BG60318B2 - Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни - Google Patents

Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни Download PDF

Info

Publication number
BG60318B2
BG60318B2 BG93292A BG9329290A BG60318B2 BG 60318 B2 BG60318 B2 BG 60318B2 BG 93292 A BG93292 A BG 93292A BG 9329290 A BG9329290 A BG 9329290A BG 60318 B2 BG60318 B2 BG 60318B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
general formula
amino
triazol
optionally substituted
Prior art date
Application number
BG93292A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Jozsef Reiter
Laszlo Pongo
Lujza Petocz
Frigyes Goergenyi
Marton Fekete
Gabor Gigler
Istvan Gacsalyi
Istvan Gyertyan
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Rt. filed Critical Egis Gyogyszergyar Rt.
Publication of BG60318B2 publication Critical patent/BG60318B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Методът намира приложение в медицината за получаване на съединения с транквилизиращи и/или антидепресивни и спазмолитични свойства. По метода съединения с обща формула в която q означава 6-членна хетероциклена група с два хетероатома азот или кислород и y означава 6-членна азотсъдържаща хетероциклена група, се получават чрез взаимодействие на триазолил дитиоестер с формула с производно на амин с формула y-nн2, в които заместителите имат посочените значения.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на триазолил тиоамидни производни, които намират приложение в медицината.
Известен е метод за получаване на 1-/ карбетокси-амино-тиоформил/-5-амино-1,2,4триазоли чрез взаимодействие на 5-амино-
1,2,4-триазоли с карбетоксиизотиоцианат /1/
Известен е метод за получаване на 1тиокарбамил-5-амино-1,2,4-триазоли от съответните аминотриазоли с бензоилизотиоцианат /2/.
Известен е метод за получаване на 3метил-5-амино-1,2,4-триазол-2-фенилтиокарбамид чрез взаимодействие на 3-метил5-амино-1,2,4-триазол с фенилизотиоцианат / 3/.
Известен е и метод за карбамилиране и тиокарбамилиране на 5-амино-1,2,4-триазоли /4/.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на триазолил тиоамидни производни, които са нови съединения и имат транквилизиращи и/или антидепресивни и спазмолитични свойства.
Задалата се решава с метод за' получаване на триазолил тиоамидни производни с обща формула
S
II
C-NH-У
в която Q означава водород или шестчленна хетероциклена група с два хетероатома, които могат да бъдат азот или кислород, незадължително заместена с един или повече С алкилзаместители, или група с формула SRp в която R( означава алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома с нормална или разклонена верига, или група с формула NR2R3, в която R2 и R3 поотделно означават водород, С( 4 алкилна или С2-< алкенилна група с нормална или разклонена верига; у означава С алкил, незадължително заместен с една или повече хидроксилни групи, или С, 4 алкоксизаместител/и/, фенил-/С( 4алкил/, незадължително заместен с една или повече С14 алкоксигрупи при фенилния пръстен, или фенокси-/С14алкил/, незадължително заместен при фенилния пръстен с (% 4алкил с шестчленна хетероциклена група, включваща азотен атом; при условие, че когато Q означава метилтио, диметиламино, пиперидин или морфолин, У не означава бензил, както и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли, съгласно който триазолил дитиоестер с обща формула
S
в която Q има посочените по-горе значения, a R4 означава С|-4 алкил или фенил - /С14алкил/, незадължително заместен с халогенен атом, взаимодейства с производно на а мил с обща формула y-nh2 /III/, III в която Y има посочените по-горе значения, и при желание превръщане на съединенията с обща формула I в техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли или получаване на база с обща формула I от киселата адитивна сол, или превръщане на киселата адитивна сол на база с обща формула I в друга кисела адитивна сол. Взаимодействието се провежда в инертен разтворител при температура от 0 до 160°С, за предпочитане от 20 до 120°С.
Инертният разтворител е С1Ч алкохол, халогенирани С, 2 парафини или ароматен разтворител, такъв като хлорбензол, диоксан, ацетонитрил или диметилсулфоксид.
Съединенията с обща формула I, получени под формата на база, могат да бъдат превърнати в киселинни адитивни соли чрез известни методи. За тази цел свободната база взаимодейства със съответната киселина в инертен разтворител.
Триазолиловите естери с обща формула II, използвани като изходни продукти, са известни съединения или могат да бъдат получени по аналогия на известни съединения /5 и 6/.
Амините с обща формула III са търговски достъпни продукти или могат да се получат, както е описано в /7/.
Съединенията съгласно изобретението проявяват отлична биологическа активност и ниска токсичност. Те имат транквилизиращи и/или антидепресивни и спазмолитични свойства, които в известни случаи се придружават от антивъзпалителни, аналгетични и антиперисталтични свойства.
Изобретението се илюстрира поподробно със следните примери.
Пример 1. 1 -/5-амино-З-морфолино-1Н-
1,2,4-триазол-1-ил/М-/3-/3-/1пиперидинилметил/фенокси/пропил/ карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) от метил 1-/5-амино-
З-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1ил/ карбодитиоат се разтварят в 5 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 2,48 г (0,01 мол) 3-/3-/ 1-пилеридинил метил /фенокси/пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това се излива във вода, отделените кристали се филтрират и се прекристализират първо от ацетонитрил, а след това от циклохексан. Добив: 2,89 г (63%),т.т. 128 - 130°С.
Пример 2. 1-/5-амино-3-диметиламино1Н-1,2,4-триазол-1-ил/1Ч-/3/-3-/1пиперидинилметил/фенокси/пропил/ карботиоамид.
2,17 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се разтваря в 5 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 2,48 г(0,01 мол) 3-/3-/1пиперидинилметил/фенокси/ пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това се излива във вода, отделените кристали се филтрират и прекристализират из 2пропанол. Добив: 2,83 г (68%); т.т. 104-106°С.
Пример 3. 1-/5-амино-3-/4 метилпиперазинил/-1 Н,1,2,4-триазол-1-ил/ N/3-/3-/1-пиперидинилметил /фенокси/ пропил/карботиоамид.
2,72 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3-/
4-метилпиперазинил/-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се разтваря в 5 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 2,48 г (0,01 мол) 3-/3-/ 1-пиперидинилметил/фенокси/пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това на капки се прибавя 1 мл вода, сместа се бърка 1 час, след което на капки се прибавя 10 мл н-хексан. След това реакционната смес се бърка в продължение на 1 час, отделените кристали се филтрират и се прекристализират от 2-пропанол. Добив 2,83 г (68%), т.т. 9293°С.
Пример 4. 1-/5-амино-3-пиперидинил/ -1 Η, 1,2,4-триазол-1-ил/ N-/3-/3-/1пиперидинилметил /фенокси/пропил/ карботиоамид.
2,57 г (0,01 мол) метил 1-5/-амино-3пиперидинил-1Н-1,2,4-триазол -1 - ил/ карбодитиоат се разтваря в 5 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 2,48 г (0,01 мол) 3-/3-/ 1 -пиперидинилметил/фенокси/пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това към сместа се накапва 1 мл вода и се бърка още 1 час. След това на капки се прибавя 10 мл н-хексан. Реакционната смес се бърка 1 час, отделените кристали се филтрират и прекристализират от 2-пропанол. Добив: 3,74 г (82%), т.т. 1О7-1О8°С.
Пример 5. 1-/5-амино-3-диалиламино1 Η, 1,2,4-триазол-1-ил/ N-/3-/3-/1пиперидинилметил /фенокси/пропил/ карботиоамид.
2,69 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3диалиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се разтваря в 5 мл диметилсулфоксид и към разтвора при водно охлаждане се прибавя 2,48 г/0,01 мол/ 3-/3-/ 1 -пиперидинилметил/фенокси/пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. Към нея се накапва 1 мл вода, сместа се бърка още 1 час, след това се прибавя на капки 50 мл нхексан. Реакционната смес се бърка още 1 час, отделените кристали се филтрират и прекристализират от 2-пропанол. Добив 3,65 г (78%), т.т. 94-96°С.
Пример 6. 1 -/5-амино-З-метилтио1Н,1,2,4-триазол-1-ил/-М-/2-/3,4диметоксифенил/етил/карбодитиоамид.
2,20 г(0,01 мол) метил 1-/5-амино-3метилтио-1 Η-1,2,4-триазол-1-ил/карбодитиоат се разтваря в 10 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 1,81 г (0,01 мол) 2-/3,4-диметоксифенил/етиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това се излива в 15 мл вода, отделените кристали се филтрират и прекристализират от етанол. Добив 2,44 (69%), т.т. 135-137°С.
Пример 7. 1-/5-амино-3-морфолино-1 Н-
1.2.4- триазол-1-ил/-М-/2-/3,4ди метоксифенил /етил / ка рботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се разтваря в 10 мл диметилсулфоксид и при водно охлаждане към разтвора се прибавя 1,81 г (0,01 мол) 2-/3,4диметоксифенил/етиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа. След това се излива в 15 мл вода, отделените кристали се филтрират и прекристализират от етанол. Добив 2,66 г(84%), т.т. 142 - 143°С.
Пример 8. 1-/5-амино-3-морфолино-1Н-
1.2.4- триазол-1 -ил/-М-/3-хидроксипропил/ карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1 Н-1,2,4-триазол -1-ил/ карбодитиоат се кипи в 25 мл метанол в присъствие на 0,92 мл (0,12 мола) 3аминопропанол при разбъркване 1 час. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из ацетонитрил. Добив 2,70 г (94%), т.т. 116-118°С.
Пример 9. 1-/5-амино-3-морфолино-1Н-
1.2.4- триазол-1 -ил/-И-/3-хидроксипропил/ карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 30 мл диоксан в присъствие на 0,92 мл (0,12 мола) 3аминопропанол при разбъркване в продължение на 1 час. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из метанол. Добив 2,48 г (84%), т.т. 116-118°С.
Пример 10. 1-/5-амино-3-морфолино1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/М-/2-хидроксиетил/ карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 25 мл метанол в присъствието на 0,72 мл (0,12 мола) 2аминоетанол при разбъркване в продължение на 1 час. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из вода. Добив 2,47 г (91 %), т.т. 146-148°С.
Пример 11. 1-/5-амино-3-морфолино1 Н-1,2,4-триазол- 1-ил/-1Ч-/2-хидроксиетил/ карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 30 мл диоксан в присъствието на 0,72 г (0,12 мола) 2аминоетанол при разбъркване в продължение на 1 час. След това реакционната, смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из метанол. Добив 2,34 г (86%), т.т. 146-148°С.
Пример 12. 1-/5-амино-Здиметиламино-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/-1Ч-/2хидроксиетил/ карботиоамид.
2,17 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 10 мл етанол в присъствието на 0,72 мл (0,12 мола) 2аминоетанол при разбъркване в продължение на 1 час. След това реакционната смес се охлажда, отделените кристали се филтрират и прекристализират из 2-пропанол. Добив 1,89 г (82%), т.т. 148-150°С.
Пример 13. 1 - / 5 - ам и н о-3 - / 4 метилпиперазинил/-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/М-/2-хидроксиетил/карботиоамид.
2,72 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3-/
4-метилпиперазинил/-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/ карбодитиоат се кипи в 10 мл етанол в присъствие на 0,72 мл (0,12 мола) 2аминоетанол при разбъркване в продължение на 1 час. Реакционната смес след това се охлажда и отделените кристали се филтрират и се прекристализират из 2-пропанол. Добив
2,50 г(88%), т.т. 181-183°С.
Пример 14. 1-/5-амино-3-морфолино1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-М-/2-хидроксипроп1-ил/карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 30 мл диоксан в присъствието на 0,93 мл (0,12 мола) 2хидроксипропиламин при разбъркване в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из метанол. Добив 2,32 г (81%), т.т. 135-137°С.
Пример 15. 1-/5-амино-3-морфолино1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-М-/2,2диметоксиетил/карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино - 1 Η - 1,2,4-триазол - 1 - ил/ карбодитиоат се кипи в 30 мл диоксан в присъствието на 1,3 мл (0,12 мола) 2аминоацеталдехид диметилацетал при разбъркване в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира на етанол. Добив 2,37 г (75%), т.т. 134-135°С.
Пример 16. 1-/5-амино-3-морфолино1 Η - 1,2,4-триазол - 1 -ил/-1Ч-/ 2,2диметоксиетил/карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се кипи в 20 мл метанол в присъствието на 1,3 мл (0,12 мола) 2аминоацеталдехид диметилацетал при разбъркване в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се охлажда, отделените кристали се филтрират и се прекристализират из етанол. Добив 2,80 г (88%), т.т 134-135°С.
Пример 17. 1-/5-амино-3-морфолино1 Η-1,2,4-триазол- 1-ил/-М-/2-метоксиетил/ карботиоамид.
2,59 г(0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1 Н-1 ,2,4-триазол -1-ил/ карбодитиоат се кипи в 30 мл диоксан в присъствието на 1,03 мл (0,12 мола) 2метоксиетиламин при разбъркване в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из 2пропанол.Добив 2,06 г /72%/, т.т. 103-105°С.
Пример 18. 1-/5-амино-3-метилтио-1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил/-1Ч-/2-хидроксиетил/ карботиоамид.
2,20 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3метилтио-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/карбодитиоат се бърка в 12 мл етанол, в присъствието на 0,72 мл (0,12 мола) 2-аминоетанол при стайна температура се държи в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се изпарява до сухо във вакуум и остатъкът се прекристализира из ацетонитрил. Добив 0,60 г (29%), т.т. 131-132°С.
Пример 19. 1-/5-амино-3-морфолино1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил/-1Ч-/2-хидроксибутан1-ил/карботиоамид.
2,59 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/ карбодитиоат се бърка в 15 мл диметилсулфоксид в присъствието на 0,95 мл (0,01 мол) 2-аминобутанол при стайна температура в продължение на 10 часа. След това към реакционната смес се прибавят 5 г начукани ледени парченца и 10 мл вода, отделеният продукт се филтрира и прекристализира из изопропанол. Добив 0,69 г (23%), т.т. 133-135°С.
Пример 20. 1-/5-амино-3-метилтио-1Н-
1.2.4- триазол-1-ил/-М-/3-/3-/1пиперидинилметил/фенокси/пропил/ карботиоамид.
2,20 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-3метилтио-1 Η-1,2,4-триазол- 1-ил/карбодитиоат се разтваря в 5 мл диметилсулфоксид. След това към реакционната смес при охлаждане с вода се прибавя 2,48 г (0,01 мол) 3-/3-/1пиперидинил метил/-фенокси/пропил^мин. Бърка се при стайна температура в продължение на 5 часа. След това се прибавя малко количество (около 1 мл) вода на капки, отделените кристали се филтрират и прекристализират из етанол. Добив 1,93 г (46%), т.т. 117-118°С.
Пример 21. 1-/5-амино-1Н-1,2,4триазол-1-ил/-1Ч-/3-/3-/1пиперидинилметил/фенокси/пропил/ карботиоамид.
1,74 г (0,01 мол) метил 1-/5-амино-1Н-
1.2.4- триазол-1-ил/карбодитиоат се разтваря в 10 мл диметилсулфоксид и след това се прибавя 2,48 г (0,01 мол) 3-/3-/1пиперидинилметил/ фенокси/пропиламин. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 12 часа, отделените кристали се филтрират и прекристализират от етанол. Добив 1,57 г (48%), т.т. 102-105°С.
Пример 22. Приготвят се по известни за фармацевтичната практика методи таблетки със следния състав:
Компоненти Количество, мг/таблетка 1-/5-амино-3-морфолино
- 1Н-1,2,4триазол-1-ил/-М-/3-/3-/
-пиперидинилметил/фенокси/ пропил/карботиоамид250
Лактоза61,8
Картофено нишесте43,2
Поливинилпиролидон22,5
Стеаринова киселина9,0
Талк13,5
Общо тегло: 400 мг
Пример 23. Получават се по известни за фармацевтичната практика методи мазила със следния състав:
Компоненти Количество, мг
-/5-амино-З-морфолино-1 Η-1,2,4триазол-1-ил/-М-/3-/1пиперидинилметил/фенокси/ пропил/карботиоамид 500
Унгвентум хидрофиликум нонбоникум 10000
Активното вещество е във външната фаза на мазилото, в разтворено състояние.
Пример 24. Приготвят се по известните методи, йзползвани във фармацевтичната практика, супозитории със следния състав:
Компоненти Количество,мг
-/5-амино-З-морфолино-1 Η-1,2,4триазол- 1 -ил/ N-/3-/3/пиперидинил /фенокси/пропил/карботиоамид100
Лецитин48
Бял восък96
Какаово масло1870
Дестилирана вода386
Общо тегло 2500 мг
Пример 25. Приготвят се по известни методи, използвани във фармацевтичната практика, капсули със следния състав: Компоненти Количество, мг
-/5-амино-З-морфолино-1Н-1,2,4 -триазол-1-ил/-М-/3-/3-/1пиперидинилметил/фенокси /пропил/карботиоамид 50
Лактоза119
Картофено нишесте10
Магнезиев стеарат1
Общо тегло: 180 мг
Биологичен пример 26. Антагонизъм на тетрабензин, причиняващ птозис (смъкване на клепача) при мишки.
Методика.
Опитите се провеждат в съответствие с метода на Хофмайстер и др. /8/, който се адаптира за мишки. Групи от по 10-20 мишки се третират перорално с различни дози от изпитваните съединения. Контролната група се третира само със съответния носител, използван при изпитваните съединения. След 30 мин интраперитонеално се прилага тетрабензин /З-изобутил-9,10-диметокси-
1,2,3,4,6,7-хексахидробензо/а/-хинолизин-2он в доза 50 мг/кг. Определя се броят на животните, които имат вътрешно спукване на клепача, след 30, 60, 90, респ. 120 минути.
Оценяване.
Изчислява се средната стойност на птозиз за всяка група, както и отклонението от тази на контролната група (т.е. задържането, спирането), което се изразява в проценти. От тези данни се определят ЕД30 стойността и терапевтичният индекс на новите изпитвани съединения, както и на амитриптилина. Получените резултати са дадейи в табл. 1.
Таблица 1
Авнагонизъм на тетрабеназин птизоз при мишки
Съединение, ЛД50’ ЕД50’ Терапевтичен
Пример № мг/кг мг/кг индекс
3 >1000 11 >90
Амитрептелен 225 12 18,7
Терапевтичният индекс на съединенията съгласно изобретението е неколкократно повисок в сравнение с този на амитриптилина, широко използван в клиничната практика с добър резултат.
Биологичен пример 27. Антагонизъм на резерпин, причиняващ птозиз при мишки.
Методика.
Групи от по 10 мишки се третират с 6 мг/кг резерпин подкожно в съответствие с метода на Хофмайстер и др. /8/. След 60 мин изпитваните съединения се прилагат на животните, докато животните от контролната група се третират със съответния носител без активното вещество. Животните с птозиз се преброяват 60 и 120 мин след приложението на изпитваното съединения. Оценяването на резултатите се извършва по начина, описан в предишния опит. Получените резултати се дадени в табл. 2.
Таблица 2
Антагонизъм при резерпинов птозиз при мишки
Съединение лд50, ЕД*» Терапевтичен
Пример № мг/кг мг/кг индекс
6 >2000 20 >100
1 >2000 17 >117
Амитриптилин 225 65 3,5
Съединенията с обща формула I са подобри от еталонното съединение както по отношение^на абсолютната доза, така и на терапевтичния индекс.
Биологичен пример 29. Инхибиране (задържане) на пентетразолов спазъм.
Методика.
Опитът се провежда върху бели мишки в съответствие с модифицираната методика на Банцигер и Хейн /9/. Всяка група, състояща се от по 6 мишки, се третира с изпитваното съединение и с носителя без активно вещество, приложени орално. Един час след третирането на всяко животно се прилага пентетразол интраперитонеално в доза 125 мг/кг. Наблюдава се тоничният екстензорен спазъм на задния крайник. Резултатите са дадени в табл. 3.
Таблица 3
Инхибиране на пентетразолов спазм
Съединение, ЛД30, ЕД50, Терапевтичен
Пример № кг/кг мг/кг индекс
1 >2000 295 >7
2 >1000 64 >15
Триме-
тадион 2050 490 4,3
От данните в табл. 3 може да се направи заключението, че съединенията от изобретението са по-активни от еталонното съединение както по отношение на абсолютната доза, така и на терапевтичния индекс.
Биологичен пример 30. Инхибиране на никотинов спазъм и леталност.
Методика.
Опитът се провежда в съответствие с метода на Стон /10/. Изпитваните съединения, съответно носителят, се прилагат орално. Един час по-късно животните получават доза от 1,4 мг/кг i.V., като един час след това се отчитат спазмите и леталността в групите на третираните и контролите. Резултатите са показани в табл. 4.
Таблица 4
Инхибиране на никотинов спазм и леталност
Съединение, ЛДЗО’ ЕД5а, Терапевтичен
Пример № мг/кг мг/кг индекс
1 >2000 68 >29
Трихексифенидил 365 20 18,3
Терапевтичният спектър на изпитваното съединение надвишава този на трихексифенидил, използван като еталон.
Биологичен пример 31. Хексобарбитал на усилващ наркоза ефект.
Методика.
Опитът се провежда върху бели мишки с помощта на метода на Кеергаард /11/. Групи, състоящи се от по шест мишки, се използват за всяка доза. Изпитваните съединения се прилагат орално и един час след това се въвежда наркоза с помощта на хексобарбитал 40 мг/кг i.V. доза. Контролната група се третира с носителя, без да има от изпитваното съединение.
Оценяване.
Смята се, че тези мишки имат положителна реакция, тъй като показват продължителност на наркозата поне 2,5 пъти по-дълга от тази на контролната група. Изчисляват се така трансформираните стойности на ЕД30. Резултатите са дадени в табл. 5.
Таблица 5
Усилващ ефект на хексобарбитална наркоза
Съединение, Пример № ЛДзомг/кг ЕД50мг/кг Терапевтичен индекс
1 >2000 50 >40
2 >1000 110 >9
5 >1000 200 >5
Мепробамат 1100 270 4,1
От горната таблица може да се види, че съединенията съгласно изобретението са подобри от еталонното съединение както по отношение на абсолютната доза, така и по отношение на терапевтичния ефект.
Фармацевтичните състави съдържат поне едно от съединенията с обща формула I или негова фармацевтично приемлива кисела адитивна сол заедно с подходящ инертен твърд или течен фармацевтичен носител.
Фармацевтичните състави могат да се приготвят по известни методи чрез смесване на активното вещество с подходящ инертен твърд или течен носител и чрез въвеждане на сместа в галенична форма.

Claims (2)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни с обща формула
    S И C-NH-У
    И2М I .
    И5 2 N в която Q означава водород или шестчленна хетероциклена група с два хетероатома, които могат да бъдат азот или кислород, незадължително заместена с един или повече С алкилзаместители; или група с формула SRp в която R1 означава алкидна група с 1 до 4 въглеродни атома с нормална или разклонена верига, или група с формула NR2R3, в която R2 и R3 поотделно означават водород, С1-4 алкидна или С2^ алкенилна група с нормална или разклонена верига; Y означава алкил, незадължително заместен с една или повече хидроксилни групи, или Сь 4алкоксизаместител/и/, фенил-/С( 4алкил/, незадължително заместен с една или повече С| 4 алкоксигрупи при фенилния пръстен, или фенокси-/С] 4алкил/, незадължително заместен при фенилния пръстен с С алкил с шестчленна хетероциклена група, включваща азотен атом; при условие, че когато Q означава метилтио, диметиламино, пиперидин или морфолин, Y не означава бензил, както и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли, характеризиращ се с това, че триазолил дитиоестер с обща формула
    S в която Q има посочените по-горе значения, a R4 означава С, 4 алкил или фенил/С14алкил/, незадължително заместен с халогенен атом, взаимодейства с производно на амин с обща формула y-nh2 /III/ в която Y има посочените по-горе значения, и при желание превръщане на съединенията с обща формула I в техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли или получаване на база с обща формула I от киселата адитивна сол, или превръщане на киселата адитивна сол на база с обща формула I в друга кисела адитивна сол, взаимодействието се провежда в инертен разтворител при температура от 0 до 160°С, за предпочитане от 20 до 120°С.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инертният разтворител е С] 4 алкохол, халогенирани парафини или ароматен разтворител, такъв като хлорбензол, диоксан, ацетонитрил или диметилсулфоксид.
BG93292A 1989-11-24 1990-11-22 Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни BG60318B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60318B2 true BG60318B2 (bg) 1994-07-25

Family

ID=10971287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG93292A BG60318B2 (bg) 1989-11-24 1990-11-22 Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5175163A (bg)
EP (1) EP0434982B1 (bg)
JP (1) JPH03209371A (bg)
KR (1) KR910009674A (bg)
CN (1) CN1052116A (bg)
AT (1) ATE119888T1 (bg)
BG (1) BG60318B2 (bg)
CA (1) CA2030775A1 (bg)
CZ (1) CZ280559B6 (bg)
DE (1) DE59008718D1 (bg)
DK (1) DK0434982T3 (bg)
ES (1) ES2029778T3 (bg)
FI (1) FI905800A (bg)
GR (1) GR910300109T1 (bg)
HU (1) HU206096B (bg)
IL (1) IL96452A0 (bg)
IN (1) IN171500B (bg)
PH (1) PH27376A (bg)
PL (1) PL166887B1 (bg)
RU (1) RU2045521C1 (bg)
TW (1) TW210335B (bg)
ZA (1) ZA909409B (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
GB949170A (en) * 1960-03-15 1964-02-12 France Etat Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof
US4421753A (en) * 1982-01-15 1983-12-20 American Cyanamid Company 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
DD205905A1 (de) * 1982-08-17 1984-01-11 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen

Also Published As

Publication number Publication date
PH27376A (en) 1993-06-21
ES2029778T3 (es) 1995-06-01
RU2045521C1 (ru) 1995-10-10
CZ583990A3 (en) 1995-11-15
EP0434982A3 (en) 1991-12-18
DK0434982T3 (da) 1995-05-22
DE59008718D1 (de) 1995-04-20
GR910300109T1 (en) 1991-12-10
HU206096B (en) 1992-08-28
HU896163D0 (en) 1990-02-28
ATE119888T1 (de) 1995-04-15
CN1052116A (zh) 1991-06-12
IL96452A0 (en) 1991-08-16
EP0434982A2 (de) 1991-07-03
CZ280559B6 (cs) 1996-02-14
EP0434982B1 (de) 1995-03-15
KR910009674A (ko) 1991-06-28
FI905800A0 (fi) 1990-11-23
PL287909A1 (en) 1991-09-23
ES2029778T1 (es) 1992-10-01
CA2030775A1 (en) 1991-05-25
US5276030A (en) 1994-01-04
FI905800A (fi) 1991-05-25
ZA909409B (en) 1991-09-25
JPH03209371A (ja) 1991-09-12
TW210335B (bg) 1993-08-01
PL166887B1 (pl) 1995-06-30
US5175163A (en) 1992-12-29
IN171500B (bg) 1992-10-31
HUT59112A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
HU187399B (en) Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
BRPI0615939A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença
CS229940B2 (en) Production method substiuted pyridazine derivatives
US6255327B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
US4379155A (en) 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
BG60318B2 (bg) Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
FI110186B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-1,2,4-triatsoli[4,3-a]pyridin-3-(2H) onijohdannaisten valmistamiseksi
SE444316B (sv) 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler till anvendning som antifertilitetsmedel
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4065617A (en) 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines
KR830002837B1 (ko) 아실-1h-1, 2, 4-트리아졸 유도체의 제조방법
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
JPS6363670A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
EP0107293A2 (en) Dihydropyridines
US4370336A (en) 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents
US3312694A (en) N-tertiary aminomethyl-succinimides
JPS61115074A (ja) ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品
JPH0465067B2 (bg)