MX2010011152A - Forma cristalina anhidra de maleato de orvepitant. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a maleato de orvepitante cristalino anhídrido (forma 1), formulaciones farmacéuticas que comprenden el mismo, su uso en terapia y procedimientos para preparar el mismo.

Description

FORMA CRISTALINA ANHIDRA DE MALEATO DE ORVEPITA La presente invención se relaciona con una forma crist uesto antagonista de NK1 , maleato de orvepitant, con formul acéuticas que comprenden esta forma cristalina, su uso en terap sos para preparar las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La WO03/066635 describe varios derivados de diazabic actividad NK1 , incluyendo la [1 -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fe amida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS hidro-pirrolo[1 ,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-carboxílico (conocida ra como orvepitant).

La estructura de la [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fe Aquí posteriormente, cualquier referencia al orvepitant s mpuesto de fórmula (I).

El orvepitant también puede conocerse como: Nombre del Indice CAS N-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluo aS)-hexahidro-6-oxopirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-N-metil-, (2R, ridincarboxamida y Nombre de la IUPAC (2R,4S)-N-{(1 R)-1-[3,5-bis^ lfenil)-N-metiW-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-^ ridincarboxamida.

Una sal preferida de este compuesto es su sal de clorhid noce de otra manera como clorhidrato de orvepitant.

Una sal preferida adicional de este compuesto es su ra sorprendente, tiene propiedades farmacéuticas partícul as. Ésta es particularmente estable y esencialmente no higro bién tiene buenas propiedades de almacenamiento y puede for ente en composiciones farmacéuticas tales como tabletas y cáps Los procesos para la preparación de la forma cristalina presente invención también muestran un alto grado de robust ja para un compuesto altamente regulado. Las partidas de est lina pueden, mediante los procesos de esta invención, hac ra consistente en una forma cristalina con alta pureza, es d e la proporción de las formas cristalinas solvatadas y otras anhi ato de orvepitant está limitada (particularmente menos que 10 ularmente, menos que 5% y aún más particularmente, menos qu El polimorfismo se define como la capacidad de un ele uesto de cristalizar en más de una fase cristalina definida. iorfos son sólidos definidos que comparten la misma fórmula m Las formas polimórficas de un compuesto pueden dist de otras y de una fase amorfa del compuesto mediante r yendo, de manera no exclusiva, difracción de polvo de rayos X ctroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman, calorimet ración diferencial (DSC) y resonancia magnética nuclear en o (ssRMN).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un polimorfo de ma itant designado como la "Forma 1".

La Forma 1 de maleato de orvepitant puede caracteri nciarse utilizando varias técnicas analíticas convencionales, in anera no exclusiva, difracción de polvo de rayos X (XRD), cal xploración diferencial (DSC) y resonancia magnética nuclear en Como un segundo aspecto, la invención proporciona ma pitant en forma cristalina anhidra (Forma 1), caracteriza ncialmente el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (X Figura 1, en donde el patrón de XRD se expresa en términos de ta y se obtienen con un difractómetro utilizando radiación X de c donde el patrón de XRD comprende picos del ángulo cialmente en las siguientes posiciones 7.3±0.1, 7.5±0.1, 1 ±0.1, 12.7±0.1, 15.0±0.1, 15.3±0.1, 16.5±0.1, 17.0±0.1, 1 ±0.1, 19.6±0.1, 20.1±0.1, 20.3±0.1, 20.9±0.1, 21.1+0.1, 2 ±0.1 grados, que corresponden respectivamente a las separacio , 11.8, 8.3, 8.1, 7.0, 5.9, 5.8, 5.4, 5.2, 5.1, 4.6, 4.5, 4.4, 4.4, 4.3, ngstrom (A).

Como un tercer aspecto, la invención proporciona mal pitant en forma cristalina anhidra (Forma 1) caracterizada por u ifracción de polvo de rayos X (XRD) expresado en términos de á o sólido con 13C (RMN en estado sólido) que en la Figura 3, en ctro de la RMN en estado sólido se obtiene en un espectróm a a una frecuencia de 90.55 MHz para la observación de 13C u sonda Bruker HFX MAS (giro de ángulo mágico) de 4mm eratura de 296K, una velocidad de giro de 10 kHz.

Como un quinto aspecto, la presente invención pro ato de orvepitant en forma cristalina anhidra (es decir, la F cterizada por un espectro de la RMN en estado sólido que se ob spectrómetro que opera a una frecuencia de 90.55 MHz rvación de 13C utilizando una sonda Bruker HFX MAS (giro de ico) de 4mm a una temperatura de 296K, una velocidad de gir en donde la RMN en estado sólido comprende desplaza icos a 173.6±0.3, 172.6±0.3, 165.8±0.3, 164.0±0.3, 162.6±0.3, 16 5±0.3, 140.4±0.3, 136.5±0.3, 132.4±0.3, 131.7±0.3, 129.3±0.3, 12 5±0.3, 121.8±0.3, 114.7±0.3, 114.2±0.3, 64.6±0.3, 57.0+0.3, 5 Como otro aspecto, la presente invención proporciona un el tratamiento o profilaxis de trastornos del Sistema Nervioso comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de ma itant cristalino anhidro (Forma 1), de acuerdo con la presente inv Como otro aspecto, la presente invención proporciona un el tratamiento o profilaxis de la depresión, ansiedad, trastornos d aumático, emesis y/o trastornos del sueño.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona rvepitant cristalino anhidro (Forma 1), de acuerdo con la ción para utilizarse en terapia.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona e ato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1), de acuerdo con la ción, en la preparación de un medicamento para el trata laxis de las enfermedades del Sistema Nervioso Central.

Como otro aspecto, la presente invención proporciona el a) formar el orvepitant en solución, ya sea en for libre o de sal; b) convertir la base libre de orvepitant o una sal de ndo no sea la sal del maleato) a maleato de orvepitant; c) aislar el maleato de orvepitant de la solución, de ato de orvepitant en una forma anhidra (es decir, Forma 2) o la tadas de maleato de orvepitant o una mezcla de las mismas; d) tratar el maleato de orvepitant del paso c con un a mezcla de solventes solubilizantes; e) calentar la muestra y agregar semillas de la For ato de orvepitant para convertir una cantidad de maleato de orvep c) en la Forma 1 de maleato de orvepitant, y f) enfriar y aislar la Forma 1 cristalina anhidra.

En una modalidad adicional, el proceso comprende el pa a) formar el orvepitant en solución, ya sea en for olvente de hidrocarburo a una temperatura de aproxima eratura ambiente a aproximadamente el punto de ebullición del s te un periodo de tiempo para convertir la Forma 2 del mal itant o las formas solvatadas de maleato de orvepitant o una m ismas a la Forma 1 de maleato de orvepitant. e) enfriar y aislar la Forma 1 cristalina anhidra.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. El patrón de XRD de la Forma 1 de mal itant de acuerdo con la presente invención. El patrón de XRD se rminos de ángulos 2 theta y se obtiene con un difractómetro u ción X de cobre Ka, de acuerdo con los procedimientos descrit nte.

Figura 2. El termograma de la calorimetría con exp encia de 90.55 MHz para la observación de 13C a una temper , una velocidad de giro de 10 kHz, de acuerdo con los procedi ritos en la presente.

Figura 4. El patrón de XRD de la Forma 2 del mal itant. El patrón de XRD se expresa en términos de ángulos 2 th ne con un difractómetro utilizando radiación X de cobre Ka, de os procedimientos descritos en la presente.

Figura 5. El termograma de la calorimetría con exp ncial (DSC) para la Forma 2 del maleato de orvepitant. La DSC o en un sistema TA Q1000 TA a una velocidad de exploración inuto, utilizando un tamaño de muestra de entre 1 y 2 mg, de os procedimientos descritos en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN lina de la presente invención es termodinámicamente más esta jemplo, la Forma 2.

"Forma 1 de maleato de orvepitant" como se utiliz ente, se refiera a cualquiera de: 1 ) una forma cristalina an ato de orvepitant que tiene sustancialmente el mismo patrón de ostrado en la Figura 1 , cuando se mide con una radiación X de c n difractómetro alineado de manera apropiada; 2) una forma ra de maleato de orvepitant que tiene sustancialmente el ter s.e muestra en la Figura 2, cuando el termograma de la calorim ración diferencial (DSC) se llevó a cabo en un calorímetro TA velocidad de exploración de 10°C por minuto, utilizando un ta stra de entre 1 y 2 mg, pesada en una artesa de aluminio, una ta a colocada en la parte superior y ligeramente plegada, sin a, o 3) una forma cristalina anhidra de maleato de orvepitant q ncialmente el mismo espectro de la RMN en estado sólido elo PW3040/60, equipado con un detector X'Celerator utilizando r cobre Ka. Las condiciones de adquisición fueron: tensión del ge V, corriente del generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2 theta 40.0° 2 theta, tamaño del paso: 0.0167° 2 theta, tiempo por pas ndos. La muestra se preparó montando unos cuantos miligram stra en una placa de una pastilla de silicio (fondo cero), resultand delgada de polvo.

Una muestra de polvo de la Forma 1 de maleato de or ida del Ejemplo 5 se utilizó para producir el patrón de XRD de l os ángulos 2 theta en grados (eje x) se graficaron contra la intens en términos de la velocidad del conteo por segundos (eje y). El p es único para la forma particular; exhibiendo un conjunto único ifracción que pueden expresarse en ángulos 2 theta (°) o separa Los ángulos 2 theta de difracción y los valores o a la orientación preferida que resulta de las diferencia ología del cristal. Las variaciones en los ángulos 2 theta observa eparaciones d, también puede observarse dependiendo de la tem cual se miden los valores. La identificación de la forma exacta d n compuesto debe basarse principalmente en los ángulos 2 theta raciones d observados.

Para identificar la Forma 1 , ciertos ángulos cterísticos aparecen a 7.3±0.1 , 7.5±0.1 , 10.9±0.1 , 12.7±0.1 , 1 os, que corresponden respectivamente a las separaciones d a 12 7.0 y 5.4 Angstrom (A).

Aunque alguien con experiencia en la técnica puede iden a 1 de estos picos del ángulo 2 theta característico o de las sepa algunas circunstancias puede ser deseable basarse en los á o las separaciones d adicionales para la identificación de la For uesto de Fórmula (I).

Algún margen de error está presente en cada una aciones del ángulo 2 theta y de las separaciones d re riormente. El error en la determinación de las separaciones d di el ángulo de difracción de la exploración que se incrementa ración d que disminuye. El margen de error en los ángulos 2 a e aproximadamente ±0.1 grados para cada una de las asignaci anteriores.

Puesto que algo de margen de error es posible en la as s ángulos 2 theta y las separaciones d, el método preferido de c atrones de XRD con el fin de identificar la forma particular tra de maleato de orvepitant es superponer el patrón de XR tra desconocida sobre el patrón de XRD de una muestra conoci plo, alguien con experiencia en la técnica puede superponer un p de una muestra desconocida de maleato de orvepitant, ando los métodos descritos en la presente, sobre la Figura 1 y u Forma 1 de maleato de orvepitant Ángulo 2 theta O1 A 7.3 12.2 7.5 11.8 10.7 8.3 10.9 8.1 12.7 7.0 15.0 5.9 15.3 5.8 16.5 5.4 17.0 5.2 17.5 5.1 19.3 4.6 19.6 4.5 20.1 4.4 20.3 4.4 20.9 4.3 21.1 4.2 21.8 4.1 22.6 3.9 rgén de error: aproximadamente ± 0.1 grados Basándose en los rasgos característicos del patrón de X a 1 de maleato de orvepitant, alguien con experiencia en la cción de polvo de rayos X (XRD) de los Ejemplos 2, 3, 4, 6, istente con el reportado en la Figura 1.

La resonancia magnética nuclear en estado sólido ( o sólido) es otra técnica analítica convencional para identi cterísticas físicas de una muestra de la Forma 1 de maleato de or spectro de la RMN en estado sólido de la Forma 1 de ma pitant es único. El espectro de la RMN en estado sólido de lina anhidra de la Forma 1 de maleato de orvepitant, de acuerd enté invención, se determina utilizando equipo y técnicas conven cidos por aquellos con experiencia en la técnica de la química a racterización física. Los datos de la RMN en estado sólido co iguras 3 se adquirieron utilizando un espectrómetro Bruker AV a a 90.55 MHz para la observación de 13C. Se utilizó una sonda er HFX MAS (giro del ángulo mágico). La muestra se emente en un rotor de zirconia y se hizo girar a 10 kHz, rvados en el espectro de la RMN en estado sólido de la For ato de orvepitant, utilizando un espectrómetro que opera a una fr 0.55 MHz para la observación de 13C a una temperatura de 29 idad de giro 10 kHz, incluyen los siguientes: 173.6±0.3, 17 8±0.3, 164.0±0.3, 162.6±0.3, 160.1±0.3 146.5±0.3 140.4±0.3, 13 4±0.3, 131.7±0.3, 129.3±0.3, 127.6±0.3, 126.5±0.3, 121.8±0.3, 1 2±0.3, 64.6±0.3, 57.0±0.3, 56.5+0.3, 52.8±0.3, 51.2±0.3, 4 ±0.3, 36.6±0.3, 30.2±0.3, 24.0±0.3, 22.9±0.3, 18.7±0.3, 15.9±0.3 p Se esperan ligeras variaciones en los desplazamientos rvados basándose en el espectrómetro específico empleado y la reparación de la muestra del analista. Algún margen de er enté en cada uno de los desplazamientos químicos re nórmente. El margen de error de los desplazamientos q riores es de aproximadamente ±0.3 ppm.

Puesto que algún margen de error es posible en la asign RMN de la muestra desconocida es sustancialmente el mism ctro de la RMN de la Forma 1 de maleato de orvepitant. De cífica, los datos de la 13C RMN en estado sólido de la Fi sponden a la muestra del Ejemplo 8 de la presente solicitud de p Los datos de la 13C RMN en estado sólido también se ob el Ejemplo 7 y fueron consistentes con los de la Figura 3.

Cualquiera de las técnicas analíticas anteriores puede o en combinación para identificar la Forma 1 de maleato de or ás, otros métodos de caracterización física también pueden e identificar y caracterizar la Forma 1 de maleato de orvepita plos de técnicas adecuadas que se conocen por aquellos con exp técnica como útiles para la caracterización física o la identific forma cristalina anhidra o forma solvatada, incluyen, de ma siva, la calorimetría con exploración diferencial y la espect rroja. Estas técnicas pueden emplearse solas o en combinación c al se incorpora en la presente como referencia en su totali era conveniente, las composiciones farmacéuticas adecuadas ararse utilizando técnicas convencionales, y cuando se e dores y diluyentes. Se prefieren las composiciones farmacéutica inistración oral, tales como formulaciones en tabletas y cápsulas.

En un aspecto adicional, la presente invención propor eso para preparar la Forma 1 de maleato de orvepitant.

El maleato de orvepitant puede prepararse de acuerd do descrito en la Publicación del PCT No. WO03/066635 y la Pu CT No. WO07/048642, la materia objeto de la cual se incorpo nte como referencia en su totalidad.

La síntesis del maleato de orvepitant conduce generalm ación del compuesto en solución en la mezcla de reacción de e separarse y purificarse como un producto sólido.

Ciertos factores influencian cual forma cristalina anhidra a) formar el orvepitant en solución, ya sea en forir libre o de sal; b) convertir la base libre de orvepitant o una sal de ndo no sea la sal del maleato) a maleato de orvepitant; c) aislar el maleato de orvepitant de la solución, de ato de orvepitant en una forma anhidra (es decir, Forma 2) o la tadas de maleato de orvepitant o una mezcla de las mismas; d) tratar el maleato de orvepitant del paso c con un a mezcla de solventes solubilizantes, e) calentar la muestra y agregar semillas de la Forr ato de orvepitant para convertir una cantidad de maleato de orvep c) en la Forma 1 de maleato de orvepitant, y f) enfriar y aislar la Forma 1 cristalina anhidra.

De acuerdo con los pasos anteriores a) y b), el mal pitant puede formarse en solución, por ejemplo, en iso-propa El paso d) puede llevarse a cabo mezclando el mal pitant obtenido del paso c), con una cantidad de una cetona in metil isobutil cetona en una cantidad de aproximadamente, 1 g/L, y calentarse, por ejemplo, de aproximadamente 70-75°C hast rial se disuelve.

Finalmente, (paso f) la Forma 1 de maleato de orvepita rse mediante filtración después de la cristalización, después de la o-octano en una cantidad de aproximadamente 100 g/L de solven sembrando con la Forma 1 de maleato de orvepitant (paso e) y e l intervalo de temperatura de entre 25°-7°C. Opcionalmente, la aleato de orvepitant así producida, puede secarse bajo vac nar el solvente residual, por ejemplo, a aproximadamente 45-55°C De manera alterna, el Paso d) puede llevarse a cabo me aleato de orvepitant obtenido del paso c) con iso-propanol y cal solución a aproximadamente 50°-60°C. d) suspender la Forma 2 de maleato de orvepita as solvatadas de maleato de orvepitant o una mezcla de las mi solvente de hidrocarburo a una temperatura de aproxima eratura ambiente a aproximadamente el punto de ebullición del s nte un periodo de tiempo para convertir la Forma 2 del mal pitant o las formas solvatadas de maleato de orvepitant o una m ismas, a la Forma 1 de maleato de orvepitant. e) enfriar y aislar la Forma 1 cristalina anhidra.

El paso de suspender (Paso d) puede llevarse a cab nte de hidrocarburo, tal como iso-octano a temperaturas que v imadamente ambiental a temperatura de reflujo, tal como nte un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 2 del rvepitant o las formas solvatadas de maleato de orvepitant o una s mismas, a la Forma 1 de maleato de orvepitant, que puede reco iante filtración, después de enfriar a temperatura a no. WO03/066635, la materia objeto de la cual se incorpor ente como referencia en su totalidad, que puede combinarse a 1 de maleato de orvepitant, son aplicables de manera sími ía 1 de maleato de orvepitant.

La invención proporciona así, en un aspecto adicional, e combinación que comprende la Forma 1 de maleato de orvepitant te terapéutico adicional en el tratamiento de las enfermeda ma Nervioso Central (CNS).

Cuando la Forma 1 de maleato de orvepitant se ut inación con otros agentes terapéuticos, los compuestos inistrarse ya sea de manera secuencial o simultánea mediante C conveniente.

Cuando se combinan en la misma formulación, se apreci os compuestos deben ser estables y compatibles uno con el ot otros componentes de la formulación y puedan formularse La Forma 1 de maleato de orvepitant y las compo acéuticas que comprenden la misma son útiles en cularmente en el tratamiento de enfermedades del CNS y de tr icos, en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un huma S usos terapéuticos descritos en la Publicación del P 3/066635, la materia objeto de la cual se incorpora en la presen encia en su totalidad, son aplicables de manera similar a la For ato de orvepitant. La Forma 1 de maleato de orvepitant es especi ara el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, depresión, trasto o y emesis.

La presente invención también proporciona un método miento o profilaxis de los trastornos del CNS y trastornos sicót cular en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/ miento de la ansiedad en un animal tal como un mamífero (por umano), que comprende administrar al animal, una cantidad efecti laxis de la ansiedad, depresión, trastornos de estrés postra ornos del sueño y emesis.

Los siguientes ejemplos se pretenden para H U mente y no pretenden limitar el alcance de la invención de era. En los procedimientos que siguen, después de cada materi roporciona típicamente una descripción. Ésta se proporciona me ayuda para el químico con experiencia. La materia prima p sariamente, haberse preparado de la partida referida.

En los Ejemplos, a menos que se indique de otra manera Los espectros de la resonancia magnética nuclear (RMN gistraron en instrumentos Bruker a 400 ó 700 MHz, los desplaza icos se reportan en ppm (d) utilizando la línea del solvente re metilsilano como el estándar interno. Los patrones de divi nan como s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; m, multi lio. La calorimetría con exploración diferencial (DSC) se llevó a EJEMPLO 1 Preparación del maléate de orvepitant (Forma 2) {(I RJ-l-IS.S-bisftrifluorometi fenilletilJmetilamina - ácido xibutandioico (1.8 kg) se agregó a acetato de etilo (5.4 litros ión de carbonato de sodio al 15% en peso/peso (5.4 litros) y que todos los sólidos se habían disuelto. La fase orgánica se vó con agua (5.4 litros). Se agregó acetato de etilo (6.7 litros) fre ión se destiló a 5.4 litros bajo presión reducida. La solución se dil to de etilo (3.6 litros). El reactor se purgó con dióxido de carb uvo una corriente constante continua de dióxido de carbono. Se amina (810 mi) durante 30 minutos y se enjuagó con acetato de e La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se trimetilsilano (850 mi) durante 30 minutos con enfriamient ener la temperatura entre 17°C y 23°C y se enjuagó con acetato otasio al 20% en peso/peso (5.6 litros). La solución se dest ión reducida a un volumen total de 2.5 litros. Se agregó acetato os) y la solución se redestiló a 3 litros para proporcionar una solu ro {(1 R I^S.S-bisítrifluorometi fenilletilJmetilcarbámico. (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - ácido xi(fenil)etanoico (1.2 kg) se agregó a una solución de bicarbo al 15% en peso/peso (4.8 litros) y acetato de etilo (4.8 litros), y la itó hasta que los sólidos se disolvieron. La fase orgánica se sep con una solución de cloruro de sodio al 20% en peso/peso (4 litr gó acetato de etilo (4.8 litros) fresco y la solución de la (2R)-2-(4-f fenil)-4-piperidinona se destiló bajo presión reducida a un volum .

La solución de la (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidi a la solución de cloruro {(1 R ifluorometil)fenil]etil}metilcarbámico, seguido por un enjuague con -4-0X0-1 -piperidincarboxamida se destiló bajo destilación a cida a un volumen total de 3 litros. (8aS)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(2H)-ona - ácid iloxi)(fenil)etanoico (1.5 kg) se agregó a acetonitrilo (11.4 litro gó trietilamina (450 g). Se agregó un enjuague de acetonitrilo (2 spensión acuosa espesa se agitó a 20°C durante 30 minutos. Se toxiborohidruro de sodio (900 g) y la reacción se enfrió a 10 gó ácido fórmico (396 mi) a la mezcla durante 30 minutos, manten eratura por debajo de 15°C. Se agregó un enjuague de acetonit la reacción se calentó a 20°C. La solución de (2R)-N-{(1 R ifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo-1-piper xamida en acetato de etilo se agregó a la mezcla de reacci gó con acetonitrilo (1 litro). La reacción se agitó durante 16 La suspensión acuosa espesa se destiló a 5 litros bajo la se estabilizó durante 1 hora. Se agregó iso-octano (10 litros) inutos y la mezcla se estabilizó adicionalmente durante 1 h ensión acuosa espesa se enfrió a 7°C y se estabilizó además du tos. El sólido formado se filtró y se lavó con una mezcla de iso-octano (2 x 3 litros). El sólido resultante se secó a 40°C bajo cida para proporcionar el compuesto del título (1.095 kg, 44%).

RMN (CD3OD) d (ppm) 1.52-1.53 (d, 3H), 1.68-1.78 ( -1.91 (c, 1 H), 1.95- 2.05 (m, 1 H), 2.16-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (s, 3H), 2.81-2.87 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.1 1- 3.48-3.60 (m, 3H), 3.66-3.69 (d, 1 H), 3.89-3.96 (m, 1 H), 4.15-4 4.33-4.36 (dd, 1 H), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 ( -6.88 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H).

(M+H)+ Calculado para C31 H35F7N4O 629, encontrado 62 El patrón de XRD del Ejemplo 1 se describe en la Figura El termograma DSC del Ejemplo 1 se describe en la Figu ró, se evaporó a sequedad y se agregó isopropanol (20 mi). La vaporó a sequedad. El material se diluyó con isopropanol (6 JÓ una solución de ácido maleico (0.174 g) en isopropanol (2.0 gó iso-octano (un total de 8 mi) y la solución se agitó durante l olución se evaporó a un aceite. Se agregó éter ter-butil metílico ( olución se evaporó a sequedad. Repetir la adición del éter lico y la evaporación un total de 4 veces. Con la evaporación a una espuma que se solidifica para proporcionar el compuesto d RMN (CD3OD) d (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 ( -1.89 (c, 1 H), 1.93-2.02 (m, 1 H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.38-2.50 (s, 3H), 2.77-2.83 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09- 3.45-3.59 (m, 3H), 3.63-3.66 (d, 1 H), 3.87-3.94 (m, 1 H), 4.14-4 4.32-4.36 (dd, 1 H), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 -6.89 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H). 7 mi). La fase orgánica se evaporó a una espuma blanca (6.32 ma se disolvió en THF (74 mi) y la solución incolora transparente cido maleico (1.161 g). La solución se calentó a reflujo durante tinuación la solución se dividió en dos porciones iguales. A un ones, se le agregó más ácido maleico (290 mg) y la mezcla se c o. Después de 0.75 horas se agregó iso-octano (37 mi) y la m enfriar a temperatura ambiente, proporcionando una solución lige . Una pequeña muestra de maleato de orvepitant amorfo del Eje alentó en un portaobjetos de microscopio en una placa orcionando una masa fundida marrón. Ésta se dejó enfriar y par istalizaba. El sólido se raspó del portaobjetos.

El sólido del portaobjetos del microscopio se utilizó como la solución turbia anterior, la cual se cristalizó rápid orcionando una suspensión acuosa espesa viscosa. La sus sa espesa se agitó durante la noche y se calentó durante la no H), 2.41 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.73 (s, 3H)t 2.72-2.77 (m, 1 (t, 1 H), 3.26-3.32 (t, 1 H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.58-3.60 (d, 1 H), 4 H), 4.19-4.23 (dd, 1 H), 4.31-4.34 (dd, 1 H), 5.49-5.54 (c, 1 H), 6.29 -6.86 (m, 2H), 7.15-7.19 (dd, 1 H), 7.55 (s, 2H)t 7.78 (s, 1 H).

Método B {(I R^I-IS.S-bisítrifluorometilJfenilletilJmetilamina - ácido xibutandioico (90 kg) se agregó a acetato de etilo (270 litros) ión de carbonato de sodio al 15% en peso/peso (310 kg) y se agi odos los sólidos se habían disuelto. La fase orgánica se separó agua (270 litros). Se agregó acetato de etilo (336 litros) fre ión se destiló a aproximadamente 270 litros bajo presión reduc gó más acetato de etilo (336 litros) y la solución se d imadamente 270 litros bajo presión reducida.

La solución se diluyó con acetato de etilo (180 litros). E agó con acetato de etilo (30 litros). Se agregó cloruro de tionilo ( continuación un enjuague con acetato de etilo (30 litros). La m ción se agitó a aproximadamente 20°C durante aproximadam s bajo una atmósfera de dióxido de carbono.

Se agregó una solución de ácido mélico racémico a /peso (302 kg) y la mezcla se agitó durante aproximadam tos. La fase orgánica se separó, se diluyó con acetato de etilo ( lavó con agua (2 x 135 litros) y una solución de fosfato dib sio al 20% en peso/peso (316 kg). La solución se destiló bajo cida a un volumen total de aproximadamente 150 litros. Se ato de etilo (300 litros) y la solución se redestiló a aproximadam , para dar una solución de cloruro {(1 R rifluorometil)fenil]etil}metilcarbámico.

El acetato de etilo (240 litros) se enfrió a aproximadamen e cargó (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - ácid La solución del cloruro {(1 R rifluorometil)fenil]etil}metilcarbámico se cargó a la solución de (2 o-2-metilfenil)-4-piperidinona, seguido por un enjuague con ac (60 litros). Se agregó trietilamina (43 kg), seguido por acetato de ) y la mezcla se ebulló a reflujo durante un total de aproximadar s. La suspensión acuosa espesa se enfrió a aproximadamente 2 gó N-acetilpiperazina (12 kg) y acetato de etilo (12 litros). La m ción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y a continu ó con una solución de ácido mélico racémico al 28% en peso/p La fase orgánica se separó y se lavó con una solución de cí al 20% en peso/peso (274 litros). Se agregó acetato de etilo (2 solución de (2R)-N- {(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-lfenil)-N-metil-4-oxo-1-piperidincarboxamida se destiló bajo desti ión reducida a un volumen total de aproximadamente 180 litros. (8aS)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(2H)-ona - ácid ión de (2R)-N-{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-lfenil)-N-metil-4-oxo-1-piper¡dincarboxamida en acetato de etilo, s mezcla de reacción y se enjuagó con acetonitrilo (60 litros). La itó durante aproximadamente 32 horas a aproximadamente 20°C.

La suspensión acuosa espesa se destiló a aproximadam bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de e ) y se lavó con una solución de amoniaco al 13% en peso/peso ( kg), y a continuación, una solución de cloruro de sodio al /peso (256 kg). La solución orgánica se destiló a aproximadam bajo presión reducida. La solución se diluyó con IPA (480 litr iló bajo presión reducida a aproximadamente 300 litros. Se agr onal (480 litros) y la solución se destiló nuevamente a aproxima litros. La solución se diluyó con IPA (80 litros).

Una solución de ácido maleico (16.4 kg) en IPA (150 li gó y enjuagó con más IPA (6 litros). La mezcla se sembró enton S)-N-{(1 R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fl l-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-1^ipen oxamida y el maleato de (2R,4R)-N-{(1 R rifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-m pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-1-piperidincarboxamida. 1.00 kg o se suspendió en MIBK (8 L) y se agitó a 20-25°C durante 23 ho tos. La suspensión acuosa espesa se filtró a continuación bajo do se concentró bajo vacío (35 mbaras, manteniendo la tem C) a un volumen de aproximadamente 2.0 litros. A continu gó 2-metil tetrahidrofurano (9 L), manteniendo la temperatura a 4 nte la adición. La solución se calentó de 65 a 70°C para ase ución completa y a continuación se enfrió de 40 a 45°C antes de maleato de orvepitant A (0.635 g). La suspensión acuosa es ó de 20 a 25°C durante aproximadamente 2 horas y a continu a esta temperatura durante aproximadamente 15.5 horas. El 4.32-4.36 (dd, 1 ?), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 -6.88 (dd, 1 H), 7.27-7.30 (dd, 1 H), 7.69 (s, 2H)f 7.88 (s, 1 H).

El maleato de orvepitant A es un producto de la cristaliz o intermedio. Es una mezcla variable de la Forma 2 de ma pitant y las formas solvatadas del maleato de orvepitant.

EJEMPLO 2 Preparación de la Forma 1 de maleato de orvepitant Una mezcla de {(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}m ido (2R)-2-hidroxibutandioico (67.5 g) en acetato de etilo (200 mi), una solución de carbonato de sodio (26 g) en agua (200 mi). La gitó hasta que todos los sólidos se habían disuelto. La capa org ró y se lavó con agua (200 mi). La fase orgánica se diluyó to de etilo (250 mi) y a continuación se concentró a 250 mi in vac urante 4 minutos. La mezcla se agitó durante la noche a tem iente bajo una atmósfera de dióxido de carbono. La mezcla de ató con una solución de ácido mélico (28 g) en agua (100 mi) du tos, con enfriamiento en un baño con hielo. Después de agitar inutos, la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con a a continuación con una solución de carbonato de sodio (19.5 g) mi). La fase orgánica se diluyó con más acetato de etilo (150 entró a 125 mi in vacuo. Se agregó más acetato de etilo (150 inuación la solución se reconcentró a 125 mi (Solución A). (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - ácido xi(fenil)etanoico (50 g) se agregó a una mezcla agitada de ac (200 mi), agua (200 mi) y carbonato de sodio (26 g). Cuando se f oluciones transparentes, la fase orgánica se separó y se lavó ión de cloruro de sodio (40 g) en agua (200 mi). La fase org ó con más acetato de etilo (200 mi) y se concentró a 125 mi i gua (200 mi). La fase orgánica se diluyó con acetonitrilo (200 entró a 125 mi in vacuo. Se agregó más acetonitrilo (200 ión se concentró a 150 mi in vacuo. (Solución C).

Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (18.75 g) ensión acuosa espesa agitada de (8aS)-hexahidropirrolo[1 ,2-a )-ona - ácido (2S)-(acetiloxi)(fenil)etanoico (31.25 g) en acetonit trietilamina (13 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a menos trató con ácido fórmico (8.25 mi) a menos que 15°C. Una porci ción C (62 g) se agregó durante 10 minutos y la mezcla se dejó c eratura ambiente. Después de aproximadamente 24 horas, la m ción se concentró a aproximadamente 150 mi in vacuo. Se ato de etilo (225 mi) y la solución se lavó con una solución ac niaco al 13% en peso/volumen (2 x 100 mi) y una solución ac ro de sodio al 10% en peso/volumen (100 mi). La fase org entró a aproximadamente 125 mi in vacuo y se diluyó con iso- mi). La mezcla se enfrió a aproximadamente 49°C y se sem ato de orvepitant, Forma 1 (10 mg preparados de acuerdo con el a mezcla se enfrió a aproximadamente 35°C y se agitó durante l spensión acuosa espesa se enfrió a aproximadamente 7°C. Des oras adicionales, el producto se recolectó mediante filtración a v se lavó con IPA/iso-octano 1 :1 (2 x 10 mi), se sacó del mente y a continuación el sólido se secó in vacuo a aproxima , para proporcionar la Forma 1 de maleato de orvepitant. Rend g. P.f: 183-185°C (determinado utilizando un aparato de punto d rothermal serie IA9000. Los valores no se corrigieron).

RMN (CD3OD) d (ppm) 1.51 -1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 ( 1.87 (c, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.86-3.06-3.13 (dt, 1 H), 3.41 -3.59 (m, 3H), 3.61-3.64 (d, 1 H), 3.84-4.13-4.18 (dd, 1 H), 4.32-4.36 (dd, 1 H), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 9°C (reflujo) durante la noche. La suspensión acuosa espesa ar a temperatura ambiente. El producto se recolectó mediante fil o, la lavó con iso-octano, se deslicorizó brevemente y a continu in vacuo a aproximadamente 50°C para proporcionar la For ato de orvepitant. Rendimiento: 365 mg.

Inicio de la fusión combinada con degradación = 181 °C » .

R N (CD3OD) d (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 -1.87 (c, 1 H), 1.91- 2.01 (m, 1 H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.25-2.34 -2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.74-2.80 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.86- 3.06-3.13 (dt, 1 H), 3.41-3.59 (m, 3H), 3.61-3.64 (d, 1 H), 3.84- 4.13-4.18 (dd, 1 H), 4.32-4.36 (dd, 1 H), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 -6.81 (dt, 1 H), 6.86-6.89 (dd, 1 H), 7.27-7.30 (dd, 1 H), 7.70 (s, 2H), Después de agitar durante 1.5 horas, la suspensión acuosa es ó a 23-27°C y se agregó más iso-octano (5.0 I). La suspensión sa se agitó a 23-27°C durante 16 horas y el producto se aisló ción, se lavó dos veces con una mezcla de iso-octano (1 I) y MI lido se secó a 50°C en un horno a vacío para proporcionar el ma pitant, Forma 1 (908 g, 90.8%th).

Inicio de la fusión combinada con degradación = 186°C .

RMN (CD3OD) d (ppm) 1.52 (d, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.13-2.18 (rrí, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.27- 2.37-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.87- 3.11 (dt, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.62 -3.92 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 5.42 (c, 1H), 6.26 (s, 2 H), 6.87 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).

HRMS calculado para C31H35F7N4O2 629.2721 en EJEMPLO 5 Preparación de la Forma 1 de maléate de orvepitant Una solución de IPA (total de 70 mi) que contiene la (2 -1 -[3,5-bis(trifluorome ohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-1-piperidincarboxamida (1 (2R,4R)-N-{(1 R)-1 -[3,5-bis^ til-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-1-piperidi oxamida (4.27g ) se diluyó con IPA (23.8 mi). Se agregó ácido g) en IPA (21 mi), se lavó con IPA (2.8ml) y se sembró con ma pitant A (10 mg). La suspensión acuosa espesa se agitó durante gregó iso-octano (95 mi) gota a gota durante 15 minutos y la sus sa espesa se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se en y se filtró, se lavó con una mezcla 1 : 1 de IPA e iso-octano y se o a aproximadamente 50°C. Rendimiento 10.88 g. 2.0 g de o se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó con una mezcl e iso-octano (2x2 mi, 2x1 mi) y se secó al vacío a 50°C. Ren g.

Inicio de la fusión combinada con degradación = 183°C RMN (CD3OD) d (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.67-1.77 ( .87 (c, 1 H), 1.91- 2.01 (m, 1 H), 2.14-2.37 (m, 3H), 2.39-2.50 (s, 3H), 2.73-2.79 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.06- 3.40-3.58 (m, 3H), 3.60-3.63 (d, 1 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 4.13-4 4.32-4.36 (dd, 1 H), 5.40-5.45 (c, 1 H), 6.26 (s, 2H), 6.76-6.81 ( 6.89 (dd, 1 H), 7.27-7.30 (dd, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H).

EJEMPLO 6 Preparación de la Forma 1 de maléate de orvepitant pitant, Forma 1 (0.158 Kg preparados de acuerdo con el Ejemp ctano (0.7 Kg), seguido por un lavado con iso-octano (1.4 íente de siembra, y se agitó a aproximadamente 60°C imadamente 1 hora. Se agregó más iso-octano filtrado (1 nte aproximadamente 80 minutos, y a continuación se agitó imadamente 30 minutos. Se agregó más iso-octano filtrado (1 nte aproximadamente 1.5 horas y la suspensión acuosa ltante se agitó durante aproximadamente 0.5 horas. Se agregó r no filtrado (6.9 Kg) durante 0.5 horas. Después de agitar imadamente 15 horas más, se agregó iso-octano adicional (1 nte aproximadamente 2 horas y la suspensión acuosa espesa nte aproximadamente 1 hora a aproximadamente 60°C. La sus sa espesa se enfrió a aproximadamente 26°C durante 2 horas. gitar durante aproximadamente 11.5 horas a aproximadamente ucto se recolectó mediante filtración a vacío. La torta del filtro se (s, 3H), 2.83-2.88 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.13- 3.51-3.59 (m, 3H), 3.68-3.71 (d, 1 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 4.15-4 4.34-4.37 (dd, 1 H), 5.40-5.46 (c, 1 H), 6.25 (s, 2H), 6.76-6.81 -6.88 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H).

EJEMPLO 7 Preparación de la Forma 1 de maléate de orvepitant El Ejemplo 1 b, Método B (12 kg) se disolvió en metil na (MIBK) (aproximadamente 60.4 L) calentando a 70-75°C. La ltró en un recipiente caliente limpio, lavando completamente c nte (aproximadamente 12 L). La solución se recalentó a 70-75° de redisolver cualquier material cristalino. Se agregó is ximadamente 10 kg) durante aproximadamente 10 minutos, man -75°C, La solución se enfrió a aproximadamente 60°C, se iante filtración. El lecho se lavó primero con 2:3 de MIBK/is do (1 x 57 L), y una segunda vez con iso-octano puro (1 x 57 L), quido y a continuación se secó a 45-55°C. Rendimiento 93.8%th.

Inicio de la fusión combinada con degradación = 185°C RMN (CD3OD) d (ppm) 1.52-1.54 (d, 3H), 1.72-1.78 ( -1.90 (c, 1 H), 1.96-2.03 (m, 1 H), 2.17-2.19 (dd, 1 H), 2.22-2.25 -2.36 (m, 1 H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.77-2.81 (t, 1 H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.10-3.16 (dt, 1 H), 3.44-3.48 (m, 1 H), 3.52- 3.57-3.61 (m, 1 H), 3.64-3.66 (d, 1 H), 3.89-3.94 (m, 1 H), 4.16-4 4.35-4.38 (dd, 1 H), 5.43-5.46 (c, 1 H), 6.28 (s, 2H), 6.79-6.82 -6.90 (dd, 1 H), 7.29-7.32 (dd, H), 7.71 (s, 2H), 7.89 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 Preparación de la Forma 1 de maleato de orvepitant enido se agitó durante 1 hora de 57 a 63°C. Se agregó más ¡s I) durante 3 horas 45 minutos, manteniendo la temperatura . La suspensión acuosa espesa se agitó de 57 a 63°C dura s. Se agregó más iso-octano (3.31 I) a la suspensión acuosa nte 2 horas, manteniendo la temperatura de 57 a 63°C y la m durante 1 hora. La suspensión acuosa espesa se enfrió de 22 nte 2 horas y se agitó durante 1 hora. El producto se aisló ción, se lavó dos veces con una mezcla de iso-octano (0.83 I) I). El sólido se secó a 50°C en un homo a vacío para propor ato de orvepitant, Forma 1 (519 g, 94.3%th).

Inicio de la fusión combinada con degradación = 185°C RMN (CD3OD) d (ppm) 1.51-1.53 (d, 3H), 1.68-1.77 ( -1.89 (c, 1 H), 1.94-2.03 (m, 1 H), 2.15-2.37 (m, 3H), 2.38-2.51 (s, 3H), 2.78-2.84 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.09- iciones de la adquisición fueron: tensión del generador: 40 kV, enerador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2 Theta, ángulo final: a, tamaño del paso: 0.0167° 2T, tiempo por paso: 31.75 segun stra se preparó montando unos cuantos miligramos del Ejemplo de pastillas de silicio (fondo cero), resultando en una capa del .

El Patrón se proporciona en la Figura 1.

La Forma 1 de maleato de orvepitant puede identific s picos característicos del ángulo 2 theta en 7.3±0.1, 7.5±0.1, 1 ±0.1, 16.5±0.1 grados, que corresponden respectivamente raciones d en 12.2, 11.8, 8.1, 7.0 y 5.4 Angstrom (A) La Forma 1 de maleato de orvepitant exhibe típicamen ángulo 2 theta en esencialmente las siguientes posiciones 0.1, 10.7±0.1, 10.9±0.1, 12.7±0.1, 15.0±0.1, 15.3±0.1, 16.5±0.1, 1 ±0.1, 19.3±0.1, 19.6±0.1, 20.1±0.1, 20.3±0.1, 20.9±0.1, 21. ligeramente sin sellar la artesa. Velocidad de exploración de 1 to. Tamaño de la muestra de entre 1 y 2mg. El termograma de l maleato de orvepitant se proporciona en la Figura 2.

Cuando se reportan los datos de la DSC, la temperatura xima de un evento puede reportarse. En la presentación actual, rtan las temperaturas de inicio. La temperatura de inici sección de la tangente del evento delantero con la línea bas terma de fusión moderadamente asimétrica nítida con la temper de 185°C se combinó con la descomposición.

Cuando la fusión se combina con la degradación, la pers riencia en la técnica apreciará que puede observarse una ción en la temperatura de fusión inicial con diferentes partidas de rial.

Resonancia magnética nuclear en estado sólido ando una secuencia de desacoplamiento SPINAL64. Las po mas de la 13C RMN se reportan como una frecuencia en partes p ) con relación al tetrametilsilano a 0 ppm, y tienen una precisió pm causadas por la variabilidad y calibración instrumental.

Composiciones farmacéuticas La Forma 1 de maleato de orvepitant normalmente, sariamente, se formulará en composiciones farmacéuticas ant inistración a un paciente. En un aspecto, la invención está dirigi osiciones farmacéuticas que comprenden la Forma 1 de ma pitant.

Las tabletas de la Forma 1 de maleato de orvepitant ulado como tabletas blancas a blanco mate, recubiertas con ndas, que contienen 10 mg, 30 mg, 50 mg y 60 mg de orvepit orcionan una liberación inmediata del ingrediente activo CUADRO 1 Composición de las tabletas de maleato de orvepitant de la tableta 1 de maleato de 11.851 35.542 59.233 71.094 Activo tant a microcristalina 60.00 149.22 60.00 79.39 Relle id rato de lactosa 201.90 95.54 154.52 122.12 Relle rmelosa sódica 9.00 5.92 9.00 11.85 Desin elosa 15.00 10.78 15.00 12.55 Agluti to de magnesio 2.25 3.00 2.25 3.00 Lubric urificada5 es es es es Fluido granul nitaria total 300.00 300.00 300.00 300.00 -ri miento ® Blanco OY-S- 9.00 9.0 9.00 9.0 Agent recub urificada5 es es es es Agent suspe : rrespondiente a 10.0 mg como orvepitant rrespondiente a 30.0 mg como orvepitant rrespondiente a 50.0 mg como orvepitant rrespondiente a 60.0 mg como orvepitant para la granulación se roció en la combinación en seco de la s a, el monohidrato de lactosa, la celulosa microcristalin armelosa sódica. El gránulo húmedo se secó aproximadament n secador de lecho fluido durante aproximadamente 45 minuto ), se trituró utilizando un molino cónico (tamaño del tamiz de 813 binó en un combinador de charolas con el monohidrato de la osa microcristalina y la croscarmelosa sódica durante aproxima inutos. Se agregó estearato de magnesio para la lubricació binador de charolas y la mezcla se combinó durante aproximada tos.

La combinación se comprimió utilizando una máq resión de tabletas giratoria adecuada, para obtener las tabl biertas. El Opadry® Blanco OY-S-28876 se cargó en un recip lado con agua purificada y la suspensión para el recubrimie ula se preparó con agitación. Las tabletas se recubrieron con pel

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1 ), q ncialmente el mismo patrón de difracción de polvo de rayos X (X gura 1 , en donde el patrón de XRD se expresa en términos de á y obtenido con un difractometro utilizando radiación X de cobre K 2. - El maleato de orvepitant cristalino anhidro (Form ormidad con la reivindicación 1 , caracterizado además orciona un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) expré inos de ángulos 2 theta, y obtenido con un difractometro u ción X de cobre Ka, en donde el patrón de XRD comprende p lo 2 theta esencialmente a 7.3±0.1 , 7.5±0.1 , 10.9±0.1 , 12.7±0.1 , os, que corresponden respectivamente a las separaciones d ±0.1 , 20.3±0.1 , 20.9±0.1 , 21.1+0.1 , 21.8 ±0.1 , 22.6±0.1 grad sponden respectivamente a separaciones d en 12.2, 11.8, 8.3, 5.8, 5.4, 5.2, 5.1 , 4.6, 4.5, 4.4, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1 , 3.9 Angstrom (A). 4. - Maleato de orvepitant cristalino anhidro (Forma 1 ), q ncialmente el mismo espectro de la resonancia magnética nu o sólido con 13C (RMN en estado sólido) que la Figura 3, en en estado sólido se obtiene en un espectrómetro que oper encia de 90.55 MHz para la observación de 13C, utilizando un er HFX MAS (giro del ángulo mágico) de 4 mm a una temper ( una velocidad de giro de 10 kHz. 5. - El maleato de orvepitant cristalino anhidro (Form rmidad con la reivindicación 4, caracterizado además orciona un espectro de RMN en estado sólido obtenido utiliz ctrómetro que opera a una frecuencia de 90.55 MHz para la obs C, utilizando una sonda Bruker HFX MAS (giro del ángulo mági 6. - Una composición farmacéutica que comprende mal pitant cristalino anhidro (Forma 1 ), de conformidad con cualquie dicaciones 1-5. 7. - La composición farmacéutica de conformidad dicación 6, caracterizada además porque comprende uno dores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 8. - El maleato de orvepitant cristalino anhidro (Form ormidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para utiliz ia. 9. - El uso de maleato de orvepitant cristalino anhidro (F 0 se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la pre n medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermed ma Nervioso Central. 10. - El uso de maleato de orvepitant cristalino anhidro ( o se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la pre