HU206096B - Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU206096B HU206096B HU896163A HU616389A HU206096B HU 206096 B HU206096 B HU 206096B HU 896163 A HU896163 A HU 896163A HU 616389 A HU616389 A HU 616389A HU 206096 B HU206096 B HU 206096B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- amino
- triazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 206096 Β
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új triazolil-karbonsav-tioamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, vagy -NR'R2 csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetű nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, morfolino- vagy piperidinocsoport,
Y jelentése egy hidroxicsoporttal, vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az aromás gyűrűn két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoport, vagy a fenilcsoporton egy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport azzal a feltétellel, hogy ha Q metíltiocsoportot képvisel, Y jelentése 3-(l-piperidinil-metÍl)-fenoxi-propil-csoporttól eltérő.
A találmány szerinti triazolil-származékokhoz hasonló szerkezetű vegyűleteket ismertet a 2 352 944 lsz. USAbeli szabadalmi leírás. E vegyűleteket dicián-diamid vagy biguanid tioszemikarbaziddal történő reagáltatása útján állítják elő. Bár megemlítik, hogy ezek gyógyszerként is alkalmazhatók, hatásukról nem történik említés.
Hasonló szerkezetű, de Y helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületek szerepelnek dr. Reiter és munkatársai cikkében [J. Heterocyclic Chem. 9, 99 (1972)]. Ezeket 5-amino-3R-lH-l,2,4-triazolok izotiocianátokkal történő reagáltatásával nyerik. A vegyületek hatásáról nem történik említés.
Az Archív dér Pharmazie 320, 108 (1987) irodalmi hely oltalmi igényünktől eltérő triazol-származékokat ismertet (ld. disclaimer). Az itt leírt H2-antagonista hatású vegyűleteket a megfelelő tioszemikarbazid és N-cián-difenil-imido-karbonát reagáltatása útján állítják elő.
A 152 550 lsz. NDK-beli szabadalom ugyan megemlíti a találmányunk szerint előállítható vegyűleteket általános képletük szerint, konkrétan azonban csak az
Y helyén helyettesítetlen fenil- és alkilcsoportot tartalmazó vegyűleteket írja le, amelyeket a találmányunk szerinti eljárástól eltérő módon állítanak elő.
A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer, illetve tautomer formáját is.
A leírás során használt egyéb jelölések:
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenol-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
A leírás során a változó szubsztituensek jelentése nem változik, ezért megadásuktól a továbbiakban eltekintünk.
Az (I) általános képletű vegyületek trankvilláns, antidepresszáns, görcsgátló, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és bélperisztaltika-gátló hatást mutatnak.
Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek hasznos intermedierjei lehetnek egyéb gyűrűs származékoknak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű triazolil-ditio-karbonsav-észtert valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A leírásban alkalmazott „gyógyászatilag alkalmas sói kifjezésen az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit értjük, miután az (I) általános vegyületek, mint szerves bázisok, alkalmasak savaddíciós sók képzésére. A gyógyászatilag alkalmas sók közül előnyösen a hidrogénhalogenideket, például hidrokloridokat vagy hidrobromidokat, karbonátokat, hidrogénkarbonátokat és szulfátokat, illetve acetátokat, fumarátokat, maleátokat, cifrátokat, aszkorbinátokat, tartarátokat említjük meg.
A leírásban használt kifejezések értelmezése:
„1-4 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk, például: metil-, etil-, propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoportot.
„1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, például: metoxi-, etoxi-, propoxi-, ϊ-propoxi-, nbutoxi-, i-butoxi-, terc-butoxi-csoportot.
„2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó 2-6 szénatomos alkenilcsoportot értünk, például: vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-,
2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 2-hexenil-csoportot.
„1-4 szénatomos alkohol” kifejezésen egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkanolt értünk, például: metanolt, etanolt, propánok, ί-propanolt, n-butanolt, i-butanolt, terc-butanolt.
„Halogéntartalmú 1-2 szénatomos szénhidrogének” kifejezésen például a következő oldószereket értjük: kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2-triklór-etilént.
„Aromás oldószer” kifejezésen például a következő oldószereket értjük: benzolt, toluolt, xilolt.
Az (I) általános képletű vegyületek, melyek csak igen kis mértékben toxikusak, értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így a vegyületekre a trankvilláns és/vagy antidepresszáns, valamint görcsgátló hatás a jellemző, melyet egyes vegyületeknél kiegészít gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és bélperisztaltikagátló hatás.
Néhány (I) általános képletű vegyület Hoffmeister módszerével [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) 19, 846 (1969)] mért tetrabenazin- és reserpin-ptózis-antagonista hatását az 1., illetve a 2. táblázatban, Banzingerés Hane módosított módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 167, 245 (1967)] mért pentetrazol-görcsgátló hatását a 3. táblázatban, Stone módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1958)] mért nikotin-görcs- és letalitásgátló hatását a 4. táblázatban és Kaergaard módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967)] mért hexobarbital-narkózis-potencírozó hatását az 5. táblázatban mutatjuk be.
HU 206 096 Β
1. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület tetrabenazin-ptózis-antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) | LD50 mg/kg | ED50 mg/kg | TI, |
5919 (3.) | 1000 felett | 11 | 90 felett |
Amitriptilin | 225 | 12 | 18,7 |
Módszer:
Kísérleteinket Hoffmeister és munkatársai egérre adaptált módszerével végeztük. 10-20 egérből álló csoportokat kezeltünk a vegyületek dózisaival per os, a kontrollcsoportot a megfelelő vivőanyaggal szintén per os, 30 perc múlva 50 mg/kg tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30, 60, 90, 120 perc után számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat.
Értékelés:
Az összes mérés alapján ptózis-átlagot számítunk csoportonként és a kontroll állatoktól való eltérést (gátlás) százalékban fejeztük ki. Az adatok alapján ED50 értéket számítunk.
A vegyület hatásszélesség tekintetében többszörösen felülmúlja a referens anyag hatását.
2. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület reserpin-ptózis-antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) | LD50 mg/kg | ED50 mg/kg | TI |
5602 (6.) | 2000 felett | 20 | 100 felett |
5603 (1.) | 2000 felett | 17 | 117 felett |
Amitriptilin | 225 | 65 | 3,5 |
Módszer:
10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se., 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát, a kontrollállatoknak pedig a vivőanyagot. 60-120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózistesztnél megadott módon végeztük.
A vegyületek reserpin-gátló hatása mind abszolút dózis, mind terápiás index vonatkozásában kedvezőbb, mint a referens amitriptiliné.
3. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület pentetrazol- gátlás antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) | LD5o mg/kg | ED5o mg/kg | TI |
5603 (1.) | 2000 felett | 295 | 7 felett |
5872 (2.) | 1000 felett | 64 | 15 felett |
Trimethadi- on | 2050 | 490 | 4,3 |
Módszer:
Vizsgálatainkat Banziger és Hane módosított módszerével fehér egereken végeztük. 6 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatására kialakuló hátsó végtagi tónusos extensorgörcsöket. A vegyületek orális dózisát, ill. a vivőanyagot a pentetrazol előtt 1 órával adagoltuk.
A vegyületek jelentősen felülmúlják a referens vegyület hatását.
4. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület nikotin-görcs- és letalitás-gátlás antagonista hatásának vizsgálata egéren
Vegyület (Példaszám) | LDjo mg'kg | EDjq mg/kg | TI |
5603 (1.) | 2000 felett | 68 | 29 felett |
Trihexyphe- nidyl | 365 | 20 | 18,3 |
Módszer:
Vizsgálatainkat fehér egereken Stone módszerével végeztük. Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injiciáltunk iv., és regisztráltuk a görcsöket, valamint az 1 órán belüli letalitást, a kezelt és a kontrollcsoport állatainál.
A vizsgált vegyület kedvezőbb terápiás szélességgel rendelkezik, mint a referens vegyület.
5. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület hexobarbital-narkózis-potencírozó hatásának vizsgálata egéren po. adagolással
Vegyület (Példaszám) | LD50 mg/kg | ED5o mg/kg | TI |
5603 (1.) | 2000 felett | 50 | 40 felett |
5872 (2.) | 1000 felett | 110 | 9 felett |
6032 (5.) | 1000 felett | 200 | 5 felett |
Meproba- mát | 1100 | 270 | 4,1 |
Módszer:
6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást mind a kontroll-, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon.
Értékelés:
A kontrollcsoport alvásidő-átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal ED5o értéket számítottunk. A vegyületek mind abszolút dózis, mind terápiás szélesség szempontjából felülmúlják a referens vegyület trakvilláns jellegű hatását.
A találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű triazolil-észterek és a (ΙΠ) általános képletű amin reakcióját valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy
HU 206096 Β alkoholban, halogéntartalmú 1-2 szénatomos szénhidrogénekben, aromás oldószerekben, dioxánban vagy dimetil-szulfoxidban 0-160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-120 °C között végezzük.
A bázisformában nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk olyan módon, hogy valamely inért oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk.
A szintézis kiindulási anyagait képező (Π) általános képletű triazolil-karbonsav-észterek önmagukban ismert vegyületek, vagy egyszerű módon (3 686 301 számú USA-beli, 105 897 számú NDK-beli szabadalmi leírás) előállíthatók.
A (ΙΠ) általános képletű amin-származékok kereskedelmi termékek vagy ismert módon (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Bánd XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (például injekciós oldat) és rektális (például végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és zselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként, például növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, (poli-etilén-glikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak.
A kúpok készítéséhez hordozóanyagként például olajokat, viaszokat zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat, stabiiizátort, pl. antioxidánst alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat, stabilizátorokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg korától és állapotától stb.) függ. Az orális dózis 10-10 000 előnyösen 50-1000 mg/nap, amit esetenként több egyenlő dózisra elosztva is alkalmazhatunk. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek, az adagolandó mennyiséget mindenkor a kezelőorvos állapítja meg.
A (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orális, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 250 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat.
A találmány szerinti eljárást - anélkül, hogy oltalmi igényünket erre korlátoznánk - az alábbi kiviteli példákkal részletesen ismertetjük (a példákban alkalmazott ditioátok mind metilészterek):
1. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és előbb acetonitrilből, majd ciklohexánból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,89 g (63%), op.: 128-30 °C.
2. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-[5amino-3-(dime til-amino)-ÍH-1,2,4-triazol-1 -il] -karbotioamid
2,17 g (0,01 mól) [5-amino-3-(dimetil-amino)-lHl,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,83 g (68%), op.: 104-06 °C.
3. példa
N- {3 -[3 -(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil }-[5amino-3-(4-metil-piperazino)-lH-l,2,4-triazol-l-il]karbotioamid
2,72 g (0,01 mól) [5-amino-3-(4-metil-piperazino)lH-l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetilszulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 10 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,83 g (68%), op.: 92-3 °C.
4. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}(5-amino-3 -piperidino- IH-1,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid 2,57 g (0,01 mól) (5-amino-3-piperidino-lH-l,2,44
HU 206096 Β triazol-l-il)-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 10 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 3,74 g (82%), op.: 107-08 °C.
5. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-[5amino-3-(diallil-amino)-l/7-l,2,4-triazol-l-il]-karbotioamid
2,69 g (0,01 mól) [5-amino-3-(diallil-amino)-177l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 5 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 2,48 g (0,01 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, majd a reakcióelegyet 8 órán'át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez előbb cseppenként 1 cm3 vizet adunk és egyórás keverés után 50 cm3 n-hexánt. További egyórás keverés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 3,65 g (78%), op.: 94-6 °C.
6. példa
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-[5-amino-3-(metiltio)- IH-1,2,4-triazol-1 -il]-karbotioamid
2,20 g (0,01 mól) [5-amino-3-(metil-tio)-IH-1,2,4triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 1,81 g (0,01 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 cm3-re vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,44 g (69%), op.: 135-37 °C.
7. példa
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-(5-amino-3-morfolino- IH-1,2,4-triazil-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amÍno-3-morfblino-l/7-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 10 cm3 dimetil-szulfoxidban feloldunk és az oldathoz vízhűtés közben hozzáadunk 1,81 g (0,01 mól) 2-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-etilamint, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 cm3-re vízre öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,66 g (84%), op.: 142-43 °C.
8. példa
N-(3-hidroxi-propil)-(5-amino-3-morfolino-17/1,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 25 cm3 metanolban 0,92 cm3 (0,12 mól) 3-amino-propanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,70 g (94%), op.: 116-18 °C.
9. példa
N-(3-hidroxi-propil)-(5-amino-3-morfolino-l/71.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-17/-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,92 cm3 (0,12 mól) 3-amino-propanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,48 g (84%), op.: 116-18 °C.
10. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3 -morfolino-177-1,2,4triazol-1-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-12,4-triazol-l-il)-karboditioátot 25 cm3 metanolban 0,72 cm3(0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízből átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,47 g (91%), op.: 146-48 °C.
11. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-17/-l,2,4triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,34 g (86%), op.: 146-48 °C.
72. példa
N-(2-hidroxi-etil)-[5-amino-3-(dimetil-amino)-l/71.2.4- triazol- l-il]-karbotioamid
2,17 g (0,01 mól) [5-amino-3-(dimetil-amino)-l/7l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egyórát forrás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 1,89 g (82%), op.: 148-50 °C.
13. példa
N-(2-hÍdroxi-etil)-[5-amino-3-(4-metil-piperazino)177-1,2,4-triazol-1 -il]-karbotioamid
2,72 g (0,01 mól) [5-amino-3-(4-metil-piperazino)l/7-l,2,4-triazol-l-il]-karboditioátot 10 cm3 etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében egy órát fonás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, és 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitemelés 2,50 g (88%), op.: 181-83 °C.
14. példa
N-(2-hidroxi-prop-l-il)-(5-amino-3-morfolino-l/71,2,4-triazol- l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-ammo-3-morfolino-l//-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 0,93 cm3 (0,12 mól) 2-hidroxi-propilamin jelenlétében két órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,32 g (81%), op.: 135-37 °C.
HU 206 096 B
75. példa
N-(2,2-dimetoxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 1,3 cm3 (0,12 mól) 2-amino-acetaldehid-dimetilacetál jelenlétében két órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,37 g (75%), op.: 134-35 °C.
16. példa
N-(2,2-dimetoxi-etil)-(5-amio-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 20 cm3 metanolban 1,3 cm3 (0,12 mól) 2-amino-acetaldehid-dimetilacetál jelenlétében négy órát forrás közben keverünk. Visszahűlés után a kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,80 g (88%), op.: 134-35 °C.
17. példa
N-(2-metoxi-etil)-(5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-1 -il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-lí7-1,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 30 cm3 dioxánban 1,03 cm3 (0,12 mól) 2-metoxi-etil-amin jelenlétében négy órát forrás közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 2,06 g (72%), op.: 103-105 °C.
18. példa
N-(2-hidroxi-etil)-(5-amino-3-metiltio-17í-l,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid
2,20 g (0,01 mól) (5-amino-3-metiltio-177)-l,2,4-triazol-l-il)-karboditioátot 12 ml etanolban 0,72 cm3 (0,12 mól) 2-amino-etanol jelenlétében szobahőfokon 12 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
Kitermelés 0,68 g (29%), op.: 131-132 °C.
19. példa
N-(2-hidroxi-bután-l-il)-(5-amino-3-morfolino-1771.2.4- triazol-l-il)-karbotioamid
2,59 g (0,01 mól) (5-amino-3-morfolino-177-l,2,4triazol-l-il)-karboditioátot 15 ml dimetilszulfoxidban 0,95 ml (0,01 mól) 2-amino-butanollal szobahőfokon 10 órán át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 g tört jeget és 10 ml vizet adunk, melynek hatására a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 0,69 g (23%), op.: 133-135 °C.
20. példa
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-(5amino-1 Η-1,2,4-triazol-l -il)-karbotioamid
1,74 g (0,01 mól) (5-amino-177-1,2,4-triazol- l-il)-karboditioátot 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk, majd az oldathoz vízhűtés közben beadagolunk 2,48 g (0,01 mól)
3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amint, s a reakcióelegyet szobahőfokon 12 órán át keveqük. A kivált kristályokat leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 1,57 g (42%), op.: 102-105 °C. Gyógyászati készítmények előállítása
21. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettát készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil}-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 250
Laktóz 61,8
Keményítő 43,2
Poli-(vinil-pirrolidon) 22,5
Sztearinsav 9,0
Talkum 13,5
Össztömeg 400,0
22. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kenőcsöt készítünk:
Komponens Mennyiség
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil}-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-1 -il)-karbotioamid 500 mg
Ungentum hydrophilicum nonbonicum 10 g A hatóanyag a kenőcs külső fázisában oldott állapotban helyezkedik el.
23. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kúp
N-{3 -[3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]propil }-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 100
Lecitin 48
Cera alba 96
Kakaóvaj 1870
Desztillált víz 386
Össztömeg 2500
24, példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil }-(5-amino-3-morfolino-1771,2,4-triazol-l-il)-karbotioamid 50
Tejcukor 119
Keményítő 10
Magnézium-sztearát 1
Össztömeg Ϊ80
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű új triazolil-karbonsav-tioamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, ahol
Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, vagy -NR!R2 csoport, ahol
Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetű nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, morfolino-, vagy piperidinocsoport,
Y jelentése egy hidroxicsoporttal, vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az aromás gyűrűn két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy a fenilcsoporton egy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Q metiltiocsoportot képvisel, Y jelentése 3-(l-piperidinil-metiI)-fenoxi-propilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű triazolil-ditio-karbonsav-észtert ahol Q jelentése a fenti és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-csoport- valamely (III) általános képletű aminszármazékkal - ahol Y jelentése a fenti - reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholban, halogéntartalmú 1-2 szénatomos paraffinokban, aromás oldószerekben, klórbenzolban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.
3. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-160 °C között, előnyösen 20-120 °C között végezzük.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (a képletben Q és Y jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.
Priority Applications (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU896163A HU206096B (en) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US07/617,126 US5175163A (en) | 1989-11-24 | 1990-11-21 | Triazolyl thioamide derivates |
PH41587A PH27376A (en) | 1989-11-24 | 1990-11-21 | Triazolyl thioamide derivatives |
JP2315680A JPH03209371A (ja) | 1989-11-24 | 1990-11-22 | トリアゾリルチオアミド、その製造方法、及び前記化合物を有効成分とする薬剤とその製造方法 |
BG093292A BG60318B2 (bg) | 1989-11-24 | 1990-11-22 | Метод за получаване на триазолил тиоамидни производни |
FI905800A FI905800A (fi) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolyltioamid-derivat. |
CA002030775A CA2030775A1 (en) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Triazolyl thioamide derivatives |
KR1019900019076A KR910009674A (ko) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | 트리아졸릴 티오아마이드 유도체 |
IN950/MAS/90A IN171500B (hu) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | |
PL90287909A PL166887B1 (pl) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL |
IL96452A IL96452A0 (en) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Triazolyl thioamide derivatives |
DE59008718T DE59008718D1 (de) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Verwendung der ersteren. |
ZA909409A ZA909409B (en) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Triazolyl thiomide derivatives |
DK90122351.1T DK0434982T3 (da) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel, hvori de er indeholdt, og anvendelse af dem |
AT90122351T ATE119888T1 (de) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | 5-(amino)-triazolylcarbothioamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie verwendung der ersteren. |
ES90122351T ES2029778T3 (es) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Derivados 5-(amino)-triazoliltiocarbamidicos, procedimiento para su fabricacion y medicamentos que los contienen asi como aplicacion de los esteres. |
SU904831825A RU2045521C1 (ru) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов |
EP90122351A EP0434982B1 (de) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Verwendung der ersteren |
CS905839A CZ280559B6 (cs) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití |
CN90109404A CN1052116A (zh) | 1989-11-24 | 1990-11-24 | 三唑基硫代酰胺衍生物 |
TW079109927A TW210335B (hu) | 1989-11-24 | 1991-03-23 | |
US07/755,219 US5276030A (en) | 1989-11-24 | 1991-09-09 | Triazolyl thioamide derivates |
GR91300109T GR910300109T1 (en) | 1989-11-24 | 1991-12-10 | 5-(amino)-triazolylcarbothioamide derivatives, process for their preparation and medicines containing them, as well as use of the former |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU896163A HU206096B (en) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU896163D0 HU896163D0 (en) | 1990-02-28 |
HUT59112A HUT59112A (en) | 1992-04-28 |
HU206096B true HU206096B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=10971287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU896163A HU206096B (en) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5175163A (hu) |
EP (1) | EP0434982B1 (hu) |
JP (1) | JPH03209371A (hu) |
KR (1) | KR910009674A (hu) |
CN (1) | CN1052116A (hu) |
AT (1) | ATE119888T1 (hu) |
BG (1) | BG60318B2 (hu) |
CA (1) | CA2030775A1 (hu) |
CZ (1) | CZ280559B6 (hu) |
DE (1) | DE59008718D1 (hu) |
DK (1) | DK0434982T3 (hu) |
ES (1) | ES2029778T3 (hu) |
FI (1) | FI905800A (hu) |
GR (1) | GR910300109T1 (hu) |
HU (1) | HU206096B (hu) |
IL (1) | IL96452A0 (hu) |
IN (1) | IN171500B (hu) |
PH (1) | PH27376A (hu) |
PL (1) | PL166887B1 (hu) |
RU (1) | RU2045521C1 (hu) |
TW (1) | TW210335B (hu) |
ZA (1) | ZA909409B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995003286A1 (fr) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | The Green Cross Corporation | Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2352944A (en) * | 1942-07-04 | 1944-07-04 | Gen Electric | Triazole derivatives |
GB949170A (en) * | 1960-03-15 | 1964-02-12 | France Etat | Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof |
US4421753A (en) * | 1982-01-15 | 1983-12-20 | American Cyanamid Company | 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines |
DD205905A1 (de) * | 1982-08-17 | 1984-01-11 | Univ Rostock | Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen |
-
1989
- 1989-11-24 HU HU896163A patent/HU206096B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-21 PH PH41587A patent/PH27376A/en unknown
- 1990-11-21 US US07/617,126 patent/US5175163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 BG BG093292A patent/BG60318B2/bg unknown
- 1990-11-22 JP JP2315680A patent/JPH03209371A/ja active Pending
- 1990-11-23 ZA ZA909409A patent/ZA909409B/xx unknown
- 1990-11-23 FI FI905800A patent/FI905800A/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 EP EP90122351A patent/EP0434982B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 AT AT90122351T patent/ATE119888T1/de active
- 1990-11-23 ES ES90122351T patent/ES2029778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 KR KR1019900019076A patent/KR910009674A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-23 IN IN950/MAS/90A patent/IN171500B/en unknown
- 1990-11-23 PL PL90287909A patent/PL166887B1/pl unknown
- 1990-11-23 CA CA002030775A patent/CA2030775A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-23 DK DK90122351.1T patent/DK0434982T3/da active
- 1990-11-23 CZ CS905839A patent/CZ280559B6/cs unknown
- 1990-11-23 RU SU904831825A patent/RU2045521C1/ru active
- 1990-11-23 DE DE59008718T patent/DE59008718D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-23 IL IL96452A patent/IL96452A0/xx unknown
- 1990-11-24 CN CN90109404A patent/CN1052116A/zh active Pending
-
1991
- 1991-03-23 TW TW079109927A patent/TW210335B/zh active
- 1991-09-09 US US07/755,219 patent/US5276030A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 GR GR91300109T patent/GR910300109T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE119888T1 (de) | 1995-04-15 |
GR910300109T1 (en) | 1991-12-10 |
EP0434982B1 (de) | 1995-03-15 |
TW210335B (hu) | 1993-08-01 |
HUT59112A (en) | 1992-04-28 |
RU2045521C1 (ru) | 1995-10-10 |
FI905800A0 (fi) | 1990-11-23 |
KR910009674A (ko) | 1991-06-28 |
ES2029778T3 (es) | 1995-06-01 |
ZA909409B (en) | 1991-09-25 |
HU896163D0 (en) | 1990-02-28 |
PL166887B1 (pl) | 1995-06-30 |
JPH03209371A (ja) | 1991-09-12 |
CA2030775A1 (en) | 1991-05-25 |
US5276030A (en) | 1994-01-04 |
CN1052116A (zh) | 1991-06-12 |
BG60318B2 (bg) | 1994-07-25 |
ES2029778T1 (es) | 1992-10-01 |
PH27376A (en) | 1993-06-21 |
US5175163A (en) | 1992-12-29 |
DE59008718D1 (de) | 1995-04-20 |
EP0434982A3 (en) | 1991-12-18 |
IN171500B (hu) | 1992-10-31 |
FI905800A (fi) | 1991-05-25 |
CZ280559B6 (cs) | 1996-02-14 |
IL96452A0 (en) | 1991-08-16 |
EP0434982A2 (de) | 1991-07-03 |
PL287909A1 (en) | 1991-09-23 |
DK0434982T3 (da) | 1995-05-22 |
CZ583990A3 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
US4576957A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas | |
EP1867640A1 (en) | Agent for treatment of solid tumor | |
FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
US7910611B2 (en) | Therapeutic agent for restenosis | |
GB2172286A (en) | Isoprenoidamine derivatives | |
EP0425283B1 (en) | Novel triazolyl hydrazide derivatives and process for their preparation | |
HU206096B (en) | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
HU214337B (hu) | Eljárás 1,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására | |
JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ[2,3−b][1,4]チアジン−6−スルホンアミド類 | |
HU180607B (en) | Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives | |
EP0725776B1 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
HU205747B (en) | Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
US5190946A (en) | Methods and compounds | |
EP0425282A2 (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
FI90076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
EP1565447A1 (en) | 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
JPH07118262A (ja) | 新規1,2−ジチオール−3−チオン誘導体 | |
AU704798B2 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
EP1524972A2 (fr) | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant | |
NL9000491A (nl) | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. | |
HU214585B (hu) | Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |