HU206096B - Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206096B
HU206096B HU896163A HU616389A HU206096B HU 206096 B HU206096 B HU 206096B HU 896163 A HU896163 A HU 896163A HU 616389 A HU616389 A HU 616389A HU 206096 B HU206096 B HU 206096B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
amino
triazol
Prior art date
Application number
HU896163A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59112A (en
HU896163D0 (en
Inventor
Jozsef Barkoczy
Jozsef Reiter
Laszlo Pongo
Lujza Petoecz
Frigyes Goergenyi
Marton Fekete
Gabor Gigler
Istvan Gacsalyi
Istvan Gyertyan
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU896163A priority Critical patent/HU206096B/hu
Publication of HU896163D0 publication Critical patent/HU896163D0/hu
Priority to US07/617,126 priority patent/US5175163A/en
Priority to PH41587A priority patent/PH27376A/en
Priority to JP2315680A priority patent/JPH03209371A/ja
Priority to BG093292A priority patent/BG60318B2/bg
Priority to DE59008718T priority patent/DE59008718D1/de
Priority to ES90122351T priority patent/ES2029778T3/es
Priority to IN950/MAS/90A priority patent/IN171500B/en
Priority to PL90287909A priority patent/PL166887B1/pl
Priority to IL96452A priority patent/IL96452A0/xx
Priority to CA002030775A priority patent/CA2030775A1/en
Priority to ZA909409A priority patent/ZA909409B/xx
Priority to DK90122351.1T priority patent/DK0434982T3/da
Priority to AT90122351T priority patent/ATE119888T1/de
Priority to KR1019900019076A priority patent/KR910009674A/ko
Priority to SU904831825A priority patent/RU2045521C1/ru
Priority to EP90122351A priority patent/EP0434982B1/de
Priority to CS905839A priority patent/CZ280559B6/cs
Priority to FI905800A priority patent/FI905800A/fi
Priority to CN90109404A priority patent/CN1052116A/zh
Priority to TW079109927A priority patent/TW210335B/zh
Priority to US07/755,219 priority patent/US5276030A/en
Priority to GR91300109T priority patent/GR910300109T1/el
Publication of HUT59112A publication Critical patent/HUT59112A/hu
Publication of HU206096B publication Critical patent/HU206096B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 206096 Β
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új triazolil-karbonsav-tioamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, vagy -NR'R2 csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetű nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, morfolino- vagy piperidinocsoport,
Y jelentése egy hidroxicsoporttal, vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az aromás gyűrűn két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoport, vagy a fenilcsoporton egy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport azzal a feltétellel, hogy ha Q metíltiocsoportot képvisel, Y jelentése 3-(l-piperidinil-metÍl)-fenoxi-propil-csoporttól eltérő.
A találmány szerinti triazolil-származékokhoz hasonló szerkezetű vegyűleteket ismertet a 2 352 944 lsz. USAbeli szabadalmi leírás. E vegyűleteket dicián-diamid vagy biguanid tioszemikarbaziddal történő reagáltatása útján állítják elő. Bár megemlítik, hogy ezek gyógyszerként is alkalmazhatók, hatásukról nem történik említés.
Hasonló szerkezetű, de Y helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületek szerepelnek dr. Reiter és munkatársai cikkében [J. Heterocyclic Chem. 9, 99 (1972)]. Ezeket 5-amino-3R-lH-l,2,4-triazolok izotiocianátokkal történő reagáltatásával nyerik. A vegyületek hatásáról nem történik említés.
Az Archív dér Pharmazie 320, 108 (1987) irodalmi hely oltalmi igényünktől eltérő triazol-származékokat ismertet (ld. disclaimer). Az itt leírt H2-antagonista hatású vegyűleteket a megfelelő tioszemikarbazid és N-cián-difenil-imido-karbonát reagáltatása útján állítják elő.
A 152 550 lsz. NDK-beli szabadalom ugyan megemlíti a találmányunk szerint előállítható vegyűleteket általános képletük szerint, konkrétan azonban csak az
Y helyén helyettesítetlen fenil- és alkilcsoportot tartalmazó vegyűleteket írja le, amelyeket a találmányunk szerinti eljárástól eltérő módon állítanak elő.
A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer, illetve tautomer formáját is.
A leírás során használt egyéb jelölések:
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenol-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
A leírás során a változó szubsztituensek jelentése nem változik, ezért megadásuktól a továbbiakban eltekintünk.
Az (I) általános képletű vegyületek trankvilláns, antidepresszáns, görcsgátló, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és bélperisztaltika-gátló hatást mutatnak.
Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek hasznos intermedierjei lehetnek egyéb gyűrűs származékoknak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű triazolil-ditio-karbonsav-észtert valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A leírásban alkalmazott „gyógyászatilag alkalmas sói kifjezésen az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit értjük, miután az (I) általános vegyületek, mint szerves bázisok, alkalmasak savaddíciós sók képzésére. A gyógyászatilag alkalmas sók közül előnyösen a hidrogénhalogenideket, például hidrokloridokat vagy hidrobromidokat, karbonátokat, hidrogénkarbonátokat és szulfátokat, illetve acetátokat, fumarátokat, maleátokat, cifrátokat, aszkorbinátokat, tartarátokat említjük meg.
A leírásban használt kifejezések értelmezése:
„1-4 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, például: metil-, etil-, propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoportot.
„1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, például: metoxi-, etoxi-, propoxi-, ϊ-propoxi-, nbutoxi-, i-butoxi-, terc-butoxi-csoportot.
„2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 2-6 szénatomos alkenilcsoportot értünk, például: vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-,
2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 2-hexenil-csoportot.
„1-4 szénatomos alkohol” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkanolt értünk, például: metanolt, etanolt, propánok, ί-propanolt, n-butanolt, i-butanolt, terc-butanolt.
„Halogéntartalmú 1-2 szénatomos szénhidrogének” kifejezésen például a következő oldószereket értjük: kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2-triklór-etilént.
„Aromás oldószer” kifejezésen például a következő oldószereket értjük: benzolt, toluolt, xilolt.
Az (I) általános képletű vegyületek, melyek csak igen kis mértékben toxikusak, értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így a vegyületekre a trankvilláns és/vagy antidepresszáns, valamint görcsgátló hatás a jellemző, melyet egyes vegyületeknél kiegészít gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és bélperisztaltikagátló hatás.
Néhány (I) általános képletű vegyület Hoffmeister módszerével [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) 19, 846 (1969)] mért tetrabenazin- és reserpin-ptózis-antagonista hatását az 1., illetve a 2. táblázatban, Banzingerés Hane módosított módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 167, 245 (1967)] mért pentetrazol-görcsgátló hatását a 3. táblázatban, Stone módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1958)] mért nikotin-görcs- és letalitásgátló hatását a 4. táblázatban és Kaergaard módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967)] mért hexobarbital-narkózis-potencírozó hatását az 5. táblázatban mutatjuk be.
HU 206 096 Β
1. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület tetrabenazin-ptózis-antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) LD50 mg/kg ED50 mg/kg TI,
5919 (3.) 1000 felett 11 90 felett
Amitriptilin 225 12 18,7
Módszer:
Kísérleteinket Hoffmeister és munkatársai egérre adaptált módszerével végeztük. 10-20 egérből álló csoportokat kezeltünk a vegyületek dózisaival per os, a kontrollcsoportot a megfelelő vivőanyaggal szintén per os, 30 perc múlva 50 mg/kg tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30, 60, 90, 120 perc után számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat.
Értékelés:
Az összes mérés alapján ptózis-átlagot számítunk csoportonként és a kontroll állatoktól való eltérést (gátlás) százalékban fejeztük ki. Az adatok alapján ED50 értéket számítunk.
A vegyület hatásszélesség tekintetében többszörösen felülmúlja a referens anyag hatását.
2. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület reserpin-ptózis-antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) LD50 mg/kg ED50 mg/kg TI
5602 (6.) 2000 felett 20 100 felett
5603 (1.) 2000 felett 17 117 felett
Amitriptilin 225 65 3,5
Módszer:
10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se., 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát, a kontrollállatoknak pedig a vivőanyagot. 60-120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózistesztnél megadott módon végeztük.
A vegyületek reserpin-gátló hatása mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában kedvezőbb, mint a referens amitriptiliné.
3. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület pentetrazol- gátlás antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) LD5o mg/kg ED5o mg/kg TI
5603 (1.) 2000 felett 295 7 felett
5872 (2.) 1000 felett 64 15 felett
Trimethadi- on 2050 490 4,3
Módszer:
Vizsgálatainkat Banziger és Hane módosított módszerével fehér egereken végeztük. 6 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatására kialakuló hátsó végtagi tónusos extensorgörcsöket. A vegyületek orális dózisát, ill. a vivőanyagot a pentetrazol előtt 1 órával adagoltuk.
A vegyületek jelentősen felülmúlják a referens vegyület hatását.
4. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület nikotin-görcs- és letalitás-gátlás antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) LDjo mg'kg EDjq mg/kg TI
5603 (1.) 2000 felett 68 29 felett
Trihexyphe- nidyl 365 20 18,3
Módszer:
Vizsgálatainkat fehér egereken Stone módszerével végeztük. Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injiciáltunk iv., és regisztráltuk a görcsöket, valamint az 1 órán belüli letalitást, a kezelt és a kontrollcsoport állatainál.
A vizsgált vegyület kedvezőbb terápiás szélességgel rendelkezik, mint a referens vegyület.
5. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület hexobarbital-narkózis-potencírozó hatásának vizsgálata egéren po. adagolással
Vegyület (Példaszám) LD50 mg/kg ED5o mg/kg TI
5603 (1.) 2000 felett 50 40 felett
5872 (2.) 1000 felett 110 9 felett
6032 (5.) 1000 felett 200 5 felett
Meproba- mát 1100 270 4,1
Módszer:
6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást mind a kontroll-, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon.
Értékelés:
A kontrollcsoport alvásidő-átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal ED5o értéket számítottunk. A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás szélesség szempontjából felülmúlják a referens vegyület trakvilláns jellegű hatását.
A találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű triazolil-észterek és a (ΙΠ) általános képletű amin reakcióját valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy
HU 206096 Β alkoholban, halogéntartalmú 1-2 szénatomos szénhidrogénekben, aromás oldószerekben, dioxánban vagy dimetil-szulfoxidban 0-160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-120 °C között végezzük.
A bázisformában nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk olyan módon, hogy valamely inért oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk.
A szintézis kiindulási anyagait képező (Π) általános képletű triazolil-karbonsav-észterek önmagukban ismert vegyületek, vagy egyszerű módon (3 686 301 számú USA-beli, 105 897 számú NDK-beli szabadalmi leírás) előállíthatók.
A (ΙΠ) általános képletű amin-származékok kereskedelmi termékek vagy ismert módon (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Bánd XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (például injekciós oldat) és rektális (például végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és zselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként, például növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, (poli-etilén-glikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak.
A kúpok készítéséhez hordozóanyagként például olajokat, viaszokat zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat, stabiiizátort, pl. antioxidánst alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat, stabilizátorokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg korától és állapotától stb.) függ. Az orális dózis 10-10 000 előnyösen 50-1000 mg/nap, amit esetenként több egyenlő dózisra elosztva is alkalmazhatunk. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek, az adagolandó mennyiséget mindenkor a kezelőorvos állapítja meg.
A (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orális, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 250 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat.
A találmány szerinti eljárást - anélkül, hogy oltalmi igényünket erre korlátoznánk - az alábbi kiviteli példákkal részletesen ismertetjük (a példákban alkalmazott ditioátok mind metilészterek):
1. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és előbb acetonitrilből, majd ciklohexánból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,89 g (63%), op.: 128-30 °C.
2. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-[5amino-3-(dime til-amino)-ÍH-1,2,4-triazol-1 -il] -karbotioamid
2,17 g (0,01 mól) [5-amino-3-(dimetil-amino)-lHl,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,83 g (68%), op.: 104-06 °C.
3. példa
N- {3 -[3 -(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil }-[5amino-3-(4-metil-piperazino)-lH-l,2,4-triazol-l-il]karbotioamid
2,72 g (0,01 mól) [5-amino-3-(4-metil-piperazino)lH-l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetilszulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 10 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,83 g (68%), op.: 92-3 °C.
4. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}(5-amino-3 -piperidino- IH-1,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid 2,57 g (0,01 mól) (5-amino-3-piperidino-lH-l,2,44
HU 206096 Β triazol-l-il)-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 10 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 3,74 g (82%), op.: 107-08 °C.
5. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-[5amino-3-(diallil-amino)-l/7-l,2,4-triazol-l-il]-karbotioamid
2,69 g (0,01 mól) [5-amino-3-(diallil-amino)-177l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán'át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 50 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 3,65 g (78%), op.: 94-6 °C.
6. példa
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[5-amino-3-(metiltio)- IH-1,2,4-triazol-1 -il]-karbotioamid
2,20 g (0,01 mól) [5-amino-3-(metil-tio)-IH-1,2,4triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 1,81 g (0,01 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 cm3-re vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,44 g (69%), op.: 135-37 °C.
7. példa
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(5-amino-3-morfolino- IH-1,2,4-triazil-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amÍno-3-morfblino-l/7-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 10 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 1,81 g (0,01 mól) 2-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-etilamint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 cm3-re vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,66 g (84%), op.: 142-43 °C.
8. példa
N-(3-hidroxi-propil)-(5-amino-3-morfolino-17/1,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 25 cm3 metanolban 0,92 cm3 (0,12 mól) 3-amino-propanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,70 g (94%), op.: 116-18 °C.
9. példa
N-(3-hidroxi-propil)-(5-amino-3-morfolino-l/71.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-17/-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,92 cm3 (0,12 mól) 3-amino-propanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,48 g (84%), op.: 116-18 °C.
10. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3 -morfolino-177-1,2,4triazol-1-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-12,4-triazol-l-il)-karboditioátot 25 cm3 metanolban 0,72 cm3(0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízből átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,47 g (91%), op.: 146-48 °C.
11. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-17/-l,2,4triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,34 g (86%), op.: 146-48 °C.
72. példa
N-(2-hidroxi-etil)-[5-amino-3-(dimetil-amino)-l/71.2.4- triazol- l-il]-karbotioamid
2,17 g (0,01 mól) [5-amino-3-(dimetil-amino)-l/7l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 1,89 g (82%), op.: 148-50 °C.
13. példa
N-(2-hÍdroxi-etil)-[5-amino-3-(4-metil-piperazino)177-1,2,4-triazol-1 -il]-karbotioamid
2,72 g (0,01 mól) [5-amino-3-(4-metil-piperazino)l/7-l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egy órát fonás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitemelés 2,50 g (88%), op.: 181-83 °C.
14. példa
N-(2-hidroxi-prop-l-il)-(5-amino-3-morfolino-l/71,2,4-triazol- l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-ammo-3-morfolino-l//-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,93 cm3 (0,12 mól) 2-hidroxi-propilamin jelenlétében két órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,32 g (81%), op.: 135-37 °C.
HU 206 096 B
75. példa
N-(2,2-dimetoxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 1,3 cm3 (0,12 mól) 2-amino-acetaldehid-dimetilacetál jelenlétében két órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,37 g (75%), op.: 134-35 °C.
16. példa
N-(2,2-dimetoxi-etil)-(5-amio-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 20 cm3 metanolban 1,3 cm3 (0,12 mól) 2-amino-acetaldehid-dimetilacetál jelenlétében négy órát forrás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,80 g (88%), op.: 134-35 °C.
17. példa
N-(2-metoxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-lí7-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 1,03 cm3 (0,12 mól) 2-metoxi-etil-amin jelenlétében négy órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,06 g (72%), op.: 103-105 °C.
18. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3-metiltio-17í-l,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid
2,20 g (0,01 mól) (5-amino-3-metiltio-177)-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 12 ml etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében szobahőfokon 12 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
Kitermelés 0,68 g (29%), op.: 131-132 °C.
19. példa
N-(2-hidroxi-bután-l-il)-(5-amino-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 15 ml dimetilszulfoxidban 0,95 ml (0,01 mól) 2-amino-butanollal szobahőfokon 10 órán át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 g tört jeget és 10 ml vizet adunk, melynek hatására a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 0,69 g (23%), op.: 133-135 °C.
20. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-(5amino-1 Η-1,2,4-triazol-l -il)-karbotioamid
1,74 g (0,01 mól) (5-amino-177-1,2,4-triazol- l-il)-karboditioátot 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk, majd az oldathoz vízhűtés közben beadagolunk 2,48 g (0,01 mól)
3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, s a reakcióelegyet szobahőfokon 12 órán át keveqük. A kivált kristályokat leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 1,57 g (42%), op.: 102-105 °C. Gyógyászati készítmények előállítása
21. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettát készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil}-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 250
Laktóz 61,8
Keményítő 43,2
Poli-(vinil-pirrolidon) 22,5
Sztearinsav 9,0
Talkum 13,5
Össztömeg 400,0
22. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kenőcsöt készítünk:
Komponens Mennyiség
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil}-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid 500 mg
Ungentum hydrophilicum nonbonicum 10 g A hatóanyag a kenőcs külső fázisában oldott állapotban helyezkedik el.
23. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kúp
N-{3 -[3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]propil }-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 100
Lecitin 48
Cera alba 96
Kakaóvaj 1870
Desztillált víz 386
Össztömeg 2500
24, példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil }-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 50
Tejcukor 119
Keményítő 10
Magnézium-sztearát 1
Össztömeg Ϊ80

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű új triazolil-karbonsav-tioamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, ahol
Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, vagy -NR!R2 csoport, ahol
Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetű nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, morfolino-, vagy piperidinocsoport,
Y jelentése egy hidroxicsoporttal, vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az aromás gyűrűn két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy a fenilcsoporton egy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Q metiltiocsoportot képvisel, Y jelentése 3-(l-piperidinil-metiI)-fenoxi-propilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű triazolil-ditio-karbonsav-észtert ahol Q jelentése a fenti és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoport- valamely (III) általános képletű aminszármazékkal - ahol Y jelentése a fenti - reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholban, halogéntartalmú 1-2 szénatomos paraffinokban, aromás oldószerekben, klórbenzolban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.
3. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-160 °C között, előnyösen 20-120 °C között végezzük.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (a képletben Q és Y jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.
HU896163A 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206096B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US07/617,126 US5175163A (en) 1989-11-24 1990-11-21 Triazolyl thioamide derivates
PH41587A PH27376A (en) 1989-11-24 1990-11-21 Triazolyl thioamide derivatives
JP2315680A JPH03209371A (ja) 1989-11-24 1990-11-22 トリアゾリルチオアミド、その製造方法、及び前記化合物を有効成分とする薬剤とその製造方法
BG093292A BG60318B2 (bg) 1989-11-24 1990-11-22 Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни
FI905800A FI905800A (fi) 1989-11-24 1990-11-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolyltioamid-derivat.
CA002030775A CA2030775A1 (en) 1989-11-24 1990-11-23 Triazolyl thioamide derivatives
KR1019900019076A KR910009674A (ko) 1989-11-24 1990-11-23 트리아졸릴 티오아마이드 유도체
IN950/MAS/90A IN171500B (hu) 1989-11-24 1990-11-23
PL90287909A PL166887B1 (pl) 1989-11-24 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL
IL96452A IL96452A0 (en) 1989-11-24 1990-11-23 Triazolyl thioamide derivatives
DE59008718T DE59008718D1 (de) 1989-11-24 1990-11-23 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Verwendung der ersteren.
ZA909409A ZA909409B (en) 1989-11-24 1990-11-23 Triazolyl thiomide derivatives
DK90122351.1T DK0434982T3 (da) 1989-11-24 1990-11-23 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel, hvori de er indeholdt, og anvendelse af dem
AT90122351T ATE119888T1 (de) 1989-11-24 1990-11-23 5-(amino)-triazolylcarbothioamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie verwendung der ersteren.
ES90122351T ES2029778T3 (es) 1989-11-24 1990-11-23 Derivados 5-(amino)-triazoliltiocarbamidicos, procedimiento para su fabricacion y medicamentos que los contienen asi como aplicacion de los esteres.
SU904831825A RU2045521C1 (ru) 1989-11-24 1990-11-23 Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов
EP90122351A EP0434982B1 (de) 1989-11-24 1990-11-23 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Verwendung der ersteren
CS905839A CZ280559B6 (cs) 1989-11-24 1990-11-23 Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
CN90109404A CN1052116A (zh) 1989-11-24 1990-11-24 三唑基硫代酰胺衍生物
TW079109927A TW210335B (hu) 1989-11-24 1991-03-23
US07/755,219 US5276030A (en) 1989-11-24 1991-09-09 Triazolyl thioamide derivates
GR91300109T GR910300109T1 (en) 1989-11-24 1991-12-10 5-(amino)-triazolylcarbothioamide derivatives, process for their preparation and medicines containing them, as well as use of the former

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896163D0 HU896163D0 (en) 1990-02-28
HUT59112A HUT59112A (en) 1992-04-28
HU206096B true HU206096B (en) 1992-08-28

Family

ID=10971287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5175163A (hu)
EP (1) EP0434982B1 (hu)
JP (1) JPH03209371A (hu)
KR (1) KR910009674A (hu)
CN (1) CN1052116A (hu)
AT (1) ATE119888T1 (hu)
BG (1) BG60318B2 (hu)
CA (1) CA2030775A1 (hu)
CZ (1) CZ280559B6 (hu)
DE (1) DE59008718D1 (hu)
DK (1) DK0434982T3 (hu)
ES (1) ES2029778T3 (hu)
FI (1) FI905800A (hu)
GR (1) GR910300109T1 (hu)
HU (1) HU206096B (hu)
IL (1) IL96452A0 (hu)
IN (1) IN171500B (hu)
PH (1) PH27376A (hu)
PL (1) PL166887B1 (hu)
RU (1) RU2045521C1 (hu)
TW (1) TW210335B (hu)
ZA (1) ZA909409B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003286A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
GB949170A (en) * 1960-03-15 1964-02-12 France Etat Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof
US4421753A (en) * 1982-01-15 1983-12-20 American Cyanamid Company 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
DD205905A1 (de) * 1982-08-17 1984-01-11 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen

Also Published As

Publication number Publication date
ATE119888T1 (de) 1995-04-15
GR910300109T1 (en) 1991-12-10
EP0434982B1 (de) 1995-03-15
TW210335B (hu) 1993-08-01
HUT59112A (en) 1992-04-28
RU2045521C1 (ru) 1995-10-10
FI905800A0 (fi) 1990-11-23
KR910009674A (ko) 1991-06-28
ES2029778T3 (es) 1995-06-01
ZA909409B (en) 1991-09-25
HU896163D0 (en) 1990-02-28
PL166887B1 (pl) 1995-06-30
JPH03209371A (ja) 1991-09-12
CA2030775A1 (en) 1991-05-25
US5276030A (en) 1994-01-04
CN1052116A (zh) 1991-06-12
BG60318B2 (bg) 1994-07-25
ES2029778T1 (es) 1992-10-01
PH27376A (en) 1993-06-21
US5175163A (en) 1992-12-29
DE59008718D1 (de) 1995-04-20
EP0434982A3 (en) 1991-12-18
IN171500B (hu) 1992-10-31
FI905800A (fi) 1991-05-25
CZ280559B6 (cs) 1996-02-14
IL96452A0 (en) 1991-08-16
EP0434982A2 (de) 1991-07-03
PL287909A1 (en) 1991-09-23
DK0434982T3 (da) 1995-05-22
CZ583990A3 (en) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
US4576957A (en) N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas
EP1867640A1 (en) Agent for treatment of solid tumor
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
US7910611B2 (en) Therapeutic agent for restenosis
GB2172286A (en) Isoprenoidamine derivatives
EP0425283B1 (en) Novel triazolyl hydrazide derivatives and process for their preparation
HU206096B (en) Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
HU214337B (hu) Eljárás 1,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
HU180607B (en) Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives
EP0725776B1 (en) 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers
HU205747B (en) Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US5190946A (en) Methods and compounds
EP0425282A2 (en) Triazolo derivatives and process for their preparation
FI90076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat
EP1565447A1 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
AU704798B2 (en) 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
EP1524972A2 (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
NL9000491A (nl) Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten.
HU214585B (hu) Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee