w塩化ナトリウム溶液(2×10ml)で洗浄した。有機溶液を分離し、蒸発乾固させ、イソプロパノール(20ml)を加えた。この溶液を蒸発乾固させた。この材料をイソプロパノール(6ml)で希釈し、イソプロパノール(2.0ml)中マレイン酸(0.174g)の溶液を加えた。イソ−オクタン(総量8ml)を加え、この溶液を一晩攪拌した。この溶液を蒸発させて油状物とした。tert−ブチルメチルエーテル(10ml)を加え、この溶液を蒸発乾固させた。tert−ブチルメチルエーテルの添加と蒸発を計4回繰り返した。最後の蒸発の際に泡沫が生じ、これが固化させて標題化合物を得た。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.80-1.89 (q, 1H),1.93-2.02 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77-2.83 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09-3.15 (dt, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H), 3.63-3.66 (d, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
方法A
酢酸エチル(93ml)中、塩酸オルブピタント(6.65g)の攪拌スラリーを水(47ml)および880アンモニア水溶液(47ml)で処理した。室温で10分間攪拌した後、有機相を分離し、水(3×47ml)で洗浄した。有機相を蒸発させて白色泡沫(6.323g)とした。この泡沫をTHF(74ml)に溶解させ、この無色透明な溶液をマレイン酸(1.161g)で処理した。この溶液を還流下で1時間加熱した後、この溶液を二等分した。この一方にマレイン酸(290mg)を追加し、この混合物を還流下で加熱した。0.75時間後、イソ−オクタン(37ml)を加え、この混合物を室温まで冷却してやや曇りのある溶液を得た。マレイン酸オルブピタント非晶質実施例1aの少量のサンプルをホットプレート上の顕微鏡スライド上で加熱して褐色融解物を得た。これを冷却すると、結晶化が見られた。この固体をスライドから掻き取った。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.42-1.44 (d, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.84-1.93 (q, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.12-2.15 (d, 1H), 2.21-2.25(d, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.94-3.00 (t, 1H), 3.26-3.32 (t, 1H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.58-3.60 (d, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 4.31-4.34 (dd , 1H), 5.49-5.54 (q, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.15-7.19 (dd, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).
酢酸エチル(270リットル)および15%w/w炭酸ナトリウム溶液(310kg)に、{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}メチルアミン−(2R)−2−ヒドロキシブタン二酸(90kg)を加え、総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機相を分離し、水(270リットル)で洗浄した。新鮮な酢酸エチル(336リットル)を加え、この溶液を減圧下でおよそ270リットルまで蒸留した。酢酸エチル(336リットル)を追加し、この溶液を減圧下でおよそ270リットルまで蒸留した。
有機溶液を減圧下でおよそ300リットルまで蒸留した。この溶液をIPA(480リットル)で希釈し、減圧下でおよそ300リットルまで蒸留した。IPA(480リットル)を追加し、この溶液をおよそ300リットルまで再び蒸留した。この溶液をIPA(80リットル)で希釈した。IPA(150リットル)中、マレイン酸(16.4kg)の溶液を加え、さらにIPA(6リットル)ですすいだ。次いで、この混合物に形態2のマレイン酸オルブピタント(60g)を播種し、この混合物をおよそ2.5時間熟成させた。イソ−オクタン(510リットル)をおよそ50分かけて加え、この混合物をさらにおよそ1時間熟成させた。このスラリーをおよそ5〜10℃まで冷却し、さらにおよそ90分間熟成させた。生じた固体を濾過し、IPA/イソ−オクタン1:1混合物(2×180リットル)で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で乾燥させ、87.0kgの(2R,4S)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−1−ピペリジンカルボキサミドマレーエートと(2R,4R)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−1−ピペリジンカルボキサミドマレエートの63.8:36.6混合物を得た。この固体1.00kgをMIBK(8L)でスラリーとし、20〜25℃で23時間30分攪拌した。次に、このスラリーを真空下で濾過した。濾液を容量およそ2.0リットルまで真空濃縮した(35mbar、温度<45℃に保持)。次に、2−メチルテトラヒドロフラン(9L)を、添加中、温度を45±5℃に保ちながら加えた。この溶液を完全に溶解するよう65〜70℃まで加熱した後、40〜45℃まで冷却し、その後、マレイン酸オルブピタントA(0.635g)を播種した。このスラリーをおよそ2時間かけて20〜25℃まで冷却した後、この温度でおよそ15.5時間攪拌した。この生成物を真空濾過により回収し、濾過ケーキを2Me−THF/MIBK(6:1、2×1.27L)で洗浄した後、真空下およそ50℃で乾燥させ、500gのマレイン酸オルブピタントAを得た。DSCによれば、112℃で融解開始。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.79-1.88 (q, 1H),1.92-2.02 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.76-2.84 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.08-3.15 (dt, 1H), 3.43-3.59 (m, 3H), 3.62-3.65 (d, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
酢酸エチル(200ml)中、{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}メチルアミンと(2R)−2−ヒドロキシブタン二酸(67.5g)の混合物を、水(200ml)中、炭酸ナトリウム(26g)の溶液で処理した。この混合物を総ての固体が溶解するまで攪拌した。有機層を分離し、水(200ml)で洗浄した。有機相をさらに酢酸エチル(250ml)で希釈した後、250mlまで真空濃縮した。次に、有機相をさらに酢酸エチル(250ml)で希釈した後、250mlまで再び真空濃縮した。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.78-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H) 2.36-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.41-3.59 (m, 3H), 3.61-3.64 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
イソ−オクタン(10ml)中、マレイン酸オルブピタントA実施例1b方法A(500mgのスラリーを98〜99℃(還流)で一晩攪拌した。このスラリーを周囲温度まで冷却した。生成物を真空濾過により回収し、イソ−オクタンで洗浄し、軽く脱液し(deliquored)た後、およそ50℃で真空乾燥させ、形態1のマレイン酸オルブピタントを得た。収量:365mg。分解を伴った融解の開始=181℃(DSCによる)。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.78-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H) 2.36-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.41-3.59 (m, 3H), 3.61-3.64 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.18 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd , 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
実施例1(1.00kg)をメチルイソ−ブチルケトン(MIBK)(9.0L)に溶解させ、50〜55℃まで温めた。この溶液を清浄な温かい容器中へ濾過し、MIBK(1.0L)を通して洗浄した。この溶液を70〜75℃まで再加熱し、イソ−オクタン(5L)を40分かけて加えた。この溶液を55〜57℃まで冷却し、マレイン酸オルブピタント(形態1の種結晶、10g)を加えた。1.5時間攪拌した後、このスラリーを23〜27℃まで冷却し、イソ−オクタン(5.0L)を追加した。このスラリーを23〜27℃で16時間攪拌し、生成物を濾過により単離し、イソ−オクタン(1L)とMIBK(1L)の混合物で洗浄した。この固体を真空炉にて50℃で乾燥させ、形態1のマレイン酸オルブピタント(908g、90.8%th)を得た。分解を伴った融解の開始=186℃(DSCよる)。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.52 (d, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.84 (q, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.11 (dt, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.34 (dd , 1H), 5.42 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.78 (dt, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
HRMS C31H35F7N4O2の理論値629.2721、実測値629.2770。
C31H35F7N4O2C4H4O4の分析値:C、56.5、H、7.5、F、5.3、N、17.9、実測値:C,56.5、H,7.4、F,5.1、N,18.0。
(2R,4S)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−1−ピペリジンカルボキサミド(10.01g)および(2R,4R)−N−{(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−4−[(8aS)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−1−ピペリジンカルボキサミド(4.27g)を含有するIPA溶液(計70ml)をIPA(23.8ml)で希釈した。IPA(21ml)中、マレイン酸(2.85g)を加え、IPA(2.8ml)で洗浄し、マレイン酸オルブピタントA(10mg)を播種した。このスラリーを1時間攪拌し、イソオクタン(95ml)を15分かけて滴下し、このスラリーをさらに1時間攪拌した。この混合物を7〜10℃まで冷却し、濾過し、IPAとイソオクタンとの1:1混合物で洗浄し、約50℃で真空乾燥させた。収量10.88g。このうち2.0gをIPA(20ml)に溶解させ、加熱して無色透明な溶液を得、約50℃まで冷却し、播種し(10mgの実施例3 形態1の)、その後、冷却した。これにより極めて粘稠な攪拌できないスラリーが得られ、これを再加熱して溶液を得た。イソオクタン(20ml)を60℃で加え、約50℃まで冷却し、再播種した(10mg 実施例3 形態1の)。この曇りのある溶液を一晩約50℃で攪拌し、約20℃まで冷却した。5時間後、この固体を真空濾過により回収し、IPAとイソ−オクタンの1:1混合物(2×2ml、2×1ml)で洗浄し、50℃で真空乾燥させた。収量1.546g。分解を伴った融解の開始=183℃(DSCによる)
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.79-1.87 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.73-2.79 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06-3.13 (dt, 1H), 3.40-3.58 (m, 3H), 3.60-3.63 (d, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.13-4.17 (dd, 1H), 4.32-4.36 (dd, 1H), 5.40-5.45 (q, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.86-6.89 (dd, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
マレイン酸オルブピタントA(25Kg)を、およそ70℃まで温めながらメチルイソ−ブチルケトン(MIBK)(100Kg)に溶解させた。この溶液を、フィルターを通して清浄な温かい容器に入れ、工程配管を温MIBK(20Kg)を通して洗浄した。得られたMIBK溶液をおよそ70℃まで再加熱した。濾過したイソ−オクタン(10.4Kg)をおよそ70℃で17分かけて加えた。この溶液をおよそ60℃まで冷却し、予め作製しておいた、イソ−オクタン(0.7Kg)中、形態1のマレイン酸オルブピタントのスラリー(実施例4に従って製造したもの0.158Kg)を用いて播種した後、その播種容器をイソ−オクタン(1.4Kg)で洗浄し、およそ60℃でおよそ1時間攪拌した。濾過したイソ−オクタン(17.2Kg)をおよそ80分かけて追加した後、およそ30分間攪拌した。濾過したイソ−オクタン(17.3Kg)をおよそ1.5時間かけて追加し、得られたスラリーをおよそ0.5時間攪拌した。濾過したイソ−オクタン(6.9Kg)を0.5時間かけて追加した。さらにおよそ15時間攪拌した後、イソ−オクタン(103.5Kg)をおよそ2時間かけて追加し、このスラリーをおよそ1時間およそ60℃で攪拌した。このスラリーをおよそ26℃まで2時間かけて冷却した。およそ26℃でおよそ11.5時間攪拌した後、生成物を真空濾過により回収した。濾過ケーキを濾過したMIBK−イソ−オクタン(洗浄ごとにMIBK 20Kgとイソ−オクタン25.9Kgから作製)で2回洗浄し、脱液した後、真空炉にておよそ50℃で乾燥させ、標題化合物(21.5Kg、86%)を得た。分解を伴った融解の開始=185℃(DSCによる)。
NMR (CD3OD) δ(ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.85-1.93 (q, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.83-2.88 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.13-3.21 (dt, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.68-3.71 (d, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 4.34-4.37 (dd , 1H), 5.40-5.46 (q, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
実施例1b 方法B(12kg)を、メチルイソ−ブチルケトン(MIBK)(およそ60.4L)に、70〜75℃まで温めることにより溶解させた。この溶液を清浄な温かい容器中に濾過し、温MIBK(およそ12L)を通して洗浄した。この溶液を70〜75℃まで再加熱して結晶性物質を溶解させた。イソ−オクタン(およそ10kg)を、70〜75℃に保ちながらおよそ10分かけて加えた。この溶液をおよそ60℃まで冷却し、播種し(0.24L濾過済みイソ−オクタン中でスラリーとした形態1の種結晶およそ24g)、およそ60℃でおよそ0.5時間保持した。イソ−オクタン(64.8kg)を、温度をおよそ60℃に保ちながらおよそ3時間かけて加えた。およそ60℃でおよそ63分熟成させた後、このスラリーをおよそ2時間かけておよそ25℃まで冷却した。さらにおよそ1時間熟成させた後、生成物を濾過により回収した。ベッドをまず濾過した2:3のMIBK/イソ−オクタン(1×57L)、次に無希釈のイソ−オクタン(1×57L)で洗浄し、吸引乾燥した後、45〜55℃で乾燥させた。収量93.8%th。分解を伴った融解の開始=185℃(DSCによる)。
NMR (CD3OD) δ(ppm) 1.52-1.54 (d, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.83-1.90 (q, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.17-2.19 (dd, 1H), 2.22-2.25 (d, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.77-2.81 (t, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.10-3.16 (dt, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.64-3.66 (d, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.16-4.19 (dd, 1H), 4.35-4.38 (dd , 1H), 5.43-5.46 (q, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.79-6.82 (dt, 1H), 6.87-6.90 (dd, 1H), 7.29-7.32 (dd, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.89 (s, 1H).
マレイン酸オルブピタントA(550g)をメチルイソ−ブチルケトン(MIBK)(2.76L)に溶解させ、70〜75℃まで温めた。この溶液を清浄な温かい容器中に濾過し、MIBK(0.55L)を通して洗浄した。この溶液を70〜75℃で再加熱し、イソオクタン(0.33L)を9分かけて加えた。この内容物を、完全な溶液となるよう70〜75℃で保持した。この溶液を60〜65℃まで冷却し、マレイン酸オルブピタント(形態1の種結晶、実施例4に従って製造したもの3.47g)を加え、この内容物を57〜63℃で1時間攪拌した。イソオクタン(1.32L)を、温度を57〜63℃に保ちながら3時間45分かけて追加した。このスラリーを57〜63℃で17.5時間攪拌した。このスラリーにイソオクタン(3.31L)を、温度を57〜63℃に保ちながら2時間かけて追加し、この混合物を1時間攪拌した。このスラリーを22〜28℃まで2時間かけて冷却し、1時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、イソオクタン(0.83L)とMIBK(0.55L)の混合物で2回洗浄した。この固体を真空炉にて50℃で乾燥させ、形態1のマレイン酸オルブピタント(519g、94.3%th)を得た。分解を伴った融解の開始=185℃(DSCによる)。
NMR (CD3OD) δ (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.89 (q, 1 H), 1.94-2.03 (m, 1 H), 2.15-2.37 (m, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.78-2.84 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09-3.16 (dt, 1 H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.64-3.67 (d, 1 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 4.14-4.18 (dd, 1 H), 4.32-4.36 (dd , 1 H), 5.40-5.45 (q, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 (dt, 1 H), 6.85-6.88 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H).
XRDパターンは、PANalytical社製X’−Pert Pro粉末回折計モデルPW3040/60においてモノクロメーターを備えたX’Celerator検出器を使用し、銅KαX線を用いて決定した。取得条件は以下であった:発生電圧:40kV、発生電流:45mA、開始角度:2.0°2θ、終了角度:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、1ステップ当たりの時間:31.75秒。
数mgの実施例5をシリコンウエハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せることによりサンプルを調製し、粉末の薄層とした。
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Q1000熱量計において実施した。実施例6のサンプルをアルミニウムパンに計量し、その上にパンの蓋を載せ、パンを密閉しないで軽く圧着した。走査速度10℃/分。サンプルサイズ1〜2mg。マレイン酸オルブピタント形態1のサーモグラムを図2に示す。
図3の13C固体NMRデータは、13C観測のために周波数90.55MHzで作動するBruker分光計を使用して取得した。4−mm Bruker HFX MAS(マジック角回転)プローブを使用した。実施例4をジルコニアローターにゆっくりと充填し、温度296Kで、10kHzで回転させた。ランプド交差分極およびTOSS(サイドバンド完全抑制)パルスシーケンスを用いてデータを得た。プロトンデカップリングは、RFパワー100kHzでSPINAL64デカップリングシーケンスを用いて行った。特徴的な13C NMRピーク位置は、0ppmのテトラメチルシランと比較して100万分の1(ppm)周波数で記録しており、機器変動および較正により精度は+/−0.3ppmである。
マレイン酸オルブピタントの形態1は、必ずしもそうではないが、通常は、患者への投与の前に医薬組成物へと処方される。一つの態様において、本発明は、マレイン酸オルブピタント形態1を含んでなる医薬組成物を示す。
マレイン酸オルブピタントの形態1の錠剤を、経口投与する有効成分の即時放出を提供する、10mg、30mg、50mg、および60mgのオルブピタントを含有する白色〜灰白色の円形フィルムコート錠として処方した。賦形剤のリストと錠剤の定量組成を以下の表1に記録する。
Claims (12)
- 図1と実質的に同じである粉末X線回折(XRD)パターンを有することを特徴とする無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記XRDパターンが2θ角度により表され、かつ銅KαX線を用いて回折計により得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 2θ角度により表され、かつ銅KαX線を用いて回折計により得られる粉末X線回折(XRD)パターンを有することをさらに特徴とし、前記XRDパターンが本質的に7.3±0.1、7.5±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、16.5±0.1°に2θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれd−格子面間隔12.2、11.8、8.1、7.0、および5.4オングストローム(Å)に対応する、請求項1に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 2θ角度により表され、かつ銅KαX線を用いて得られるXRDパターンを有することをさらに特徴とし、前記XRDパターンが本質的に次の位置7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1+0.1、21.8±0.1、22.6±0.1°に2θ角度ピークを含み、それらの値がそれぞれd−格子面間隔12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9オングストローム(Å)に対応する、請求項1または2に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 図3と実質的に同じである13C固体核磁気共鳴(固体NMR)スペクトルを有することを特徴とする無水結晶性マレイン酸オルブピタントであり、前記固体NMRが、分光計において4mm Bruker HFX MAS(マジック角回転)プローブを温度296K、回転速度10kHzで使用し、13C観測のために周波数90.55MHzで作動して得られる、無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 4mm Bruker HFX MAS(マジック角回転)プローブを温度296K、回転速度10kHzで使用し13C観測のために周波数90.55MHzで作動する分光計を使用して得られる固体NMRスペクトルを有することをさらに特徴とし、前記固体NMRが173.6±0.3、172.6±0.3、165.8±0.3、164.0±0.3、162.6±0.3、160.1±0.3、146.5±0.3、140.4±0.3、136.5±0.3、132.4±0.3、131.7±0.3、129.3±0.3、127.6±0.3、126.5±0.3、121.8±0.3、114.7±0.3、114.2±0.3、64.6±0.3、57.0±0.3、56.5±0.3、52.8±0.3、51.2±0.3、48.1±0.3、43.7±0.3、36.6±0.3、30.2±0.3、24.0±0.3、22.9±0.3、18.7±0.3、15.9±0.3ppmの化学シフトを含む、請求項4に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)を含んでなる、医薬組成物。
- 1以上の薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
- 治療に用いるための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)。
- 中枢神経系障害の処置または予防のための方法であり、哺乳類に、請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記中枢神経系障害が、鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および/または睡眠障害である、請求項9に記載の処置または予防のための方法。
- 中枢神経系疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)の使用。
- 鬱病、不安、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、および/または睡眠障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水結晶性マレイン酸オルブピタント(形態1)の使用。
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